DE69717841T2

DE69717841T2 - Substituierte n-arylmethylamino-cyclobuten-3,4-dion-derivate

Info

Publication number: DE69717841T2
Application number: DE69717841T
Authority: DE
Inventors: Miyoko Antane; Anthony Butera; Matthew Gilbert; Francis Graceffa; Gould Gundersen; Richard Herbst; Hammond Hirth; Ruth Mcfarlane; Anthony Quagliato
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1996-07-17
Filing date: 1997-07-16
Publication date: 2003-05-28
Anticipated expiration: 2017-07-17
Also published as: DE69717841D1; KR20000023769A; CN1230173A; JP2000513729A; CA2261072A1; EP1151990A1; WO1998002413A1; ATE229501T1; EP0934257A1; EP0934257B1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 1,2-Diamino- Derivate von Cyclobuten-3,4-dionen mit pharmakologischer Wirksamkeit, ein Verfahren für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten, und ihre Verwendung durch Kaliumkanalanpassung bei der Behandlung von Störungen in Verbindung mit Glattmuskelkontraktion. Solche Störungen schließen ein, aber sind nicht begrenzt auf Harninkontinenz, Bluthochdruck, Asthma, vorzeitige Wehen, Reizdarmsyndrom, kongestives Herzversagen, Angina und zerebral-vaskuläre Erkrankung.
Stemp et al. (EP-426379) offenbaren eine Klasse von Aminosubstituierten Cyclobutendion-Derivaten von Chromanen, von welchen beschrieben wird, dass sie Blutdruck senkende Wirksamkeit und bronchodilatorische Wirksamkeit haben. Takeno et al. (Public Patent Disclosure Bulletin No. 6-92915) berichten von einer Serie von Diaminocyclobuten-3,4-dionen. Unsere eigenen Anstrengungen in diesem Bereich sind in den folgenden US-Patenten offenbart worden: 5464867, 5466712, 5403853, 5403854, 5397790 und 5401753. Mehrere Serien von 1-Amino-2-phenylalkylamino-cyclobuten-3,4-dionen werden als H-2 Rezeptor-Antagonisten durch Algieri et al. in US-Patent 4390701 dargestellt. Mehrere verwandte 1-Amino-2-phenoxyalkylamino-Derivate werden durch Nohara et al. in US-Patent 4673747 offenbart. Zusätzlich offenbaren US-Patent 5240946 und EP-496561 Diaminocyclobuten-3,4-dione, welche als NMDA-Antagonisten brauchbar sind.
Die Synthesen von verschieden substituierten 1,2-Diaminocyclobuten-3,4-dionen werden in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben: Tietze et al., Chem. Ber. 1991, 124, 1215; Tietze et al., Bioconjugate Chem. 1991, 2, 148; Ehrhardt et al., Chem. Ber. 1977, 110, 2506; Neuse et al., Liebigs Ann. Chem. 1973, 619; Ried et al., Liebigs Ann. Chem. 1973, 619; Kinney at al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4702.

