JPH04506959A - 抗不整脈性第三級アミン―アルケニル―フェニル―アルカンスルホンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

抗不整脈性第三級アミン−アルケニル−フェニル−アルカンスルホンアミド 発明の背景 本発明は、第三級アミン基とアルカンスルホンアミド置換フェニルとの間にアル ケニル結合を有する化合物に関する。これらの新規なアルカンスルホンアミドは 、心筋の有効不応期を延長し、心不整脈を治療するのに有用である。 抗不整脈薬は心筋や伝導組織の電気生理学的な性質に作用する。 典型的には、心臓の律動性収縮は、心筋や伝導組繊が電気インパルスに応答する 能力に依存する。心臓の筋肉や伝導組織の伝導性が動脈の閉塞または疾徹によっ て変化する場合には、生命に脅威を与える心臓血管の劣化がありうる。したがっ て、心筋や伝導組織の電気生理学的な性質を治療して律動性収縮を回復させるこ とが望ましい。 律動性収縮を回復させる１つの手段は、活動電位の持続期間を選択的に延長する と共に、心臓における伝導に有意な作用を与えることなく心臓細胞の不応期を随 伴的に増大させるような抗不整脈薬を用いることである。このような薬剤は目１ 類の抗不整脈薬として分類される。良好な生物学的利用能を有し、血圧や心拍数 のような他の循環系パラメータに影響を与えないＩＩＩ類の抗不整脈薬が絶えず 捜しめられている。本発明の化合物は、抗不整脈性の障害または疾患に病んでい る哺乳類を治療するのに適したＩＩＩ類の抗不整脈薬である。 情報開示の陳述 本発明の化合物は、一般的には、欧州特許第０１６４８６５号に記載された化合 物に関連している。これらの化合物は本発明の化合物を調製する際の中間体とし て使用し得る。 欧州特許出願ＥＰ　０１３４４２４号は、本発明のアルカンスルホンアミドの異 性体である化合物の第四級アンモニウム塩を開示している。 ティ・ケイ・モーガン・ジュニア（Ｔ、に、Ｍｏｒｇａｎ、　Ｊｒ、）ら、ジャ ーナル・オブ・メゾソイナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、）、２ ９．１．３９８（１９８６）は、第三級アミン−アルカンスルホンアミド化合物 を報告している。 米国特許第３．３４１．５８４号および第３．４７８．１４９号は、スルホンア ミド化合物を開示しているか、このうちのいくつかは本発明の化合物を調製する ための中間体として使用し得る。 スルホンアミド含有化合物と抗不整脈活性とに関する実施例を含む他の米国特許 には、ドマリニス（ＤｅＭａｒｉｎｉｓ）らの第４．５０７．３２０号、モロイ （Ｍｏｌｌｏｙ）らの第４．５６９．８（１１号および第４．５９６．８２７号 、ならびにゴウルド（Ｇｏｕ　ｌｄ）らの第３．５７４．７４１号がある。 発明の概要 本発明は、１つの態様において、式Ｉで表される化合物および薬理学的に許容さ れるその塩に向けられている。式Ｉは以下のように定義される：ｎは１〜３：Ｒ はＣＩ〜４アルキル；Ｒｏは水素またはＣＩ−４アルキル：Ｒ７はＣ１−１０ア ルキル；Ｒ１は、Ｃｌ−１０アルキル（これは、１〜８個のフッ素原子、または １〜３個の水酸基、１〜３個のＣ１〜、アシルオキシ基または１〜３個のＣＩ− ４アルコキン基によって置換されていてもよい）、Ｃ３〜１ｏシクロアルキル、 Ｃ３〜１ｏアルケニルまたはアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜７７クロア ルキルで置換されたＣ１，７アルキルであり、Ｒ８およびＲ１における炭素数の 和は５より大きく、Ｒ２およびＲ１は窒素原子と共に、１個の窒素原子と４〜８ 個の炭素原子とを有する飽和のへテロ環式基を形成するか、あるいは４位の置換 基がＣ３〜、。アルキル、アリール、ベンジル、またはへテロアリールであって よい４−置換ピペラジン基を形成し：そしてＸは水素、水酸基、Ｃ８〜４アルコ キシ、Ｃ＋＋４アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンである。式Ｉで表 される好ましい化合物は、ＸおよびＲ４が水素のものである。ただ１回出現する Ｒ３がアルキルである化合物も好ましい。式Ｉで表される化合物の一例は、（Ｅ 　）−Ｎ−（４−（４−（エチルへブチルアミノ）−１−ブテニル）フェニル） メタンスルホンアミド（Ｅ）−２−ブテンジオニー１−（２＋Ｌ塩）である。 本発明は、もう１つの態様において、その薬理学的に許容される塩を含め、式

【 で表される化合物の治療有効量を投与することからなる哺乳類における心不整脈 を治療する方法に関する。存効量は約０８０１〜約３００ｍｇである。好ましく は、この化合物は、経口投与、舌下投与、経皮投与または非経口投与に適した投 薬ユニ、ト形態で投与される。 式■の化合物は、一般的には、心不整脈に病んでいる患者に治療的投与を行うた めの薬理学的製剤または組成物の形態に調製される。 これらの化合物は、活動電位の持続期間を選択的に延長すると共に、心臓におけ る伝導に有意な作用を与えることなく心臓細胞の不応期を随伴的に増大させる薬 剤である、１１１類の抗不整脈性化合物として分類される。 発明の詳細な説明 心筋の有効不応期を延長し、哺乳類における心不整脈を治療するのに有用なアル カンスルホンアニリドを開示する。本発明の化合物は、後記する構造式表に示さ れた構造式Ｉにより表され、また、薬理学的に許容されるその塩を含む。式ｒは 以下のように定義される・ｎは１〜３：Ｒは０１〜４アルキル；Ｒ１は水素また はＣ１〜４アルキルであって、好ましくは、ただ１回出現するＲ、はアルキルで あり；Ｒ７はＣ１−１０アルキル、Ｒ３は、Ｃ１−１ｏアルキル（これは、１〜 ８個のフッ素原子、または１〜３個の水酸基、１〜３個のＣ，、アフルオキシ基 または１〜３個のＣ１〜４アルコキシ基によって置換されていてもよい）である か、あるいはアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−？シクロアルキルで置換さ れた０１〜．アルキル；０３〜．。ンクロアルキル；Ｃ３−１゜アルケニルであ り、Ｒ２およびＲ１における炭素数の和は５より大きく；そして、Ｘは水素、水 酸基、０１〜４アルコキシ、ＣＩ〜４アルキル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素 ）、またはトリフルオロメチルである。 Ｒ７およびＲ３は共有する窒素と共に、１個の窒素原子と４〜８個の炭素原子と を有する飽和のへテロ環式基を形成するか、あるいは４位の置換基がＣｌ’−１ ０アルキル、アリール、ベンジル、またはへテロアリールであってよい４−置換 ピペラジン基を形成し得る。以下で定義するように、アリール基およびヘテロア リール基は、環炭素原子を介してピペラジンに直接結合している。 「アルキル」とは、Ｃ１〜４、Ｃ１，６、Ｃ８−１゜などのように称する数の炭 素原子を含む直鎖または分岐状の炭素鎖である。「置換された」アルキルとは、 アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルのような他の化学基によって水 素原子が置き換えられている直鎖または分岐状の炭素鎖である。「アルケニル」 とは、３〜１０個の炭素原子を有し、不飽和度が少なくとも１であるような直鎖 または分岐状の炭素鎖である。ハロゲンとは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素 の基を意味する。ハロゲン置換とは、式Ｉｂ（式中、ＺはＦまたはＨ）で示され ているように、炭素上の１個またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換 えられていることを意味する。 「アリール」とは、フェニル環であるか、ＣＩ＋４アル、キル、Ｃｌ−４アルコ キシ、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルカンスルホンアミド、またはアミドやエステル を含むカルボキシルのような１または２個の置換基を有する置換フェニル環であ る。アリール基は、アルキル基に直接結合しているか、あるいは酸素原子、窒素 原子または硫黄原子を介してアルキル基に結合している。 「ヘテロアリール」とは、１個の酸素原子もしくは硫黄原子および／または１〜 ３個の窒素原子を含み得る三員または六員の芳香へテロ環と定義され、環炭素原 子または二級窒素への結合によって該アルキル基に結合しているか、あるいは環 外窒素原子を介して該アルキル基に結合しており、所望により、アミへ　ヒドロ キシ％ＣＩ”４アルコキシ、Ｃ４〜４アルキルまたはハロゲンから選択される１ または２個の置換基によって置換されている。 