CZ231397A3 - 2-Aminoindany jako selektivní dopaminové D3 ligandy - Google Patents

2-Aminoindany jako selektivní dopaminové D3 ligandy Download PDF

Info

Publication number
CZ231397A3
CZ231397A3 CZ972313A CZ231397A CZ231397A3 CZ 231397 A3 CZ231397 A3 CZ 231397A3 CZ 972313 A CZ972313 A CZ 972313A CZ 231397 A CZ231397 A CZ 231397A CZ 231397 A3 CZ231397 A3 CZ 231397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
give
compound
solid
ether
dipropylaminoindane
Prior art date
Application number
CZ972313A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ285850B6 (cs
Inventor
Arthur G. Romero
Jeffrey A. Leiby
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ231397A3 publication Critical patent/CZ231397A3/cs
Publication of CZ285850B6 publication Critical patent/CZ285850B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

2-aminoindany jako selektivní dopaminové D3 ligandy
Oblast.....techniky
Vynález se týká analogů 2-aminoindanu, které se selektivně váží in vitro na dopaminový D3 receptor. Dopaminový D3 receptor byl nedávno klonován Sokoloffem a kol. (Nátuře, 347, 146 (1990)). Předpokládalo se, že tento podtyp receptoru je důležitý pro činnost antipsychotik. Je zajímavé, že tento receptor vykazuje vysoký výskyt v mozku v oblastech spjatých s emocionálními a poznávacími funkcemi.
Takové sloučeniny mohou být užitečné při léčbě poruch CNS, například schizofrenie, mánie, deprese, geriatrických poruch, poškození způsobené drogami, drogové závislosti, Parkinsonovy nemoci, stavů úzkosti, poruch spánku, poruch denního rytmu a demence.
Dosavadní stav techniky
Arneric, S.P. a kol., Neuropharmacol., 21, 885 (1982) popisuje analogy indanu v porovnání s jinými antagonisty dopaminu. Bylo zjištěno, že sloučeniny, substituované v polohách 5, 6 jsou inaktivní v modelu příjmu potravy.
Arnetic, S.P. a kol., Arch. Int. Pharmocodyn. Ther., 257, 263 (1982) popisuje analogy 2-aeinotetralinu a 2-aminoindanu, kde sloučeniny substituované v polohách
5,6 methoxy skupinou jsou opětuvedeny jako činidla inaktivní při vyhodnocování kontrakcí v hladkém svalstvu cév.
Bhatnagar, R.K. a kol, Pharmacol., Biochea. Behav., 17 (Suppl. 1), 11 (1982) se zamýšlí nad SAR studiemi různých strukturních entit včetně aminoindanů, které interagují • · • · · · • · s receptory dopaminu. 5,6-dimethoxyindany jsou zahrnuty jako inaktivní sloučeniny.
Cannon, J.G. a kol., J. Med. Chem., 25, 858 (1982) popisuje 4,7-dimethoxy-2-aminoindany a jejich dopaminergické a kardiovaskulární působení.
Cannon, J.G. a kol., J. Med. Chem., 25, 1442 (1982) zveřejňuje syntézu 5,6-dimethoxy a dihydroxy indanů a také biolgický účinek, který ukazuje, že nejsou aktivní vůči dopaminovému receptoru.
Cannon, J.G. a kol., J. Med. Chem., 27, 186 (1984) popisuje syntézu N-alkylovaných derivátů 2-amino-4,6-dihyroxyindanů.
Cannon, J.G. a kol., J. Med. Chem., 28, 515 (1985) popisuje řešení 4-hydroxyaminoindanu.
Cannon, J.G. a kol., J. Med. Chem., 29, 2016 (1986) popisuje orto OH/methylové, hydroxymethylové, formylové nebo karboxylové deriváty 2-aminoindanů (substituce v 4, 5 poloze), aminotetraliny a benz[f]chinoliny.
Hacksell, U a kol., J. Med. Chem., 24, 429 (1981) popisuje syntézu monofenolických 2-aminoindanů jako stimulanty centrálního dopaminového receptoru.
Ma, S. a kol. J.Pharmacol. Exp. Ther., 256, 751 (1991) popisuje vztahy dopaminergní strukturní aktivity 2-aminoindanů s těmi, které jsou hlavně substituovány v polohách 4, 5.
Nichols, D.E. a kol., J.Med. Chem., 33, 703 (1990) nezaznamenává jakoukoliv neurotoxicitu tetralinovych a indanových analogů 3,4-(methylendioxy)amfetaminu.
• · · · • · • ·
PCT přihláška patentu č. W090/07490 popisuje 2-aminotetraliny a 2-aminoindany s OCH3 nebo OH substitucemi na aromatickém jádře v konjunkci s Br skupinou.
Evropský patent 88302599.1 podán 24. dubna 1988 zveřejňuje antiarytmické aminoindany mající bicyklickou strukturu a methylovou skupinu na amino skupině, což není zahrnuto do předmětu vynálezu.
US 4,132,737 uveřejňuje 1-aminoindany substituované trifluormethylem, kdežto předmětem vynálezu jsou 2-aminindany; a US patent 5,225,596 uveřejňuje substituované tetraliny, které jsou substituovány jinak, než jako podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny a farmaceuticky přijatelné soli vzorce I
x.
kde Rx a R2 jsou nezávisle H, Ci- Ce alkyl nebo Cx- Ce alky 1 aryl;
X je CH2R3 nebo NHSO2R4;
halogen, OSO2CF3, SCH3 nebo OCH3;
R3 j e NHSO2R4, SO2R4, CONRxR2 nebo aryl; a ·· · · ··
R4 je NR^R^, C^-C* alkyl, aryl nebo alkylaryl.
Dalším předmětem vynálezu jsou sloučeniny a farmaceuticky přijatelné soli vzorce I výše, včetně racemických směsí a obou enantiomerů. Výhodné jsou struktury vzorce I, kde Rx a R2 jsou nezávisle H a nižší alkyl (C1~C8 alkyl); a Y je CONR R„, S0_NR R , SO CH (kde R„ a Ro jsou nezávisle
3· 2 2 3_ 2 2 3 ZL 2
H a nižší alkyl).
Ještě další předmětem vynálezu je způsob léčby schizofrenie a to podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I pacientu, který trpí schizofrenií.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčby poruch centrálního nervového systému spojených s aktivitou dopaminového D3 receptorů u pacienta, který potřebuje takovou léčbu, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I osobě pro zmírnění takové poruchy. Typicky, sloučenina vzorce I je podána ve formě farmaceutické kompozice zahrnující farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, pro léčbu poruch centrálního nervového systému spojených s aktivitou dopaminového D3 receptorů, obsahující účinné množství sloučeniny vzorce I s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Předmětem vynálezu-jsou sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I, jak je popsáno výše v buď racemické formě nebo ve formách čistých enantiomerů. X, Y, Rx, R2, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány, jak je uvedeno výše.
Alkyl má jeden až osm atomů uhlíku, například methyl, ···· ·· ·· ·· ·· ···· ·· · · · · · · · · ·· · · · · ··· · ··· · • ·· · 9 9 9 9 9 ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl a jejich izomerní formy.
Halogen je atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Aryl zahrnuje benzen a 5- a 6-členné aromatické heterocykly obsahující buď jeden nebo dva heteroatomy N, 0, S. Tyto arylové skupiny mohou být substituovány skupinami, například H, jedním nebo více halogeny, CN, CF3, N0a, C(0)NRR, SO NR R , NHC(0)-C alkylem nebo SOCH .
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli anorganických a organických kyselin. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli následujících kyselin: methansulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, benzoová, citrónová, vinná, fumarová nebo maleinová.
Sloučeniny vzorce I jsou aktivní orálně nebo parenterálně. Orálně mohou být sloučeniny vzorce I podány v pevných dávkových formách, například tablety nebo pouzdra nebo mohou být podány v kapalné dávkové formě jako, například elixíry, syrupy nebo suspenze jak je známo odborníkům z dané oblasti. S výhodou se sloučeniny vzorce I podávají v pevných dávkových formách a to v podobě tablet.
Typicky, sloučeniny vzorce I mohou být podány v množstvích od asi 0,25 mg do asi 100 mg/osobu, jednou až třikrát denně. S výhodou asi 10 až 50 mg/den v oddělených dávkách.
Přesné dávkování a frekvence podávání závisí na určité, užité sloučenině vzorce I, určitém léčeném stavu, vážnosti léčeného stavu, věku, váze, obecném fyzickém stavu daného pacienta, ostatních lécích, které může jedinec brát, což je známo odborníkům zdané oblasti a může být přesněji zjištěno ···· ·· ·· ···· měřením hladiny v krvi nebo koncentrace aktivní sloučeniny v krvi pacienta a/nebo pacientovy odpovědi na určitý léčený stav.
Tedy sloučeniny, které jsou předmětem vynálezu, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo pufrem, mohou být podány v terapeuticky nebo farmaceuticky účinném množství, aby se zmírnila porucha centrálního nervového systému, vzhledem k určené diagnóze fyziologického stavu. Sloučeniny mohou být podány člověku nebo ostatním obratlovcům intravenózně, intramuskulárně, povrchově, transdermálně, například ve formě náplastí na kůži, bukálně nebo orálně .
Kompozice podle vynálezu mohou být podány lidem a ostatním obratlovcům ve formách dávkové jednotky například tablety, pouzdra, pilulky, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, orální roztoky nebo suspenze, emulze oleje ve vodě a vody v oleji obsahující vhodná množství sloučeniny, čípky a tekuté suspenze a roztoky.