Beschreibung der Erfindung

Entsprechend offenbart die vorliegenden Erfindung Verbindungen, dargestellt durch Formel (I):
worin:
R&sub1; gradkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Fluoralkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff oder einen Acylsubstituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, gradkettigem Alkoxycarbonyl mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettigem Alkoxycarbonyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxycarbonyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, Aralkoxycarbonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aroyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkenoyl mit 9 bis 20 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkanoyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Arylalkylsulfonyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen; unter der Bedingung, dass wenn R&sub3; gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxycarbonyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub2; für Wasserstoff stehen muss;
A eine substituierte Phenylgruppe der folgenden Formel darstellt:
worin:
R&sub4; und R&sub5; unabhängig Cyano, Nitro, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Sulfamyl, Alkylsulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonamido mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamoyl mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkylcarboxamido, enthaltend 2 bis 7 Kohlenstoffatome, Arylcarboxamido, enthaltend 7 bis 13 Kohlenstoffatome, Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Iod, 1-Imidazolyl, Carboxyl oder Wasserstoff darstellen; unter der Bedingung, dass R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff darstellen können;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt dieser Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), worin A für
steht, R&sub1; ein gradkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Fluoralkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aroyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkenoyl mit 9 bis 20 Kohlenstoffatomen, gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt; unter der Bedingung, dass wenn R&sub3; gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub2; Wasserstoff darstellen muss;
R&sub4; und R&sub5; unabhängig Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Iod oder Wasserstoff darstellen, unter der Bedingung, dass R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff darstellen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Ein besonders bevorzugter Aspekt dieser Erfindung schließt Verbindungen der Formel (I) ein, worin A für
steht und R&sub1; ein verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Fluoralkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 5 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 8 Kohlenstoffatomen darstellt; unter der Bedingung, dass wenn R&sub3; gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 5 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 8 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub2; Wasserstoff darstellen muss;
R&sub4; und R&sub5; unabhängig Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Fluoralkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Fluoralkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor oder Wasserstoff darstellen, unter der Bedingung, dass R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff darstellen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Wenn R&sub1; Fluoralkyl darstellt, kann es mono-, poly- oder persubstituiertes Fluoralkyl sein. Wenn R&sub4; und/oder R&sub5; Fluoralkyl oder Fluoralkoxy darstellen, kann es mono-, poly- oder persubstituiertes Fluoralkyl oder Fluoralkoxy sein.
Bevorzugte Werte für R&sub1; sind gradkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Fluoralkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugte Werte von R&sub1; sind verzweigtes Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Fluoralkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Werte für R&sub2; und R&sub3; sind unabhängig Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aroyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkenoyl mit 9 bis 20 Kohlenstoffatomen, gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarboyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen; unter der Bedingung, dass wenn R&sub3; gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub2; Wasserstoff darstellen muss.
Bevorzugtere Werte für R&sub2; und R&sub3; sind unabhängig Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 5 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarboyl mit 8 Kohlenstoffatomen; unter der Bedingung, dass wenn R&sub3; gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 5 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 8 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub2; Wasserstoff darstellen muss.
Besonders bevorzugte Werte für R&sub2; und R&sub3; sind unabhängig Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aroyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Arylalkenoyl mit 9 bis 20 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Werte für R&sub4; und R&sub5; sind unabhängig Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Iod oder Wasserstoff, unter der Bedingung, dass R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff darstellen können.
Besonders bevorzugte Werte für R&sub4; und R&sub5; sind unabhängig Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Fluoralkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Fluoralkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor oder Wasserstoff, unter der Bedingung, dass R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff darstellen können.
Ein bevorzugter Aspekt dieser Erfindung bezieht Verbindungen der Formel (I) ein, worin R&sub1; gradkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt; R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aroyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Arylalkenoyl mit 9 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellen.
Ein bevorzugterer Aspekt dieser Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; insbesondere bevorzugt verzweigtes Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Fluoralkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt; R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind:
3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,1-dimethylpropylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;
N-(2,4-Dichlorbenzyl)-N-[2-(1,1-dimethyl-propylamino)-3,4- dioxo-cyclobut-1-enyl]-acetamid;
N-(2,4-Dichlorbenzyl)-N-[2-(1,1-dimethyl-propylamino)-3,4- dioxo-cyclobut-1-enyl]-butyramid;
3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(1,1-dimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(t-Butylamino)-4-(2,4-dichlorbenzylamino)-cyclobut-3-en- 1,2-dione;
3-tert-Butylamino-4-(2,4-dichlor-6-methyl-benzylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(3,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1-ethyl-propylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(2,4-Dichlorobenzylamino)-4-(1-ethyl-propylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(2,2,3,3,3- pentafluor-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
N-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzyl)-N-[2-(1,1-dimethylpropylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl]-butyramid;
N-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzyl)-N-[2-(1,1-dimethylpropylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl]-acetamid;
N-(tert-Butyl)-N-[2-(2,4-dichlor-6-methyl-benzylamino)-3,4- dioxo-cyclobut-1-enyl]-propionamid;
3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(1,2-dimethyl-2- fluor-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
(R)-3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-tert-Butylamino-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-cyclobut-3-en- 1,2-dion;
3-(3,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,1-dimethylpropylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;
(2,4-Dichlor-6-methyl-benzyl)-[2-(1,1-dimethyl-propylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl]-carbaminsäure tert-Butylester;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Es versteht sich, dass die Definition der Verbindungen der Formel (I), wenn R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; oder R&sub5; asymmetrische Kohlenstoffe enthalten, alle möglichen Stereoisomere und Gemische daraus umfassen, welche die unten diskutierte Wirksamkeit haben. Insbesondere umfasst es racemische Modifikationen und alle optischen Isomere, welche die angezeigte Wirksamkeit besitzen. Optische Isomere können in reiner Form durch Standardabtrennungstechniken erhalten werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche von solchen organischen und anorganischen Säuren hergeleitet werden, wie: Milch-, Zitronen-, Essig-, Wein-, Bernstein- , Malein-, Malon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter- , Schwefel-, Methansulfon- und ähnliche bekannte, annehmbare Säuren.
Die vorliegende Erfindung sieht ebenfalls ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) vor. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin X und X' eine geeignete Abgangsgruppe wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy, Isopropoxy, Halogen oder eine ähnliche Abgangsgruppe darstellen, mit einer Verbindung der Formel (III):
A&sub1;-CH&sub2;NH&sub2; (III),
worin A&sub1; für A steht, wie hierin vorher definiert, oder eine dazu konvertierbare Gruppe von Atomen,
gefolgt von Behandlung mit einer Verbindung der Formel (IV):
worin Ra1 und Ra2 jeweils R&sub1; und R&sub2; darstellen, wie hierin vorher definiert, oder eine dazu konvertierbare Gruppe von Atomen, in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Acetonitril oder dem passenden Amin (IV) bei erhöhten Temperaturen oder Raumtemperatur. Dichlormethan kann als Co-Lösungsmittel verwendet werden. Die Reihenfolge der Zugabe von Verbindung der Formel (III) und Verbindung der Formel (IV) zu Verbindung der Formel (II) kann umgekehrt werden. Ferner erlaubt Umsetzung des Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalzes von Verbindung der Formel (I) mit dem passenden Anhydrid in Tetrahydrofuran und/oder N,N-Dimethylformamid die Anbindung der Acylgruppen, dargestellt durch R&sub3;. Umsetzung des Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalzes von Verbindung der Formel (II), worin X für eine Abgangsgruppe wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy, Isopropoxy oder eine ähnliche Abgangsgruppe steht, und X' für NHR&sub1; steht, mit dem passenden Anhydrid in Dichlormethan, Tetrahydrofuran und/oder N,N-Dimethylformamid oder jedem anderen geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von Behandlung mit einer Verbindung der Formel (III), wie oben definiert, in einem Lösungsmittel wie Acetonitril bei Raumtemperatur erlaubt die Anbindung der Acylgruppen, dargestellt durch R&sub2;.
Ferner erlaubt Umsetzung von Verbindung der Formel (I) mit dem passenden Anhydrid in Pyridin mit oder ohne Schutz des Benzylstickstoffs die Anbindung von R&sub2; und R&sub3;.
Wie vorher erwähnt, ist von den Verbindungen der Formel (I) befunden worden, dass sie Glattmuskeln entspannen. Sie sind daher bei der Behandlung von Störungen in Verbindung mit Glattmuskelkontraktion, Störungen mit Einbeziehung von übermäßiger Glattmuskelkontraktion des Harntrakts (wie Inkontinenz) oder des gastrointestinalen Trakts (wie Reizdarmsyndrom), Asthma oder Haarverlust brauchbar. Ferner sind die Verbindungen der Formel (I) als Kaliumkanal-Aktivierer wirksam, was sie für die Behandlung von peripher-vaskulärer Erkrankung, Bluthochdruck, kongestivem Herzversagen, Schlaganfall, Angststörung, cerebraler Anoxie und anderen neurodegenerativen Störungen brauchbar macht. Somit können die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) in einem Verfahren zum Behandeln von Glattmuskelstörungen in Säugern, einschließlich Menschen verwendet werden, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung an den leidenden Säuger umfasst.
Die vorliegende Erfindung sieht entsprechend eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine Verbindung dieser Erfindung in Kombination oder Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Insbesondere sieht die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise zur oralen Verabreichung angepasst. Jedoch können sie für andere Verabreichungsweisen angepasst werden, zum Beispiel parenterale Verabreichung für Patienten, welche unter Herzversagen leiden.
Um Beständigkeit der Verabreichung zu erzielen wird es bevorzugt, dass eine Zusammensetzung der Erfindung die Form einer Einheitsdosis hat. Geeignete Einheitsdosisformen schließen Tabletten, Kapseln und Pulver in Sachets oder Vialen ein. Solche Einheitsdosisformen schließen Tabletten, Kapseln und Pulver in Sachets oder Vialen ein. Solche Einheitsdosisformen können von 0,1 bis 100 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten, vorzugsweise von 2 bis 50 mg. Noch weiter bevorzugte Einheitsdosierungsformen enthalten 5 bis 25 mg einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral bei einer Dosisbandbreite von etwa 0,01 bis 100 mg/kg oder vorzugsweise bei einer Dosisbandbreite von 0,1 bis 10 mg/kg verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen können von 1 bis 6 Mal am Tag verabreicht werden, üblicherweise von 1 bis 4 Mal am Tag.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können mit herkömmlichen Exzipienten wie Füllstoffen, einem Aufschlussmittel, einem Bindemittel, einem Schmiermittel, einem Geschmacksstoff und ähnlichem formuliert werden. Sie werden auf herkömmliche Weise formuliert, zum Beispiel auf eine ähnliche Weise wie jene, welche für bekannte Anti-Bluthochdruckmittel, Diuretika und β-Blocker verwendet wird.
Die folgenden Beispiele werden dargestellt, um die Erfindung eher zu veranschaulichen, statt sie einzuschränken.

Beispiel 1

3-Butoxy-4-(1,2,2-trimethyl-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion

Tetrahydrofuran (15 ml), 3,4-Dibutoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (2,26 g, 10 mmol) und 2-Amino-2,3-dimethylbutan (1,01 g, 10 mmol) wurden zusammen für etwa 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der wachsige Feststoff, welche nach Entfernung von Lösungsmittel verblieb, wurde in etwa 15 ml Chloroform gelöst und an Silica chromatographiert (Blitz, Ethylacetat/Hexan). Die passenden Fraktionen wurden von Lösungsmittel befreit, um 2,41 g (95%) eines cremefarbigen, wachsigen Feststoffs zu ergeben, Fp. 90-9ºC (erweicht 85ºC).
Zwei Umkristallisationen von 1,1 g dieses Materials aus Hexan sahen 0,833 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff vor: Fp. 90-93ºC (erweicht 88ºC); ¹H NMR: (DMSO-d&sub6;): δ 8,73 und 8,50 (zwei br d, 1H, Rotamere), 4,64 (m, 2H), 3,92 und 3,41 (zwei m, 1H, Rotamere), 1,71 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,11 (m, 3H), 0,91 (t, 3H), 0,84 (m, 9H) ppm. IR (KBr): 3135, 1800, 1690 cm&supmin;¹; MS (m/z): 253 (M)&spplus;.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub3;NO&sub3;
Berechnet: C, 66,37; H, 9,15; N, 5,53.
Gefunden: C, 66,47; H, 9,20; N, 5,50.

