JP5193601B2 - ドーパミンd3受容体の調節に応答する障害の治療に好適な6−アミノ(アザ)インダン化合物 - Google Patents
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Description
Arは、フェニルまたは芳香族5もしくは6員C−結合ヘテロ芳香族基であり;Arは1個の基Raを有することができ、Arは1もしくは2個の別の基Rbを有することができ;
Raは、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、フッ素化C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、フッ素化C1〜C6−アルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、COOH、NR4R5、CH2NR4R5、ONR4R5、NHC(O)NR4R5、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、C1〜C6−アルキルカルボニル、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルチオ、フッ素化C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルフィニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび3〜7員複素環基からなる群から選択され;最後の5個の言及した基はハロゲン、シアノ、OH、オキソ、CNおよび基Raから選択される1、2、3または4個の基を有することができ;
Rbは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OH、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され;
基Raおよび1個の基Rbは、存在し、およびフェニルの2個の隣接する炭素原子に結合している場合、5もしくは6員の複素環または炭素環を形成していても良く、その環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、フッ素化C1〜C6−アルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルチオ、フッ素化C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルフィニルおよびフッ素化C1〜C6−アルキルスルホニルから選択される1、2もしくは3個の基を有することができ;
ただし、Arがフェニルであり、R2aが水素であり、R2bが水素であり、AがCH2である場合、Arはメチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシとは異なる1個の基Raおよび場合により1個もしくは2個の基Rbを有しており;
Xは、NまたはCHであり;
Eは、CR6R7またはNR3であり;
R1は、C1〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−シクロアルキルメチル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C1〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキルメチル、フッ素化C3〜C4−アルケニル、ホルミルまたはC1〜C3−アルキルカルボニルであり;
R1aはHであるか、またはR1aとR2もしくはR1aとR2aが一体となって(CH2)nとなっており、nは1、2、3または4であり;
R2およびR2aはそれぞれ独立に、H、CH3、CH2F、CHF2またはCF3であり;
R3は、HまたはC1〜C4−アルキルであり;
R4、R5は互いに独立に、H、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシおよびフッ素化C1〜C2−アルキルから選択され;
R6、R7は互いに独立に、H、C1〜C2−アルキルおよびフッ素化C1〜C2−アルキルから選択され、特には水素である。
Yは、N、CHまたはCFであり;
Ra1およびRa2は互いに独立に、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ、フッ素化C1〜C2−アルキルから選択され、ただしYがCHまたはCFである場合には、基Ra1またはRa2のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ra1およびRa2が一体となって基(CH2)mを形成しており、その式中において水素原子のうちの1個もしくは2個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C2−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのCH2部分がO、S、S=O、SO2またはN−Rcによって置き換わっていても良く、Rcは水素またはC1〜C2−アルキルであり、mは2、3、4、5または6であり;
特に、Ra1およびRa2は互いに独立にC1〜C2−アルキル、特にはメチル、フッ素化C1〜C2−アルキル、特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択され、ただし、YがCHまたはCFである場合、基Ra1またはRa2のうちの一方が水素またはフッ素であっても良く、または
Ra1およびRa2が基(CH2)mを形成しており、その式中において水素原子のうちの1個もしくは2個がフッ素によって置き換わっていても良く、mは2、3または4であり、特にはCH2−CH2、CHF−CH2、CF2−CH2、CH2−CH2−CH2、CHF−CH2−CH2、CF2−CH2−CH2、CH2−CHF−CH2、CH2−CF2−CH2である。
R1およびArが表Aの一つの列に示した意味を有する式S−Ia、R−IaおよびS/R−Iaの化合物。
R1aが水素であり、R1およびArが表Aの一つの列に示した意味を有する式S−Ib、R−IbおよびS/R−Ibの化合物。
R1およびArが表Aの一つの列に示した意味を有する式Icの化合物。
R1aが水素であり、R1およびArが表Aの一つの列に示した意味を有する式Idの化合物。
I.中間体
a.:スルホニルクロライド類の合成
a.1:4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライド
a.1.1:トルエン−4−スルホン酸(S)−2−フェニル−プロピルエステル
(S)−(−)−2−フェニル−1−プロパノール20gの塩化メチレン(240mL)溶液に、p−トルエンスルホニルクロライド28g(146.8mmol)を少量ずつ加えた。室温で18時間撹拌後、有機相を水100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物43gを得た。