「アルコキシ」とは、酸素に結合している水素が直鎖または分岐状の炭素鎖で置 き換えられているようなアルコールまたはフェノールである。 「シクロアルキルＪとは、３〜ｌｏ個の炭素原子がら形成された環状構造である 。この環状構造はアルキル置換をも含んでよく、該全炭素数は、この置換も含め て数えられる。 「アシルオキシ」とは、１〜５個の炭素原子を有するカルボン酸と、アルコール とのエステルである。 ＲＳ○、ＮＨ基は、側鎖に対してベンセン環のメタ位またはパラ位に結合してい る。 「薬理学的に許容される塩」とは、当該技術分野で周知の手段のいずれかによっ て調製することのできる酸付加塩である。典型的な酸付加塩には、塩酸塩、臭化 水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸 塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンスルフ ァミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩およびアミンに対する製薬学的に許容され る他の対イオンが含まれる。 式Ｉの化合物は、ＩＩＩ類の抗不整脈薬が必要とされる不整脈の治療に用いられ る。式■の化合物およびその組成物は、ヒトを含む哺乳類のような治療すべき宿 主における不整脈を制御するのに充分な量である治療有効量で投与される。典型 的には、式■で表される抗不整脈薬は、経口製剤または注射用製剤の形態で０． ０１〜３００ｍｇの単位投与量で用いられる。好ましくは、式Ｉの化合物は、経 口、舌下または経皮、あるいは皮下注射、筋肉的注射または静脈内注射などのよ うな非経口のいずれかの経路での投与のため、０．００１〜１０ｍｇ／ｋＨの単 位投与量で用いられる。 本発明により投与される化合物の該投与量は、もちろん、投与される化合物、投 与経路、治療すべき個々の不整脈などを含む患者を取り巻く状況によって決定さ れる。 式Ｉの化合物は、経口投与または非経口投与いずれかの典型的な製剤の形態に処 方することができる。例えば、式■の化合物は、ラクトース、シュークロース、 デンプン粉、セルロース、硫酸カルシウム、安息香酸ナトリウムなどのような数 多くの適当な製薬学的希釈剤および担体のいずれかを混合することによって組成 物の形態に処方することができる。このような組成物は、錠剤の形態に圧縮成形 されるか、あるいは経口投与に適したゼラチンカプセルの形態にカプセル化され 得る。 経口投与に適したゼラチンカプセルは、式■の化合物を、例えば約０．１〜約１ ００ｍｇの量で含有することができる。このような処刀物は、個々の症状および 治療すべき患者に依存して必要とされる程度に経口投与することができる。 非経口投与については、式■の化合物は、筋肉内投与用または静脈内投与用に処 方することができる。重篤な心不整脈に病んでいる患者を治療する場合には、速 やかに正常な心臓の律動に戻すために、弐ｒの化合物を静脈内インフユージ目ン によって投与することが望ましいことがありうる。次いで、そのような正常な状 態を、経口投与によって維持することができる。 また、本発明の組成物は、皮膚を介して投与が行われる持続放出を行う経口投与 形態や、制御された放出を行う投与形態であってもよい。このような組成物は、 当業者に公知なものであるか、クリーム、ゲル、ペーストまたは液体のような公 知の組成物から通常の実験により確認することができる。典型的な経皮化合物は 、ポリエチレングリコール、トリアセチン、プロピルカーボネート、エタノール およびイソプロピルミリステートである。　式Ｉの化合物は、同一または異なる 作用機構を有する他の抗不整脈薬と組み合わせてもよい。例えば、この組み合わ せには、キニジン、トカイナイド、リドカインなどの■類の抗不整脈薬、プロプ ラノロール、ソタロール、アテノロールなどのＩＩ類の抗不整脈薬、クロッイリ ウム、ツクロール、アミオダロンおよびメオベンチンのようなｔｌｌ類の抗不整 脈薬、およびベラパミルまたはジルチアゼムのような１■類の抗不整脈薬が含ま れる。 式Ｉの化合物は、適当なベンジルアルコールを脱水することにより調製される。 適当な出発原料の例は、欧州特許第０１６４８６５号および第０２３３０５１号 、米国特許第３．３４１．　！＞８４号、第３．４７８．１４９号に記載されて いる。これらの文献は、すべて参照文献として、ここに援用する。脱水操作は、 クロロホルムまたは塩化メチレンのような溶媒中、０〜４０°Ｃの温度でトリフ ルオロ酢酸を用いて行われ得る。一般に、（Ｅ）配置を有する（トランス）オレ フィンが主生成物であり、好ましい生成物でもある。本発明の化合物を調製する 際に有用な他の中間体は、引用した該特許には開示されていないアルコールであ って、対応するＲ３基が、フッ素化されたアルキル、アルケニルまたは、ヒドロ キシ、アシロキシまたはアルコキシによって置換されたアルキルであるか、ある いはＲ３が、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３−、ｒシクロアルキルで置換 されたＣ１〜．アルキル（式Ｉ”）であるようなアルコールである。したがって 、これらの中間体およびそれらのエナンチオマーは本発明の一部である。 式Ｉの化合物を、摘出され、潅流されたウサギの心臓組織系における電気生理学 的な活性について評価した。使用した方法は以下のとおりであった： 雌雄両方のニューシーラントシロウサギ（１，５〜２．０ｋｇ）を麻酔し、それ らの心臓を摘出した。心臓を、水冷した潅流液中に浸漬しながら、右心房（ＲＡ ）、乳頭筋（ＰＡＰ）、および右心室の筋肉片（ＲＶ）を分離した。潅流液は、 ９５％酸素および５％二酸化炭素で酸素が絶えず供給され、以下のものがＩＩＭ 濃度で含まれていた：ＮａＣｌ　ｉ　１８．０　；　ＫＣＩ　５．４　；　Ｎａ ＨＣＯｓ　２５．Ｏ；ＭｇＣ１−１，２：　ＫＨ，Ｐｏ、１．Ｏ；　ＣａＣ１， ２，４；グルコース１１０．０およびピルビン酸２０゜低酸素条件の間に、潅流 液を、８３％窒素、１０％二酸化炭素および７％酸素の混合物にさらした。正常 酸素条件の間のｐＨは約７．４であり、低酸素条件の間にｐＨは約７．２にまで 低下した。 各組織を、プラチナ刺激電極を有するプレキシガラス製のホルダー上に載置し、 循環ヒート・ポンプによって３０’Ｃに維持された容ＩＬＬ００ｍｌの槽内に吊 した。すべての組織は組線合糸でカー変位トランスデユーサ−に取り付けられ、 ５００〜１０００ｍｇの組織依存前負荷が加えられた。ＲＡは自然に収縮させた 。ＲＶおよびＰＡＰは、２Ｘの閾値で、周波数がＩＨｚおよび３Ｈｚの４　ｍ５ ｅｃ矩形波パルスにより刺激された。（実効的な不応期の測定はＥＲＰ　１およ びＥＲＰ３であり、伝導時間の測定はＣＴ１およびＣＴ３である）。 測定の間に、これらの組織は２Ｈｚの静止割合で刺激された。各組織は、それ自 体のベースライン対照として供され、実験前２時間の平衡期間が与えられた。こ の期間に、潅流液を１０〜１５分ごとに供給した。 上記薬剤の試験溶液を、薬剤を、溶解促進のために１ｍｌあたり１滴のＮａ０Ｈ （ｐＨ９，４）を加えた蒸留水に溶解させることにより調製した。 測定は、１０−７．１０−＠、または１．Ｏ−５Ｍの薬剤に１５分間さらし、低 酸素条件下にて、１０−’Ｍの薬剤に１５分間さらした後、各組の組織について 行った。 自動性（ＲＡＴＥ）、収縮力（ＦＯＣ）および閾値を、ポリグラフ上で直接測定 した。心臓組織のＥＰＲは、定義により、基本的ドライブ（Ｓｌ）と、組織内を 伝播しない早期のインパルス（Ｓ２）との間における最も長いカップリング間隔 である。Ｓ２刺激が８番目ごとのＳｌ後に導入され、不応性の安定化のための時 間を許容する。不応期の測定はデジタル・タイミング回路によって行った。これ らの不応期測定の分解能は、約６　ｍ５ｅｃであった。伝導時間測定（ＣＴ）は 、テフロンで被覆された双極性の銀電極をＲＶ片の心内膜表面に静かに載置し、 得られた心電図をオ・フシロスコープ上に表示することにより、ｍ５ｅｃ単位で 直接記録した。ＣＴの上昇は伝導速度の減少と等しい。 試験に用いた式Ｉの化合物は、欧州特許第０１６４８６５号に記載されているＮ −（４−（４−（エチルへブチルアミノ）−１−ヒドロキシブチル）フェニル） メタンスルホンアミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：　１塩）の側鎖ヒド ロキシ部分の脱水物である、（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチルへブチルアミノ ）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド（Ｅ）−２−ブテンジオニ ーｔ−（２：１塩）（実施例１を参照）であった。 この化合物は、ＥＲＰ　１およびＥＲＰ３の両方について実質的な増加をもたら し、低酸素の間のＥＲＰを増大させ、ＣＴを３Ｈｚ延長させた。