Beispiel 2

3(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion

Tetrahydrofuran (10 ml), 3-Butoxy-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion (1,01 g, 3,99 mmol, Beispiel 1) und 2,4-Dichlorbenzylamin (0,70 g, 4,0 mmol) wurden zusammen bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diethylether pulverisiert und getrocknet. Das von weiß abweichende feste Produkt wurde zweimal aus Nitromethan umkristallisiert, um 0,408 g (29%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. 234- 235ºC; ¹H NMR: (DMSO-d&sub6;): δ 7,67 (m, br, 1H), 7,65 (m, br, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, br, 1H), 4,80 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 1,10 (d, 3H), 0,86 (s, 9H) ppm. IR (KBr): 3140, 1790, 1640 cm&supmin;¹; MS (m/z): 354/356/358. HPLC zeigt einen Hauptbestandteil an (99%).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
Berechnet: C, 57,47; H, 5,67; N, 7,88.
Gefunden: C, 57,02; H, 5,44; N, 7,75.
C, 57,69; H, 5,69; N, 7,79.

Beispiel 3

3-Ethoxy-4-(1,2,2-trimethyl-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion

Eine Lösung aus 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (10 g, 59 mmol) und (R)-2-Amino-3,3-dimethylbutan (353 ml einer 0,2M Lösung in absolutem Ethanol, 71 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Eine weitere Portion an (R)-2-Amino-3,3- dimethylbutan (150 ml einer 0,2M Lösung in absolutem Ethanol, 30 mmol) wurde zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wurde mit Hexan : Ethylacetat (150 : 5 ml) pulverisiert, dann mit Hexan gewaschen, um 9,78 g/74%) von (R)-3-Ethoxy-4-(1,2,2-trimethyl-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2- dion als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H NMR: (DMSO-d&sub6;): δ 8,72 und 8,50 (zwei d, 1H, Rotamere), 4,65 (m, 2H), 3,90 und 3,42 (zwei im, 1H, Rotamere), 1,37 und 1,35 (zwei überlappende t, 3H, Rotamere), 1,10 (zwei überlappende d, 3H, Rotamere), 0,85 und 0,84 (zwei s, 9H, Rotamere) ppm. IR (KBr): 3150, 2950, 1800, 1700 cm&supmin;¹; MS (m/z): 225 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;NO&sub3;
Berechnet: C, 63,98; H, 8,50; N, 6,22.
Gefunden: C, 64,33; H, 8,54; N, 6,52.
(S)-3-Ethoxy-4-(1,2,2-trimethyl-propylamino)-cyclobut-3-en- 1,2-dion wird durch das gleiche Verfahren durch Ersetzen von (S)-2-Amino-3,3-dimethylbutan für das (R)-2-Amino-3,3-dimethylbutan, welches in dem vorhergehenden Abschnitt eingesetzt wird, hergestellt.

Beispiel 4

3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(1,1,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion

Das Produkt von Beispiel 3 (0,2 g, 0,88 mmol) und 2,4- Dichlor-6-methylbenzylamin (0,17 g, 0,89 mmol, welches etwa 5% einer Verbindung enthält, welche bezüglich der Substitution an dem Arylring regioisomerisch ist) wurden in absolutes Ethanol (4,4 ml) und Dichlormethan (2 ml) platziert. Die sich ergebende klare Lösung durfte bei Raumtemperatur für 4 Tage stehen. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Acetonitril (5 ml) verdünnt und filtriert, mit Acetonitril gespült und getrocknet, um 0,3 g eines Feststoffs zu ergeben. Pulverisierung mit 10% Methanol in Dichlormethan ergab 0,1 g (63%) von (R)-3-(2,4-dichlor-6-methylbenzylamino)-4-(1,2,2-trimethyl-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2- dion als einen weißen Feststoff, welcher etwa 5% einer Verbindung enthält, welche bezüglich Substitution an dem Arylring regioisomerisch ist: Fp. > 300ºC; [α]²&sup5;D = +31,86º (7,7 mg/ml, DMSO); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) d 7,54 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,17 (M, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,70 Doublett von m, Nebenisomer), 3,89 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,31 (s, Nebenisomer), 1,09 (d, 3H), 0,85 (s, 9H) ppm. IR (KBr): 3150, 2950, 1800 cm&supmin;¹; MS (m/z) 368/370/372 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
Berechnet: C, 58,54; H, 6,01; N, 7,59.
Gefunden: C, 58,48; H, 6,02; N, 7,45.
(S)-3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion wird durch das gleiche Verfahren durch Ersetzen von (S)-3-Ethoxy-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion für das (R)-3-Ethoxy-4- (1,2,2-trimethyl-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion, welches in dem vorhergehenden Abschnitt eingesetzt wird, hergestellt.

Beispiel 5

3-Butoxy-4-(1,1-dimethyl-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion

Eine Lösung aus 3,4-Dibutoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (4,53 g, 20 mmol) und 1,1-Dimethylpropylamin (1,74 g, 20 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei Raumtemperatur für etwa 19,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde chromatographiert (Schwerkraft, Chloroform/Hexan) an neutralem Silica der Aktivität III (150 g). Der aus den passenden Eluaten isolierte weiße Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, um 4,105 g (86%) eines weißen Produkts zu ergeben: Fp. 56,5-57,5ºC (erweicht 55,5ºC).
Ein Gramm dieses Materials wurde zweimal aus Hexan umkristallisiert, um 0,794 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff vorzusehen: Fp. 56-57ºC (erweicht 55ºC); ¹H NMR (DMSO- d&sub6;): δ 8,63 und 8,48 (zwei br s, 1H, Rotamere), 4,67 (m, br, 2H), 1,67 (m, br, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,26 (m, br, 6H), 0,91 (t, 3H), 0,78 (t, 3H) ppm. IR (KBr): 3170, 1790, 1700 cm&supmin;¹; MS (m/z): 239 (M)&spplus;.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;NO&sub3;
Berechnet: C, 65,24; H, 8,85; N, 5,85
Gefunden: C, 65,12; H, 8,90; N, 5,77.

Beispiel 6

3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,2-dimethylpropylamino)-cyclobut- 3-en-1,2-dion

Eine Lösung aus 3-Butoxy-4-(1,1-dimethyl-propylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion (7,18 g, 30 mmol, Beispiel 5) und 2,4- Dichlorbenzylamin (5,28 g, 30 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde gründlich mit Diethylether pulverisiert und getrocknet, um 8,94 g eines Rohprodukts zu ergeben. Aufeinanderfolgende Umkristallisation dieses Materials aus Acetonitril (Aktivkohle), Acetonitril (zweimal), Aceton (Aktivkohle) und Aceton (zweimal) ergab 4,08 g (40%) der Titelverbindung als einen weißen, elektrostatischen Feststoff: Fp. 196-197ºC (erweicht 188ºC); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,81 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 4,81 (d, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 0,82 (t, 3H) ppm. IR (KBr): 3210, 1790, 1645 cm&supmin;¹; MS (m/z) 340/342/344 (M&spplus;). HPLC zeigt einen Hauptbestandteil an (99%). Differential-Scanning Kalorimetriestudien zeigen an, dass das Material ein Gemisch aus Kristallformen ist.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
Berechnet: C, 56,32; H, 5,32; N, 8,21.
Gefunden: C, 55,93; H, 5,20; N, 8,18.

Beispiel 7

N-(2,4-Dichlorbenzyl)-N-[2-(1,1-dimethyl-propylamino)-3,4-dioxocyclobut-1-enyl]-acetamid

Zu dem Produkt aus Beispiel 6 (0,60 g, 1,26 mmol) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (8 ml) und Dimethylformamid (2 ml) bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurde NaH (0,077 g einer 60% Dispersion in Mineralöl, 1,94 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde Essigsäureanhydrid (0,183 ml, 1,94 mmol) rein zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt und wurde dann mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10% wässerigem Na&sub2;CO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), entfärbt (Aktivkohle) und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Kristallisation aus Diethylether ergab 0,36 g (53%) N-(2,4-Dichlorbenzyl)-N-[2-(1,1- dimethyl-propylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl]-acetamid als einen weißen Feststoff, Fp. 114-116ºC; ¹H NMR δ (DMSO-d&sub6;) 7,66 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,20 (br s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,70 (q, 2H), 1,35 (s, 6H), 0,85 (t, 3H) ppm. IR (KBr): 3400, 3300, 2950, 1800, 1700, 1580 cm&supmin;¹. MS (m/z) 382/384/386 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C, 56,41; H, 5,26; N, 7,31.
Gefunden: C, 56,30; H, 5,27; N, 7,25.