Pro orální podání mohou být připraveny buď roztoky nebo tekuté formy dávkové jednotky. Pro přípravu pevných kompozic, například tablet, může být sloučenina smíchána s konvenčními složkami, například talek, stearát hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, křemičitan hořečnato-hlinitý, síran vápenatý, škrob, laktosa, akácie, methylcelulosa a funkčně podobné farmaceutické ředidlo nebo nosné materiály. Pouzdra jsou připravena smísením sloučeniny s inertním farmaceutickým ředidlem a směs se naplní do tvrdého želatinového pouzdra příslušné velikosti. Měkká želatinová pouzdra jsou připravena strojní enkapsulací suspenze sloučeniny ···· ·· • · ·· ···· ·· ·· · · ··· » · · • · · · · · ··· · ··· · ······ · · · ·· ·· ·· ·· · · · s přijatelným rostlinným olejem, lehkou kapalnou technickou vazelínou nebo jiným inertním olejem.
Mohou být připraveny kapalné formy dávkové jednotky pro orální podání například syrupy, elixíry nebo suspenze. T*yto formy mohou být rozpuštěny v kapalném vehikulu společně s cukrem, aromatickými dochucujícími činidly a konzervačními prostředky ve formě syrupu. Suspenze mohou být připraveny s vodným vehikulem za pomoci suspenzačního činidla, například akácie, tragantu, methylcelulosy a podobně.
K parenterálnímu podání mohou být připraveny tekuté formy dávkové jednotky, využívající sloučeninu a sterilní vehikulum. Při přípravě roztoků může být sloučenina pro injekci ve vodě rozpuštěna a zfiltrována, před naplněním do vhodné lahvičky nebo ampulky vysterilizována a utěsněna. Adjuvancie, například lokální anestetikum, konzervační prostředek a tlumící činidla mohou být rozpuštěny ve vehikulu. Po naplnění kompozice do lahvičky může být kompozice zmražena a voda vakuově odstraněna. Lyofilizovaný prášek pak může být v lahvičce zataven a před použitím zředěn.
Chemická syntéza
Komerčně dostupný 4-brombenzylbromid 1 se alkyluje enolátem lithným t-butylacetátu (schéma 1) a postupně deesterifikuje kyselinou trifluořoctovou, aby se získala karboxylová kyselina 2. Indanon 3 se získá přeměnou karboxylové kyseliny na acylchlorid použitím thionylchloridu a postupnou Friedel-Craftsovou cyklizací s chloridem hlinitým.
6-brom-1-indanon 3 se získá ve čtyřech krocích v celkovém 89% výtěžku. 6-brom-1-indanon 3 se karboxyluje za současného
9999 ··»· 99 • ·
99
9 9 9 9 9 9 9 ί ’····· ···*«···· ······ · 9 9
- 8 - ) ··· ·· .......
ί
I i
použití hydridu sodíku a dimethylkarbonátu, aby se získal S-ketomethylester 4. Užitím této metody se dosáhne vysokého výtěžeku (97%) ve velkém měřítku (0,67 mol), β-ketoester se í
zredukuje borhydridem sodným a methanolem, za vzniku hyroxyesteru, 5.
ΐ
Dehydratace β-hydroxyesteru polýfosforečnou kyselinou dá během 60 minut nenasycený ester § ve vysokém výtěžku i ' :
i (Verbel, J., Carrie, R. Synthese de methoxycarbonyindenes, dihydro-1,2 naphtalenes et benzocycloheptene, Bull. Soc.
Chim. Fr., 1982, ptll, 116-24.). Demethylace esteru se dokončí vodným roztokem methansulfonové kyseliny a kyseliny mravenčí (Loev, B., Acid Catalysed Hydrolysis of Esters,
Chem. a Ind. 1964, 193-194), aby se získala sloučenina 7 ve vysokém výtěžku. Podobné výsledky se získají za použití bromidu boritého.
Asymetrická hydrogenace diacetátem (S)-BINAP-ruthenia (II) (Ohta, T, a spol.Asymmetric hydrogenation of unsaturated carboxylic acid..., J. Org. Chem., 1987, 52, 3174 -3176 a Kitamura, M. a spol., Practical synthesis of BINAP-ruthenium dicaboxylate complex , J. Org. Chem. 1992,
57, 4053-4054) dá 8 ve vysoké enantiomerní čistotě (poměr 95:5). Rekrystalizace (R)-(+)-α-methylbenzylamin/soli indanové kyseliny z diethyletheru/methanolu dá čistou kyselinu. Enantiomerní poměry sse vyhodnotí chirálním HPLC dělením zredukované kyseliny (alkoholu).
V tomto bodě se karboxylová kyselina 8 podrobí Curtiusovu přesmyku za pomoci difenylfosforylazidu (Ninomiya,
K. a spol., A new convenient reagent for modified Curtius ···· ·« ·· ···· • · • · • * · · • · · · · • · · · · ·· ·· ·· • · · • · · ··· 9 ··· « ·· • · ·· · reaction, Tetrahed, 1974, 30, 2154-2157), aby se získal t-butylkarbamát 9, který se přemění na primární amin 10 refluxací s trifluoroctovou kyselinou.
Dialkylace brompropaňem dá terciální amin 11. Celková syntéza (S)-(+)-5-brom-2-N,N-dipropylaminoindanu (11) vyžaduje deset kroků s celkovým 9% výtěžkem.
(S)-(+)-5-brom-2-N,N-dipropylaminoindan (11) se použije jako meziprodukt pro výrobu několika enantiomerně čistých analogů. Výměna halogenu kovu s terč. butyllithiem poskytne anion lithia, který reaguje s trimethylsilylisokyanátem, aby se získal 5-karboxamidový analog 12. To se pak se zredukuje boran-methylsulfidem na primární amin 14. V oddělených řadách reakcí se nechá anion lithia reagovat s paraformaldehydem (Rec. Trav. Pays-Bays, 1965, 1200), aby se získal 5-hydroxymethylový analog 13, který se přemění na mesylát 15 za současného použití methansulfonylchloridu. Tento mesylát se pak přeměnění na fenylsulfon 16, užitím sodné soli kyseliny benzensulfinové. Také se přemění na acetamid 17, přes acetonitril, který se získá reakcí mesylátu 15 s kyanidem sodným. Acetonitrilový meziprodukt byl hydratován za současného použití hydroxidu sodného a peroxidu vodíku, aby se získala sloučenina 17. (Cacchi, S a spol. Amides from nitriles using basic hydrogen peroxide under phase-transfer catalyzed conditions, Synthesis 1980, 243-244).
Schéma 3 popisuje přípravu sloučenin 18 - 22, vychází se z 5-hydroxymethylového analogu 13. Tento analog se připraví z 6-brom-2-ind-(1-en)ové kyseliny (7), asymetricky se hydrogenuje použitím diacetátu (R)-BINAP- ruthenia (II), aby • · · · · · se získal (R)-(-)-5-bromindanová kyselina (8). Karboxylová kyselina 8 se podrobí Curtiusovu přesmyku za pomoci difenylfosforylazidu, aby se získal t-butylkarbamát 9, který se přemění na primární amin 10 refluxací s trifluoroctovou kyselinou. Dialkylace s brompropanem dá terciální amin 11. výměna halogenu kovu s terč. butyllithiem poskytne anion lithia, který se nechá reagovat s paraformaldehydem, aby se získal 5-hydroxymethylový analog 13.
(R)-(-)-5-hydroxymethyl-2-N,N-dipropylaminoindan (13) se přeměnění v 96% výtěžku na chlořmethylový analog 18 užitím thionylchloridu v tetrahydrofuranu (Chem. Rev. 1963, 63, 557). Vytěsněním chloridu 4-bromthiofenolem v bazickém roztoku se získá (R)-(-)-5-(4-brombenzen)thiomethyl-2-Ν,Νdipropylaminoindan (19) v 93% výtěžku. Tento sulfid se oxiduje za 79% výtěžku užitím peroxyethanové kyseliny, aby se získal sulfon 20. Spřažení formamidu palladia s arylbromidem dá (R)-(-)-5-(4-karboxymidobenzen)sulfonylmethyl-2-N,N-dipropylaminoindan (21). Dehydratace karboxymidu užitím chloridu titaničitého a triethylaminu (Tetrahed. Lett. 1971, 1501) dá kyano analog 22 ve 78% výtěžku.
Schéma 4 popisuje přípravu sloučenin 24 - 39, vychází se z (R)-(-)-5- brom-2-N,N-dipropylaminoindanu (11), který je lithiován cestou výměny kov/halogen v pozici 5 a reakcí s difenylfosforylazidem. Výsledný azid se ve stejné nádobě zredukuje hydridem hlinito-lithným (Chem. Pharm. Bull. 1986, 1524), aby se získal (R)-(-)-5-amino-2-N,N-dipropylaminoindan (23) v 41% výtěžku. Primární amin se sulfonyluje benzensulfonylchloridem nebo 4-chlorbenzensulfonylchloridem,
- 11 aby se získaly sloučeniny 24 a 25 podle pořadí.
(R)-(-)-5-brom-2-N,N-dipropylaminoindan (11) je lithiován cestou výměny kov/halogen s terč. butylithiem a pak se nechá reagovat s trimethylsilylisokyanátem, aby se získal 5-karboxamidový analog 12. Toto se zredukuje boran-methylsulfidem na primární amin 14. Tento primární amin 14 se sulfonyluje různými sulfonylchloridy, aby se získaly analogy 26 až 39.
