DE1274582B - N-substituierte 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsaeureaethylesterderivate - Google Patents
N-substituierte 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsaeureaethylesterderivateInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Deutsche Kl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
A61k
12 ρ-1/01
30 h-2/36
P 12 74 582.3-44 (G 33663)
24. November 1961
8. August 1968
Die vorliegende Erfindung betrifft N-substituierte 4 - Phenyl - piperidin - 4 - carbonsäureäthylesterderivate
der allgemeinen Formel I
N-substituierte 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylesterderivate
CO — O — C2H5
H2C CH2
H2C CH2
(D
X-CO-O-R1
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit
höchstens 8 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Furfurylrest und X einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Salze mit Säuren.
Diese neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise
a) 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylester der Formel II
CO — O — C2H5
(H)
Anmelder:
J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Vertreter:
Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann
und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
8000 München 2, Bräuhausstr. 4
und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
8000 München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
'5 Dr. Rolf Denss,
Dr. Alex Meiseis,
Dr. Hugo Ryf, Basel (Schweiz)
'5 Dr. Rolf Denss,
Dr. Alex Meiseis,
Dr. Hugo Ryf, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 25. November 1960 (13 251)
bedeuten und R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
anlagert oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel V
c) Verbindungen der allgemeinen Formel V
H2C CH2
H2C CH2
mit Halogenalkansäuren oder deren Estern der allgemeinen Formel III
HaI-X-CO-O-R1 (III)
worin Hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet, und R1 und X die oben angegebene
Bedeutung haben, umsetzt oder
b) den 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylester der Formel II an Verbindungen der allgemeinen
Formel IV
Q-C2H5
H2C
X — CO — OH
R2 — C = C — CO — O — R1
(IV)
H R3
worin R2 und R3 Wasserstoffatome oder Methylreste worin X die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls nach überführung in reaktionsfähige funktionelle Derivate, wie Halogenide oder Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride mit Essigsäure, in Gegenwart wasserabspaltender bzw. säurebindender Mittel mit Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel VI
worin R2 und R3 Wasserstoffatome oder Methylreste worin X die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls nach überführung in reaktionsfähige funktionelle Derivate, wie Halogenide oder Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride mit Essigsäure, in Gegenwart wasserabspaltender bzw. säurebindender Mittel mit Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel VI
R1' — OH (VI)
oder mit reaktionsfähigen Estern davon, wobei R1
die Bedeutung von R1 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, kondensiert, oder
809 5(9/4«
d) Verbindungen der allgemeinen Formel VII
CO — O — C2H5
C
C
H2C CH2
H2C CH2
(VII)
X — CO- O — R1'
worin R1' und X die weiter oben angegebene Bedeutung
haben, jedoch R1' vorzugsweise einen niederen Alkylrest
bedeutet, partiell unter Beibehaltung der 4-Carbäthoxygruppe R1' zu entsprechenden Verbindungen
der allgemeinen Formel I, worin R1 durch ein Wasserstoffatom
verkörpert ist. hydrolysiert. Dies kann z. B. durch Erwärmen der Diester in der äquimolaren
Menge einer alkoholisch-wäßrigen Natron- oder Kalilauge erfolgen.
Die Umsetzung des 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylesters der Formel II mit Halogenalkansäuren
der allgemeinen Formel III erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel, wie z. B.
Natrium- oder Kaliumcarbonat, bzw. tertiärer organischer Basen, wie Triäthylamin. Tributylamin. Dimethylanilin
oder Pyridin. und in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie
z. B. Benzol. Toluol. Xylol. Methanol, Äthanol. Dimethylformamid oder Dekalin, in der Wärme, z. B.
bei Siedetemperatur der genannten Lösungsmittel. Der 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester und
zahlreiche Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar.