Beispiel 8

N-(2,4-Dichlorbenzyl)-N-[2-(1,1-dimethyl-propylamino)-3,4-dioxocyclobut-1-enyl]-butyramid

Zu dem Produkt von Beispiel 6 (0,60 g, 1,26 mmol) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (8 ml) und Dimethylformamid (2 ml) bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurde NaH (0,077 g einer 60% Dispersion in Mineralöl, 1,94 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde Buttersäureanhydrid (0,317 ml, 1,94 mmol) rein zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt und wurde dann mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10% wässerigem Na&sub2;CO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), entfärbt (Aktivkohle) und konzentriert, um ein klares Öl zu ergeben. Kristallisation aus Diethylether ergab 0,52 g (72%) N-(2,4-Dichlorbenzyl)-N-[2-(1,1- dimethyl-propylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl]-butyramid als einen weißen Feststoff. Fp. 112-117ºC; ¹H NMR δ (DMSO-d&sub6;) 7,65 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,16 (br s, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,72 (q, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,35 (s, 6H), 0,83 (m, 6H) ppm. IR (KBr): 3400, 3300, 2950, 1800, 1725, 1580 cm&supmin;¹. MS (m/z) 410/412/414 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C, 58,40; H, 5,88; N, 6,81.
Gefunden: C, 58,40; H, 5,84; N, 6,86.

Beispiel 9

3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(1,1-dimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion

Diese Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt, wie jene in Beispiel 4 beschriebene. Aus 3-Ethoxy-4-(1,1-dimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion (16,67 g, 79,0 mmol) und 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamin (15,02 g, 79,0 mmol) in absolutem Ethanol (395 ml) wurde nach Filtration ein weißer Feststoff erhalten, welche mit Diethylether/Hexan gewaschen und in vacuo getrocknet wurde. Dies ergab 25,7 g (92%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff: Fp. 247,1-248,3ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,54 (d, 1H), 7,44 (br t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,90 (d, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,66 (q, 2H), 1,28 (s, 6H), 0,80 (t, 3H) ppm. IR (KBr): 3200, 2980, 1800, 1650 cm&supmin;¹; MS (m/z) 354/356/358 (M&spplus;). Analytische HPLC zeigt einen Hauptbestandteil an (99,9%).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
Berechnet: C, 57,47; H, 5,67; N, 7,89.
Gefunden: C, 57,31; H, 5,50; N, 7,80.

Beispiel 10

3-Butoxy-4-tert-butylamino-cyclobut-3-en-1,2-dion

Eine Lösung aus 3,4-Dibutoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (11,31 g, 50 mmol) und tert-Butylamin (3,66 g, 50 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde bei Raumtemperatur für 71 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und eine Lösung aus dem Rückstand in Chloroform wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;). Entfernung des Lösungsmittels und chromatographische (Schwerkraft, Chloroform/Hexan) Reinigung des bernsteinfarbenen, flüssigen Rückstands an einer Säule aus neutralem Silicagel der Aktivität III (350 g) sahen 9,83 g (87%) eines weißen, festen Produkts vor, Fp. 67,0-68,5ºC. Zwei Umkristallisationen von einer Aliquote (800 mg) ergaben 551 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff: Fp. 68-69ºC (erweicht 67ºC); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,75 und 8,59 (zwei br s, 1H, Rotamere). 4,66 (m, br, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,31 (m, 9H), 0,91 (t, 3H) ppm. IR (KBr); 3140, 1780, 1700 cm&supmin;¹; MS (m/z) 225 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;NO&sub3;
Berechnet: C, 63,98; H, 8,50; N, 6,22.
Gefunden: C, 64,13; H, 8,60; N, 6,24.

Beispiel 11

3-(t-Butylamino)-4-(2,4-dichlorbenzylamino)-cyclobut-3-en-1,2- dion

Eine Lösung aus 3-Butoxy-4-tert-butylamino-cyclobut-3-en- 1,2-dion (1,13 g, 5,0 mmol, Beispiel 10) und 2,4-Dichlorbenzylamin (0,884 g, 5,0 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16,5 Stunden gerührt. Entfernung des Lösungsmittels, gründliche Pulverisierung des Rückstands mit Diethylether und Trocknen ergab 1,50 g eines Feststoffs. Zwei Umkristallisationen des Rohprodukts aus Acetonitril ergaben 1,22 g (74%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff: Fp. 229- 230ºC (dec.); ¹H NMR (DMSOd&sub6;): δ 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,61 (s, br, 1H), 7,48 (m, 2H), 4,79 (d, 2H), 1,36 (s, 9H) ppm. IR (KBr): 3300, 3220, 1780, 1660 cm&supmin;¹; MS (m/z): 326/328/330 (M)&spplus;. HPLC zeigt einen Hauptbestandteil an (99,6%).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
Berechnet: C, 55,06; H, 4,93; N, 8,56
Gefunden: C, 54,86; H, 4,89; N, 8,48.

Beispiel 12

3-tert-Butylamino-4-(2,4-dichlor-6-methyl-benzylamino)-cyclobut- 3-en-1,2-dion

Die Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie die in Beispiel 4 beschriebene. Aus 3-Ethoxy-4-tert-butylamino-cyclobut-3-en-1,2-dion (0,22 g, 1,1 mmol) und 2,4-Dichlor- 6-methylbenzylamin (0,22 g, 1,2 mmol, enthaltend etwa 5% einer Verbindung, welche bezüglich der Substitution an dem Arylring regioisomerisch ist) in absolutem Ethanol (5,5 ml) wurden 0,34 g (89%) 3-tert-Butylamino-4-(2,4-dichlor-6-methyl-benzylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion als ein weißer Feststoff erhalten, welcher etwa 5% einer Verbindung enthält, welche bezüglich Substitution am Arylring regioisomerisch ist: Fp. 264-268ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,54 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,43 (br t, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,89 (d, 2H), 4,72 (d, Nebenisomer), 2,40 (s, 3H), 2,31 (s, Nebenisomer), 1,34 (s, 9H) ppm. IR (KBr): 3200, 2950, 1800, 1650 cm&supmin;¹; MS (m/z) 340/342/344 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
Berechnet: C, 56,32; H, 5,32; N, 8,21.
Gefunden: C, 56,09; H, 5,28; N, 8,16.

Beispiel 13

3-Butoxy-4-(1-ethyl-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion

Eine Lösung aus 3,4-Dibutoxy-3-cyclobut-3-en-1,2-dion (2,26 g, 10 mmol) und 1-Ethylpropylamin (0,872 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Der nach Entfernung des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;). Entfernung von Lösungsmittel ergab einen wachsigen Feststoff, der an Silica chromatographiert wurde (Blitz, Chloroform/Hexan). Der aus der passenden Fraktion isolierte Feststoff wurde zweimal aus Hexan umkristallisiert, um 0,896 g (37%) der Titelverbindung zu ergeben: Fp. 65-66ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,63 und 8,40 (zwei d, 1H, Rotamere), 4,64 (m, 2H), 3,74 und 3,30 (zwei m, 1H, Rotamere), 1,71 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (m, 4H), 0,90 (m, 3H), 0,82 (m, 6H) ppm. IR (KBr): 3140, 1790, 1720 cm&supmin;¹; MS (m/z) 239 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;NO&sub3;
Berechnet: C, 65,25; H, 8,85; N, 5,85.
Gefunden: C, 65,37; H, 9,07; N, 5,87.

Beispiel 14

3-(3,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1-ethyl-propylamino)-cyclobut-3- en-1,2-dion

Diese Verbindung wurde auf eine zu Beispiel 6 ähnliche Weise unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien hergestellt, um 3-(3,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1-ethyl-propylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion als einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. 268-269ºC.