Schéma 5 popisuje přípravu sloučenin 53-56, kdy se vychází z dimethylmalonátu, který je dialkylován propargylbromidem za podmínek fázového přenosu, aby se získal diester 40, který se dekarboxyluje (A.P. Krapcho a A.J. Lovey, Tetrahed. Lett. 1973, 957; A.P.Krapcho, J.F. Weimaster,
J.M.Eldridge, E.G.E. Jahngen, Jr., A.J. Lovey a W.P. Stephens, J.Org. Chem. 1978, 43, 138), aby se získal monoester (41). Hydrolýza esteru vodným roztokem hydroxidu sodného dá kyselinu (42), která se přemění na t-butylkarbamát (43) cestou upraveného Curtiusova přesmyku s difenylfosforylazidem (K.Ninomiya, T. Shiori a S. Yamada, Tetrahed. 1974, 30, 2151). t-Butylkarbamát se hydrolyzuje na 4-amino-l,6-heptadiin (44) kyselinou trifluoroctovou a amin se chrání jako trifluoracetamid (45) užitím anhydridu kyseliny trifluoroctové a triethylaminu v tetrahydrofuranu.
Diin (45) se podrobí cyklizaci s 2-butyn-l,4-diacetátem 46 užitím Wilkinsonova katalyzátoru (P. Magnus a D.Witty, Tetrahed. Lett. 1993, 34, 23) v ethanolu, aby se získal indan (47). Trifluoracetamidové a acetátové části se hydrolyzují hydroxidem draselným ve vodném roztoku methanolu, aby · · · • · · · · 9 999 · ··· · • · · · · · · ·· se získal surový amin (48), který se dialkyluje 1-brompropanem v acetonitrilu, což dá dipropylamin (49) v celkovém 81% výtěžku ze 46. Diol (49) se thionylchloridem přemění na 5,6-bis(chlormethyl)indan (50).
5,6-bis(chlormethyl)indan (50) se přemění na diazid (51) azidem sodným v dimethylformamidu. Diazid není izolován, ale extrahuje se do methyl-t-butyletheru a redukuje se hydridem hlinito-lithným. Reakce vykazuje neúplnou redukci, a proto se vystaví redukci hořčíkem v methanolu (S.N. Maiti, P. Spevak a A.V. Narender Reddy, Syn. Comm. 1988, 18, 1201), aby se získal surový diamin (52). Diamin se nechá reagovat s různými sulfonylchloridy v pyridinu, aby se získaly bis(sulfonamidy) 53, 54 a 55.
5,6-bis(chlormethyl)indan (56) sé přemění na bis(methylfenylsulfon) benzensufinátem sodným v dimethylformamidu.
Příklady provedení vynálezu
Postupy jsou popsány chemickými vzorci ve schématech l až 5, které následují za touto příkladovou částí. Očíslování sloučenin odpovídá číslování ve schématech.
Postup l
Kyselina 3-(4-brommfenyl)propionová. 2 t-Butylacetat (159 ml, 1180 mmol) se přidá do diisopropylamidu lithného (941 mmol) v tetrahydrofuranu při -78 °C, přičemž následuje přidání 4-brombenzylbromidu (200 g, 784 mmol). Teplota lázně se udržuje 4 hodiny na -15 °C, načež se ·· · ·
reakce zastaví chloridem amonným. Směs se extrahuje diethyletherem a organická vrstva se pak promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, vysuší síranem sodným, což dá světlý olej. To se pak 1 hodinu refluxuje s 150 ml kyseliny trifluoroctové (1,96 mol). Kyselina trifluoroctová se vakuově odstraní a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodný roztok hydroxidu sodného. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou při 0 °C a extrahuje se diethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se nad síranem sodným, přičemž se po vakuovém odstranění rozpouštědla získá bílá pevná látka, (167g, 93%), teplota tání 132 - 134 °C.
Postup 2
6-brom-l-indon. 3
3-(4-bromfenyl)propionová kyselina (162 g, 706 mmol) a thionylchlorid (155 ml, 2,12 mol) se 90 minut refluxují. Thionylchlorid se pak vakuově odstraní, čímž se získá jantarový olej. Tento olej spolu s chloridem hlinitým (109 g, 816 mmol) a dichlormethanem (1000 ml) se 90 minut refluxují a pak se vlijí do ledu. Přidá se zředěná kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Produkt se podrobí mžikové chromatografií na silikagelové koloně 25 x 7 cm a eluuje se směsí ethylacetatu/dichlormethanu (5:95), aby se po vakuovém odstranění rozpouštědla získala hnědá pevná látka (142 g, 95%), teplota tání 107 - 109 °C.
• · · · · ·
Postup 3
6-bromo-2-karboxymethyl-l-indanon. 4
6-brom-2-indanon (142 g, 672 mmol) v tetrahydrofuranu (1200 ml) se pomale přidává do refluxujícího se dimethylkarbonátu (143 ml, 1680 mmol), hydridu sodného (80,6 g, 2,02 mol, 60% v oleji, po zvážení promyt pentanem) a tetrahydrofuranu (1200 ml). Po 2,5 hodinovém refluxování směsi se po kapkách přidá kyselina octová (240 ml) při 0 °C a pak se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Směs se rozdělí mezi diethylether/dichlormethan a zředí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a pak se vysuší nad síranem sodným, aby se po vakuovém odstranění rozpouštědla získala hnědá pevná látka, (176 g, 97%, surový), teplota tání 124,5 - 127,5 °C. ^H-NMR (300 MHz, GDC13) (poměr enol ku keton tautomerům je přibližně 3:1 ) 7,91 (d, 0,27H), 7,77 (d, 0,73H, J=l,8),
7,73 (dd, 0,27H), 7,54 (dd, 0,73H, J=8,l, 1,8), 7,39 (d,
0,27H), 7,34 (d, 0,73H, J=7,9), 3,86 (S, 2,19H), 3,83 (m,
0,27H), 3,80 (s, 0,81H), 3,50 (m, 0,27H), 3,47 (s, 1,46H),
3,32(m, 0,27H).
Postup 4
6-brom-2-karboxymethyl-l-hydroxyindan. 5
6-brom-2-karboxymethyl-l-indanon (139 g, 0,65 mol), methanol (1,1 1) a tetrahydrofuran (0,2 1) se míchá při 0 °C. Více jak 45 minut se po částech přidává 9,30 g borhydridu sodného (0,245 mol), což se míchá dalších 45 minut. Dal• · • · ··· · ···· <
• 9 ších více jak 45 minut se přidává po částech dalších 12,4 g borhydridu sodného ( 0,326 mol), což se ještě míchá dalších 60 minut. Přidá se voda a při 35 °C se vakuově odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a pak vysuší nad síranem sodným. Provede se mžiková chromatografie surového produktu na silikagelové koloně 30 x 7 cm eluci směsí dichlormethanu/ethylacetatu/hexanu (1:2:5), vytěží se oranžový vosk (99,6 g, 57%). ^-H-NMR (300 MHz, CDClj (poměr cis ku trans diastereoizomerů je přibližně 1:1) 7,55 (s,
0,43H), 7,51 (S, 0,57H), 7,39 (t, 0,57H, J=8,l), 7,39 (t,
0,43H, J=8,l), 7,13 (d, 0,43H, J=8,l), 7,08 (d, 0,57H, J=8,l), 5,44 (d, 0,57H, J=6,9), 5,30 (d, 0,43H, J=6,0), 3,79 (S, 1,71H), 3,77 (s, 1,29H), 3,45 - 2,95 (m, 3H), 2,87 (S, 1H) .
Postup 5
6-brom-2-karboxymethyl-l-inden. 6
99,4 g 6-brom-2-karboxymethyl-l-hydroxyindanu (0,367 mol) se 60 minut zahřívá společně s 475 g kyseliny polyfosforečné (olejová lázeň teplota 70°C, exoterma dosáhne reakční teploty 80°C). Pak se reakční směs přidá do vody a extrahuje se diethyletherem a- hexanem. Organická vrstva se promyje vodou a zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a po vakuovém odstranění rozpouštědla se získá hnědá pevná látka (81,0 g, 87%), teplota tání 93,5 - 95,0 °C. ^-H-NMR (300 MHz, CDClj 7,64 (m, 2H) , 7,45 (dd, 1H,
J=8,0, 1,8), 7,37 (d, 1H, ď=8,0), 3,85 (s, 3H), 3,64 (d, • 4··· 4 4 4
444 · 4444 444 4
4444 4« 4 44
44 44 44 44 4
2H, J=l,7).
Postup 6
6-brom-2-ind-(1-en)ová kyselina. 7
6-brom-2-karboxymethyl-l-inden (74,3 g, 0,293 mol), methansulfonová kyselina (19,3 ml, 0,293 mol), kyselina mravenčí (286 ml, 95%) a voda (15 ml) jsou pod refluxem 6 hodin mechanicky míchány. Přidá se diethylether, tetrahydrofuran a voda a roztok se extrahuje v podobě velmi zředěného roztoku. Organická vrstva se promyje vodou a solankou. Míchá se 5 minut s aktivním uhlím a pak se zfiltruje přes infuzóriovou hlinku. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získala světle žlutá pevná látka, (62,7 g, 89%), teplota tání 227,5 - 228,5 °C. ^H-NMR (300
MHz, ds aceton) 7,81 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (s, 2H),
3,67 (d, 2H, J=2,0).
