DD295633A5 - Neue n-[(heterocyclische)alkyl]-3,4(oder 4,5)-diaryl-1h-pyrazol-1-acetamide oder -propionamide und verfahren zur herstellung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf N-& * * oder -propanamide und Verfahren zu deren Herstellung. Es handelt sich um Verbindungen der Formel I a oder I b oder Saeureadditionssalze davon, worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, R2 und R3 unabhaengig voneinander Wasserstoff, Hydroxy-, niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkylamino-, niederer Alkylamido-, niederer Alkylsulfonamido-, Nitro-, Amino-, Cyan- oder Halogenrest sind, R4 Wasserstoff oder Hydroxyrest ist, m eins oder zwei ist, p eins, zwei oder drei ist und A eine fuenf- oder sechsgliedrige heterocyclische Verbindung ist, die aus Kohlenstoff und Stickstoff besteht, an einem Kohlenstoff an (CH2)p gebunden ist und gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist. Es werden Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I beschrieben, bei denen ein Pyrazol-1-acetat oder -propanoatester oder eine Pyrazol-1-essigsaeure oder -propansaeure mit einem Amin zur Reaktion gebracht werden. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen sind zur Behandlung von Herzrhythmusstoerungen bei Saeugern geeignet. Formeln 1 a u. 1 b{N-& * * N-& * * Verfahren; Herstellung; Pyrazol-1-acetat; Pyrazol-1-propanoatester; Pyrazol-1-essigsaeure; Pyrazol-1-propansaeure; Amin; Herzrhythmusstoerung; Saeuger}

Description

worin R⁵ niederer Alkylrest oder Wasserstoff ist, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel III

R¹ H-N-(CH₂)p-A III

worin R⁵ niederer Alkylrest oderWasserstoff ist, und im letzteren Fall die freie Säure von Formel Ha oder Hb vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel III aktiviert wird, und, falls gewünscht, eine gewonnene freie Base in ein Säureadditionssalz davon umgewandelt wird. Zusammensetzung zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in einerzum Behandeln der Herzrhythmusstörungen wirksamen Menge zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Arzneimittelträgern oder Verdünnungsmitteln.

Neue N-HHeterocyclischeJalkylJ-S^ (oder 4,5)-diaryl-1 H-pyrazol-1 -acetamide oder -propanamide und Verfahren zur Herstellung

Die Erfindung betrifft neue N-[(Heterocyclische)alkyl]-3,4(oder 4,5)-diaryl-1 H-pyrazol-1-acetamide oder -propanamide, die zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen bei Säugern geeignet sind, und deren Herstellung.

Die US-PS 4.695.566 von Heinemann et al. beschreibt als antiarrhythmische Mittel 1 H-Pyrazol-3-yl (und 1 H-Pyrazol-5-yOoxyacetamide der allgemeinen Formel

O-C-CO-N-Z-N

R⁶ R⁷

Speziell beschrieben sind (1) N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[(5-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)oxy]acetamid, Beispiel 5, und (2) N-[3-(Diethylamino)propyl]-2-[(5-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)oxy]acetamid, Beispiel 24.

Die US-PS 4.182.895 von Bailey beschreibt als ein Zwischenprodukt bei der Synthese von 1 -Amino-niederes Alkyl-3,4-diphenyl-1 H-pyrazolen „ß-[1-(3,4-Diphenyl-1 H-pyrazolyl)]-N,N-dimethylpropionamid" in Spalte 8, Zeile 63 bis 64.

Die Europäischen Patentanmeldungen 248594,293220 und 293221 der Ortho Pharmaceutical Corporation beschreiben die Synthese von 1,5-Diphenyl-1 H-pyrazol-3-alkanoinsäuren und die Anwendung dieser Säuren und ihrer Ester ais Cyclooxygenase- und Lipoxygenaseinhibitoren.

Bondavalli et al. [Farmaco, Ed. Sei. 43, 725-743 (1988)] beschreibt N-Alkylcarbamate von 1-(2-Hydroxyethyl)-3,5-diphenyl-1 H-pyrazol als antihypertensive, antiarrhythmische, analgetische, entzündungshemmende und hypoglykämische Mittel. Speziell beschrieben sind Ethyl-, Isopropyl-, Phenyl- und 1-Naphthylcarbamate.

Die US-PS 4.072.498 von Moon und Kornis beschreibt N,N,a,a-Tetramethyl-3,4-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetamid als ein Herbizid (Beispiel 160).

Ezrin et al. [FASEB Journal 2, A1557 (1988)], eine Veröffentlichung aus unserem eigenen Labor, beschreibt die antiarrhythmische*'

Wirksamkeit von N-[3-(Diethylamino)propyl]-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetamidfumarat.

Die Europäische Patentanmeldung Nr. 299.407, die am 18.1.1989 veröffentlicht wurde, beschreibt eine umfangreiche Reihe von™ 4,5-Diaryl-1 H-pyrazoI-1 -alkanamiden als Antiarrhythmika.

Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I a oder Ib

(la)

(CH₂)mC-N-(CH₂)_p-A

(Ib)

(CH₂)_mC-N-(CH2)p-A'

Il O

oder Säureadditionssalze davon, worin R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy-, niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkylamino-, niederer Alkylamido-, niederer Alkylsulfonamido-, Nitro-, Amino-, Cyan- oder Halogenrest sind, R⁴ Wasserstoff oder Hydroxyrest ist, m eins oder zwei ist, ρ eins, zwei oder drei ist und A eine fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Verbindung ist, die aus Kohlenstoff und Stickstoff besteht, an einem Kohlenstoff an -(CH₂Ip- gebunden ist und gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist.