Die Anlagerung des 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylesters der Formel II an Verbindungen der
allgemeinen Formel IV kann z. B. durch Erwärmen der Reaktionskomponenten in organischen Lösungsmitteln,
wie Äthanol oder einem anderen als Alkoholkomponente in der verwendeten Verbindung der
allgemeinen Formel IV vorliegenden niederen Alkanol.
in Dioxan, Benzol oder Toluol durchgeführt werden. Zahlreiche Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV.
insbesondere Acrylsäureester. (.(-Methacrylsäureester
und Crotonsäureester sind bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in
ihre Salze mit Säuren übergeführt. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure. Bromwasserstoffsäure.
Schwefelsäure. Phosphorsäure. Methansulfonsäure. Äthandisulfonsäure. Essigsäure. Milchsäure.
Bernsteinsäure. Maleinsäure. Fumarsäure. Apfelsäure. Weinsäure. Citronensäure. Benzoesäure.
Salicylsäure und Mandelsäure.
Die beanspruchten Verbindungen besitzen bei geringer Toxizität wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere zentraldämpfende, z. B. antitussive. analgetische und spasmolytische Wirksamkeit.
Zur Bestimmung der antitussiven Wirkung wurden narkotisierte Katzen verwendet (Methode Domenjoz.
Arch. Exper. Path, und Pharmacol.. 215 [1952],
S. 19 bis 24). bei denen der präparierte Nervus laryngeus superior in eine Reizelektrode eingelegt und die
Reizung mittels eines Reizgenerators durchgeführt wurde. Es wurde eine Respirationskanüle per os bis
zur Stimmritze eingeführt und die Hustenstöße durch ruß-kymographische Registrierung ermittelt. Die Prüf-
und Vergleichsubstanzen wurden als l%ige, wäßrige Lösungen intravenös injiziert.
Es zeigte sich, daß die beanspruchten Verbindungen, die etwa 25mal weniger toxisch sind als das
zum Vergleich dienende (+ )-3-Methoxy-N-methylmorphinan-hydrobromid.
bei einer Dosierung von 0,5 bis 1,0 mg/kg i. v. eine sichere Hemmung des
Hustenreflexes bewirken. Diese Wirkung kann bei der erwähnten Vergleichsverbindung erst bei einer
Dosierung von 1,0 mg/kg erreicht werden.
Die analgetische Wirkung wurde nach der Methode von F. G r ο s s (Helvetica Physiologica + Pharmacologica
Acta, 5 [1947], C 31) bestimmt, wobei die Schwänze von Mäusen durch thermische Bestrahlung
gereizt und die Reaktionszeit 30 und 15 Minuten vor der Verabreichung der Testsubstanzen sowie während
der ersten Stunde nach deren Verabreichung in viertelstündlichen Abständen bestimmt wurde.
Die ausgeführten Versuche zeigten, daß sich die beanspruchten Verbindungen im Analgesietest bei
intraperitonaler Applikation durch eine deutliche
25. Wirkungsintensität bei sehr geringen Nebenwirkungen
auszeichnen, welch letztere bei der vorbekannten Vergleichsverbindung
N-Methyl-4-carbäthoxy-piperidinhydrochlorid in erheblichem Maße auftreten.
Die beanspruchten Verbindungen eignen sich ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer
analgetisch wirksamer Stoffe. In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1 z. B. ein Wasserstoffatom,
ein Methyl-. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, n-Hexyl- oder n-Octylrest oder ein Phenyl-,
Benzyl- oder Furfurylrest. X ist z. B. der Äthylen-. 1.2-Propylen-, Trimethylen-, 1.2-Butylen-, 2.3-Butylen-,
1.3-Butylen-, 1.3-Isobutylen-oder Tetramethylenrest.
Die im vorstehenden angegebenen Reste R1 stellen
lediglich Beispiele zur Veranschaulichung der Erfindung dar, die letztere beschränkt sich jedoch keineswegs
auf die Herstellung von Verbindungen, die nur die genannten Reste enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutern.
Teile bedeuten darin Gewichtsteile: diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
B e i s ρ i e 1 1
5.3 Teile 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonat (4 - Phenyl - isonipecotinsäure - äthylester - carbonat.
hergestellt nach T h ο r ρ und W a 11 ο n, J. Chem.