トルエン−4−スルホン酸(S)−2−フェニル−プロピルエステル9.62g(33.13mmol)をポリエチレングリコール400 80mLに溶かした。フッ化カリウム9.62g(165.6mmol)を加え、反応混合物を50℃で3日間、55〜70℃でさらに2日間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液150mLで処理し、ジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル15%を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。脱離副生成物約25%を含む所望の生成物2.85gを単離した。
((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼン3.5g(25.32mmol)を塩化メチレン80mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン20mLに溶かしたクロロスルホン酸11.81g(101.31mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間、30℃で2時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテル150mLを残留物に加え、水150mLで1回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘプタン−塩化メチレン(6:4)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物1.5gを得た。
a.2.1:トルエン−4−スルホン酸(R)−2−フェニル−プロピルエステル
(R)−2−フェニル−1−プロパノールを用いた以外は、トルエン−4−スルホン酸(S)−2−フェニル−プロピルエステルの合成において用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
トルエン−4−スルホン酸(S)−2−フェニル−プロピルエステルに代えてトルエン−4−スルホン酸(R)−2−フェニル−プロピルエステルを用いた以外は、((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンの合成について前述した方法に従って、標題化合物を製造した。
((R)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼン1.3g(9.4mmol)を塩化メチレン50mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン10mLに溶かしたクロロスルホン酸1.1g(9.4mmol)を滴下した。反応混合物を0〜5℃で20分間撹拌し、塩化メチレン40mLに溶かした五塩化リン2.15gの溶液に加えた。反応混合物を0〜5℃で30分間、室温で1時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル100mLを加え、混合物を水150mLで1回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘプタン−塩化メチレン(1:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.261gを得た。
段階a.3.1で2−フェニル−1−プロパノールを原料とした以外は、4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
a.4.1:(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−ベンゼン
3−フェニルグルタル酸4g(19.21mmol)を塩化メチレン350mLに懸濁させた。室温で、二フッ化キセノン6.5g(38.42mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。有機相を6%炭酸水素ナトリウム水溶液975mLで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残った残留物を浴温123℃で21mmにて蒸留して、標題化合物0.78gを得たが、それは約50%の4−(2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンを含んでいた。
5当量のクロロスルホン酸を用いた以外は、4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物0.12gを得た。
上記の4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンから2.9gを得た。
文献(J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26)に記載の手順に従って、市販の(2,2,2−トリフルオロエチル)−ベンゼンから生成物を得た。
a.7.1:(3−フルオロプロピル)−ベンゼン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド15.6g(DAST、96.91mmol)を塩化メチレン18mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン30mLに溶かした3−フェニル−1−プロパノール12g(88.1mmol)を滴下した。反応混合物を18時間撹拌し、塩化メチレン30mLを加えた後、氷水100mLの上に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、浴温106℃で20mmにて蒸留することによって精製して、標題化合物7.4gを得た。 1H−NMR(CDCl3、400Hz):δ[ppm]7.1〜7.3(m、5H)、4.4(dt、2H)、2.7(m、2H)、2.0(m、2H)。
(3−フルオロ−プロピル)−ベンゼン4.1g(29.67mmol)を、塩化メチレン40mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン10mLに溶かしたクロロスルホン酸6.91g(59.34mmol)を滴下した。反応混合物を0〜5℃で45分間撹拌し、塩化メチレン50mLに溶かした五塩化リン6.8g(32.63mmol)溶液に加えた。反応混合物を5〜10℃で1時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル150mLを加え、氷水150mLで1回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘプタン−塩化メチレン(11:9)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物5.5gを得た。
五塩化リン1.1当量のみを用いた以外は、(3−フルオロプロピル)−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−ベンゼンから2.07gを得た。