この観測の異常 な様子は、低酸素の間に、６つの乳頭筋のうちわずか１つが読み取り可能な信号 を生ずるのに充分な強さで収縮し得たということである。この系を収縮の測定に 用い、組織の不応性を測定する。このサイズの１つの群のうち１つまたはおそら く２つの組織が低酸素に抵抗できないこともあるが、この試験において、８３％ は応答することができなかった。収縮できなかった１つの組織については、ＥＲ Ｐ３が、かなり延びた。このことは、この化合物を用いることにより、低酸素の 間における心臓の活性が非常に選択的に抑制されることを示唆している。 表１ ＦＯＣＥＲＰＩ　ＥＲＰ３　ＲＡＴＥ 劃廿四側　初　叉曳　印　印 ベースライン　２１５　１９２　１５８　１１０１．０−’　Ｍ　２０９　１９ ５　１６３　１１０１０−”　Ｍ　２２１　２００　１６８　１０３１０−１Ｍ 　２０６　２１９＊１８２１　９０低酸素　２５　２０７　１．９７　５７デー タは未処理の平均値として報告しである。星印（＊）は、百分率値に基づく、対 照に対してｐ＜０．０５の信頼度を示す。Ｆｏｃｉよ、２．０Ｈｚにおけるｌｌ １ｇ単位の収縮力である。ＥＲＰ　１は、１．０Ｈｚｌこおけるミリ秒単位の有 効不応期である。ＥＲＰ３は、３．０Ｈｚｌこおけるミリ秒単位の有効不応期で ある。ＲＡＴＥは、１分あたりの拍動における自発的な右心房の心拍数である。 表２ １０−’Ｍ　１１　２１＊ 低酸素　４８　７９ データは百分率のベースライン平均値として報告しである。星印（＊）は、対照 に対して、ｐ＜０．０５の信頼度を示す。 実施例１　（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチルへブチルアミノ）−１−ブテニル ）フェニル）メタンスルホンアミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１塩） （式１ａ） １．７５ｍ１のトリフルオロ酢酸と１．７４ｍ１のＣＨ，ＣＩ、との混合物に、 室温で、窒素雰囲気下にて、０．６３８のＮ−（４−（４−（エチルへブチルア ミノ）−１−ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミドを添加した。 この混合物を室温で２４時間撹拌した。窒素気流下で揮発分を蒸発させ、残渣を ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ，の間で分配した。有機抽出物を集めて、食塩 水で洗浄した。（ＭｇＳ　Ｏ、）乾燥後、有機溶液を真空下で濃縮した。残渣を ２００ｍ１のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付し；１５％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨＣ１，で溶出した（８ｆｆｉ１の画分を採取した）。画分２６〜４ ２を集めて濃縮し、０．３６ｇの清浄な生成物を得た。□ＨＮＭＲ（３００Ｍ　 Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）は、δ６．４０（ｄ、１．Ｊ□１６Ｈｚ、ＡｒＣＨ＝Ｃ Ｈ）、６、０４　（ｐ、　１　、　ＡｒＣＨ＝ＣＨ）を有していた。この物質を 、先に実施した２回の実験から得られた生成物と合わせて、ＥｔＯＡｃおよび８ ％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液の間で分配して０．９６ｇ（２，６２ｍｍｏｌ）の遊 離塩基を得、これを、０．１５２ｇ（１，３１ｍｉｏ＋）フマル酸のエタノール 溶液と合した。この混合物を少量に濃縮して濁点に達するまでＥｔ、○で処理し 、冷却して結晶化した。Ｅ　ｔｏ　Ｈ／Ｅ　ｔ、Ｏから再結晶して０．７５ｇの へミツマレートを得た。ｍｐ、　１１２−３℃。ＮＭＲ，質量スペクトルおよび ＩＲは、予想の構造と一致した。元素分析、計算値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ− ０，５Ｃ，Ｈ，Ｏ，）：Ｃ，６２，２３；Ｈ，８，５５；Ｎ、６．６０：Ｓ、７ ．５５、実測値：Ｃ，６２，１１，）（，８，７２，Ｎ、６゜ル）川−ブテニル ）フェニル）メタンスルホンアミド（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ヘキサヒドロ− ＩＨ−アゼピン−１−イル）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド （２，０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を７ｍｌのＣＨｌＣＩ、に溶解し、この混合物 を水浴で冷却し、Ｔｏｉｌのトリフルオロ酢酸を２０分間かけて滴下して処理し た。この混合物を室温で４８時間撹拌し、窒素気流下で揮発分を除去した。残渣 をＥｔＯＡｃで希釈し、冷却した希Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで２回、水で１回洗浄した 。水性洗液を合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合し、食塩水で洗浄し 、（ＭｇＳ　Ｏａ）乾燥し、濃縮して１．９２ｇの粗生成物を得た。０．８７　 ＮＨ，○Ｈ、８、７ＭｅＯＨＣＨ−ＣＬｘを用いたシリカゲル上でのクロマトグ ラフィーにより、０．７３ｇ（３８，６％）の生成物を得た。分析試料を、Ｅｔ 、Ｏ／ペンタンから結晶化させたところ、そのｍｐ、は７３−４℃であった。ｒ Ｒ，ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予想の構造を裏付けるものであった。元素 分析、計算値（Ｃ，、ｒ−１，、Ｎ、Ｏ，Ｓ）：Ｃ，６３，３２；Ｈ，８，ｌ　 ２；Ｎ、８．６９；Ｓ、９゜９５、実測値：Ｃ，６２，９４；Ｈ，８，ＯＯ；Ｎ 、　ｓ、　４４　；ｓ、　９．９５゜大奥廼洛　（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ジ ブチルアミノ）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド（Ｅ）−２− ブテンジオエート（２：１塩）Ｎ−（４−（４−（ジブチルアミノ）−１−ヒド キシブチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２，０８ｇ、　５．４８ｍｍｏ ｌ）の８ｍｌのＣＨ−Ｃｌ　を中溶液を、水浴で冷却し、８ｍｌのＣＦ、Ｃ０Ｏ Ｈを１０分間かけて滴下した。この混合物を室温で４８時間撹拌した。窒素気流 下で揮発分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、冷却した希ＮａＨＣＯ，で２ 回洗浄した。集めた水性洗液を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機抽出物 を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ，）乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。０　、８ ７　Ｎ　Ｈ４０Ｈ（８％　ＭｅＯＨ／ＣＨｔＣｌ＝）を用イタシリカゲル上での クロマトグラフィーにより、１．１１ｇ（４９，３％）の生成物を得た。ヘミフ マレートを調製し、アセトンから結晶化して１．０７ｇを得た。ｍｐ、１３１２ °Ｃ（１２４℃で軟化）。Ｉ　Ｒ，ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予想の構造 を裏付けるものであった。元素分析、計算値（Ｃ１ｇＨａｔＮｔ○、Ｓ−０，５ Ｃ，Ｈ，Ｏ，）：Ｃ，６１，４３：Ｈ１８，３５；Ｎ、６．８２；Ｓ＋７．８１ 、実測値：Ｃ，６１，４４；Ｈ，８゜７１；Ｎ、６．５３：Ｓ、７．４Ｂ。 実施例４ 実施例２に記載の方法において、表３に示す出発アルコールをトリフルオロ酢酸 で処理して式Ｉの化合物である表４に示す生成物を得る。出発アルコール（１〜 ７）の調製は欧州特許第０１６４８６５号に記載され、出発アルコール（８）の 調製は欧州特許第０２３３０５１号に記載されている。 