Postup 7 (S)-(+)-5-brom-2-indanová kyselina. 8
6-Brom-2-ind-(1-en)ová kyselina (29,4 g, 0,123 mol), surový [(S)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl]diacetat ruthenia(II) (0,67 mmol), odplyněný methanol (350 ml) a tetrahydrofuran (35 ml) jsou 63 hodin třepány pod dusíkem při tlaku 331 kPa (48 PSI). Suspenze se zfiltruje přes infuzóriovou hlinku a rozpouštědlo se vakuově odstraní. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se zalkalizuje 15% vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0 °C) ···· ·· • · ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · • · · ···· · · · • · · · · · ··· · ··· · ······ · · · a extrahuje se diethyletherem/dichlormethanem. Tato organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získala zelená pevná látka, která se rozetře s tetrahydrofuranem a petroletherem. Kapalina se oddělí od zelené pevné látky dekantací a rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získala hnědá pevná látka, která se rekrystaluje z toluenu a petro-letheru, což dá hnědou pevnou látku, (23,2 g, 78%), teplota tání 110,0 - 111,5 °C. [α]255β9= +23° (c= 0,97 MeOH).
^-H-NMR (300 MHz, CDC1J 7,35 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H, J=8,l),
7,08 (d, 1H, J=8,0), 3,37 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,19 (m,
2H). Optická čistota se měří pomocí redukce karboxylové kyseliny na alkohol (borandimethylsulfidový komplex), což se analyzuje na Chiracel ® OD-H koloně eluované směsí isopropanol/hexanu (1:20) a při l ml/min. Nerekrystalický surový roztok vykazuje poměr enantiomerů 95:5. Kyselina se může krystalovat do optické čistoty soli (R) -(+)-α-methylbenzylaminu z methanolu a diethyletheru, aby se získaly bílé krystaly, teplota tání 155 °C.
Postup 8 (S) -(+)-5-brom-2-[(2-methyl-(2-propoxy)karbonylamino]indan.
18,9 g (S)-(+)-5-brom-2-indanové kyseliny (78,4 mmol),
21,6 g difenylfosforylazidu (78,4 mmol), 80 ml t-butanolu, 80 ml 1,4-dioxanu a 10,9 ml triethylaminu (78,4 mmol) se 12 hodin refluxují. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se ···· ·· 99 99 ·· ···«
-18- ••ϊίίίίϊϊί.· •· * · · · ··· · ··· · ······ 9 99
99 99 ·· ·« « promyje 2Ν kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Roztok se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se vakuově odstraní, čímž se získá čirá pevná látka. Ta se podrobí mžikové chromatografií na silikagelové koloně 29 x 5, eluce se provede směsí tetrahydrofuranu/hexanu (1:10). Rozpouštědlo se odstraní vakuově, aby se získala bílá pevná látka (8,3 g, 34%), teplota tání 125 - 126 °C. [a]2S58S= +10° (c= 0,95 MeOH).
Postup 9 (S)-(+)-5-brom-2-aminoindan. 10
7,3 g (S)-(+)-5-brom-2-[(2-methyl-(2-propoxy)karbonylamino]indanu (23,4 mmol) a 9 ml kyseliny trifluoroctové (117 mmol) se 60 minut refluxují. Kyselina trifluoroctová se vakuově odstraní a zbytek se rozdělí mezi diethylether/tetrahydrofuran a zředěný hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získal čirý olej (4,9, 98%). £a]2S5e9= +17° (c= 1,15 MeOH).
^H-NMR (300 MHz, CDC1J 7,37 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H, J= 8,2),
7,07 (d, 1H, J=7,9), 3,84 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,64 (m,
2H), 1,40 (S, 2H).
Postup 10 (S)-(+)-5-brom-2-N,N-di-l-propylaminoindan. ||
4,8 g (S) - ( + )-5-brom-2-aminoindanu (22,6 ntfnol) , 10,4 ml
1-brompropanu (113 mmol), 6,3 g uhličitanu draselného (45,3 mmol) a 50 ml acetonitrilu se 22 hodin refluxují. Rozpouš···· ·· • · • 449 9
449 9 9 tědlo se vakuově odstraní a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se nad síranem sodným. Tmavý olej se podroben mžikové chromatografií na silikagelové koloně 24 x 2 cm, eluce se provede směsí ethylacetátu/hexanu (3:20). Rozpouštědlo se odstraní vakuově, aby se získal čirý olej (5,9 g, 88%). [ce]25se9= +7° (c =1,06 MeOH). Hydro chloridová sůl se krystaluje z methanolu a diethyletheru. Teplota tání: 220,5
- 221,5 °C.
Postup 11 (S)-(+)-5-karboxamido-2-N,N-dipropylaminoindan. 12
12,4 ml terč. butyllithia (1,7M roztoku v pentanu,
21,06 mmol) se přidá při -78°C do (S)-(+)-5-brom-2-N,N-dipropylaminoindanu (3,1 g, 10,53 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Po 7 minutách se přidá trimethylsilylisokyanat a odstraní se studená lázeň. Po 55 minutách se přidá voda a směs se extrahuje diethyletherem a vodným roztokem hydroxidu sodného. Etherová vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, čímž se získá světle žlutá pevná látka, teplota tání 97 - 99 °C. [a]zs = +8° (c= 1,00 MeOH). Hydrochloridová
8 9 sůl se krystaluje z methanolu a diethyletheru, což dá světle žlutou pevnou látku (2,19 g, 80%), teplota tání: 283
- 285°C.
Postup 12 (S)-{+)-5-hydroxymethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 13
8,9 g terč. butyllithia (1,7 M roztok v pentanu, 15,18 ··· ·· ·· ·· • · · · · · · ·· * · · · ···· ··« · • · · · · · ·· mmol) se při -78 °C přidá do (S)-(+)-5-brom-2-N,N-dipropylaminoindanu (2,25 g, 7,59 mmol) a tetrahydrofuranu (12 ml). Po pěti minutách se reakční směs při -78OC přidá do paraformaldehydu (0,27 g, 8,36 mmol) a tetrahydrofuranu (12 ml). Po uplynutí 60 minut se přidá voda a směs se extrahuje diethyletherem a vodou. Etherová vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získala tmavě hnědá pevná látka, která se podrobí mžikové chromatografií na silikagelové koloně o rozměrech 27 x 2 cm, eluce se provede směsí dichlormethanu/ethylacetatu/hexanu (1:4:5) a (1:6:3), což dá sloučeninu 13, jako pevnou jantarovou látku (1,12 g, 60%), teplota tání 52 - 54 °C.
Postup 13 (S)-(+)-5-aminomethyl-2-N,N-di-l-propylaminoindan. 14
1,8 g amidu 13 (6,9 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a přidá se 2,7 ml boran-methylsulfidu (10 M roztok). Tento roztok se 1 hodinu zahřívá, aby refluxoval a pak se ochladí. Opatrně se přidá 20 ml vodného roztoku 2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se 2 hodiny míchá. Po neutralizaci 2 N hydroxidem sodným se roztok extrahuje etherem. Etherová vrstva se promyje vodou'a solankou a vysuší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se získá amin v podobě oleje.
Postup 14 (S)-(+)-5-Methylsulfoxymethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 15
ΦΦΦΦ φφ ·· ·· ·· ···· • · · · φ φ φ · · · •φ · · · φ φφφ φ φφφ φ φφφφ φφ φ φφ φφ φφ φφ φφ φφ φ
0,37 ml methansulfonylchloridu (4,67 mmol), 1,05 g sloučeniny 13 (4,24 mmol), 0,71 ml triethylaminu (5,09 mmol) a 10 ml dichlormethanu se míchá při 0 °C. Po dvou hodinách se směs extrahuje diethyletherem a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva se promyje solankou a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získal jantarový olej (1,2 g, 87% surového produktu).
Postup 15 (S)-(+)-5-Fenylsulfoxymethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 16
0,54 g sodné sůli benzensulfinové kyseliny (3,23 mmol), 0,35 g sloučeniny 15 (1,08 mmol) a 5 ml dimethylformamidu se míchá při 50 °C. Po uplynutí 24 hodin se směs extrahuje diethyletherem a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získal tmavý olej, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelové koloně 22 χ 1 cm, eluce se provede pomocí směsi dichlormethanu/ ethylacetátu/hexanu (1:6:13). Sulfon 16 se získá jako světlý olej (0,12 g, 30%).
Postup 16 (S)-(+)-5-Karboxamidomethyl-2-Ν,N-dipropylaminoindan. 17
0,51 g kyanidu sodného (9,83 mmol), 0,80 g sloučeniny 15 (2,46 mmol) a 5 ml dimethylformamidu se míchá při 50 °C. Po uplynutí 24 hodin se směs extrahuje diethyletherem, dichlormethanem a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
···· ·* ·· ·· ·· ·»·· ··· « · · · · 9 · • · ··· · «·· · ··· · ······· *4
9 4 4 ·· ·· ·· ·
Etherová vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a tmavý olej, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelové koloně 21 x 2 cm, se eluuje směsí dichlormathanu/ethylacetatu/ hexanu (1:3:16), (1:6:15) a pak (1:10:9). Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získal kyanomethylovy adukt, jako tmavý olej (0,35 g, 55%). Tento olej se spojí s 15% vodným roztokem hydroxidu sodného (2,1 ml), tetrahydrofuranem (12 ml) a 30% peroxidem vodíku (13,7 ml) . Po uplynutí 54 hodin se přidá diethylether a voda a produkt se vyextrahuje. Etherová vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získal bílý vosk (0,19 g, 59%).