1−ブロモ−2−(トリフルオロ−メトキシ)ベンゼン2.0g(8.3mmol)を塩化メチレン30mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン3mLに溶かしたクロロスルホン酸1.06g(9.13mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。追加の5.5当量のクロロスルホン酸の塩化メチレン溶液を加えて、反応を完結させた。標準的な後処理に従い、n−ヘプタン−塩化メチレン(6:4)を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物2.19gを得た。
a.10.1:(2−フルオロエチル)−ベンゼン
(3−フルオロプロピル)−ベンゼンの合成に用いた手順に従って、市販の2−フェニル−エタノールから、6.8gを得た。
4−((R)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、3.55gを得た。
五塩化リンを1当量のみ使用した以外は、(3−フルオロ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
a.12.1:1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール
2−フェニルマロンアルデヒド1g(6.75mmol)をエタノール25mLに溶かした。N−メチル−ヒドラジン0.36mL(6.75mmol)を加え、反応混合物を還流下に4時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して、生成物1.09gを得た。
1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール0.5g(3.16mmol)をジ−クロロメタン20mLに溶かした。0℃で、クロロスルホン酸0.232mLを加え、反応混合物を氷冷下に1時間撹拌した。追加のクロロスルホン酸0.7mLを加え、混合物を0℃で30分間、次に50℃で90分間撹拌した。2相を分離し、下層を氷上に置き、ジエチルエーテルで2回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物0.496gを得た。
図式7に示した手順に従って、14gの量で製造した。2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
MS(ESI)m/z:273.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]7.62(d、2H)、7.33(d、2H)、3.81(m、1H)、1.42(d、3H)。
MS(ESI)m/z:273.1[M+H]+
a.14:4−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライドおよび2−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライド
図式6に示した手順に従って、11gの量で製造した。2−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
MS(ESI)m/z:255.0[M+H]+;
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]8.03(d、2H)、7.55(d、2H)、5.88(dt、1H)、3.34(m、1H)、1.47(d、3H)。
110mgの量でクロマトグラフィーによって単離した。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]8.15(d、1H)、7.77(t、1H)、7.70(d、1H)、7.54(t、1H)、5.99(dt、1H)、4.43(m、1H)、1.51(d、3H)。
(実施例1)
4−イソプロピル−N−((R)−2−プロピルアミノ−インダン−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド
1.1:5−ブロモ−インダン−2−イルアミン・臭化水素酸塩
インダン−2−イルアミン52.5g(310mmol)を水260mLに溶かし、昇温させて60℃とした。臭素52.9g(331.5mmol)を1時間以内に加えた。60〜63℃で1時間撹拌後、50%臭化水素溶液47.5mLを5分以内で加えてから、10分間撹拌した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、懸濁液を濾過し、沈澱をイソプロパノール各6mLで3回洗浄した。フィルターケーキを真空乾燥して、粗ブロモ化合物69.6を得た。この取得物を水150mLに懸濁させ、昇温させて100℃とし、追加の水30mLを加えて透明溶液を得た。撹拌を室温で3時間続けた。T沈澱を濾過し、冷水10mLで3回洗浄し、50℃で15時間真空乾燥して、結晶生成物58.9gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.9〜8.2(広い、3H)、7.5(s、1H)、7.4(m、1H)、7.25(m、1H)、4.0(m、1H)、3.2〜3.35(m、2H)、2.85〜3.0(m、2H)。
5−ブロモ−インダン−2−イルアミン・臭化水素酸塩25g(85.32mmol)および4−メチルモルホリン9.85mL(89.59mmol)をメタノール53mLに溶かした。混合物を加熱して60℃とし、(1S)−(+)−カンファー−10−スルホン酸25.77g(110.92mmol)のメタノール(42mL)溶液を25分間以内に加えた。反応混合物を60℃で10分間撹拌し、2時間かけて放冷して室温とし、撹拌をさらに2時間続けた。沈澱を濾過し、酢酸エチル/メタノール(2:1)20mLおよび水20mLで2回洗浄し、最後に減圧下に50℃で15時間乾燥させて、塩13.3gを得た。
(R)−5−ブロモ−インダン−2−イルアミン5.95g(28.05mmol)を塩化メチレン100mLに溶かした。トリエチルアミン12mL(86.2mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート7.65g(35.07mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、水各50mLで2回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物10.6を得た。この取得物をジエチルエーテルに再溶解し、水で洗浄し、水相をジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物9.4gを得た。1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]7.35(s、1H)、7.25(m、1H)、7.05(m、1H)、4.7(s、広い、1H)、4.4(s、広い、1H)、3.1〜3.3(m、2H)、2.65〜2.8(m、2H)、1.35〜1.55(9H)。