Niederes Alkyl beschreibt in der hier angewendeten Bedeutung lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten von vier oder weniger Kohlenstoffatomen; niederes Alkoxyl beschreibt in der hier angewendeten Bedeutung lineare oder verzweigte Alkoxysubstituenten mit vier oder weniger Kohlenstoffatomen; Halogen beschreibt Brom, Chlor oder Fluor.

Beispiele für heterocyclische Verbindungen im Rahmen der Erfindung sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Imidazol, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, N-Methylpyrrolidin, N-Ethylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, N-Methylpiperazin und N-Ethylpiperazin.

Zusammensetzungen zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen umfassen Verbindungen der Formel I zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Füllstoffen oder Verdünnungsmitteln je nach Bedarf. Die Behandlung von Herzrhythmusstörungen bei einem Säuger kann durch Verabreichen eienr antiarrhythmisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I erfolgen.

Es werden Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I beschrieben, bei denen ein Pyrazol-1-acetat oder -propanoatester oder eine Pyrazol-1 -essigsaure oder-propansäure mit einem Amin zur Reaktion gebracht werden.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann so umrissen werden, wie in Schema A dargestellt ist, worin R⁵ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.

Schema A

(CH₂)_mC-OR⁵

(CH₂)_mC-OR⁵

(Ha)

R¹

H-N-{CH₂)_p-A

(πι;

(CH₂)_mC-N-(CH₂)p-A

Wenn R^s niederes Alkyl ist, wird der niedere Alkylester, vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylester, einer entsprechend substituierten 3,4- oder 4,5-Diphenylpyrazol-1-alkanoinsäure (II) mit einem Überschuß eines primären oder sekundären Amins der Formel III bei 20 bis 150⁰C, vorzugsweise bei 90 bis 150°C, zur Reaktion gebracht. Wenn das Amin wertvoll ist, wird der Ester Il vorzugsweise mit ca. einem Äquivalent des Amins III in Gegenwart eines tertiären Amins, vorzugsweise Diisopropylethylamin, in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aber auch aus den freien Säuren synthetisiert werden, die durch Hydrolyse der entsprechenden Ester gewonnen werden können. So wird eine entsprechend substituierte 3,4- oder 4,5-Diphenyl-1 H-pyrazol-1 essigsäure oder -propansäure (Ha oder Il b, worin R⁶ Wasserstoff ist) durch in der Technik gut bekannte Verfahren aktiviert, z. B. durch Reaktion mit einem Säurechlorid zur Bildung eines Mischanhydrids, durch Reaktion mit einem Carbodiimid zur Bildung eines O-Acylisoharnstoffs oder durch Reaktion mit Carbonyldiimidazol zur Bildung eines Imidazolids. Die aktivierte Säure in einem inerten Lösungsmittel wird dann bei —20 bis 75°C mit einer stöchiometrischen Menge oder einem geringen Überschuß an einem primären oder sekundären Amin der Formel III kombiniert.

Der Ester Il a, bei dem R⁴ Wasserstoff ist und m 1 ist, oder Il b, bei dem m 1 ist, kann aus dem entsprechend substituierten Desoxybenzoin durch Formylierung nach bekannten Verfahren [Rüssel et al. J. Am. Chem. Soc. 76,5714 (1954)] mit anschließender Kondensation mit einem Hydrazinessigsäureester in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Ethanol, bei 20 bis 100⁰C, vorzugsweise bei25°C, synthetisiert werden. Das Hydrazinacetat wird vorzugsweise in Form eines Mineralsäuresalzes verwendet, aus dem das freie Hydrazin in situ durch die Addition von ca. einem Äquivalent einer Base, vorzugsweise Pyridin, freigesetzt.werden kann.

Der Ester Ha, bei dem R⁴ Wasserstoff ist und m 2 ist, oder Hb, bei dem m 2 ist, kann aus dem entsprechend substituierten Diarylpyrazol nach einem zweistufigen Verfahren synthetisiert werden, welches aus der Reaktion mit Acrylnitril in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei 0 bis 50⁰C, vorzugsweise bei ca. 20⁰C, mit anschließender Hydrolyse des Nitrils unter Verwendung von Methanol und Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel bei 0 bis 30⁰C und dann Wasser bei 0 bis 30⁰C besteht.

Wenn nur das 4,5-Diphenylisomer der Produkte von Formel I a, wo m 1 ist und R⁴ Wasserstoff ist, gewünscht wird, kann der 4,5-Diphenylester Ha, wo R⁴ Wasserstoff ist, aus dem entsprechend substituierten Desoxybenzoin synthetisiert werden, und zwar nach einem zweistufigen Verfahren bestehend aus der Reaktion mit Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methyl-tert-butylether, bei 20 bis 100⁰C, vorzugsweise bei ca. 55°C, mti anschließender Cyclisierung mit einem niederen Alkylester von Hydrazinessigsäure, wie oben beschrieben ist.