Soc. 1948. S. 559) werden mit 50 Volumteilen Benzol versetzt und das Gemisch so lange unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt, bis die gesamte Substanz unter Kohlendioxydentwicklung in Lösung gegangen ist.
Dann wird eine Lösung von 1.70 Teilen ,i-Chlorpropionsäure-phenylester
in 20 Volumteilen Benzol bei 20 zugetropft und das Reaktionsgemisch anschließend
15 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird von ausgefallenem
4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid abfiltriert,
das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 500 Volumteilen Äther
aufgenommen und die ätherische Lösung wiederholt mit 2 n-Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Nachdem
die ätherische Lösung mit Wasser neutral
gewaschen worden ist, wird sie mit festem Kohlendioxyd im Überschuß versetzt und vom derart ausgefällten
4- Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonat abfiltriert. Das ätherische Filtrat wird eingedampft,
wo bei 1 - (jS - Carbophenoxyäthy 1) - 4 - pheny 1 - 4 - carbäthoxy-piperidin
zurückbleibt, dessen Hydrochlorid bei 152 bis 154° schmilzt (aus Methanol—Äther).
In analoger Weise erhält man das l-(«-Carbäthoxypropyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin,
Kp.OiOooi
158 bis 16Γ; Schmp. des Hydrochlorids (aus Methanol—Äther):
111 bis 113°.
2,9 Teile 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonat werden in 50 Volumteilen absoluter Alkohol gelöst
und bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung unter Rückfluß gekocht. Dann wird zur siedenden
Lösung eine Lösung von 1 Teil Acrylsäureäthylester in IO Volumteilen absoluter Alkohol zugetropft und
das Reaktionsgemisch anschließend noch 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels zurückbleibende 1 - (ß - Carbäthoxyäthyl) - 4 - phenyl - 4 - carbäthoxypiperidin
wird durch Destillation gereinigt und zeigt einen Sdp. von 140 bis 14Γ bei 0.01 mm Hg-Druck.
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird die Base in der berechneten Menge 1 η-Salzsäure gelöst und im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Methanol—Äther bei 140 bis 141:.
0,66 Teile l-((i-Carbäthoxyäthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin
werden in 20 Volumteilen Methanol gelöst, die Lösung mit 2,2 Volumteilen 1 n-Natriumhydroxydlösung
versetzt und unter Rückfluß 1 Stunde gekocht. Nachdem das Methanol im Vakuum vollständig
abdestilliert worden ist, wird der Rückstand mit 50 Teilen Wasser versetzt und die alkalische
Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Die wäßrigalkalische Lösung wird durch eine Säule aus 20 Teilen
Amberlite IRC 50 (H;-Form) filtriert, mit 500Teilen
Wasser nachgewaschen, und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das
so erhaltene, rohe 1 -(/i-Carboxy-äthyD-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin
wird aus Aceton—Hexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 142 bis 143 .
5.5 Teile 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonat und 4.4 Teile Methacrylsäure -methylester werden
3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 Volumteilen
Äther gelöst und nicht umgesetztes 4-Phenyl-4-earbäthoxy-piperidin
als Carbonat abgetrennt. Nach dem Abdestillieren des Äthers bleibt l-((i-Carbomethoxypropyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin
zurück, das bei 157 bis 159 unter 0,001 mm Hg-Druck siedet.
Das wie im Beispiel 2 hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton—
Pctroläther bei 115 bis 117 .
In analoger Weise wird erhalten: l-(p'-Carbäthoxyisopropyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin.
Kp.OOooi 170 bis 175 . Schmp. des Hydrochlorids (aus Methanol
Äther): 145 bis 147 .
2,1 Teile 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonat werden 2 Stunden mit 1 Teil Acrylsäuremethylester
unter Rückfluß auf 80c erhitzt. Nach dem Erkalten wird in 500 Volumteilen Äther aufgenommen und
diese Lösung mit festem Kohlendioxyd im Überschuß versetzt. Das dabei ausgefallene überschüssige 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonat
wird durch FiI-tration entfernt und die ätherische Lösung eingedampft.