((R)−5−ブロモ−インダン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル3g(9.61mmol)をジメチルホルムアミド20mLに溶かし、水素化ナトリウム(鉱油中60%品)0.442g(11.05mmol)を加えた。撹拌を14分間続けてから、臭化プロピル1.3g(10.57mmol)を加えた。反応混合物を室温で15時間、40℃で3時間撹拌した。追加の1当量の水素化ナトリウムおよび臭化プロピル0.7mLを加えてから、40℃で2時間、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物3.77gを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]7.2〜7.35(m、2H)、7.05(m、1H)、4.65(s、広い、1H)、2.9〜3.3(いくつかのm、6H)、1.2〜1.65(いくつかのm、11H)、0.85(m、3H)。
アルゴン下に、((R)−5−ブロモ−インダン−2−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル3.77g(3.84mmol)をトルエン70mLに溶かした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)0.1g(0.11mmol)およびトリ−tert−ブチルホスフィン0.116g(0.58mmol)を加え、撹拌を室温で15分間続けた。1Mのビス−(トリメチルシリル)リチウムアミドのテトラヒドロフラン溶液8.5mL(8.45mmol)を10分以内で加え、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。冷却して室温とした後、1N塩酸25mLおよび水25mLを加え、相を分離し、有機相を再度1N塩酸10mLで洗浄した。合わせた水相を50%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリpHに調節し、ジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物0.58gを得て、それをそれ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。ESI−MS:291.1[M+H]+、235.1[M−tBu+H]+、191.1[M−Boc+H]+。
((R)−5−アミノ−インダン−2−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.58g(2.0mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド0.393mg(1.8mmol)およびトリエチルアミン0.83mL(6mmol)を加えた。室温で18時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配し、水層ジエチルエーテルをで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗取得物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル(12.5%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を合わせた分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、生成物0.584gを得た。ESI−MS:495.2[M+Na]+、417.1[M−tBu+H]+、373.1[M−Boc+H]+。
(R)−5−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−イル]−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.58g(1.24mmol)を塩化メチレン10mLに溶かし、トリフルオロ酢酸0.5mL(6.53mmol)を加えた。反応液を室温で15撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を水に取り、1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリpHに調節し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物0.365gを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]7.65(d、2H)、7.25(d、2H)、7.0(m、1H)、6.9(s、1H)、6.8(m、1H)、3.65(m、1H)、3.05(m、2H)、2.9(m、1H)、2.6〜2.7(m、4H)、1.5(m、2H)、1.2(m、6H)、0.9(m、3H)。
4−イソプロピル−N−((S)−2−プロピルアミノ−インダン−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
2.1:(S)−5−ブロモ−インダン−2−イルアミン
ラセミ体5−ブロモ−インダン−2−イルアミン12.5および相当する(1R)−(−)−カンファー−スルホン酸を原料として、(R)−エナンチオマーについて記載の方法に従って、(S)−5−ブロモ−インダン−2−イルアミン2.93gを製造した。n−ヘキサン:イソプロパノール:トリエチルアミン(90:10:0.1)を溶離液として用いるDAICELキラルセルOJカラム(4.6×250mm)でのキラルHPLCで、エナンチオマー純度を調べた。99%(S)−1%(R)。
(R)−エナンチオマーについて記載の方法に従って、((S)−5−ブロモ−インダン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル4.81gを製造した。
(R)−エナンチオマーについて記載の方法に従って、((S)−5−ブロモ−インダン−2−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル4.55gを製造した。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]7.2〜7.35(m、2H)、7.05(m、1H)、4.65(s、広い、1H)、2.9〜3.3(いくつかのm、6H)、1.2〜1.65(いくつかのm、11H)、0.85(m、3H)。
(R)−エナンチオマーについて記載の方法に従って、((S)−5−アミノ−インダン−2−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.59gを製造した。
(R)−エナンチオマーについて記載の方法に従って、(S)−5−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−イル]−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.381gを製造した。ESI−MS:495.2[M+Na]+、417.1[M−tBu+H]+、371.1[M−Boc+H]+。
(R)−エナンチオマーについて記載の方法に従って、4−イソプロピル−N−((S)−2−プロピルアミノ−インダン−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド0.28gを製造した。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.25(s、1H)、9.3(s、広い、2H)、7.7(d、2H)、7.4(d、2H)、7.1(m、1H)、7.0(m、1H)、6.9(m、1H)、3.9(m、1H)、2.75〜3.5(いくつかのm、7H)、1.65(m、2H)、1.2(m、6H)、0.9(m、3H)。