Beispiel 15

3-(3,4-Dichlorbenzylamin)-4-(1-ethylpropylamino)-cyclobut-3-en- 1,2-dion

Diese Verbindung wurde auf eine zu Beispiel 6 ähnliche Weise unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien hergestellt, um 3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1-ethyl-propylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion als einen sehr blassen gelben Feststoff zu ergeben: Fp. 210-211ºC.

Beispiel 16

3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion

Eine Lösung aus 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (4,2 ml, 28,4 mmol) und 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylamin (4,24 g, 28,4 mmol) in absolutem Ethanol (142 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit 10% Ethylacetat in Hexan pulverisiert, um 1,14 g (14,6%) eines weißen Feststoffs zu ergeben; Fp. 95-100ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,40 und 9,20 (zwei br m, 1H, Rotamere), 4,67 (q, 2H), 4,33 und 4,11 (zwei br t, 2H, Rotamere), 1,36 (br m, 3H); MS (m/z) 274 ([M + H]&spplus;). Dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren folgend wurde aus einer Portion dieses Feststoffs, 3- Ethoxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2- dion (0,72 g, 2,6 mmol) und 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamin (0,5 g, 2,6 mmol) 1,03 g (94%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten: Fp. 287-292ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,62 (br m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,89 (d, 2H), 4,43 (Dublette von t, 2H), 2,40 (s, 3H) ppm.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;F&sub5;N&sub2;O&sub2;
Berechnet: C, 43,19; H, 2,66; N, 6,72.
Gefunden: C, 43,13; H, 2,61; N, 6,74.

Beispiel 17

N-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzyl)-N-[2-(1,1-dimethyl-propylamino)- 3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl]-butyramid

Zu 3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(1,1-dimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion (0,50 g, 1,41 mmol) in N,N- Dimethylformamid (2 ml) und Tetrahydrofuran (8 ml) wurde Natriumhydrid (0,062 g einer 60% Dispersion in Mineralöl, 1,54 mmol) bei 0ºC zugegeben. Die schaumige Suspension wurde für 1 Stunde gerührt, als das Gemisch auf 25ºC erwärmt wurde. Buttersäureanhydrid (0,24 g, 1,54 mmol) wurde zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei 0ºC für 15 Minuten gerührt und durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren über Nacht wurde das Umsetzungsgemisch in Kochsalzlösung (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht würde über Magnesiumsulfat getrocknet und entfärbt (Aktivkohle). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das verbleibende Öl wurde mit Diethylether/Petroleumether pulverisiert, um 0,31 g (53%) eines weißen Feststoffs zu ergeben: Fp. 117,2-118,4ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,80 (br s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 1,67 (q, 2H), 1,51 (q, 2H), 1,30 (s, 6H), 0,82 (q, 6H) ppm. IR (KBr): 3230, 2950, 1800, 1744, 1700, 1570 cm&supmin;¹; MS (m/z) 424 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C, 59,30; H, 6,16; N, 6,59.
Gefunden: C, 59,34; H, 6,09; N, 6,52.

Beispiel 18

N-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzyl)-N-[2-(1,1-dimethyl-propylamino)- 3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl]-acetamid

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(1,1-dimethyl-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion (0,50 g, 1,41 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,16 g, 1,54 mmol) wurden 0,36 g (64%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten: Fp. 112,2-113,9ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,71 (br s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,35 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,67 (q, 2H), 1,30 (s, 6H), 0,81 (t, 3H) ppm. IR (KBr): 3230, 2950, 1800, 1755, 1590 cm&supmin;¹; MS (m/z) 396 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C, 57,44; H, 5,58; N, 7,05.
Gefunden: C, 57,16; H, 5,52; N, 6,94.

Beispiel 19

N-(tert-Butyl)-N-[2-(2,4-dichlor-6-methyl-benzylamino)-3,4- dioxo-cyclobut-1-enyl]-propionamid

Zu 3-Butoxy-4-tert-butylamino-cyclobut-3-en-1,2-dion (0,50 g, 2,5 mmol) in Tetrahydrofuran (12,6 ml) wurde Natriumhydrid (0,091 g einer 80% Dispersion in Mineralöl, 3,0 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die leicht getrübte gelbe Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der sich ergebende weiße Feststoff wurde in Propionsäureanhydrid (2 ml) und Dichlormethan (3 ml) suspendiert. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, dann bei 115ºC für 24 Stunden erhitzt. Nach Stehen bei Raumtemperatur für 5 Tage wurde das Umsetzungsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat) ergab 0,09 g Material, das in Acetonitril (1,8 ml) platziert wurde. 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamin (67 mg, 0,35 mmol) und Acetonitril (2 ml) wurden zugegeben. Nach 3 Tagen bei Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert und der sich ergebende Feststoff wurde aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, um 74 mg (53%) eines weißen Feststoffs zu ergeben: Fp. 177-180ºC; ¹H NMR (DMSO- d&sub6;) δ 9,31 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,94 (d, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,09 (q, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,87 (t, 3H) ppm.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C, 57,44; H, 5,58; N, 7,05.
Gefunden: C, 56,41; H, 5,19; N, 6,98.

Beispiel 20

3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(1,2-dimethyl-2-fluoryropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion

Schritt 1) 3-Fluorvalinol

Zu einer Lösung aus Lithiumborhydrid (1,61 g, 74 mmol) in THF (40 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Trimethylsilylchlorid (18,8 ml, 148 mmol) per Pipette zugegeben. Es bildete sich schnell ein Niederschlag. Nach 3 Minuten wurde 3- Fluorvalin (5 g, 37 mmol) in drei Portionen zugegeben. Dieses Gemisch wurde für 24 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde durch die tropfenweise Zugabe von Methanol gelöscht. Das Methanol und THF wurden auf einem Rotationsverdampfer (30 Grad Wasserbad) entfernt und Wasser (25 ml) wurde zugegeben. Das wässerige Gemisch wurde mit 2,5 N aq. NaOH basisch gemacht und dann mit Dichlormethan (4 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft, um 3,83 g 3-Fluorvalino zu ergeben: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,71 (dd, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,10 (br, 2H), 1,38 (d, 3H), 1,33 (d, 3H) ppm.

Schritt 2) N-Butoxycarbonyl-3-fluorvalinol

Zu einer Lösung aus 3-Fluorvalinol (3,79 g, 31,4 mmol) in Chloroform (35 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus Di-t-butyl-dicarbonat (6,84 g, 31,4 mmol) in Chloroform (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für vier Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel an einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Diethylether (100 ml) gelöst, mit 20% Phosphorsäure (1 · 50 ml), Kochsalzlösung (1 · 50 ml), gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (1 · 50 ml), Kochsalzlösung (1 · 50 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration und Konzentration unter reduziertem Druck ergab 6,34 g N-Butoxycarbonyl-3-fluorvalinol als einen weißen Feststoff: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 5,08 (br, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,46 (d, 3H) und 1,39 (d, 3H) ppm.

Schritt 3) N-Butoxycarbonyl-1-iod-2-amino-3-fluor-3-methyl-n- butan

Zu einem gut gerührten Gemisch aus Polystyril unterstütztem Triphenylphosphin (29,3 mmol) in trockenem Dichlormethan (40 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Iod (7,44 g, 29,3 mmol) zugegeben. Nach zehn Minuten wurde Imidazol (2,0 g, 29,3 mmol) zugegeben, gefolgt in zehn Minuten durch eine Lösung aus N- Butoxycarbonyl-3-fluorvalinol (13,3 mmol) in Dichlormethan (200 ml). Das Gemisch wurde für zwei Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether (150 ml) gelöst und diese Lösung wurde mit verdünntem wässerigen Natriumthiosulfat (1 · 75 ml) und Wasser (2 · 75 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), durch ein Kissen aus Silicagel filtriert und eingedampft, um 3,46 Gramm N- Butoxycarbonyl-1-iod-2-amino-3-fluor-3-methyl-n-butan zu ergeben: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 4,72 (br, d, 1H), 3,86 (br m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,43 (m, 6H) ppm.