Das ölige Produkt wird in Benzol aufgenommen und an einer Säule von 10 Teilen Aluminiumoxyd, Aktivität
I (»Woelm«), gereinigt. Das 1 -(/i-Carbomethoxyäthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin
wird aus Benzol umkristallisiert, Schmp. 45 bis 47;.
Auf gleiche Weise sind hergestellt worden: l-(/i-Carbobenzyloxyäthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin.
Sdp. 180 bis 190° 0,01 mm. l-(/i-Carbofurfuryloxyäthyl) - 4 - phenyl - 4 - carbäthoxy - piperidin. Hydrochlorid:
Schmp. 118 bis 120.
1 Teil l-(/i'-Carboxyäthyl)-4-phenyl-4-carb;ithoxypiperidin
wird in 20 Volumteilen Methylenchlorid mit 0,26 Teilen Pyridin auf 0 abgekühlt. Dazu werden
bei 0 bis 5 0,39 Teile Thionylchlorid in 5 Volumteilen Methylenchlorid getropft. Nach Beendigung
der Zugabe wird unter Eiskühlung 2 Stunden weitergerührt. Dann wird bei 0 eine Lösung von 0,35 Teilen
Benzylalkohol und 0,26 Teilen Pyridin in 5 Volumteilen Methylenchlorid zugegeben. Das ganze wird
über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird in 300 Volumteilen
Äther aufgenommen und dreimal mit 2n-Sodalösung ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit
Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene l-(//-Carbobenzyloxyäthyl)
- 4 - phenyl - 4 - carbäthoxy - piperidin destilliert'bei 180 bis 190 0,01 mm.
Auf gleiche Weise ist hergestellt worden: 1 -(/i-Carbofurfuryloxyäthy
1) - 4 - pheny] - 4 - carbäthoxy - piperidin. Hydrochlorid: Schmp. 118 bis 120 .
Bei
spie
Eine Mischung von 5.28 Teilen 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonat
in 100 Volumteilen trockenem Dekalin wird 15 Minuten lang zum Sieden
erhitzt, wobei Lösung eintritt. Dann werden 15,6 Teile
;-Brombuttersäureäthylester, 2,5 Teile trockenes Kaliumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumiodid zugefügt und
unter Wasserausschluß 2 Stunden lang am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird
mit 200 Volumteilen Äther verdünnt und wiederholt mit eiskalter verdünnter Salzsäure extrahiert. Die aus
der salzsauren Lösung durch Zusatz von konz. NaOH bei 0 bis 5 abgeschiedene ölige Base wird mit Äther
extrahiert, der Äther mit Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit
Natriumsulfat abgedampft. Das zurückbleibende 1 - (-/ - Carbäthoxypropyl) - 4 - phenyl - 4 - carbäthoxypiperidin
siedet bei 195 bis 200 unter 10"4 mm Druck. Das maleinsäure Salz schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Methanol—Äther bei 111.5 bis 113,5 .
Das auf analoge Weise erhaltene l-(;-Carbomethoxypropyl)-4-phenyl
-4-carbäthoxy-piperidin siedet bei 169 bis 171 unter K)"4 mm Druck. Sein Maleat
schmilzt bei 117 bis 118.5 (Methanol Äther).
Claims (1)
- 7 8Patentanspruch:
N-substituierte 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthyIesterderivate der allgemeinen Formel<^~\ CO-O-C2H5H2C CH2H2C CH2I
X —CO-O —Riworin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Furfurylrest und X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Salze mit Säuren.In Betracht gezogene Druckschriften: B. H el wig, Moderne Arzneimittel (1956), S. 3 und 655.809 589/466 7.68 O Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1274582X | 1960-11-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1274582B true DE1274582B (de) | 1968-08-08 |
Family
ID=4565213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEG33663A Pending DE1274582B (de) | 1960-11-25 | 1961-11-24 | N-substituierte 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsaeureaethylesterderivate |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1274582B (de) |
-
1961
- 1961-11-24 DE DEG33663A patent/DE1274582B/de active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
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