表３ １　）Ｎ−（４−（４−（ジプロピルアミノ）−１−ヒドロキシブチル）フェニ ル）イソプロパンスルホンアミド ２）Ｎ−（４−（３−（エチルへブチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フ ェニル）メタンスルホンアミド ３　）Ｎ−（４−（３−（ヘキサメチレンイミノ）−１〜ヒドロキシプロピル） フェニル）メタンスルホンアミド ４）Ｎ−（４−（３−（ジブチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル ）メタンスルホンアミド ５）Ｎ−（４，−（４−（ヘプタメチレンイミノ）−１−ヒドロキシブチル）フ ェニル）メタンスルホンアミド ６）Ｎ−（３−（４−（エチルへブチルアミノ）−１−ヒドロキシブチル）フェ ニル）メタンスルホンアミド ７）Ｎ−（４−（４−（デシルエチルアミノ）−１−ヒドロキシブチル）フェニ ル）メタンスルホンアミド ８）Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−３−（４−（４−ピリジニル）−１−ピペラ ジニル）プロピル）フェニル）メタンスルホンアミド９）Ｎ−（４−（４−（ヘ キサメチレンイミノ）−１−ヒドロキシペンチル）フェニルメタンスルホンアミ ド ｔｏ）　Ｎ　−（４，−（４−（ジブチルアミノ）−１−ヒドロキシペンチル） フェニル）メタンスルホンアミド 表４ １）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ジプロピルアミノ）−１−ブテニル）フェニル ）イソプロパンスルホンアミド ２）（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（エチルへブチルアミノ）−１−プロペニル）フ ェニル）メタンスルホンアミド ３０Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヘキサメチレンイミノ）−１−プロペニル）フェ ニル）メタンスルホンアミド ４）（Ｅ）−Ｎ（４−（３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル）フェニル） メタンスルホンアミド ５）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ヘプタメチレンイミノ）−１−ブテニル）フェ ニル）メタンスルホンアミド ６０Ｅ）−Ｎ−（３−（４−（エチルへブチルアミノ）−１−ブテニル）フェニ ル）メタンスルホンアミド ７８Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（デシルエチルアミノ）−１−ブテニル）フェニル ）メタンスルホンアミド ８）（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル） −ｌ−ブロベニル）フェニル）メタンスルホンアミド９８Ｅ）−Ｎ−（４−（４ ，−（ヘキサメチレンイミノ）−１−ペンテニル）フェニルメタンスルホンアミ ド １．０）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ジブチルアミノ）−１−ペンテニル）フェ ニル）メタンスルホンアミド 実施Ｎ５　Ｎ−（４−（４−（エチル（６−ヒドロキシへブチル）アミノ）−１ −ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミドｆｆＮ上　２−メチルシ クロヘキサノン（１１，１ｇ、０．０９９ｎｏｌ、）のクロロホルム（１５０１ １）中温液を、２０分間かけて、窒素雰囲気下にて、謹−クロロ過安息香酸（２ ４，６ｇ、　０．１４３ｎｏｌ）のクロロホルム（２５０ｍｌ）中撹拌懸濁液に 添加した。３時間４０分後、この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩 化メチレンで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳ　Ｏ、）乾燥し、濃 縮した。残渣を少量のに、Ｃｏ、から蒸留して９．５８ｇ５ｂｐ、　７８〜７９ °Ｃ（２，５〜３ｍ＋ｏＨｇ）の６−ヒドロキシヘプタン酸ε−ラクトンを得た 。 ルエン中、撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下にて、水浴中で冷却し、４０分間にわた ってトリメチルアルミニウムの２．０Ｍへキサン溶液２０ｍ１で処理した。この 混合物を、ＯｏＣで１０分間、室温で２．５時間保持した。得られた溶液の一部 （４６，８ｍ１）を、窒素雰囲気下で１５分間にわたって、工程Ｉで得られた生 成物（２，０ｇ、０．０１６１１１ｏｌ）のトルエン（ｌｏｏｍり中温液に添加 した。この混合物を８０℃で３時間加温し、冷却し、そして希ＨＣＩに連続的に 添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を（ＭｇＳＯ，）乾燥し、濃 縮して２．２７ｇのＮ−エチル−６−ヒドキジヘブタンアミドを得た。 工程ＩＩＩ　ＬｉＡｌＨ４（２，６５ｇ、　０．　Ｏ６９７ｎｏｌ）のＴ　ＨＦ 　（６０＋ａｌ）中、撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下にて、水浴中で冷却し、２０ 分間にわたって、工程１１で得られた生成物（４，６ｇ、　０．０２６６ｎｏｌ ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液で処理した。この混合物を３０分間にわたって室温 に加諷し、次いで穏やかに３．５時間還流した。これを、再び水浴中で冷却し、 まず水（６ｍｌ）で慎重に処理し、次いで２，５ＮＮａＯＨ（５，１ｍｔ）で処 理した。この混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮してヘキサン から結晶化させて、２６３ｇのエチル（６−ヒドロキシヘプチル）アミンを得た 。ｍｐ、　３７〜３８°Ｃ０分析試料のｆｆｌ＋）、は、３９〜４１°Ｃであっ た。元素分析、計算値（Ｃ，Ｈ２，Ｎｏ）：Ｃ，６７，８７；Ｈ，１３，２９： Ｎ、　８．８０、実測値：Ｃ，６７，６９；Ｈ，１３，４５；Ｎ、８．８１゜工 程ｌｖ　４．−（（メタンスルホニル）アミノ）−γ−オキソベンゼンブタン酸 （ＥＰ　１６４８６５に記載）（０，４９ｇ、１　、８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（ １５ｍｌ）中、撹拌溶液を、窒素雰囲気下にて、トリエチルアミン（０，２８１ １１１）で処理し、−８°Ｃに冷却し、そして５分間にわたってイソブチルクロ ロホルメート（０，２６ｍＬ　２．０４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、 −５〜−８°Ｃで、９０分間保持し、次いで３０分間にわたって、工程ＩＩ＋で 得られた生成物（０，３１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０ ，２８＋ｎｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中温液で処理した。この混合物を、−８° Ｃで２時間保持し、次いでｌ　Ｎ　ＨＣＩＮ　９．２ｍ１）中に注いだ。生成物 をＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物液、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水および食塩 水で連続的に洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘ キサンから結晶化させて、０．３６ｇ（４８，６％）のＮ−エチル−Ｎ−（６− ヒドロキシヘプチル）−γ−オキソー４−（（メタンスルホニル）アミノ）ベン センブタンアミドを得た。ｍｐ。 ＴＨＦ（２５ｍｌ）中温液を、４５分間にわたって、窒素雰囲気下にて、ＬｉＡ ＩＨ，（０，３１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中、水冷撹拌懸濁 液に添加した。この混合物を水浴中で９０分間保持し、次いで酒石酸ナトリウム カリウムの飽和水溶液（６，５ｍ１）および水（６，５ｍ１）の溶液で慎重に処 理した。この混合物を水浴中で９０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。 この抽出液を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ，）乾燥し、濃縮し、残渣を１％ＮＨ ，０Ｈ−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣＩｓを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフ ィーに付し、式■′の化合物である標題生成物を０．７２ｇ得た。高分解能ＦＡ Ｂ質量スペクトルは、ｍ／ｚ　４０１に（Ｍ　＋　Ｈ）”を有していた。理論値 （Ｃ，。Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ）：４０１、．２４；実測値：４０１．２４８００友 劃−吃　（Ｅ　）−Ｎ　−（４−（４−（エチル（６−ヒドロキシへブチル）ア ミノ）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド実施例２に記載した方 法において、実施例５の生成物をトリフルオロ酢酸で処理することにより、式ｌ の化合物である標題化合物が得られる。 Ｉ［例７　Ｎ−（４−（４−（エチル（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）− １−ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミドＩｕ　Ｉ　４−（（メ タンスルホニル）アミノ）−γ−オキソベンゼンブタン酸（ＥＰ　１６４８６５ に記載Ｘ２０ｇ、　０．０７３７ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）中、撹拌懸濁 液を、１３．７ｍ１（０，０９８ＩＩｌｌ）のトリエチルアミンで処理し、氷〜 メタノール浴中で、−１２°Ｃに冷却した。この混合物に、イソブチルクロロホ ルメート（１２，７ｍ１．．０．０９８ｍｏｌ）を滴下して処理し、−１２°Ｃ で１５時間保持した。次いで、エチルアミン（４ｇ、０．０８９ｍｏｌ）および トリエチルアミン（１３，７ｍｌ、０、０９８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１７３ｍｌ） 中温液を滴下した。この混合物を、−１２℃で３時間保持し、７８０ｍ１の水冷 ｌＮＨＣｌ中に注いた。このａ＝物に窒素を吹き込んでＴ）ＩＦを除去した。濾 過して固形分を集め、ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、真空下で乾燥して １４．２７ｇの粗生成物を得た。酸性濾液をＥｔＯＡｃで抽出することにより、 さらに生成物（４ｇ）を得た。生成物を合し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して１３ ．７５ｇのＮ−エチル−γ−オキソー４−（（メタンスルホニル）アミノ）ベン ゼンブタンアミドを得た。分析試料をアセトニトリルから再結晶させたところ、 ｍｐ、は２１０〜２１３℃であった。元素分析、計算値（ＣＩｓＨ、、Ｎ、０． ５　）：Ｃ，５２，３４；Ｈ，６゜０８；Ｎ、９．３９；Ｓ、１０．７５、実測 値：Ｃ，５２，０２、Ｈ，６，２６；Ｎ、９．２８；Ｓ、ｌ　Ｏ，６３゜ Ｉａｌｌ　工程Ｉで得られた生成物（３，０ｇ、　０．０１０ｍｏｌ）を、少量 ずつ、窒素雰囲気下にて、ＬｉＡＩＨ，（１，１５ｇ、０．０３０ｍｏｌ）のＴ ＨＦ（７５ｍｌ）中、水冷撹拌混合液に添加した。この混合物を水浴中で１時間 、室温で２時間保持した。次いで、これを、さらに１００１のＴＨＦと混合し、 数分間還流し、室温で１８時間保持した。この混合物を、酒石酸ナトリウムカリ ウムの飽和溶液６９ｍ１で慎重に処理し、そして１時間撹拌した。次いて、これ をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を希塩化ナトリウム溶液で洗浄した。水層に生 成物が含まれており、この水層を濃縮し、最後に凍結乾燥させた。得られた固形 物をＭｅＯＨで抽出した。メタノール溶液を濃縮し、残渣をＣＨ、ＣＩ、で抽出 した。ＣＨ、Ｃｌ、溶液を濃縮して１．６ｇの粗生成物を得、これを１％ＮＨ， ０Ｈ−１０〜２０％Ｍ　ｅ　ＯＦ（−ＣＨＣｌ　ｓを用いたシリカゲル上でのク ロマトグラフィーに付した。生成物をＭｅＯＨ−Ｅ　ｔｏ　Ａ　ｃから結晶化さ せたところ、５４０ｍｇのＮ−（４−（４−（エチルアミノ）−１−ヒドロキシ ブチル）フェニル）メタンスルホンアミドを得た。ｍｐ、　１７４〜１７６°Ｃ ０分析試料をＭｅＯＨから結晶化させたところ、そのｌａｐ、は１７８．５〜１ ８０５℃であった。元素分析、計算値（Ｃ，、Ｈ！！Ｎ、Ｏ，Ｓ）：Ｃ，５４， ５２；Ｈ，７，７４；Ｎ、９．７８：Ｓ、１１．２０、実測値：Ｃ，５４，４０ ；Ｈ，７，８４：Ｎ、　１０゜００；Ｓ、１１．０２゜ トリエチルアミン（２，２８ｍｌ５Ｏ，０１６３ｍ１）のＴＨＦ（１，２０ｍ１ ）中、撹拌溶液を、−８°Ｃに冷却し、インブチルクロロホルメート（２，１２ ｍｌ、０．０１６３ｍ１）を滴下して処理した。この混合物を、−８℃で１．５ 時間保持し、次いで工程ＩＩで得られた生成物（４，０ｇ。 ０、　Ｏｌ　４．　ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２，２８ｍｌ、０．０１ ６３ｎｏｌ）のＴＨＦ（１８０＋ｎｌ）中、混合物で処理した。これを、−８° Ｃで２時間撹拌し、Ｉ　Ｎ　ＨＣＩ（１５８ｍ１）と混合し、モしてＥｔＯＡｃ で抽出した。抽出物を水および食塩水で洗浄し、（ＭｇＳ　Ｏ、）乾燥し、濃縮 した。残渣を、２〜６％ＭｅＯＨ−ＣＨＣＩｓを用いたシリカゲル上でのクロマ トグラフィーに付し、Ｏ’、６５４ｇのＮ−（４〜（４−（エチルシクロへキシ ルアセチル）アミノ）−１−ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミ ドを得た。質量スペクトルは、ｆｆｌ／ｚ　４１０　（Ｍ”）を有していた。 Ｉ’ｌｌ／　ＬｉＡＩＨ，のＩＭ　ＴＨＦ溶液（３，３３ｍｌ）を、窒素雰囲気 下にて、３．３３ｍ１のＴＨＦに添加した。この撹拌溶液を水浴中で冷却し、４ ５分間にわたって、工程Ｉｌ＋で得られた生成物（６５４ｍｇ、０、００１５９ ｎｏｌ）のＴＨＦ（６，４２ｍ１）溶液で処理した。この混合物を水浴中で１時 間１５分間保持し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（３，３７ｍ１）で 慎重に処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を水および食塩水で 洗浄し、（ＭｇＳＯ，）乾燥し、濃縮した。残渣を、３〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ ＣＩｓを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。生成物のＥ　ｔ ｔＯ溶液をＮａＨＣＯ，で洗浄し、（ＭｇＳＯ，）乾燥し、濃縮して式１゛の化 合物である標題化合物を１８５ｍｇ得た。この化合物の質量スペクトルは、ｍＨ ｚ　３９６　（Ｍ”）を有していた。 実施例８　（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチル（２−シクロヘキシルエチル）ア ミノ）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド実施例２に記載した方 法において、実施例７の生成物をトリフルオロ酢酸で処理することにより、式Ｉ の化合物である標題化合物が得られる。 実施例９　Ｎ（４−（４−（エチル（２−７クロベンチルエチル）アミ／）−１ −ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミドチルアミン（２，２８ｍ Ｌ　Ｏ，Ｏ１，６３ｎｏｌ）のＴ　ＨＦ　（１２０ｍ１）中、撹拌溶液を、−８ °Ｃに冷却し、インブチルクロロホルメート（２，１２ｍｌ、０．０１６３ｎｏ ｌ）を滴下して処理した。この混合物を、−８°Ｃで１．５時間保持し、次いで 実施例７の工程ＩＩで得られた生成物（４，０ｇ、　０．０１４ｎｏｌ）および トリエチルアミン（２，２８１１１１，０、０１６３ｎｏｌ）のＴＨＦ（１６０ ａ＋１）中、混合物で処理した。これを、−８℃で１．５時間保持し、次いでＬ 　Ｎ　ＨＣＩ（１５８ＩＩ＋１）で徐々に処理した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出 した。抽出液を、水、ＮａＨＣＯｓ飽和水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、 （ＭｇＳＯ，）乾燥し、濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ、ＣＩ−を用い たシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、３．０ｇのＮ−（４−（４−（ エチル（シクロペンチルアセチル）アミノ）−１−ヒドロキシブチル）フェニル ）メタンスルホンアミドを得た。質量スペクトルは、ｍＨｚ３９６　（Ｍ”）を 有９ｍ１）と混合し、窒素雰囲気下にて水浴中で冷却した。この溶液に、工程Ｉ で得られた生成物（３，０ｇ、　Ｏ，ＯＯ７６ｍｏｌ）のＴｌ−ＩＦ（３０，７ 裁１）中溶液を、撹拌しながら滴下した。