Schritt 4) N-Butoxycarbonyl-2-amino-3-fluor-3-methyl-n-butan

Eine Parr-Flasche wurde mit Palladium(II)hydroxid (800 mg), einer Lösung aus N-Butoxycarbonyl-1-iod-2-amino-3-fluor-3- methyl-n-butan (3,26 g, 9,8 mmol) in Ethanol (80 ml) und Triethylamin (0,99 g, 9,8 mmol) beschickt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Wasserstoffgas (50 psig) platziert und für 20 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether (100 ml) gelöst und mit 1 N aq. HCl (2 · 50 ml), Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration und Eindampfen ergab einen Rückstand, der chromatographiert wurde (Silicagel, Diethylether/Hexan (3/1)), um 1,80 g N-Butoxycarbonyl-2-amino-3-fluor- 3-methyl-n-butan zu ergeben: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 4,65 (br, 1H), 3,70 (br m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (d, 3H), 1,32 (d, 3H) und 1,18 (d, 3H) ppm.

Schritt 5) 3-Ethoxy-4-(3-fluor-3-methyl-n-butyl-2-amino)-3- cyclobuten-1,2-dion

Ein Gemisch aus N-Butoxycarbonyl-2-amino-3-fluor-3-methyln-butan (1,75 g, 8,5 mmol), Dichlormethan (5 ml), Trifluoressigsäure (4 ml) und Methanol (0,75 ml) wurde für fünf Stunden auf 45ºC erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden an einem Rotationsverdampfer entfernt und der sirupartige Rückstand wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Zu einer Lösung aus 3-Fluor-3- methyl-n-butyl-2-amin-trifluoracetatsalz (8,5 mmol) in Ethanol (45,2 ml) wurde 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (1,44 g, 8,5 mmol) zugegeben, gefolgt von Triethylamin (2,58 g, 25,5 mmol). Das Umsetzungsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt, dann wurde die Temperatur für fünf Stunden auf 50ºC gehoben. Das Gemisch wurde gekühlt und die Lösungsmittel unter einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Diethylether (90 ml) gelöst und mit Wasser (2 · 60 ml), 1 N aq. HCl (1 · 60 ml), Wasser (1 · 60 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Diethylether), um 1,65 g 3-Ethoxy-4-(3-fluor-3- methyl-n-butyl-2-amino)-3-cyclobuten-1,2-dion als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 6,21 (br, 1H), 4,77 (br m, 2H), 3,80 (br, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,43 (d, 3H), 1,36 (d, 3H) und 1,32 (d, 3H) ppm.

Schritt 6) 3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(1,2-dimethyl- 2-fluor-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion

Zu einer Lösung aus 3-Ethoxy-4-(3-fluor-3-methyl-n-butyl-2- amino)-3-cyclobuten-1,2-dion (0,573 g, 2,5 mmol) in trockenem THF (8 ml) wurde 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamin (0,523 g, 2,75 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 18 Stunden auf 70ºC erhitzt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt und durch einen Frittglasfilter vakuumfiltriert. Der Feststoff wurde mit mehreren Portionen eines Ethanol/Diethylether (1/1) Lösungsmittelgemisch gut gewaschen. Der Feststoff wurde luftgetrocknet, dann unter hohem Vakuum für 16 Stunden auf 77ºC erhitzt. Dies ergab 0,48 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,54 (s, 1H), 7,40 (br, 1H), 7,38 (s, 2H), 4,90 (m, 2H), 4,17 (br, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,18 (d, 3H) ppm. IR (KBr): 1850 cm&supmin;¹; MS (m/z) 373 ([M + H]&spplus;).

Beispiel 21

3-Butoxy-4-(2,4-dichlorbenzylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion

Eine Lösung aus 3,4-Dibutoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (3,39 g, 15 mmol) und 2,4-Dichlorbenzylamin (2,64 g, 15 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei Raumtemperatur für 5,5 Stunden gerührt. Nach Entfernung von Lösungsmittel wurde der Rückstand in Chloroform (etwa 30 ml) gelöst und an Silica chromatographiert (Blitz, Ethylacetat/Hexan). Die passenden Fraktionen wurden von Lösungsmittel befreit, um 4,31 g (88%) eines weißen Produkts zu ergeben: Fp. 140-142ºC (erweicht 137ºC). Drei Umkristallisationen von 1,1 g dieses Materials aus Methyl-t-butylether sahen 0,566 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff vor: Fp. 139,5-140,0ºC (erweicht 137,5ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,25 und 9,00 (zwei m, 1H, Rotamere), 7,64 (d, 1H), 7,51-7,34 (m, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 0,91 und 0,82 (zwei t, 3H, Rotamere) ppm. IR (KBr): 3160, 1760, 1700 cm&supmin;¹. MS (m/z) 327/329/331 (M&spplus;). HPLC zeigt einen Hauptbestandteil an (> 99%).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;NO&sub3;
Berechnet: C, 54,90; H, 4,61; N, 4,27.
Gefunden: C, 54,98; H, 4,51; N, 4,11.

Beispiel 22

3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion

Tetrahydrofuran (10 ml), 3-Butoxy-4-(2,4-dichlorbenzylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion (1,31 g, 3,94 mmol, Beispiel 21) und 2-Amino-2-methyl-1-propanol (0,36 g, 4,0 mmol) wurden zusammen für 43,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von Lösungsmittel wurde der Rückstand mit Diethylether pulverisiert und getrocknet, um 1,13 g eines gelben Feststoffs zu ergeben. Drei Umkristallisationen des Rohprodukts aus Methanol ergaben 0,503 g der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff: Fp. 237-238ºC (erweicht 234ºC); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,94 (t, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 5,04 (t, 1H), 4,79 (d, 2H), 3,39 (d, 2H), 1,15 (s, 6H) ppm. IR (KBr): 3380, 3250, 1780, 1650 cm&supmin;¹. MS (m/z) 343 ([M + H]&spplus;). HPLC zeigt einen Hauptbestandteil an (99,9%).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C, 52,49; H, 4,70; N, 8,16.
Gefunden: C, 52,57; H, 4,59; N, 8,12.

Beispiel 23

3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion

Das Produkt von Beispiel 3 (0,901 g, 4,0 mmol) und 2,4- Dichlorbenzylamin (0,704 g, 4,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurden bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerührt und wurden dann für etwa 24 Stunden refluxiert. Nach Entfernung von Lösungsmittel wurde der Rückstand aus Methanol (Aktivkohle) umkristallisiert und noch mal aus Methanol umkristallisiert, um 0,25 g (18%) von (R)-3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion als einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. 235-239ºC (erweicht 233ºC); [α]²&sup5;D = +26,28º (9,58 mg/ml, DMSO); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,67 (s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,30 und 7,15 (zwei br d, 1H, Rotamere), 4,80 (m, 2H), 3,90 (br s, 1H), 1,10 (m, 3H), 0,86 (m, 9H) ppm. IR (KBr): 3180, 1800, 1650 cm&supmin;¹. MS (m/z) 354/356/358 (M&spplus;). Analytische HPLC zeigt chemische Reinheit (96%) und optische Reinheit (100%) an.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C, 57,48; H, 5,68; N, 7,89.
Gefunden: C, 57,96; H, 5,86; N, 7,77.
C, 58,11; H, 5,76; N, 8,05.
(S)-3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion wird durch das gleiche Verfahren durch Ersetzen von (S)-3-Ethoxy-4-(1,2,2-trimethyl-propylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion für das (R)-3-Ethoxy-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion, welches in dem vorhergehenden Abschnitt eingesetzt wird, hergestellt.