4−イソプロピル−N−メチル−N−((S)−2−プロピルアミノ−インダン−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド
3.1:{(S)−5−[(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−インダン−2−イル}−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
((S)−5−ブロモ−インダン−2−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.68mmolをトリフルオロメチルベンゼン2.5mLに溶かした。トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)0.077mg(0.08mmol)およびトリ−tert−ブチルホスフィン0.068mg(0.34mmol)を加えた。トリフルオロメチルベンゼン2.5mLに溶かした4−イソプロピル−ベンゼン−N−メチル−スルホンアミド0.362mg(1.7mmol)を、水素化ナトリウム(鉱油中60%品)0.068mgで処理し、得られた懸濁液を前記インダン溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波(CEM)下にて150℃で1時間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、水を加え、水相をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、褐色様状物1gを得て、それをシクロヘキサン/酢酸エチル7.5%を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、生成物0.197gを得た。ESI−MS:509.2[M+Na]+、431.1[M−tBu+H]+、387.1[M−Boc+H]+。
トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液で処理することで、N−脱メチル化合物について記載の方法に従って、4−イソプロピル−N−メチル−N−((S)−2−プロピルアミノ−インダン−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド0.117gを製造した。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]9.4(s、広い、2H)、7.45(m、4H)、7.2(m、1H)、7.0(m、1H)、6.85(m、1H)、3.95(m、1H)、2.8〜3.45(いくつかのm、10H)、1.8(m、2H)、1.2(m、6H)、0.9(m、3H)。
トランス−4−イソプロピル−N−(1−プロピル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミド
4.1:トランス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1−プロピル−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン
トランス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジニウム塩酸塩(3.00g、14.3mmol)およびトリエチルアミン(4.36g、43.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(95mL)溶液を室温で撹拌し、ブロモプロパン(1.85g、15.04mmol)を滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル/水を加えた。有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾液を濃縮して、黄色油状物を得た(11.66g、82%)。MS(ESI+)m/z=216.1[M+H]+。
トランス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1−プロピル−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン(2.50g、11.6mmol)をニトロメタン(30mL)に溶かし、冷却して5℃とした。濃H2SO4(11.3mL)、硝酸(1.0mL、65%)および水(1.80mL)の溶液を30分間かけて滴下した。さらに2時間撹拌後、溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を橙赤色油状物として得た(3.00g、99%)。
ニトロ化合物の混合物(3.00g、11.5mmol)をメタノール(100mL)に溶かし、塩化スズ(10.7g、47.6mmol)を加えた。溶液を3時間加熱還流し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチルとNaOH(2M)との間で分配し、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、残留物を分取HPLC(20%から90%メタノール)によって分離して、6−アミノおよび7−アミノ異性体の混合物を得た(1.59g、58%)。少量の所望の7−アミノ異性体を純粋な黄色油状物として得て、特性決定を行った。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]6.84(d、1H)、6.35(s、1H)、6.32(d、1H)、3.02(m、1H)、2.79(m、1H)、2.60(m、1H)、2.45(m、2H)、2.10(m、3H)、1.73(m、1H)、1.61(m、2H)、1.47(m、2H)、1.14(m、2H)、0.87(t、3H)。
アミンの混合物(200mg、0.87mmol)をピリジン−塩化メチレン(1:2、15mL)に溶かし、冷却して5℃とした。4−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(200mg、0.91mmol)を加え、溶液を5℃で18時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、分取キラルHPLC(20%から95%メタノール)によって分離して、純粋な(RR)および(SS)生成物ならびに混合分画(92mg、22%)を得た。第1の生成物を無色油状物(21mg、5%)として得て、それは4−イソプロピル−N−((4aS,9aS)−1−プロピル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミドであり;第2の生成物である4−イソプロピル−N−((4aR,9aR)−1−プロピル−2,3,4,4a、9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミド無色油状物(8.5mg、2%)としてを得た。