Andere Verfahren zur Herstellung des Ester Ha, wo R⁴ Wasserstoff ist und m 2 ist, oder des Ester Il b, wo m 2 ist, sowie eine ft ausführliche Beschreibung der Bestimmung der Identität von speziellen Isomeren, sind in der US-PS 4.182.895 dargelegt. ψ Der Ester Il a, bei dem R* Hydroxyrest ist, kann aus dem entsprechenden 3,4-Diphenyl-5-pyrazolon durch Alkylierung mit einem ω-Halogenalkanoat in Gegenwart von ca. einem Äquivalent einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel bei 20-10O°C, vorzugsweise bei ca. 55°C, synthetisiert werden.

Die Verbindungen der Formel la und Ib sind sowohl in der freien Basenform als auch in der Form von Säureadditionssalzen nützlich, wobei beide Formen zum Umfang der Erfindung gehören. Die Säureadditionssalze sind in einigen Fällen eine geeignetere Form für die praktische Anwendung, und in der Praxis läuft die Anwendung der Salzform von Natur aus auf die Anwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, die bei Kombination mit der freien Base medizinisch zulässige Salze erzeugen, d. h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in medizinischen Dosen des Salzes relativ harmlos sind, so daß die der freien Base eigenen vorteilhaften Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen aufgehoben werden, die den Anionen zuzuschreiben sind. Bei der Anwendung der Erfindung ist es zweckmäßig, die Hydrochlorid-, Fumarat-, Toluensulfonat-, Methansulfonat- oder Maleatsalze zu bilden. Andere geeignete, medizinisch zulässige Salze im Rahmen der Erfindung sind solche, die von anderen Mineralsäuren und organischen Säuren abgeleitet werden. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden hergestellt, indem entweder die freie Base in wäßriger Alkohollösung, die die entsprechende Säure enthält, aufgelöst wird und das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert wird oder die freie Base und eine Säure in einem organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden, wobei das Salz sich direkt abscheidet, mit einem zweiten organischen Lösungsmittel ausgefällt wird oder durch Eindicken der Lösung gewonnen werden kann. Obwohl medizinisch zulässige Salze der basischen Verbindungen bevorzugt werden, gehören alle Säureadditionssalze sowie Solvate, z. B. Hydrate, der gebildeten Verbindungen mit zum Umfang der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind als Quellen für die freie Basenform geeignet, selbst wenn das jeweilige Salz an sich nur als ein Zwischenprodukt gewünscht wird, z.B. dann, wenn das Salz nur zum Zweck der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines medizinisch zulässigen Salzes durch lonenaustauschverfahren verwendet wird.

Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Synthese, Elementaranalyse sowie durch Infrarot-, Ultraviolett-, magnetische Kernresonanz- und Massenspektroskopie festgestellt. Der Verlauf der Reaktionen und die Identität und Homogenität der Produkte wurden durch Dünnschichtchromatografie oder Gas-Flüssigkeits-Chromatografie beurteilt. Die Ausgangsstoffe sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.

In den folgenden Verfahren ist der Schmelzpunkt jeweils in ⁰C und unkorrigiert angegeben. Die Abkürzung THF steht für Tetrahydrofuran, DMF steht für Ν,Ν-Dimethyrformamid, und Ac steht für Acetylrest, CH₃CO.

Beispiel 1A

Ethyl-4,5-diphenyM H-pyrazol-1 -acetat

Ein Brei aus 200 g (0,89 mol) Formyldesoxybenzoin und 138g (0,89 mol) Ethylhydrazinacetathydrochlorid in 21 Ethanol wurde bei Raumtemperatur verrührt und tropfenweise mit 72 ml (0,89 mol) Pyridin versetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur umgerührt, und durch periodische Dünnschichtchromatografie unter Verwendung von 3% Essigsäure, 25% Aceton und 72% Toluen auf Kieselgel wurde das Voranschreiten der Reaktion beurteilt. Wenn nach Zugabe von weiteren 3 ml Pyridin im Verlauf von 18 Stunden die Reaktion mittels Dünnschichtchromatografie als abgeschlossen eingeschätzt wurde, wurde das Lösungsmittel in vacuo ausgetrieben und der Rückstand in Ethylacetat aufgeschlemmt. Die Ethylacetatlösung wurde frei von festen Verunreinigungen gefiltert, mit Wasser gewaschen, anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde zu einem rötlichen Öl gestrippt, welches in Pentan pulverisiert wurde, so daß 156 g Feststoff entstanden. Das Produkt wurde vorsichtig aus Ether-Pentan wieder auskristallisiert, so daß 44,6 g Ethyl-4,5-Diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetat mit einem Schmelzpunkt von 79-81⁰C entstanden. Durch wiederholte vorsichtige Kristallisation aus Ether-Pentan können weitere 99,6g des 4,5-Diphenylisomers bei einer Gesamtausbeute von 144,2g (53%ige Ausbeute) gewonnen werden.