Beispiel 24

3-tert-Butylamino-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-cyclobut-3-en-1,2- dion

Eine Lösung aus 3-Butoxy-4-tert-butylamino-cyclobut-3-en- 1,2-dion (1,13 g, 5 mmol, Beispiel 10) und 3,4-Dichlorbenzylamin (0,880 g, 5,0 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für etwa 96 Stunden gerührt. Der nach Entfernung von Lösungsmittel isolierte Rückstand wurde aus N,N-Dimethylformamid (zweimal) und aus 2-Methoxyethanol umkristallisiert, um 0,687 g (42%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. 302-303ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,77 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,71 (d, 2H), 1,35 (s, 9H) ppm. IR (KBr): 3450, 3230, 1800, 1650 cm&supmin;¹. MS (m/z) 326/328/330 (M&spplus;). HPLC zeigt einen Hauptbestandteil an (> 99%).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
Berechnet: C, 55,06; H, 4,93; N, 8,56.
Gefunden: C, 54,81; H, 4,56; N, 8,44.

Beispiel 25

3-(3,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,1-dimethylpropylamino)-cyclobut- 3-en-1,2-dion

Tetrahydrofuran (15 ml), 3-Butoxy-4-(1,1-dimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion (1,20 g, 5,0 mmol) und 3,4- Dichlorbenzylamin (0,88 g, 5,0 mmol) wurden zusammen bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerührt. Entfernung des Lösungsmittels ergab 1,67 g eines weißen Feststoffs, welcher aus Methanol (zweimal) umkristallisiert wurde, um 1,06 g (62%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. 277-279ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,80 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,73 (d, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 0,81 (t, 3H) ppm. IR (KBr): 3300, 3240, 1790, 1650 cm&supmin;¹. MS (m/z) 340/342/344 (M&spplus;). HPLC zeigt einen Hauptbestandteil (98,9%) an.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
Berechnet: C, 56,32; H, 5,32; N, 8,21.
Gefunden: C, 56,34; H, 5,03; N, 8,03.
Die Glattmuskeln entspannende Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung wurde gemäß pharmakologisch akzeptierten Standardtestverfahren mit repräsentativen Verbindungen wie folgt begründet:
Sprague-Dawley Ratten (150-200 g) werden durch CO&sub2; Asphyxie bewusstlos gemacht und dann durch zervikale Dislokation euthanasiert. Die Blase wird in warme (37 Grad C) physiologische Salzlösung (PSS) der folgenden Zusammensetzung (mM) entfernt: NaCl, 118,4; KCl, 4,7; CaCl&sub2; 2,5; MgSO&sub4; 4,7; H&sub2;O, 1,2; NaHCO&sub3;, 24,9; KH&sub2;PO&sub4;, 12; Glucose, 11,1; EDTA, 0,023; begast mit 95% O&sub2;; 2/5% CO&sub2;; pH 7,4. Die Blase wird geöffnet und dann in Streifen von 1- 2 mm Breite und 7-10 mm Länge geschnitten. Die Streifen werden nachfolgend in einem 10 ml Gewebebad unter einer anfänglichen Ruhespannung von 1,5 g suspendiert. Die Streifen werden durch zwei chirurgische Klammern an Ort und Stelle gehalten, von welchen eine an einem festen Haken befestigt ist, während die andere an einen isometrischen Kraft-Messwandler befestigt ist. Die Präparate, welche üblicherweise kleine spontane Kontraktionen aufweisen, dürfen sich für einen Zeitraum von 1 Stunde vor Anregung mit 0,1 uM Carbachol erholen. Das Charbachol wird dann ausgewaschen und das Gewebe darf sich zu seinem Ruhe-Aktivitätsgrad entspannen. Nach einem weiteren 30 Minuten Zeitraum der Erholung werden zusätzliche 15 mM KCl in das Gewebebad eingeführt. Dieser Anstieg der KCl-Konzentration ergibt einen hohen Anstieg der Amplitude von spontanen Kontraktionen (und Beginn von Kontraktionen in vorher ruhenden Streifen), welcher einen kleinen Anstieg im basalen Tonus überlagert. Nach Stabilisierung dieses verstärkten Grads an kontraktiler Aktivität werden die Zunahmesteigerungen der Konzentration an Testverbindung oder Vehikel in das Gewebebad eingeführt. Die kontraktile Aktivität wird für jede Verbindungs- oder Vehikelkonzentration während des letzten Minute einer 30 Minuten Anregung gemessen.
Die isometrische Kraft, welche durch die Blasenstreifen entwickelt wird, wird unter Verwendung einer Konzentration gemessen, welche erforderlich ist, um 50% Hemmung an kontraktiler Aktivität vor Arznei (IC&sub5;&sub0;-Konzentration) auszulösen und wird aus dieser Konzentrations-Responsekurve errechnet. Die maximale prozentuale Hemmung an kontraktiler Aktivität, welche durch eine Testverbindung verursacht wird, wird ebenfalls für Konzentrationen an Testverbindung aufgezeichnet, welche geringer oder gleich 30 uM sind.
Die Ergebnisse dieser Studie werden in Tabelle I gezeigt. Tabelle I Hemmung von Kontraktionen in isolierten Blasenstreifen von Ratten
a prozentuale Hemmung bei 30 uM
b prozentuale Kontraktion bei 30 uM
c Eine zweite Partie (Fp. 215,5-216,0ºC (erweicht 211,5ºC)) wies einen IC&sub5;&sub0; = 0,13 ± 0,03 uM (n = 6) auf.
Zusätzlich testeten wir die Fähigkeit von Verbindungen, die Hyperaktivität von hypertrophierten Blasen- (Detrusor)Glattmuskel in weiblichen Ratten bei Bewusstsein mit hypertrophierten Blasen zu hemmen und dadurch Harninkontinenz in Ratten zu lindem, gemäß dem folgenden Protokoll, beschrieben durch Malmgren et al., J. Urol. 142: 1134, 1989:
Weibliche Sprague-Dawley Ratten, deren Gewicht von 190-210 g reichte, werden verwendet. Bis zu 25 Tiere werden jedes Mal präpariert. Nach Entwicklung von Blasen-Hypertrophie werden 4-8 Tiere pro Test verwendet.
Die Verbindungen werden in PEG-200 gelöst und durch Gastro- Fütterrohr oder intravenös in einem Volumen von 5 ml/kg verabreicht. Für das erste Screening werden alle Arzneien bei der willkürlichen Dosis von 10 mg/kg p.o. an Gruppen von 4 Ratten verabreicht.
Die Tiere werden mit Halothan anästhetisiert. Durch einen Mittellinienschnitt werden die Blase und Harnröhre freigelegt und ein Verband aus 4-0 Seide wird um die proximale Harnröhre in Gegenwart eines Edelstahlstabs (1 mm Durchmesser) gelegt, um eine Teilokklusion zu erzeugen. Der Stab wird dann entfernt. Der abdominale Bereich wird unter Verwendung von chirurgischen Heftklammern geschlossen und jede Ratte erhält 150000 Einheiten Bicillin C-R. Den Tieren werden sechs Wochen zugestanden, um ausreichend Blasen-Hypertrophie zu entwickeln. Nach sechs Wochen wird der Verband unter Halothan-Anästhesie entfernt und ein Katheter (PE 60) mit einer Manschette wird in die Wölbung der Blase platziert und mit einer Beutelschnurnaht gesichert. Der Katheter wird unter der Haut durchtunnelt und durch eine Öffnung am Nacken nach außen geführt. Der abdominale Schnitt wird genäht und das freie Ende des Katheters versiegelt. Um Infektionen zu verhindern, erhalten die Ratten eine Injektion aus Bicillin C-R (150000 Einheiten/Ratte). Zwei Tage später werden die Tiere in zystometrischen Tests verwendet. Die Tiere werden in die metabolischen Käfige gesetzt und der Katheter wird an einen Statham Druck-Meßwandler (Model P23Db) und eine Harvard Infusionspumpe angeschlossen (unter Verwendung eines "T"-Anschlusses. Ein Kunststoffbecher, welcher an einen Kraft-Verlagerungs-Meßwandler (Grass FTO3) angeschlossen ist, wird unter den Käfig der Ratte platziert, um das Urinvolumen zu sammeln und aufzuzeichnen. Den Tieren werden 15-30 Minuten Ruhe zugestanden, bevor die Infusion aus medizinischer Kochsalzlösung (20 ml/Std. für 20 Minuten) für den ersten zystometrischen Zeitraum begonnen wird. Zwei Stunden nach dem ersten zystometrischen Zeitraum wird den Ratten das Vehikel oder die Testverbindung dosiert und eine Stunde später wird eine zweite Zystometrie durchgeführt.
Die folgenden urodynamischen Variablen werden aufgezeichnet:
Basaler Blasendruck = der niedrigste Blasendruck während der Zystometrie
Druckschwellwert = Blasendruck direkt vor Miktion
Miktionsvolumen = ausgestoßenes Volumen
Miktionsdruck = Spitzendruck während Ausscheidung
Spontane Aktivität = mittlere Amplitude von Blasendruck-Fluktuationen während Füllen