Postup 17 (R)-(-)-5-chlormethyl-2-N,N-dipropylaminoindan 18
Thiony1chlorid (2,3 ml) se pomale přidá do (R)-(-)-5-hydroxymethyl-2-N,N-dipropylaminoindanu (7,5 g v 60 ml suchého tetrahydrofuranu) v ledové lázni. Po 60 minutách se za pokojové teploty přidá 5 ml ethanolu a zahřeje k refluxu. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a ke zbytku se přidá vodný roztok hydroxidu sodného. Extrakce se provede etherem. Etherová vrstva se promyje vodou a solankou a pak se vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek se podrobí mžikové chromatografií, eluce se provede směsí ethyletheru/ dichlormethanu/hexanu za současného získání oleje.
···· 99 • ·
9999 • 9 99 • 9 9 9 9 9 ·
9 999 9 9999 999
99 9 9 9 9 9
Postup 18 (R)-(-)-5-(4-brombenzen)thiomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan (R)-(-)-5-chlormethyl-2-N,N-dipropylaminoindan (3,0 g) ,
4-bromthiofenol (2,4 g), hydroxid sodný (28 ml 2N vodného roztoku), tetrahydrofuran (28 ml) a katalytické množství tetrabutylamonium-chloridu se 60 minut zahřívá při 50 °C. Byla přidána voda a směs byla extrahována etherem. Etherová vrstva se promyje vodou a 2N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vrstva se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se etherem/dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek se podrobí mžikové chromatografií, eluce se provede acetatem/dichlormethanem/ hexanem při výtěžku pevné látky, teplota tání 80 - 82 °C.
Hydrochloridová sůl se rekrystaluje z methanolu/etheru, což dá pevnou látku, teplota tání 142 - 144°C.
Postup 19 (R)-(-)-5-(4-brombenzen)sulfonylmethyl-2-N,N-dipropylaminoindan 20
Kyselina peroxyetanová (1,7 ml, 32% v kyselině octové/vodě) se přidá do' (R)-(-)-5-(4-brombenzen)thiomethyl2-N,N-dipropylaminoindanu (1,5 g) v bezvodé kyselině octové (7,5 ml) ve studené vodní lázni. Po 4 hodinách se přidá 1 ml methylsulfidu, po dalších 30 minutách se přidá hydroxid amonný (3 M) a směs se extrahuje etherem. Etherová vrstva se promyje vodou a solankou a pak se vysuší nad síranem sodným.
·· ····
Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se vytěžila pevná látka, teplota tání 132 - 134°C. Maleinová sůl se rekrystaluje z methanolu/etheru, což dá pevnou látku, teplota tání 130 - 131 °C.
Postup 20 (R)-(-)-5-(4-karboxamidobenzen)sulfonylmethyl-2-Ν,Νdipropylaminoindan. 21 (R) - (-)-5-(4-brombenzen)sulfonylmethyl-2-Ν,Ν- dipropylaminoindan (0,94 g), octan paladnatý (0,05 g),
1,3-bis(difenylfosfino)propan (0,21 g), diisopropylethylamin (0,75 ml), dimethylformamid (5 ml) a formamid (0,42 ml) jsou zahřívány při 120 °C pod oxidem uhelnatým. Po sedmi hodinách se to ochladí na pokojovou teplotu a přidá se 5 ml 2N hydroxidu sodného. Přidá se voda a směs se extrahuje etherem/tetrahydrofuranem. Etherová vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek se podrobí mžikové chromatografií, eluce se provede methanolem/dichlormethanem, aby se získala pevná látka, teplota tání 164 - 165 °C. Fumarátová sůl rekrystaluje z methanolu/etheru, což dá pevnou látku, teplota tání 159 - 163 °C.
Postup 21 (R)-(-)-5-(4-kyanobenzen)sulfonylmethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 22 ml chloridu titaničitého (0,15 ml v tetrachlormethanu) se přidá do (R)-(-)-5-(4-karboxamidobenzen)sulfonyl·· ···· methyl-2-Ν,Ν- dipropylaminoindanu (0,23 g), triethylaminu (0,46 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) v ledové lázni. Po 16,5 hodinách se přidá vodný roztok uhličitanu sodného a směs se extrahuje etherem. Pak se promyje solankou a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek se podrobí mžikové chromatografií, eluce se provede ethylacetatem/dichlormethanem/hexanem, čímž se získá pevná látka. Analytický vzorek se rekrystaluje ze směsi ethylacetatu/hexanu, což dá pevnou látku, teplota tání 90 -91 °C. Hydrochloridové sůl se rekrystaluje ze methanol/etheru, což dá pevnou látku, teplota tání 175 °C (rozklad).
Postup 22 (R)-(-)-5-amino-2-N,N-dipropylaminoindan. 23 t-Buthyllithium (9,9 ml, 1,7 M roztok v pentanu) se přidá do (R)-(-)-5-brom-2-Ν,N-dipropylaminoindanu (11) (2,5
g) v tetrahydrofuranu (15 ml) při -78°C. Po pěti minutách se přidá difenylfosforylazid (2,0 ml), přičemž se zamezí přístupu světla na reakční nádobu. Odstraní se studená lázeň a po 45 minutách se znovu aplikuje. Přidá se 42 ml hydridu hlinito-lithného (1,0 N v tetrahydrofuranu) a reakce se nechá ohřát na pokojovou.teplotu. Přidá se vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje směsí Kyselá vrstva se zalkalizuje 15% a extrahuje se směsí etheru/tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje solankou, zfiltruje přes infuzóriovou hlinku, a vysuší se nad síetheru/tetrahydrofuranu. hydroxidem sodným
9 9
9 « • · · · · · raném sodným. Rozpouštědlo se odstraní vakuově a zbytek se podrobí mžikové chromatografií, eluce se provede směsí methanolu/dichlormethanu, což dá olej.
Postup 23 (R)-(-)-5-benzensulfonamido-2-N,N-dipropylaminoindan. 24
0,45 ml benzensulfonylchloridu se přidá do (R)-(-)-5-amino-2-N,N-dipropylaminoindanu (0,4 g), triethylaminu (0,48 ml) a dichlormethanu (5 ml). Po 19 hodinách se přidá hydroxid amonný (3M vodný roztok) a směs se extrahuje etherem. Etherová vrstva se promyje solankou a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek se podrobí mžikové chromatografií, eluce se provede směsí ethylacetatu/dichlormethanu/hexanu, aby se získalo 0,51 g difenylsulfonamidového aduktu. Přidá se hydroxid draselný (0,19 g) v methanolu (5 ml) a voda (0,5 ml). Po 17 hodinách se rozpouštědlo vakuově odstraní a přidá se kyselina chlorovodíková (2N vodný roztok), to se pak zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným. Směs se extrahuje směsí etheru/dichlormethanu a promyje solankou a pak vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získal olej. Hydrochloridová sůl se jako pevná látka rekrystaluje z methanol/etheru', teplota tání 214 - 215 °C.
(R)-(-)-5-(4-chlorbenzen)sufonamido-2-N,N-dipropylaminoindan
25.
K získání titulní sloučeniny, jako oleje, se nechá reagovat (R)-(-)-5-amino-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkla···· ·· ·· ···· ·· ·4 • · · · · · __ - - - · ··· · ··· ·
- ·..··..· · · · · · • · ·· ·· ·· ·· · du 23 s tím, že se benzensulfonylchlorid nahradí
4-chlorbenzensulfonylchloridem. Sůl kyseliny maleinové se rekrystaluje z methanol/etheru, což dá pevnou látku, teplota tání 167 - 169 °C.
Postup 24 (R) -(-)-5-ethansulfonamidomethyl-2-N,N-dipropylamidoindan.
0,2 ml ethansulfonylchlorid se přidá do (R)-(-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindanu (14) {0,5
g) , pyridin (0,3 ml) a tetrahydrofuran (5 ml). Po 2,5 hodinách se přidá hydroxid amonný a směs se extrahuje etherem.
Etherová vrstva se promyje vodou a solankou a pak se vysuší nad síranem sodným. Síran se vakuově odstraní a zbytek se podrobí mžikové chromatografií, provede se eluce směsí ethylacetatu/dichlormethanu/hexanu, což dá olej. Fumarátová sůl, rekrystalovaná z methanolu/etheru dá pevnou látku, teplota tání 129 - 130 °C.
(R)-{-)-5-benzensulfonamidomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan.
K získání titulní sloučeniny, jako oleje, se nechá reagovat (R)-{-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí benzensulfonylchloridem. Sůl kyseliny maleinové, rekrystalována z methanol/etheru, což dá pevnou látku, teplota tání 144
145 °C.
·· ·· (R)- (-)-5-(4-chlorbenzen)sulfonamidomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 28
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R)-(-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí
4-chlorbenzensulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky, teplota tání 84 - 87°C.
(R)-(-)-5-(3,4-dichlorbenzen)sulfonamidomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 29
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R)-{-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí
3,4-dichlorbenzensulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky, teplota tání 87 - 90°C.
(R)-(-)-5-(4-jodbenzen)sulfonamidomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 30
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R)-(-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí
4-jodbenzensulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky, teplota tání 77 - 78°C.
(R)-(-)-5-(4-acetamidobenzen)sulfonamidomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 31
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R)-(-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí ···· ·· ·· ··· ·
4-acetamidobenzensulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky, teplota tání 217 - 218°C.