Beispiel 1B

Ethyl-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1 -acetat

Wird nur das 4,5-Diphenylisomer gewünscht, wird die folgende Verfahrensweise bevorzugt. Ein Gemisch aus 778g (3,96mol) Deoxybenzoin, 580ml (4,38mol) Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal und 775ml Methyl-tert-butyletherwurde3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0-5⁰C auf Eis gekühlt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen, der Filterkuchen wurde mit 250ml kaltem Methyl-tert-butylether zweimal gewaschen und in der Vakuumkammer bei 65°C getrocknet, so daß 913g (92%) 3-(Dimethylamino)-1,2-diphenyl-2-propen-1-on mit einem Schmelzpunkt von 128-133°C entstanden. Ein Brei von 913g (3,64mol)3-(Dimethylamino)-1,2-diphenyl-2-propen-1-on in 3,41 absolutem Ethanol wurde mit 618g (4mol) Ethylhydrazinacetathydrochlorid in einer Menge behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührt, durch Diatomeenerde gefiltert, und das Filtrat wurde mit 71 50%igem wäßrigen Ethanol unter Umrühren behandelt. Durch Kühlen der entstandenen Lösung auf 0-5⁰C entstand ein weißer Feststoff, der durch Filtration aufgefangen, mit 250 ml kaltem 50%igem Ethanol zweimal gewaschen und unter Vakuum bei 40⁰C getrocknet wurde, so daß 970g (87%) Ethyl-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetat mit einem Schmelzpunkt von 76-80⁰C gebildet wurden, worin keines der durch Gas-Flüssigkeits-Chromatografie nachweisbaren 3,4-Diphenylisomere enthalten war.

Beispiel 2

Ethyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazol-1-acetat

Die Chromatografie der Mutterlaugen aus Beispiel 1A auf Kieselgel unter Anwendung von 1:1 Chloroform-Hexan ergab bis zu 20% des 3,4-Diphenylisomers. Das 3,4-Diphenylisomer (Beispiel 2) kann von dem 4,5-diphenylisomer (Beispiel 1) durch seinen höheren Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatografie unterschieden werden. Eine Analysenprobe kann durch Destillation bei 0,2mm, Siedebereich 186-189°C, gewonnen werden.

Beispiel 3 '

Ethyl-4,5-bis-(4-fluorphenyl)-1 H-pyrazol-1-acetal und Ethyl-3,4-bis(4-fluorphenyl)-1 H-pyrazol-1-acetat Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 wurden 19,7g (0,076 mol) 1,2-bis(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-2-propen-1-on, 11,8g (0,076 mol) Ethylhydrazinacetathydrochlorid und 6,3 ml (0,078 mol) Pyridin bei Raumtemperatur zur Bildung von 19,9 g der gemischten 4,5- und 3,4-Diphenylisomere zur Reaktion gebracht. Die Isomere wurden durch Hochdruckflüssigchromatografie auf Kieselgel bei Elution mit 97% Toluen, 3% Ethylacetat getrennt. Der Peak mit k' = 2,0 ergab 1,8g des 3,4-Diphenylisomers mit einem Schmelzpunkt von 98— 99°C, und der Peak mit k' = 4,0 ergab 11,16g des 4,5-Diphenylisomers mit einem Schmelzpunkt von 83-84°C.

Beispiel 4

Methyl-3,4-diphenyl-1 H-pyrazol-1-propanoatund Methyl-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-propanoat 30g (0,136mol) 3,4(4,5)-Diphenylpyrazol und 11,2ml (0,169mol) Acrylnitril wurden in 450ml Methylendichlorid kombiniert und mit 0,56 g (0,01 mol) Natriummethoxid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren unter Stickstoff 4 Stundenlang umgerührt und unter Stickstoff 18 Stunden lang stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und unter Vakuum unterhalb von 30°C eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem absolutem Alkohol aufgenommen und gekühlt. Das erste Produkt aus 22,7g feuchtem Feststoff enthielt 30% 3,4-lsomer und 70%4,5-lsomer, was mittels NMR gezeigt wurde. Es wurde ein zweites Mal aus ca. 350ml Ethanol wieder auskristallisiert, so daß 11g des reinen 4,5-Diphenylisomers mit einem Schmelzpunkt von 123-124⁰C entstanden. Ein zweites Produkt von 9g feuchtem Feststoff aus der ersten Kristallisation war im wesentlichen reines 3,4-Diphenylisomer mit einem Schmelzpunkt von 82-85°C, was durch NMR gezeigt wurde.

In einem Eisbad unter Stickstoff wurde Chlorwasserstoffgas durch eine Suspension von 100 mg (0,4 mol) 4,5-Diphenylpyrazol-1 propionitril und 2 ml trockenem Methanol für 5 bis 10 Minuten geleitet. Da das Ausgangsnitril nicht in Lösung war, wurden 2 ml THF und 2 ml Methanol hinzugegeben. Das Gemisch wurde wieder mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Die Temperatur schoß auf über 20°C, und das Chlorwasserstoffgas wurde abgestellt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang umgerührt, und 70 mg von kristallinem Iminoetherhydrochlorid wurden abgefiltert (Schmelzpunkt 90-91⁰C). Das Iminoetherhydrochlorid wurde in 5ml Methylenchlorid aufgelöst, auf 0⁰C gekühlt, und 10 Tropfen Wasser wurden hinzugegeben. Die Reaktion wurde einige Minuten bei 0⁰C und anschließend einige Minuten bei Raumtemperatur umgerührt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter Bildung von 30mg Methyl-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-propanoat mit einem Schmelzpunkt von 72-74°C eingedampft.

Beispiel 5

Ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-1 -acetat

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 B wurden 11g (0,39mol) 3-(Dimethylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-1 -phenyl-2-propen-1-on und 6,6g (0,43 mol) Ethylhydrazinacetathydrochlorid in 55 ml absolutem Methanol unter Stickstoff zur Reaktion gebracht. Nach 1,5 Stunden wurden 11,2g festes Produkt (Schmelzpunkt 81-84⁰C) abgefiltert.