この混合物を水浴中で１時間保持し、 次いで酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（１６，１ａ＋１）で慎重に処理 した。この混合物を、室温で４５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出 液を水で洗浄し、（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）乾燥し、濃縮した。 残渣を、１０〜２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１，を用いたシリカゲル上でのクロマト グラフィーに付した。生成物のＥ　ｔ、ｏ溶液をＮ　ａ　ＨＣＯｓで洗浄し、濃 縮して式Ｉ゛の化合物である標題化合物を１．８６ｇ得た。 質量スペクトルは、ｍＨｚ　３８２　（Ｍ”）を有していた。理論値（Ｃ，、Ｈ ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ）＋　３８２．２２９０　；実測値：３８２．２２９１゜大奥勇 ユ０　（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチル（２−シクロペンチルエチル）アミノ ）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド実施例２に記載した方法に おいて、実施例９の生成物をトリフルオロ酢酸で処理することにより、式■の化 合物である標題化合物が得られる。 〜１−ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１２の中間 体） ＸＷ±　４，４−ジメチルヘンタン酸（２，０７ｇ、０．　Ｏ１５９ｍｏｌ）お よびトリエチルアミン（２，２８ｍｌ、０．０１６３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ ｅｌ）中、撹拌溶液を、−８℃に冷却し、インブチルクロロホルメート（２，１ ２ｍｌ、０．０１６３ｍｏｌ）を滴下して処理した。この混合物を、−８℃で１ ．５時間保持し、そして実施例７の工程Ｉ＋で得られた生成物（４，０ｇ、　０ ．０１４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２，２８ｍ１．０．０１８３１１１ ｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｅｌ）中温合物で処理した。この混合物を、−８℃で１ ．５時間保持し、次いでＩＮＨＣＩ（１５８ｅｌ）で徐々に処理し、モしてＥｔ ＯＡｃで抽出した。この抽出物を、水、希ＮａＨＣＯ，および水で洗浄し、（Ｍ ｇＳ　Ｏ、）乾燥し、濃縮して４．４ｇのＮ−（４−（４−（エチル（４，４− ジメチルペンタ／イル）アミノ）−１−ヒドロキシブチル）フェニル）メタンス ルホンアミドを得た。質量スペクトルは、ｆｆｉ／ｚ　３９８　（Ｍ”）を有し ていた。 ＴＨＦ（４６，４ｍ１）溶液を、４５分間にわたって、窒素雰囲気下にて、Ｌｉ ＡＩＨ，のＴＨＦ（２４，０ｍ１）中、１Ｍ溶液とＴＨＦ（２４ｍｌ）との水冷 撹拌混合物に滴下した。この混合物を水浴中で４５分間保持し、次いで酒石酸カ リウムナトリウムの飽和水溶液（２４，４ｍ１）で徐々に処理した。この混合物 を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出液を水および食塩水で洗浄 し、（ＭｇＳ　Ｏ、）乾燥し、濃縮した。残渣を、５〜１０％Ｍ　ｅｏ　Ｈ−Ｃ ＨＣ１ｓを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。生成物をＥｔ 、○に溶解し、ＮａＨＣＯ，で洗浄し、（ＭｇＳ　Ｏ４）乾燥し、濃縮して２． ９６ｇの標題化合物を得た。Ｆ　Ａ、　Ｂ質量スペクトルは、ｍＨｚ　３８５　 （Ｍ　＋　Ｈ）’を有していた。理論値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ）　：　３８ ５．２５２５　；実測値：３８５．２５４６゜ 実施例１２　（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチル（４，４−ジメチルペンチル） アミノ）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド実施例２に記載した 方法において、実施例１１の生成物をトリフルオロ酢酸で処理することにより、 式Ｉの化合物である標題化合物か得られる。 実施例１３　Ｎ−（４−（４−（エチル（６−アセトキシ−６−メチルへブチル ）アミノ）−１−ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミド工程ユ　 ペンタメチレンクロロヒドリン＜Ｊ、　Ｏ，Ｏｇ、０．０８１６ｍｏｌ）のＥ　 ｔｚｏ　（１６５ｍｌ）中、撹拌溶液を、窒素雰囲気下にて、３，４−ジヒドロ −２Ｈ−ビラン（１０，３ｇ、　０．１２２ｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン 酸永和物（０，５ｇ）とで処理し、室温で４．５時間保持した。この混合物をＮ ａＨＣＯ，水溶液および食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮した。残 渣を蒸留Ｌテ４’、　０６ｇ、　ｂｐ、　７９〜８２°Ｃ（０，１〜Ｏ１０７ｍ ｍＨｇ）および１０．５４ｇ、ｂｐ、　８２〜８４℃（０，１〜０　、０７　ｍ ｍＨｇ）（０５〜クロロペンチル−２−テトラヒドロピラニルエーテルを得た。 工梶旦　工程工で得られた生成物（２１，１ｇ、　０．１０２ｍｏｌ）のＴＨＦ （１０５ｅｌ）中溶液の少量を、窒素雰囲気下にて、マグネ／ラム［（５，０ｇ 、０．２０４グラム原子）に添加した。この混合物を油浴中で７５〜８０°Ｃに 加温し、そして１，２−ジブロモエタンのＴＨＦ中、１Ｍ溶液を１．５ｍｌ添加 することにより、反応を開始させた。 次いで、残りのクロロアルカン溶液を２０分間にわたって添加した。 得られた混合物を、４５分間還流し、水浴中にて冷却し、１５分間にわたって、 アセトン（９＋ｎｌ、　０．１２３ｍ１）のＴ　ＨＦ　（９５ｍ１）溶液で処理 した。これを室温で１６時間保持し、水浴中にて冷却し、そして１５分間にわた って、ＮＨ，ＣＩの飽和水溶液（１１，５ｍ１）で処理した。得られた混合物を Ｅｔ○で抽出した。この抽出物を水および食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ，）乾燥 し、濃縮して３０．５ｇの粗生成物を得た。蒸留することにより、１’６．７７ ｇの６−ビトロキン−６−メチルへブチル−２−テトラヒドロピラニルエーテル 、ｂｐ、　１０７〜】１５°Ｃ（０，０７〜０．１　ｍｍＨｇ）を得た。Ｃ１質 量スペクトルは、ｍ／ｚ２３１　（Ｍ　−Ｈ）’を有していた。 工程ＩＮ１　工程１１で得られた生成物（５，０ｇ５０．０２１７ｍｏｌ）のト リエチルアミン（６，１ｍｌ、　０．０４３４ｍｏｌ）溶液を、窒素雰囲気下に て、無水酢酸（４，１ｍｌ、　０．４３４ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピ ロリジン（０，２７ｇ、０．００２１７ｍｏｌ）で処理した。これを室温で２０ ．５時間保持し、ヘキサン（］０００ｍ１で希釈し、７５ｍ１の冷５％Ｅ（ＣＩ 　ＳＮ　ａ　ＨＣＯ３水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、（ＭｇＳＯ，）乾 燥し、濃縮した。残渣を、０．０５％Ｅｔ３Ｎ−５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用 いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、４．９２ｇの６−アセトキシ −６−メチルへブチル−２−テトラヒドロピラニルエーテルを得た。ＣＩ質量ス ペクトルは、ｍ／ｚ２７３（Ｍ　＋Ｈ）”を有していた。 ｘｙ　ＩＶ　工程ＩＩＩで得られた生成物（４，８３ｇ、　０．　Ｏ１７７ｍ、 ｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５０ｍ１）中、撹拌溶液をピリジニウムｐ−）ルエン スルホネート（０，５８ｇ、　０．００２３＋５ｏｌ）で処理し、室温で４６時 間保持し、濃縮した。残渣をＥｔａ○に溶解し、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液および 食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ，）乾燥し、そして濃縮した。