(R) - {-)-5-(4-acetamido-3-chlorbenzen)sulfonamidomethyl-2N,N-dipropylaminoindan. 32
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R)-(-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí 4-acetamido-3-chlorbenzensulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky, teplota tání 58 - 60°C.
(R)-(-)-5-{4-trifluormethylbenzen)sulfonamidomethyl-2-Ν,Νdipropylaminoindan. 33
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R) - (-) -5-aminornethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí 4-ti'ifluorbenzensulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky, teplota tání 66 - 70°C.
(R)-(-)-5-(4-nitrobenzen)sulfonamidomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan .34
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R)-{-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že . se ethansulfonylchlorid nahradí 4-nitrobenzensulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky, teplota tání 94 - 97°C. Hydrochloridová sůl se trituruje v etheru, což dá pevnou látku.
(R)-(-)-5-(4-kyanobenzen)sulfonamidomethyl-2-Ν,Ν·· ···· • · • 999 9 999 9
9 9 9
99 9 dipropylaminoindan. 35
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R)-(-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí 4-kyanobenzensulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky. Hydrochloridové sůl se trituruje v etheru, což dá pevnou látku. Sůl kyseliny fumarové, se rekrystaluje z metanol/etheru, což dá pevnou látku, teplota tání 174 - 177°C.
(R)-(-)-5-(3-kyanobenzen)sulfonamidomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 36
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R)-(-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí 3-kyanobenzensulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě oleje. Hydrochloridové sůl se trituruje v etheru, což dá pevnou látku, teplota tání 110 °C (rozklad).
(R)-(-)-5-(2-kyanobenzen)sulfonamidomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 37
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R)-(-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí 2-kyanobenzensulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky. Hydrochloridové sůl se krystaluje ze směsi methanol/ether, což dá pevnou látku, teplota tání 185 • · · · ( • · ·· ···· • · ·· · • ··* · ··· • · · · °C (rozklad).
(R)-(-)-5-[2-(5-trifluor)pyridin]Sulfonamidomethyl-2-N,Ndipropylaminoindan. 38
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R)-(-)-5-aminomethyl-2-Ν,Ν-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí 2-(5-trifluor)pyridinsulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky, teplota tání 125-127 °C. Hydrochloridová sůl se krystaluje ze methanol/etheru, což dá pevnou látku, teplota tání 207-209 °C.
(R) - (-) -5- [3- (2,5-dichlor) thiofenyl] sulfonamidomethyl-2-Ν,Νdipropylaminoindan . 39
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R) - (-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí
2,5-dichlorthiofen-3-sulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě čirého oleje. Krystalizace z ether/hexanu dá pevnou látku, teplota tání 79 - 80 °C. Hydrochloridové sůlse rekrystaluje z methanol/etheru, což dá pevnou látku, teplota tání 106°C (rozklad).
Postup 25
Dimethyl 2,2-di(2-propynyl)malonat. 40
1,5 1 12 N roztoku vodného roztoku hydroxidu sodného se dá baňky opatřené nahoře umístěným míchadlem. Přidá se 54 g benzyltriethylamonium-chloridu a roztok se ochladí na 0 ···· ·· ·· .. ·· ·»·· ·····♦· φ φ · • · φ · · · · · φ · • · · · · · φφφφ φφφ φ ····♦· φ φφ °C (rozklad).
(R)- (-)-5-[2-(5-trifluor)pyridin]sulfonamidomethyl-2-Ν,Νdipropylaminoindan. 38
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R)-(-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí 2-(5-trifluor)pyridinsulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky, teplota tání 125-127 °C. Hydrochloridová sůl se krystaluje ze methanol/etheru, což dá pevnou látku, teplota tání 207-209 °C.
(R) - (-) -5-· [3- (2,5-dichlor) thiofenyl] sulfonamidomethyl-2-Ν,Νdipropylaminoindan. 39
K získání titulní sloučeniny se nechá reagovat (R)-(-)-5-aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan podle příkladu 24 s tím, že se ethansulfonylchlorid nahradí
2,5-dichlorthiofen-3-sulfonylchloridem. Titulní sloučenina se získá ve formě čirého oleje. Krystalizace z ether/hexanu dá pevnou látku, teplota tání 79 - 80 °C. Hydrochloridová sůlse rekrystaluje z methanol/etheru, což dá pevnou látku, teplota tání 106°C (rozklad).
Postup 25
Dimethyl 2,2-di(2-propynyl)malonat. 40
1,5 1 12 N roztoku vodného roztoku hydroxidu sodného se dá baňky opatřené nahoře umístěným míchadlem. Přidá se 54 g benzyltriethylamonium-chloridu a roztok se ochladí na 0
0000 00 • ·
0000 · 0 0 • * · · · 0 0 • · · · 0 0 ·
- *3 9 - Α········0 0·0·Φ όΔ ” · · · · · · 0 « « °C. Za rychlého míchání se postranní nálevkou přidává více jak 25 minut roztok dimethylmalonatu (79,3 g) a propargylbromidu (3 eq., 214 g) s tím, že se teplota udržuje pod 25 °C (R.K,Singh, Synthesis 1985, 54). Suspenze se pak může míchat 3 hodiny při 25 °C. Suspenze se pak ochladí v ledové lázni a pak se pomalu přidá do směsi ledu s vodou. To se extrahuje t-butylmethyletherem, organická vrstva se promyje vodou (2x) a pak solankou. Suší se nad síranem sodným a po odstranění rozpouštědla se získá titulní sloučenina, jako krystalická pevná látka (výtěžek 92%).
Postup 26
Methyl-2-(2-propynyl)-4-pentynoat. 41 g dimethyl-2,2-di(2-propynyl)malonatu je podrobeno
Krapchově dekarboxylací a to zahřátím při 170 °C s chloridem sodným (25 g) a vodou (23 ml) v dimethylsulfoxidu (341 ml) . Po 15 hodinách se roztok ochladí a zředí vodou a t-butylmethyletherem a je extrahován. Organická vrstva se promyje vodou (4 krát) a pak se vysuší nad síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá kapalina, která se destiluje, titulní sloučenina se odebere při 109 °C 3,75 kPa (28 mm Hg) .
Postup 27
2-(2-propynyl)-4-pentynová kyselina. 42
Methyl-2-(2-propynyl)-4-pentanóat (27,5 g) se zmýdelní hydroxidem sodným (22 g) v refluxující se vodě (250 ml). Roztok se ochladí a okyselí 12 N kyselinou chlorovodíkovou ···· ·· • · 4 ··
9999 na pH 3 a pak se extrahuje t-butylmethyletherem. Organická vrstva se promyje solankou a vysuší nad síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá titulní sloučenina.
Postup 28
4-(t-butyloxykarbonylamino)hepta-1,6-diin. 43
Do roztoku 2-(2-propynyl)-4-pentynové kyseliny 42 (25,0 g, 0,184 mol) v toluenu (200 ml) se za současného chlazení přidá triethylamin (19,5 g, 0,193 mol) .
Přidá se difenylfosforylazid (50,5 g, 0,184 mol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut. Směs se zahřívá v parní lázni, dokud se reakce nestane exotermickou. Když se reakční směs začne usazovat, zahřívání pokračuje dalších 10 minut, během kterých ustane vývoj plynu. Přidá se suchý t-butanol (150 ml) a směs se 24 hodin zahřívá v parní lázni k refluxu. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek se zředí vodou a dvakrát extrahuje diethyletherem. Spojené vodné extrakty se promyjí vodou (2x), 10% roztokem uhličitanu sodného a solankou. Roztok se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získal surový produkt 43, jako červenohnědá pevná látka (35,35 g). Vzorek (3,2 g) se přečistí mžikovou chromatografií (velikost síta 230 - 400), 10% ethylacetát v hexanu), aby se získala bezbarvá pevná |^tka (2,69 g). Krystalizace z hexanu dá titulní sloučeninu (43), jako bezbarvé krystaly (teplota tání 64 - 67 °C).
Postup 29
4-aminohepta-1,6-diin. 44 ···· ·· ·· ···· ·· * · • ' · • · ·
• · · ·· ♦· ··· · • · ·· ·
4-(t-butyloxykarbonylamino)hepta-1,6-diin 43 (30,28 g, 0,146 mol) se ochladí ledem a za současného míchání se přidá kyselina trifluoroctová (90 ml). Směs se 20 minut míchá a nadbytek kyseliny trifluoroctové se odstraní vakuově. Směs se rozdělí mezi vodu a diethylether a roztok diethyletheru se dvakrát extrahuje 5 % roztokem kyseliny chlorovodíkové. Spojené vodné extrakty se promyjí diethyletherem, ochladí v ledu a zalkalizují pevným hydroxidem sodným. Směs se nasytí chloridem sodným a třikrát extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí solankou a vysuší (MgSO4). Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získala sloučenina (44), jako jantarový olej (13,2 g, 84%). Vzorek (0,526 g) se spojí s kyselinou fumarovou (0,570 g), a směs se krystaluje ze směsi methanol/diethylether, aby se získala sůl kyseliny fumarové sloučeniny 44, jako světle žluté krystaly (0,694 g, teplota tání 178 - 179 °C).