Beispiel 6

Ethyl-5-(4-hydroxyphenyl)-4-phenyl-1 H-pyrazol-1 -acetat

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 B wurden 15g (0,05 mol) 3-(Dimethylamino)-1 -(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-2-propen-1 on und 9g (0,058mol) Ethylhydrazinacetathydrochlorid in 75ml absolutem Ethanol zur Reaktion gebracht. Nach 1,5 Stunden wurden 14,38g festes Produkt (Schmelzpunkt 130-135°C) abgefiltert.

Beispiel 7

Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 B wurden 13,8g (0,0645mol) 2-(4-Fluorphenyl)-1-phenylethanon mit 20ml Dimethylformamiddimethylacetal unter Bildung von 13,6g 3-(Dimethylamino)-2-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-2-propen-1-on (Schmelzpunkt von 115-116°C aus Isopropylacetat) zur Reaktion gebracht. Das Enamin (10,5g, 0,039mol) wurde mit 6,03 g (0,039 mol) Ethylhydrazinacetathydrochlorid unter Bildung von 12,1g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 86-87°C aus Methylt-butylether zur Reaktion gebracht.

Beispiele

Ethyl-4-(4-nitrophenyl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat

Nach einer Verfahrensweise analog der von Beispiel 7 wurden 11,9g Ethyl-4-(4-nitrophenyl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat mit einem Schmelzpunkt von 78—79°C aus Methyl-t-butyletheraus 17,6g (0,073mol) 2-(4-Nitrophenyl)-1-phenylethanon, 35ml Dimethylformamiddimethylacetal und 7,04g (0,0456mol) Ethylhydrazinacetathydrochlorid synthetisiert.

Beispiel 9

Ethyl-4-(4-chlorphenyl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-1 -acetat

ⁿ Nach einer Verfahrensweise analog der von Beispiel 7 wurden 8,5g Ethyl-4-(4-chlorphenyl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat mit

h einem Schmelzpunkt von 75-76°C aus Triethylamin aus 11,48g (0,049 mol) 2-(4-Chlorphenyl)-1 -phenylethanon, 12 ml

', Dimethylformamiddimethylacetal und 4,95g (0,032mol)

Ethylhydrazinacetathydrochlorid synthetisiert.

Beispiel 10

Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat

Nach einer Verfahrensweise analog der von Beispiel 7 wurden 6,7g Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat mit einem Schmelzpunkt von 124-125°C aus Methyl-t-butyletheraus 7,72 g (0,035mol) 2-(4-Cyanophenyl)-1 -phenylethanon, 10 ml Dimethylformamiddimethylacetal und 3,7g (0,024mol) Ethylhydrazinacetathydrochlorid synthetisiert.

Das 2-(4-Cyanophenyl)-1-phenylethanon wurde aus 4-Cyanobenzylbromid und -Cyano-N.N-diethylbenzenmethanamin synthetisiert. 3,95g (0,16mol) Natriumhydrid wurden in 80 ml DMF unter Stickstoff aufgeschwemmt, und 29,9g (0,16mol) Methanamin in 20ml DMF wurden tropfenweise hinzugegeben. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurden 31,2 g (0,16mol) Benzylbromidin30mlToluen hinzugegeben, und die Reaktion wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gestrippt, 300 ml 6N HCI wurden hinzugegeben, und die Suspension wurde 4 Stunden lang verrührt, 18 Stunden lang stehengelassen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde gestrippt, in Ethylacetat aufgelöst und zur Entfernung einer purpurfarbigen Verunreinigung durch Kieselgel gefiltert. Die Ethylacetatlösung wurde gestrippt, der Rückstand wurde in Ether pulverisiert und aus Methanol wieder auskristallisiert, so daß 7,72 g 2-(4-Cyanophenyl)-1-phenylethanon mit einem Schmelzpunkt von 113—114°C entstanden.

Beispiel 11 Ethyl-5-[4-(dimethylarnino)phenyl]-4-phenyl-1H-pyrazol-1-acetat Nach einem Verfahren analog dem von Beispiel 7 wurden 13,7g Ethyl-5-[4-(dimethylamino)phenyl]-4-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat (Schmelzpunkt 99-101 °C aus Ether) aus 13,0g (0,054mol) 1-[4-(Dimethylamino)phenyl]-2-phenylethanon, 27,6 ml (0,196mol) Dimethylformamiddimethylacetal und 7,9g (0,05mol) Ethylhydrazinacetathydrochlorid synthetisiert.

Beispiel 12

4,5-DiphenyM H-pyrazol-1 -essigsäure 12g (0,04mol) Ethyl-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1 -acetat von Beispiel 1 wurden in 40 ml Wasser, 40 ml Ethanol und 5ml35%igem wäßrigen Natriumhydroxid 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde ausgetrieben, Wasser wurde hinzugegeben, und der Brei wurde mit einem Überschuß von 6 N HCI azidifiziert. Der entstandene Niederschlag wurde abgefiltert und mit Wasser gespült, so daß 10,4g freie Säure mit einem Schmelzpunkt von 169-170⁰C entstanden.