Darstellung von Ergebnissen:

Der Mittelwert für jede Variable wird vor und nach Verabreichen von Verbindung errechnet. Für jede Verbindung werden die Veränderungen in den gemessenen Variablen mit den Werten verglichen, welche vor der Behandlung erhalten werden, und als prozentuale Hemmung ausgedrückt. Die Daten werden ebenfalls 2-Wege Varianzanalyse unterworfen, um signifikante (p < 0,05) Veränderungen der gemessenen Variablen zu bestimmen. Der charakteristischste Befund in diesem Rattenmodell sind spontane Blasenkontraktionen, welche sich während dem Füllen entwickeln.
Die Ergebnisse dieser Studie werden in Tabelle II gezeigt. Tabelle II Hemmung von spontanen Kontraktionen in vivo
d prozentuale Reduktion der Gesamtzahl an spontanen Kontraktionen in dem hypertrophierten Rattenblasenmodell
f Befunde, welche an einer vorherigen Serie dieser Verbindung erhalten wurden, Fp. 195-196ºC, IC&sub5;&sub0; = 0,21 ± 0,04 uM (n = 4)
Somit haben die Verbindungen dieser Erfindung eine deutliche Wirkung auf Glattmuskel-Kontraktionsfähigkeit und sind brauchbar bei der Behandlung von Harninkontinenz, Reizblase und -darmerkrankung, Asthma, Bluthochdruck, Schlaganfall und ähnlichen Krankheiten, wie oben erwähnt, welche für Behandlung mit Kaliumkanal aktivierenden Verbindungen zugänglich sind, durch Verabreichung, oral parenteral, oder durch Aspiration an einen Patienten, der dessen bedarf.

Claims

1. Verbindung der Formel (I),

worin:

R&sub1; gradkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Fluoralkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt.

R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff oder einen Acylsubstituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, gradkettigem Alkoxycarbonyl mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettigem Alkoxycarbonyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxycarbonyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, Aralkoxycarbonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aroyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkenoyl mit 9 bis 20 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkanoyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Arylalkylsulfonyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen; unter der Bedingung, dass wenn R&sub3; gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxycarbonyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub2; für Wasserstoff stehen muss;

A eine substituierte Phenylgruppe der folgenden Formel darstellt:

worin:

R&sub4; und R&sub5; unabhängig Cyano, Nitro, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Sulfamyl, Alkylsulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonamido mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamoyl mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkylcarboxamido, enthaltend 2 bis 7 Kohlenstoffatome, Arylcarboxamido, enthaltend 7 bis 13 Kohlenstoffatome, Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Iod, 1-Imidazolyl, Carboxyl oder Wasserstoff darstellen; unter der Bedingung, dass R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff darstellen können;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; ein gradkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Fluoralkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R&sub1; ein verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Polyfluoralkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

4. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aroyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkenoyl mit 9 bis 20 Kohlenstoffatomen, gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt; unter der Bedingung, dass wenn R&sub3; gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub2; Wasserstoff darstellen muss; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

5. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, gradkettigem Alkoxycarbonyl mit 3 oder 5 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettigem Alkoxycarbonyl mit 5 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 8 Kohlenstoffatomen darstellen; unter der Bedingung, dass wenn R&sub3; gradkettiges Alkoxycarbonyl mit 3 oder 5 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 5 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 8 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub2; Wasserstoff darstellen muss; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

6. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aroyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Arylalkenoyl mit 9 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

7. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkenoyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Iod oder Wasserstoff darstellen, unter der Bedingung, dass R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff darstellen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

9. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Fluoralkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Fluoralkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor oder Wasserstoff darstellen, unter der Bedingung, dass R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff darstellen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

10. Verbindung nach Anspruch 1, welche ist:

3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;

3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;

3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,1-dimethylpropylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;

N-(2,4-Dichlorbenzyl)-N-[2-(1,1-dimethyl-propylamino)-3,4- dioxo-cyclobut-1-enyl]-acetamid;

N-(2,4-Dichlorbenzyl)-N-[2-(1,1-dimethyl-propylamino)-3,4- dioxo-cyclobut-1-enyl]-butyramid;

3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(1,1-dimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;

3-(t-Butylamino)-4-(2,4-dichlorbenzylamino)-cyclobut-3-en- 1,2-dione;

3-tert-Butylamino-4-(2,4-dichlor-6-methyl-benzylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;

3-(3,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1-ethyl-propylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;

3-(2,4-Dichlorobenzylamino)-4-(1-ethyl-propylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;

3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(2,2,3,3,3- pentafluor-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;

N-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzyl)-N-[2-(1,1-dimethylpropylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl]-butyramid;

N-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzyl)-N-[2-(1,1-dimethylpropylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl]-acetamid;

N-(tert-Butyl)-N-[2-(2,4-dichlor-6-methyl-benzylamino)-3,4- dioxo-cyclobut-1-enyl]-propionamid;

3-(2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino)-4-(1,2-dimethyl-2- fluor-propylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;

3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;

(R)-3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;

3-tert-Butylamino-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-cyclobut-3-en- 1,2-dion;

3-(3,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1,1-dimethylpropylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;

(2,4-Dichlor-6-methyl-benzyl)-[2-(1,1-dimethyl-propylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl]-carbaminsäure tert-Butylester;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung aus Substanzen, welche eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfasst.

12. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht, zur Verwendung als pharmazeutische oder therapeutische Substanz.

13. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht, zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen in Verbindung mit Glattmuskelkontraktionen.

14. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei das ungünstige Kontrahieren des Glattmuskels Harninkontinenz verursacht.

15. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei das ungünstige Kontrahieren des Glattmuskels Reizdarmsyndrom verursacht.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, welches umfasst:

Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):

worin X und X' Abgangsgruppen darstellen, mit einer Verbindung der Formel (III):

A&sub1;-CH&sub2;NH&sub2; (III)

worin A&sub1; für A steht, wie hierin vorher definiert, oder eine dazu konvertierbare Gruppe von Atomen,

gefolgt von Behandlung mit einer Verbindung der Formel (IV):

worin Ra1 und Ra2 jeweils R&sub1; und R&sub2; darstellen, wie hierin vorher definiert, oder eine dazu konvertierbare Gruppe von Atomen, in einem Lösungsmittel, und gegebenenfalls Umsetzen des Produkts mit einem passenden Anhydrid in Pyridin mit oder ohne Schutz des Benzylstickstoffs, dadurch Anbinden von R&sub2; und/oder R&sub3; und gegebenenfalls danach Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.

17. Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei das Lösungsmittel Ethanol, Acetonitril oder das passende Amin (IV) ist.

18. Verfahren gemäß Anspruch 16 oder 17, wobei Dichlormethan als Co-Lösungsmittel verwendet wird.

19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 18, welches umfasst: Umsetzen eines Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalzes von Verbindung der Formel (II), worin X für Methoxy, Ethoxy, Butoxy, Isopropoxy oder eine ähnliche Abgangsgruppe steht, und X' für NHR&sub1; steht, mit dem passenden Anhydrid in Dichlormethan, Tetrahydrofuran und/oder N,N-Dimethylformamid oder jedem anderen geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von Behandlung mit einer Verbindung der Formel (III), wie oben definiert, in einem Lösungsmittel wie Acetonitril bei Raumtemperatur.