得られた油状物を、 ０．０５％Ｅｔ、Ｎ−５〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いたシリカゲル上で のクロマトグラフィーに付し、２．８８ｇの６−アセドキシー６−メチルー１− へブタノールを得た。 ンゼン（２７ｎ＋ｌ）中、撹拌溶液を、窒素雰囲気下にて、トリフェニルホスフ ィン（４，２７ｇ、０．０１６３ｍｏｌ）で処理し、水浴中で冷却し、そして少 量ずつ、２６分間にわたって、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２，９０ｇ５０．０ １６３ｍｏｌ）で処理した。この混合物を水浴中で３０分間、室温で４．５時間 保持した。次いで、これをペンタン（ＬＯＯｍ＋、）と混合した。濾過して固形 物を集め、ペンタンで洗浄した。Ｉａ液を濃縮し、残渣を再びペンタンと混合し 、濾過した。この濾液を、少量のＥ　ｔ、Ｏと混合し、チオ硫酸ナトリウムの冷 ５％水溶液、０．５ＮＮａＯＨおよび食塩水で連続的に洗浄し、（ＭｇＳＯ，） 乾燥し、濃縮した。残渣を、１．５％〜２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いたシリ カゲル上でのクロマトグラフィーに付し、３．２５ｇの６−アセトキシ−１−ブ ロモ−６−メチルへブタンを得た。 工程Ｖｌ　実施例７の工程＋１テ得られた生成物（１，５ｇ５０．００５２４　 ｍｏｌ）と、上記の工程Ｖで得られた生成物（１，４５ｇ、Ｏ，ＯＯ５７６ｍｏ ｌ）と、重炭酸ナトリウム（０，８８ｇ、　０．０１０５ｉｏ１）と、アセトニ トリル（４５ｍ１．）との撹拌混合物を、９ｏ〜９５°Ｃで窒素雰囲気下、６時 間加温し、次いで室温で１１時間保持した。次いて、これを濾過した。濾液を濃 縮し、残渣を、０５％ＮＨ４０Ｈ−６％ＭｅＯＨ−ＣＨ、ＣＩ、を用いたシリカ ゲル」二でのクロマトグラフィーに付し、弐■°の化合物である標題化合物を１ ．６３ｇ得た。質量スペクトルは、ｍ／ｚ　４５６　（Ｍ”）を有していた。 実施例１４　（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチル（６−アセトキシ−６−メチル ヘプチル）アミノ）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド実施例２ に記載した方法において、実施例１３の生成物をトリフルオロ酢酸で処理するこ とにより、弐■の化合物である標題化合物が得られる。 実施例１５　Ｎ−（４−（４−（エチル（６−ビトロキシ−６−メチルへブチル ）アミン）−１−ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミド実施例１ ３の生成物（１，３５ｇ、０．００２９６ｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）中 、撹拌溶液を、Ｋ、Ｃ０３（２，０４，ｇ、０．０１４８ｍｏｌ）の水（５，９ ｍ１）溶液で処理し、この混合物を２１５時間還流した。これを、室温で４２， ５時間保持し、濃縮して水性残渣を得、これを水（１，０ｍ１）およびＣＨ，Ｃ １，と混合し、６Ｎ　）（Ｃ１ｔ’ｐＨ８，５〜９に酸性化し、ＮａＣ１で飽和 させ、ＣＨ、ＣＩｔで抽出した。抽出液を、（ＭｇＳＯ，）乾燥し、濃縮し、残 渣を、０．５％ＮＨ，０Ｈ−９％ＭｅＯＨ−ＣＨ、Ｃｌ、を用いたシリカゲル上 でのクロマトグラフィーに付し、式ビの化合物である標題化合物を１．１ｇ得た 。 実施例１８　（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチル（６−ヒドロキシ−６−メチル ヘプチル）アミ／）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド実施例２ に記載した方法において、実施例１５の生成物をトリフルオロ酢酸で処理するこ とにより、式Ｉの化合物である標題化合物が得られる。 実施例１７　Ｎ−（４−（４（エチル（６−フルオロ−６−メチルヘプチル）ア ミノ）−１−ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミド至橡上　実施 例１３の工程ＩＩで得られた生成物（３，９７ｇ、０．０１７３ｍｏｌ）のＣＨ ２Ｃ！ｚ（１２１１１）溶液を、窒素雰囲気下にて、４．５分間にわたって、ド ライアイス−アセトン浴（−７８°Ｃ）中で冷却したジエチルアミノサルファー トリフルオライド（４，６ｍｌ、０．０３４５ｍｏｌ）のＣＨｔＣｉｔ（１２ｍ ｌ）中、撹拌溶液に添加した。この混合物を浴中にて１５分間保持し、１０分間 にわたってｏ′ｃに加温し、１Ｃ％Ｎａ、、ＣＯ，水溶液（６０ｉ１）と混合し た。コノ混合物をＣＨ、Ｃ１，テ抽出した。抽出液を水で洗浄し、（ＭｇＳＯ， ）乾燥し、濃縮した。残渣を、０．０５％Ｅｔ、Ｎ−２，５％ＥｔＯＡｃ−ヘキ サンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、３．３６ｇの６−フ ルオロ−６−メチルへブチル−２−テトラヒドロピラニルエーテルを得た。 ｌ１１１　１程■の生成物（３，３４ｇ％Ｏ，Ｏ１，４４ｍｏｌ）ノ無水ＥｔＯ Ｈ中、撹拌溶液を、ビリジニウムり−トルエンスルホネート（０，４７ｇ、０、 　ＯＯ１８７ａ＋ｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下にて室温で４１時間保持した。 この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎ　ａＨＣＯｓ水溶液および 食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ，）乾燥し、濃縮した。残渣を、５〜２０％ＥｔＯ Ａｃ−ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、１．８６ ｇの６−フルオロ−６−メチル−１−ヘプタツールを得た。 セン（５，２ｍ１）中、撹拌溶液を、水浴中で冷却したトリフェニルホスフィン （０，８３ｇ、　０．００３１７ｍｏ１．）と混合し、少量ずつ、２６分間にわ たって、Ｎ−プロモスクシンイミド（０，５６ｇ、Ｏ，ＯＯ３１７ｍｏｌ）で処 理した。この混合物を水浴中で３０分間、室温で３．５時間保持し、次いて、こ れをペンタン（２０ａ＋１）で希釈し、水浴中で数分間冷却し、濾過した。固形 物をペンタンで洗浄し、濾液を濃縮した。 残渣とペンタンとの混合物を、水浴中で数分間冷却し、再び濾過した。濾液を、 Ｅ　ｔ、ｏと混合し、チオ硫酸ナトリウムの冷５％水溶液、０．５ＮＮａＯＨお よび食塩水で連続的に洗浄し、（ＭｇＳＯ，）乾燥し、濃縮した。残渣を、１〜 ３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し 、０．４４０ｇの１−ブロモ−６−フルオロ−６−メチルへブタンを得た。 工程＋Ｖ　実施例７の工程１１テ得られた生成物（０，３７ｇ、　０．００１２ ８ｍｏｌ）と、上記の工程ＩＩＩで得られた生成物（０，２９８ｇ、　０．０１ ４、１　ｍｏｌ）と、重炭酸ナトリウム（０，２１ｇ、Ｏ，ＯＯ２６ｍｏｌ）と 、アセトニトリル（１１ｍｌ）との撹拌混合物を、５時間還流し、室温で１８時 間保持した。これを濾過し、固形物をアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し 、残渣を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨｔｃ　Ｉｔを用いたシリカゲル上でのクロマトグ ラフィーに付して、式■°の化合物である標題化合物を０．３３２ｇ得た。質量 スペクトルは、ｍ／ｚ　４１６　（Ｍ”）を有していた。 実施例１８　（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチル（６−フルオロ−６−メチルへ ブチル）アミ／）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド実施例２に 記載した方法において、実施例１７の生成物をトリフルオロ酢酸で処理すること により、式■の化合物である標題化合物が得られる。 式 Ｚ＝ＦまたはＨ 弐１゛ 国際調査報告 Ｉｒ−＋１＋ＩＩａ１１１１Ｉ暴１＾、、−、、、畷、、Ｎ、、ＰＣＴ／ＵＳ９ ０１０３９６０国際調査報告 Ｓ＾　３ＢＢ３４