Beispiel 13 4,5-Diphenyl-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1H-pyrazol-1-acetamid Ein Gemisch aus 15g (0,049mol) Ethyl-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetat von Beispiel 1 und 10,2ml (0,072mol) N-(2-Aminoethyl)piperidin in 62ml Diisopropylethylamin wurde 18 Stunden lang bei 100°C umgerührt. Beim Kühlen und Stehen bildete sich ein fester Niederschlag, der abgefiltert und sehr langsam aus 250 ml 1:3 THF-Ether wieder auskristallisiert wurde, so daß 10,6g 4,5-Diphenyl-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1 H-pyrazol-1-acetamid mit einem Schmelzpunkt von 95-97°C entstanden.

Beispiel 14

4,5-Diphenyl-N-[3-(1 -pyrrolidinyl)propyl]-1 H-pyrazol-1 -acetamid Ein Gemisch aus 15g (0,049mol) Ethyl-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetat und 60ml N-(3-Aminopropyl)pyrrolidin wurde 48 Stunden lang bei 100°C umgerührt. Der Aminopropylpyrrolidinüberschuß wurde unter Vakuum gestrippt, und der Rückstand wurde in Ether unter Bildung von 5,5g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 75-79⁰C pulverisiert.

Beispiel 15 4,5-Diphenyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1H-pyrazol-1-acetamid Nach einer Verfahrensweise, die im wesentlichen der von Beispiel 13 ähnlich ist, wurden 6,67 g 4,5-Diphenyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-1 H-pyrazol-1-acetamid mit einem Schmelzpunkt von 80-84⁰C aus 15g (0,049 mol) Ethyl-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetat von Beispiel 1,9ml (0,072mol) N-(2-Aminoethyl)pyrrolidin und 62ml (0,36mol) Diisopropylethylamin hergestellt.

Beispiel 16

4,5-Diphenyl-N-[3-(1 -piperidinyl)propyl]-1 H-pyrazol-1 -acetamidhemihydrat Ein Gemisch aus 15g (0,049mol) Ethyl-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetat von Beispiel 1,10,2g (0,02mol) 3-Aminopropylpiperidin und 62 ml Diisopropylethylamin wurde auf einem Dampfbad unter Stickstoff 18 Stunden lang umgerührt. Der Aminüberschuß wurde unter Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wurde in ca. 300 ml Ether aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen.

Das Produkt wurde in 150 ml kaltes Wasser mit 18 ml 10%iger Salzsäure extrahiert. Die Wasserschicht wurde zweimal mit Ether gewaschen, mit Entfärbungskohle behandelt, gefiltert, abgekühlt und mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht. Das Produkt wurde in Methylendichlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und bis auf 14,7g festen Rückstand abgetrieben. Der Rückstand wurde in Waser pulverisiert, gefiltert und unter Bildung von 12,36g 4,5-Diphenyl-N-[3-(1-piperidinyl)propyl]-1 H-pyrazol-1-acetamidhemihydrat mit einem Schmelzpunkt von 81—85°C getrocknet.

Beispiel 17 3,4-Diphenyl-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl-]-1H-pyrazol-1-acetamid Nach einer Verfahrensweise, die im wesentlichen der von Beispiel 13 ähnlich ist, wurden 14,0g 3,4-Diphenyl-N-[2-(1 piperidinyl)ethyl]-1 H-pyrazol-1-acetamid aus 16,4g (0,054mol) Ethyl-3,4-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetat, 10g (0,07mol) 2-Aminoethylpiperidin und 65ml (0,37mol) Diisopropylethylamin hergestellt. Das Produkt wurde nicht wieder auskristallisiert, sondern in Ether pulverisiert (Schmelzpunkt 120-124⁰C). Durch Wiederauskristallisieren aus Ethylacetat kann ein zweites polymorphes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 142-144"C gewonnen werden.

Beispiel 18

S^-Diphenyl-N-tS-li-piperidinyOpropyll-IH-pyrazol-i-acetamid (E)-2-Butendioat (1:1) Ein Gemisch aus 20g (0,065mol) Ethyl-3,4-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetat von Beispiel 2,13,7g (0,096mol) N-(3-AminopropyOpiperidin und 78ml Diisopropylethylamin wurde auf einem Dampfbad unter Stickstoff 18 Stunden lang umgerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne gestrippt, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst, zweimal mit Wasser gewaschen und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Produkt wurde in ca. 100 ml kaltes Wasser mit ca.

12 ml 10%ige HCI extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht, und das Produkt würde in Methylendichlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und gestrippt. Das Produkt wurde durch Chromatografie auf Kieselgel bei Eluieren mit 5%igem Triethylamin in Chloroform gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde als das Fumaratsalz aus Aceton kristallisiert und unter Bildung vosn 8,56g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 179-180°C wieder aus Ethanol auskristallisiert.

Beispiel 19 IM-fZ-d-Methyl-a-pyrrolidinyDethyUAS-diphenyl-IH-pyrazol-i-acetamidiEja-Butendioatil:!) Eine Lösung von 10g (0,033 mol) Ethyl-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetat von Beispiel 1 in 9,6ml (0,066mol) 2-(2-Aminoethyl)-1-methylpyrrolidin wurde 18 Stunden lang bei 100⁰C umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Methylenchlorid aufgelöst, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem bräunlich-gelben Öl gestrippt. Das Öl wurde in Ethanol aufgelöst, 1 Äquivalent Fumarsäure wurde dazugegeben, und die Lösung wurde unter Vakuum gestrippt. Der entstandene Schaum wurde aus Acetonitril-Ether auskristallisiert, so daß 10,6 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 109-110⁰C entstanden.