Postup 30
4-(trifluoracetylamino)hepta-1,6-diin. 45
Roztok 4-aminohepta-l,6-diinu 44 (14,63 g, 0,137 mol) a triethylaminu (20,8 g, 0,206 mol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí v ledu a více jak 30 minut se přidává
37,5 g anhydridu kyseliny·trifluoroctové (0,178 mol) a to pomocí lineárního čerpadla. Směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a pak se ponechá stát přes noc při -15 °C. Směs se ochladí ledem a po kapkách se do ní přidává voda (100 ml). Extrahuje se dvakrát diethyletherem. Spojené organické extrakty s promyjí 10% kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasyceným rozto···· ·· ·· ·· ·· ···· ·· · · ·· · · · · • · · · · · · · · · ·· · · · · ··· · ··· ·
- 35 - *.·**·.* ·..· ,/ .· ;
kem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Roztok se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se vakuově odstranění, aby se získala pevná látka (29,6 g) . Krystaiizace z hexanu, obsahujícího trochu ethylacetatu, dá slabě žluté krystaly (21,5 g, teplota tání 55 - 57 °C).
Postup 31
2-(trifluoracetylamino)-5,6-bis(acetoxymethyl)indan. 47
Roztok 2-butin-l,4-diacetatu 46 (34,03 g, 0,200 mol) a tris(trifenylfosfin)chlorid rhodia (2,78 g, 3,00 mmol, 3 mol%) v argonem odplyněném ethanolu (100 ml) se zahřejí na 80 °C a za pomoci lineární stříkačky se více jak 2,5 hodiny přidává roztok 4-(trifluoracetylamino)hepta-1,6-diinu (20,32 g, 0,100 mol) v argonem odlyněném ethanolu (70 ml).
Směs se 8 hodin míchá při 75 - 80 °C a dalších 10 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získal tmavý olej. Pročištění mžikovou chromatografií (velikost síta 230 - 400, 25 - 30% ethylacetat/hexan) dá jantarovou pevnou látku (24,5 g) . _ Krystaiizace z ethylacetat/hexanu dá titulní sloučeninu (24,5 g). Krystalizace z ethylacetat/hexanu dá titulní sloučeninu (47), jako žlutohnědé krystaly (22,0 g, 59%, teplota tání 98 - 100°C).
Postup 32 a 33
2-(Ν,Ν-dipropylamino)-5,6-bis(hydroxymethyl)indan. 49
Roztok hydroxidu draselného (10,10 g, 0,180 mol) ve vodě (35 ml) se za pokojové teploty přidá do roztoku 2-(trifluoracetamino)-5,6-bis(acetoxymethyl)indanu 47 (20,1 ·· · · 4 • · g, 53,8 mmol) v methanolu (200 ml) a směs se 2,5 hodiny zahřívá na refluxu. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získal 2-amino-5,6-bis(hydroxymethyl)indan (48), jako polotuhá látka. Surový produkt se smíchá s 1-brompropanem (27,1 g, 0,220 mol) a uhličitanem draselným (22,32 g, 0,162 mol) v acetonitrilu (100 ml) a směs se 17 hodin mechanicky míchá na refluxu v parní lázni. Přidá se 1-brompropan (6,8 g, 0,055 mol) a reflux trvá 4 hodiny. Směs se zředí vodou a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí solankou a vysuší (MgSCý). Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získal hnědý olej (15,75 g). Pročištění mžikovou chromatografií (velikost síta silikagelu 200 - 400, ethylacetat, 30% tetrahydrofuran v ethylacetatu), dá titulní sloučeninu (49), jako pevnou látku (12,1 g, 81%). Vzorek (0,50 g) se krystaluje ze směsi ethylacetatu/hexanu, aby se získaly bílé krystaly (0,48 g).
Postup 34
2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis(chlormethyl)indan. 50
Po ochlazení 2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis(hydroxymethyl) indanu 49 (2,78 g, 10,0 mmol) se pomalu přidává 8,0 ml thionylchloridu. Směs se 1,25 hodiny zahřívá na refluxu v parní lázni. Nadbytek thionylchloridu se odstraní vakuově. Zbytek se rozpustí v chloroformu a rozpouštědlo se vakuově odstraní. To se opakuje, aby se získala jantarová pevná látka. Sloučenina se míchá se směsí roztoku 10% uhličitanu sodného a tetrahydrofuranu, dokud se všechna pevná látka nerozpustí. Směs se dvakrát extrahuje diethyletherem a spojené extrakty • · se promyjí solankou a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získala titulní sloučenina (50), jako olej (3,46 g)
Postupy 35 a 36
2-(Ν,Ν-dipropylamino)-5,6-bis(aminomethyl)indan. 52
Azid sodný (3,30 g, 50,8 mmol) se za pokojové teploty přidá do roztoku 2-(Ν,Ν-dipropylamino)-5,6-bis(chlormethyl)indanu 50 (2,85 g, 9,07 mmol) v dimethylformamidu (35 ml) a směs se přes noc míchá při 80 °C. Směs se zředí vodou a třikrát extrahuje methyl-t-butyletherem. Spojené extrakty se dvakrát promyjí vodou a jednou solankou. Roztok se vysuší (MgSO4) a zfiltruje. Roztok obsahující 2-(Ν,Ν-dipropylamino) -5,6-bis(azidomethyl)indan 51 se ochladí v ledu, přičemž se do něho pomalu přidává 13 ml hydridu hlinito-lithného (1,0 M v tetrahydroforánu, 13 mmol) a výsledná reakční směs se 2 hodiny míchá při pokojové teplotě. Přidá se podle pořadí 0,5 ml vody, 0,5 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 1,5 ml vody. Směs byla 30 minut míchána a zfiltrována. Hlinitá sůl byla promyta tetrahydrofuranem a spojený filtrát byl odpařen, což dalo jantarový olej (2,27 g). Sloučenina byla rozpuštěna v methanolu (100 ml) a byl přidán kovový hořčík (2,5 g). Směs byla zahříhána v parní lázni, dokud se reakce nestala exotermickou. Hořčík byl vyčerpán, rozpouštědlo vakuově odstraněno, aby se získala pevná látka. Směs se ve vodě suspenduje a několikrát extrahuje emulzí tetrahydrofuranu/diethyletheru 1 : 1 . Spojené extrakty se promyjí solankou a vysuší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní • · · · · · • · · · · ·
vakuově, aby se získala titulní sloučenina (52), jako hnědý olej (0,92 g) .
Postup 37
2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis(4-Chlorfenylsulfonylaminomethyl)indan. 53
Roztok 2-(N,N-dipropylamino)-5,β-bis(aminomethyl)indanu 52 (0,276 g, 1,00 mmol) v pyridinu (4,0 ml) se v ledu ochladí a přidá se 4-chlorbenzensulfonylchlorid (0,53 g, 2,51 mmol). Směs se 40 minut míchá při 0 °C a 18 hodin při pokojové teplotě. Přidá se voda a směs se 1 hodinu míchá při pokojové teplotě. Zředí se 10% roztokem uhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje diethyletherem a jednou ethylacetatem. Spojené extrakty se promyjí solankou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získal červenohnědý olej (0,34 g). Pročištění mžikovou chromatografií (velikost síta silikagelu 230 - 400, 60 % ethylacetat/hexan) dá oranžovou pevnou látku. Krystalizace z diethyetheru/hexanu dá titulní sloučeninu (53), jako slabě oranžové krystaly (0,090 g, teplota tání 140 - 141 °C).
Postup 38
2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis(4-kyanofenylsulfonylaminomethyl)indan.54
Roztok 2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis(aminomethyl)indanu 52 (0,276 g, 1,00 mmol) v pyridinu (4,0 ml) se v ledu ochladí a přidá se 4-kyanobenzensulfonylchlorid (0,61 g, 3,0 mmol). Směs se 4 hodiny míchá při pokojové teplotě. Směs se • ·· · ·· zředí 10% roztokem uhličitanu sodného a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní vakuově, aby se získal tmavý olej. Pročištění mžikovou chromatografií (velikost síta silikagelu 230 - 400, 60 - 80% ethylacetat/hexan) dá titulní sloučeninu (54), jako olej. Sloučenina se rozpustí v ethylacetátu a přidá se nadbytek etherové kyseliny chlorovodíkové. Směs se zředí diethyletherem a zfiltruje se. Sraženina se promyje diethyletherem a vakuově se vysuší, což dá hydrochloridovou sůl sloučeniny 54, jako žlutohnědou pevnou látku (0,143 g).
Postup 39
2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis(S-propylsulfonylaminomethyl)indan.55
Roztok 2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis(aminomethyl)indanu 52 (0,36 g, 1,3 mmol) v pyridinu (5,0 ml) se v ledu ochladí a přidá se 1-propansulfony1chlorid (0,64 g, 4,5 mmol). Směs se 30 minut míchá při 0 °C a 3 hodiny při pokojové teplotě. Přidá se voda (15 ml) a směs se 15 minut míchá při pokojové teplotě. Zředí se 10% roztokem uhličitanu sodného a třikrát se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí solankou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, aby se získal hnědý olej (0,51 g). Pročištění mžikovou chromatografií (velikost síta silikagelu 230 - 400, 80% ethylacetat/hexan) dá 0,131 g žlutého oleje. Krystalizace ze směsi diethyletheru/hexanu dá titulní sloučeninu (55), jako ne zcela bílé krystaly (0,092 g, teplota tání
120 - 121 °C).
Postup 40
2- (Ν,Ν-dipropylamino)-5,6-bis(fenylsulfonylmethyl)indan. 56 Titulní sloučenina (56) se připraví z 2-(Ν,Ν-dipropylamino)-5,6-bis(chlormethyl)indann a benzensulfinatu sodného v dimethylformamidu při 100 °C. Volná báze se přemění na sůl kyseliny fumarové (teplota tání 160 - 168°C).