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１〜３； ＲはＣ１〜４アルキル； Ｒ１は水素またはＣ１〜４アルキル； Ｒ２はＣ１〜１０アルキル； Ｒ３はａ）Ｃ１〜１０アルキル、 ｂ）アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１ 〜７アルキル、 ｃ）１〜８個のフッ素原子で置換されたＣ１〜１０アルキル、 ｄ）Ｃ３〜１０シクロアルキル、 ｅ）Ｃ３〜１０アルケニル、 ｆ）１〜３個のヒドロキシ、Ｃ１〜４アシルオキシ基またはＣ１〜５アルコキシ 基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、 Ｒ２およびＲ３における炭素数の和は５より大きいか、Ｒ２およびＲ３は窒素原 子と共に、１個の窒素原子と４〜８個の炭素原子とを有する飽和のヘテロ環式基 を形成するか、あるいは４位の置換基がＣ１〜１０アルキル、アリール、ベンジ ル、またはヘテロアリールであり得る４−置換ピペラジン基を形成し；そして Ｘは水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロ メチルまたはハロゲンを意味する］で表される化合物および薬理学的に許容され るその塩。
2. ２．Ｘが水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が水素である請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. ４．ただ１回出現するＲ１がアルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. ５．ａ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチルヘブチルアミノ）−１−ブテニル） フェニル）メタンスルホンアミド；； ｂ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼビン−１−イル）− １−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド；；ｃ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（ ４−（ジブチルアミノ）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド；； ｄ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ジプロピルアミノ）−１−ブテニル）フェニル ）イソプロパンスルホンアミド； ｅ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（エチルヘブチルアミノ）−１−プロベニル）フ ェニル）メタンスルホンアミド； ｆ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヘキサメチレンイミノ）−１−プロベニル）フ ェニル）メタンスルホンアミド； ｇ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ジブチルアミノ）−１−プロベニル）フェニル ）メタンスルホンアミド； ｈ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ヘプタメチレンイミノ）−１−ブテニル）フェ ニル）メタンスルホンアミド； ｉ）（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−（エチルヘブチルアミノ）−１−ブテニル）フェ ニル）メタンスルホンアミド； ｊ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（デシルエチルアミノ）−１−ブテニル）フェニ ル）メタンスルホンアミド； ｋ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル） −１−プロベニル）フェニル）メタンスルホンアミド；１）（Ｅ）−Ｎ−（４− （４−（ヘキサメチレンイミノ）−１−ベンテニル）フェニルメタンスルホンア ミド； ｍ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ジブチルアミノ）−１−ベンテニル）フェニル ）メタンスルホンアミド； ｎ）Ｎ−（４−（４−（エチル（６−ヒドロキシヘプチル）アミノ）−１−ヒド ロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミド；ｏ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４ −（エチル（６−ヒドロキシヘプチル）アミノ）−１−ブテニル）フェニル）メ タンスルホンアミド；ｐ）Ｎ−（４−（４−（エチル（２−シクロヘキシルエチ ル）アミノ）−１−ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミド；ｑ） （Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチル（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−１ −ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド；ｒ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４− （エチル（２−シクロペンチルエチル）アミノ）−１−ブテニル）フェニル）メ タンスルホンアミド；ｓ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチル（４，４−ジメチ ルペンチル）アミノ）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド；ｔ） Ｎ−（４−（４−（エチル（６−アセトキシ−６−メチルヘブチル）アミノ）− １−ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミド； ｕ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチル（６−アセトキシ−６−メチルヘブチル ）アミノ）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミド；ｖ）Ｎ−（４− （４−（エチル（６−ヒドロキシ−６−メチルヘブチル）アミノ）−１−ヒドロ キシブチル）フェニル）メタンスルホンアミド； ｗ）Ｎ−（４−（４−（エチル（６−フルオロ−６−メチルヘブチル）アミノ） −１−ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミド；；または ｘ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（エチル（６−フルオロ−６−メチルヘブチル） アミノ）−１−ブテニル）フェニル）メタンスルホンアミドである式Ｉで表され る化合物。
6. ６．Ｒ３が１〜８個のフッ素原子で置換されたＣ１〜１０アルキルである請求の 範囲第１項に記載の化合物。
7. ７．式Ｉで表される化合物の治療有効量を投与することによって、哺乳類におけ る心不整脈を治療する医薬調製への、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩の使用。
8. ８．前記有効量が約０．０１〜約３００ｍｇである請求の範囲第７項に記載の使 用。
9. ９．前記化合物が経口投与、舌下投与、経皮投与または非経口投与用の投与単位 形態である請求の範囲第７項に記載の使用。
10. １０．式Ｉ′： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは１〜３； ＲはＣ１〜４アルキル； Ｒ１は水素またはＣ１〜４アルキル； Ｒ２はＣ１〜１０アルキル； Ｒ３は、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換された Ｃ１〜７アルキルであるか、あるいは１〜８個のフッ素原子、１〜３個のヒドロ キシ、Ｃ１〜５アシロキシ基またはＣ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜１ ０アルキルであり、 Ｒ２およびＲ３における炭素数の和は５より大きく；Ｘは水素、ヒドロキシ、Ｃ １〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意 味する］で表される化合物および薬理学的に許容されるその塩。
11. １１．Ｒ３が１〜８個のフッ素原子で置換されたＣ１〜１０アルキルである請求 の範囲第１０項に記載の化合物。