Beispiel 20

N-[2-(1 H-lmidazol-4-yl}ethyl]-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetamid (4:1) Hydrat Eine Lösung aus 5,5g (0,02mol) 4,5-Diphenyl-1 H-pyrazol-1 -essigsäure von Beispiel 12 und 3,6g (0,022mol) Carbonyldiimidazol in 150ml Dioxan wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und auf ca. 10⁰C abgekühlt. 3,7 g (0,02 mol) Histamindihydrochlorid und 5,7 ml (0,04mol) Triethylamin wurden hinzugegeben, und die Suspension wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur verrührt. Die Dünnschichtchromatografie (10% Methanol in Ether auf Kieselgel) zeigte eine unvollständige Reaktion, so daß das Gemisch weitere 2,5 Stunden lang bei 75°C erhitzt wurde. Die Suspension wurde gekühlt, gefiltert, das Filtrat wurde auf eine Menge von ca. 95 ml gestrippt und gekühlt. Die entstandenen Nadeln wurden abgefiltert und mit einer sehr kleinen Menge Wasser gespült, so daß 3,8g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 198-199,5°C entstanden.

Beispiel 21 N-Methyl-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]4,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-propanamid

Nach einer Verfahrensweise, die der von Beispiel 19 im wesentlichen ähnlich ist, kann N-Methyl-N-[2-(1 -piperidinyl)ethyl]-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1 -propanamid aus Methyl-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-propanoat von Beispiel 4 und 1 -[2-(Methylamino)-ethyllpiperidin synthetisiert werden.

Beispiel 22 4-(4-Chlorphenyl)-N-[(1-methyl-3-piperidinyl)methyl]-5-phenyl-1H-pyrazol-1-acetamid Nach einer Verfahrensweise, die im wesentlichen der von Beispiel 19 ähnlich ist, kann 4-(4-Chlorphenyl)-N-[(1-methyl-3-piperidinyl)methyl]-5-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetamid aus Ethyl-4-(4-chlorphenyl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat von Beispiel 9 und i-Methyl-3-piperidinmethanamin synthetisiert werden.

Beispiel 23 5-[4-(Dimethylamino)phenyl]-4-phenyl-N-[(3-pyridinyl)methyl]-1H-pyrazol-1-acetamid Nach einer Verfahrensweise, die im wesentlichen der von Beispiel 19 ähnlich ist, kann 5-[4-(Dimethylamino)phenyl]-4-phenyl-N-[(3-pyridinyl)methyl]-1 H-pyrazol-1-acetamid aus Ethyl-5-[4-(dimethylamino)phenyl]-4-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetamid von Beispiel 11 und 3-(Aminomethyl)pyridin synthetisiert werden.

Beispiel 24 Ethyl-3-hydroxy-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetat oder Ethyl-1,2-dihydro-3-oxo-4,5-diphenyl-3 H-pyrazol-1 -acetat

Eine Suspension aus 3,3ml (0,03mol) Ethylbromacetat, 3,9g (0,028mol) wasserfreiem, gemahlenen Kaliumcarbonat und 6,7g (0,028mol) 1,2-Dihydro-4,5-diphenyl-2H-pyrazol-3-on, gewonnen nach der Methode von Gruenanger und Finzi [Chemical Abstracts 58:516f (1963)] in 67 ml Aceton wurde 24 Stunden lang unter Rückflußkochen umgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit einer 45 χ 300mm Kieselgelsäule bei Elution mit einem Gradienten von bis 10%Ethylacetatin Hexan mit jeweils 75ml Fraktionen chromatografiert. Die Fraktionen 50-65 enthielten dasO-alkylierte Produkt; die Fraktionen 75-79 ergaben 1,1 g des gewünschten N-alkylierten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 181-183°C.

Beispiel 25 N-(1-Ethyl-4-piperidinyl)-3-hydroxy-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetamid

Nach einer Verfahrensweise, die im wesentlichen der von Beispiel 19 ähnlich ist, kann N-(1-Ethyl-4-piperidinyl)-3-hydroxy-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetamid aus Ethyl-3-hydroxy-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetat von Beispiel 25 und 1 -Ethyl-4-piperidinamin synthetisiert werden.

Andere Beispiele für die (heterocyclischen)alkylsubstituierten Pyrazol-1-alkanamide können unter Anwendung von Verfahrensweisen analog den vorstehenden synthetisiert werden. Viele Verbindungen, die als Ausgangsstoffe genutzt werden könnten, sind in der gleichzeitig schwebenden US-Anmeldung D. N. 7398C von Denis M. Bailey beschrieben, auf die hierin Bezug genommen wird.

Die antiarrhythmische Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der folgenden Verfahrensweise demonstriert. Duncan-Hartley-Meerschweine (600-90Og) beider Geschlechter wurden mit Urethan (1,4g/kg, i. p.) anästhesiert und nach Bedarf ergänzt. Ein intravenöser Weg zur Verabreichung des Medikaments wurde durch Anwendung von Mikroschläuchen hergestellt, die in die Vena jugularis eingeführt wurden. Die Induktion von Herzrhythmusstörungen durch Aconitinhydrochlorid (34g/kg) wurde bei Kontrollmeerschweinen ausgewertet, denen 1 cm³ physiologische Kochsalzlösung als •t. I ein intravenöser Bolus 10 Minuten vorder Aconitinreizung gegeben wurde.