9999 99
9
9999
99
9 9 9 9 9 9 9
Schéma 1
postup 2 postup 4
··· ·· • · ·· ···· ·· ·· · · ·· · · · · • · · · · · · · · · • · · 9 · · ··· · ··· · • · · · · · « · « ·· ·· ·· 99 99 9
Schéma 2
postup X conh2
CH2OH postup 13 sloučenina č. 12
Oo-ý
Schéma 3 “XO·-:
Λ/
I '-Χ postup 17 °Xo·' /—V
I
Λ
Ό>·:
postup 18
XX
XO··»;
I a
postup 19
Xi.
r-)
I
Λ
Xx.
A L II
, HX 1 postup 20
οΛο ks r-J
N **0,
o*oLJl «•cy>s r-J postup 21 XX Νχ— rJ
I '-χ
Schéma 5 ·99· 99
9
9999 •9 9 9 9 9 9999 999 9
9 99 99 9 99
99 99 99 99 9
CH.0
-+
O-U-N
postup 29
HjN
postup 30 9 “ · FjC N
OAc postup 32 .OAc
>0H postup 34 .OH s r1 a
.a .postup 35 \—
ζ ‘*3 •N, postup 36
postup 40 __
H, •S02Ph
SOaPh
•999 99
9 ύ7~
9999 » · 9

Claims (9)

  1. PATENTOV
    1. Sloučenina vzorce I nebo soli
    É NÁROKY její farmaceuticky přijatelné z '
    N \
    «2 kde Rx a R2 jsou nezávisle H, Cx - Ca alkyl nebo Cx- C8 alkylaryl;
    X je CH R, nebo NHSO R ;
    Y je vodík, CH_R3, NHSO2R4, CONRJ^, SO2NRxR2, SO2CH3, halogen, OSO2CF3, SCH3 nebo OCH3;
    R je NHSO,R , SOR . CONRR nebo aryl; a
    R4 je NRxR2, Cx-C8 alkyl, aryl nebo Cx- C8 alkylaryl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je CONRxR2, SO2NRxR2 nebo SO_CH .
    2 3.
  3. 3. Sloučenina podle nebo Cx- C8 alkyl.
    nároku 2, kde Rx a
    R jsou nezávisle H 2
  4. 4. Sloučenina podle nebo C - Ce alkyl.
    nároku 1, kde Rx a
    R2 jsou nezávisle H
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 je Cx-C8 alkyl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je CONRxR2 a Rx a R2 • « 4 • · 4 » · · 4 ·· ·· jsou nezávisle H nebo Cx- Ce alkyl.
  7. 7. Užití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčiva užitěčného při léčbě poruch centrálního nervového systému, které jsou spojeny s aktivitou dopaminového D3 receptoru, zahrf nující podání pacientu potřebné, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 .
    f
  8. 8. Užití podle nároku 7, kde je uvedená sloučenina podána pacientu, který trpí schizofrenií, mánií, depresí, geriatrickými poruchami, drogovým poškozením, narkomanií, Parkinsonovou nemocí, stavy úzkosti, poruchami spánku, poruchami denního rytmu a demencí.
  9. 9. Užití podle nároku 7, kde uvedená sloučenina je podána v množství od asi 0,25 mg do asi 100 mg na osobu.
CZ972313A 1995-02-01 1996-01-16 2-Aminoindany jako selektivní dopaminové D3 ligandy CZ285850B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38223995A 1995-02-01 1995-02-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ231397A3 true CZ231397A3 (cs) 1998-03-18
CZ285850B6 CZ285850B6 (cs) 1999-11-17

Family

ID=23508092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972313A CZ285850B6 (cs) 1995-02-01 1996-01-16 2-Aminoindany jako selektivní dopaminové D3 ligandy

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5936000A (cs)
EP (1) EP0807101B1 (cs)
JP (1) JP3878210B2 (cs)
KR (1) KR100427962B1 (cs)
CN (1) CN1166622C (cs)
AT (1) ATE202072T1 (cs)
AU (1) AU707091B2 (cs)
CA (1) CA2208600A1 (cs)
CZ (1) CZ285850B6 (cs)
DE (1) DE69613349T2 (cs)
DK (1) DK0807101T3 (cs)
ES (1) ES2159017T3 (cs)
FI (1) FI973176A7 (cs)
GR (1) GR3036517T3 (cs)
HU (1) HU224354B1 (cs)
NO (1) NO317732B1 (cs)
NZ (1) NZ301492A (cs)
PL (1) PL321634A1 (cs)
PT (1) PT807101E (cs)
RU (1) RU2161601C2 (cs)
WO (1) WO1996023760A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ370198A3 (cs) * 1996-05-31 1999-05-12 Pharmacia & Upjohn Company Aryl substituované cyklické aminy jako selektivní dopaminové D3 ligandy
US6162930A (en) * 1998-03-06 2000-12-19 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
PT1259484E (pt) * 2000-01-18 2005-09-30 Novartis Ag Carboxamidas uteis como inibidores de proteina de transferencia de triglicerido microsomal e de secrecao de apolipoproteina b
ATE272617T1 (de) * 2000-06-13 2004-08-15 Lilly Co Eli Sulfonamid-derivate
EP1260221A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination treatment for depression and anxiety
EP1812389B1 (en) 2004-10-14 2011-08-17 Abbott GmbH & Co. KG Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
MX2007004359A (es) 2004-10-14 2007-07-17 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos heterociclicos adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.
AU2005293693B2 (en) 2004-10-14 2011-11-17 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 6-amino(aza)indane compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
EP1809598B1 (en) * 2004-10-14 2011-03-16 Abbott GmbH & Co. KG Aminomethyl substituted bicyclic aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2600008A1 (en) * 2005-02-22 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Improved process for the synthesis of enantiomeric indanylamine derivatives
JP2009534355A (ja) 2006-04-19 2009-09-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー セロトニン５ｈｔ６受容体の調節に応答する障害を治療するために好適な複素環化合物
NZ572761A (en) 2006-04-19 2011-09-30 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic arylsulphones suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5ht6 receptor
US7652053B2 (en) * 2006-11-30 2010-01-26 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminocycloalkane MCH receptor antagonists
CA2672414A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solid rasagiline base
WO2010025235A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Regents Of The University Of Michigan Selective ligands for the dopamine 3 (d3) receptor and methods of using the same
KR20120062776A (ko) * 2009-09-15 2012-06-14 우베 고산 가부시키가이샤 비수 전해액 및 그것을 이용한 전기화학 소자
WO2025082442A1 (zh) * 2023-10-17 2025-04-24 辉诺生物医药科技（杭州）有限公司 (r)-5-卤素-2,3-二氢-1h-茚-2-羧酸的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4132737A (en) * 1978-02-27 1979-01-02 Eli Lilly And Company Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes
GB8707122D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
CA2026775C (en) * 1989-01-09 1998-04-07 Per Arvid Emil Carlsson Halo substituted aminotetralins
EP0712387B1 (en) * 1993-08-06 1999-12-08 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands

Also Published As

Publication number Publication date
RU2161601C2 (ru) 2001-01-10
US5936000A (en) 1999-08-10
DE69613349D1 (de) 2001-07-19
CZ285850B6 (cs) 1999-11-17
JPH10513180A (ja) 1998-12-15
DK0807101T3 (da) 2001-09-10
AU707091B2 (en) 1999-07-01
JP3878210B2 (ja) 2007-02-07
EP0807101A1 (en) 1997-11-19
HU224354B1 (hu) 2005-08-29
GR3036517T3 (en) 2001-12-31
ATE202072T1 (de) 2001-06-15
EP0807101B1 (en) 2001-06-13
NO973532D0 (no) 1997-07-31
NZ301492A (en) 1999-01-28
NO317732B1 (no) 2004-12-13
HUP9702241A2 (hu) 1998-07-28
MX9705883A (es) 1997-10-31
PT807101E (pt) 2001-12-28
CN1166622C (zh) 2004-09-15
PL321634A1 (en) 1997-12-08
KR19980701836A (ko) 1998-06-25
DE69613349T2 (de) 2001-10-31
FI973176A0 (fi) 1997-07-31
FI973176L (fi) 1997-07-31
HUP9702241A3 (en) 1999-05-28
WO1996023760A1 (en) 1996-08-08
CA2208600A1 (en) 1996-08-08
FI973176A7 (fi) 1997-07-31
KR100427962B1 (ko) 2004-11-16
NO973532L (no) 1997-10-01
HK1008897A1 (en) 1999-07-23
AU4693096A (en) 1996-08-21
CN1172469A (zh) 1998-02-04
ES2159017T3 (es) 2001-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ231397A3 (cs) 2-Aminoindany jako selektivní dopaminové D3 ligandy
EP0712387B1 (en) 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
LV12258B (en) DIAMINOCYCLOBUTE-3,4-DIONES AS GLUDO MUSCULAR RELAXATION
SK282725B6 (sk) Arylom substituované cyklické amíny ako selektívne D3 ligandy dopamínu
KR100193981B1 (ko) 신규한 8-치환-2-아미노테트랄린
WO2007052831A1 (en) Preventives/remedies for urinary disturbance
JP2007528898A (ja) オピオイド受容体拮抗物質
US7388031B2 (en) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
JP2003534315A (ja) スルホンアミド誘導体
JPH11510175A (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体、その製法、およびその治療上の使用
MXPA97005883A (en) 2-aminoindanos as selective ligands of dopamine
US20030092743A1 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JPH08134030A (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
HK1055945B (en) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070116