Die zu testenden Verbindungen wurden intravenös 10 Minuten vor der Aconitinreizung bei einer Anfangsdosis von 30mg/kg intravenös verabreicht. Diese Dosierung wurde bei den nachfolgenden Tieren herabgesetzt, wenn schwere Herzrhythmusstörungen über zwei Minuten nach der Injektion bei dem ersten untersuchten Meerschwein anhielten. Alle Medikamente wurden bei der maximal zulässigen Dosis (nachgewiesen durch das Fehlen von Herzrhythmusstörungen im EKG vor der Aconitinreizung) getestet. Die Verbindungen wurden in Kochsalzlösung als 1 m³ Bolusinjektionen (n = 5—9) verabreicht.

Die Zeitspanne zwischen der Aconitininjektion und dem Auftreten von Herzrhythmusstörungen wurde bestimmt. Speziell beachtet wurde die Zeit bis zum Einsetzen von 1. der ersten vorzeitigen ventrikulären Kontraktion (PVC), 2. der ersten anhaltenden Folge von ventrikulärer Tachykardie bestehend aus 10 oder mehr ventrikulären Schlagen (VTACH) und 3. die Zeit bis zum Auftreten von ventrikulärer Fibrillation über mehr als 15 Sekunden (VFIB). Die durchschnittliche Zeit und der Standardfehler vom Mittel bis zum Auftreten dieser Herzrhythmusstörungen wurden für jede Behandlungsgruppe berechnet und unter Anwendung einer Einfachvarianzanalyse mit gleichzeitigen Kontrolltests verglichen. Die Wirksamkeit wurde als eine statistisch signifikante Verzögerung im Einsetzen von PVC, VTACH und VFIB-Ablauf im Vergleich zu den Kontrollwerten definiert. Die nachfolgende Tabelle gibt eine Zusammenfassung der Ergebnisse, die aus dem Testen der repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen gewonnen wurden.

Beispiel	PVC	Minuten bis	VFIB
Nr.	1,0-1,9	VTACH	3,1-4,3
Kontrolle	7,9	1,4-2,5	35,4
13	5,1	10,7	25,7
14	2,9	6,3	15,5
15	5,2	3,0	27,6
16	3,6	15,4	30,0
17	3,6	9,6	29,0
18	16,8	8,0	34,4
19	6,3	20,9	29,0
20	9,3

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche pharmazeutische Verfahren für die Anwendung hergestellt werden: zur parenteralen oder oralen Verabreichung durch Auflösen oder Aufschwemmen der Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze in einem pharmazeutisch zulässigen Trägermaterial, z. B. Wasser, wäßriger Alkohol, Glycol, Öllösung oder Öl-Wasser-Emulsion; oder durch Einbau der Verbindungen in eine Grunddosierungsform als Kapseln oder Tabletten zur oralen Verabreichung entweder allein oder in Kombination mit herkömmlichen Adjuvantien oder Füllstoffen, z.B. Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Akaziengummi u.a.

Der prozentuale Anteil des Wirkstoffs in der Zusammensetzung und die Methode zur Behandlung oder Verhinderung von Herzrhythmusstörungen können so variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die einem speziellen Patienten verordnete Dosierung kann in Abhängigkeit von der Einschätzung des Klinikers variiert werden, der als Kriterien den Weg der Verabreichung, die Behandlungsdauer, die Größe und Kondition des Patienten, die Stärke des Wirkstoffs und die Reaktion des Patienten darauf heranzieht. Auf diese Weise kann eine wirksame Dosierungsmenge des Wirkstoffs durch den Kliniker bestimmt werden, der alle Kriterien berücksichtigt und nach bestem Wissen im Interesse des Patienten handelt.

Claims (9)

1. -1- 295

   Patentansprüche:

   1. Verbindung der Formel

   m\

   la

   (CH₂)_mC-N-(CH₂)p-A

   Ib

   I I

   (CH₂)mC-N-(CH₂)p-A

   oder eines Säureadditionssalzes davon, worin

   R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist;

   R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy-, niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Al kylamino-, niederer Al kylamido-, niederer Al kylsulfonamido-. Nitro-, Amino-,

   Cyan-oder Halogenrest sind; R⁴ Wasserstoff oder Hydroxyrest ist;

   m 1 oder 2 ist;

   ρ 1,2oder3ist; und

   A ein fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer Rest ist, der Kohlenstoff, Wasserstoff

   und Stickstoff enthält und mit einem Kohlenstoffatom an (CH₂)_P gebunden ist oder A ist ein fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer Rest, der mit einer niederen

   Alkylgruppe substituiert ist, Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff enthält und mit einem Kohlenstoffatom an (CH₂)_pgebunden ist.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, in der m 1 ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, in der bei Formel Ib R⁴ Wasserstoff und m 1 ist.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, in der ρ 2 ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, in der A Imidazol ist.
6. 6. N-[2-(1 H-imidazol-4-yl)ethyl]-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetamid nach Anspruch 5.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 4, in der A ein mit niederem Alkyl substituiertes Pyrrolidin ist.
8. 8. N-[2-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetamid nach Anspruch 7.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel Il a oder Il b

   R³ ^_x , . / R²

   R⁴

   (CH₂)_mC-OR⁵

   Hb