MS(ESI)m/z:413.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]7.69(d、2H)、7.42(d、2H)、7.14(d、1H)、6.94(m、2H)、3.60(d、1H)、3.30(m、1H)、3.15(m、2H)、2.90(m、4H)、2.65(m、4H)、2.22(m、1H)、1.91(m、1H)、1.70(m、2H)、1.22(d、6H)、0.88(t、3H);
4−イソプロピル−N−((4aR,9aR)−1−プロピル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミド:
MS(ESI)m/z:413.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]7.68(d、2H)、7.41(d、2H)、7.14(m、2H)、6.94(m、1H)、3.61(d、1H)、3.22(m、2H)、3.13(m、1H)、2.92(m、5H)、2.31(m、2H)、1.95(m、2H)、1.74(m、2H)、1.40(m、2H)、1.19(d、6H)、0.93(t、3H)。
N−((R)−2−アミノ−インダン−5−イル)−4−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド
上記のものと同様の標準的なスルホンアミドカップリング手順および上記のBOC−基のTFA脱保護に従って、標題化合物を製造した。その2段階の収率:65%。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]10.24(s、1H)、8.00(brs、2H)、7.71(d、2H)、7.48(d、2H)、7.12(d、1H)、7.02(s、1H)、6.96(d、1H)、3.96(m、1H)、3.14(m、3H)、2.83(m、2H)、2.01(m、2H)。
N−((R)−2−アリルアミノ−インダン−5−イル)−4−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド
上記のものと同様の標準的なスルホンアミドカップリング手順および上記のBOC−基のTFA脱保護に従って、標題化合物を製造した。その2段階の収率:33%。
1H−NMR(MeOD):δ[ppm]7.66(d、1H)、7.60(d、1H)、7.22(m、2H)、6.98(d、1H)、6.94(s、1H)、6.79(d、1H)、5.82(m、1H)、5.30(m、2H)、3.81(m、1H)、3.42(m、4H)、3.06(m、2H)、2.80(m、2H)、1.81(m、1H)、1.67(m、1H)。
N−((R)−2−ジプロピルアミノ−インダン−5−イル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
上記のものと同様の標準的なスルホンアミドカップリング手順および上記のBOC−基のTFA脱保護に従って、標題化合物を製造した。
1H−NMR(DMSO−d6、400Hz):δ[ppm]11.0(bs、1H)、10.2(s、1H)、7.7(d、2H)、7.4(d、2H)、7.05(d、1H)、7.0(s、1H)、6.9(d、1H)、4.1(m、1H)、3.1〜3.3(m、4H)、2.85〜3.05(m、5H)、1.7(m、4H)、1.15(d、6H)、0.9(t、6H)。
A)錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
コーンスターチ120mg
ゼラチン13.5mg
乳糖45mg
エアロジル(Aerosil;登録商標)(超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸)2.25mg
ジャガイモデンプン(6%ペーストとして)6.75mg。
実施例8の物質20mg
コア組成物60mg
糖化組成物70mg。
受容体結合試験
被験物質を、メタノール/クレモホル(登録商標)(BASF−AG)またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
アッセイ混合物(0.250mL)は、安定に発現されたヒトドーパミンD3受容体、0.1nM[125I]−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた(全結合)、または別の試験物質(阻害プロット)もしくは1μMスピペロン(非特異的結合)を加えたHEK−293細胞約106個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、3連で調べた。
アッセイ混合物(1mL)は、安定に発現されたヒトドーパミンD2L受容体(長いイソ型)および0.01nM[125I]−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた(全結合)、またはさらに試験物質(阻害曲線)もしくは1μMハロペリドール(非特異的結合)を加えたHEK−293細胞約106個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を3連で調べた。
25℃で60分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン(Whatman)GF/Bガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド(Ultima Gold;登録商標)(パッカード(Packard))4mLを加えた後、サンプルを1時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした(パッカード、トリカーブ(Tricarb)2000または2200CA)。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、cpm値をdpmに変換した。
Claims (12)
- 下記式Iの6−アミノ(アザ)インダン化合物または該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
Arは、フェニルであり、ここでArは1個の基Raを有しており;
Raは、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C2〜C6−アルキル、およびフッ素化C3〜C6−シクロアルキルからなる群から選択され、
ただし、R2aが水素であり、およびR2が水素である場合、Arはメチルとは異なる1個の基Ra を有しており;
Xは、CHであり;
Eは、NR3であり;
R1は、C1〜C4−アルキル、またはC3〜C4−アルケニルであり;
R1aはHであるか、またはR1aおよびR2もしくはR1aおよびR2aが一体となって(CH2)nとなっており、nは1、2、3または4であり;
R2およびR2aはそれぞれ独立に、Hであるか、またはR 1a と一体となって(CH 2 ) n となっており、nは1、2、3または4であり;
R3は、HまたはC1〜C4−アルキルである。] - Arが、フェニルであり、ここでArが、C2〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C2〜C6−アルキル、およびフッ素化C3〜C6−シクロアルキルからなる群から選択される1個の基Raを有しており;
Eが、NR3であり、R3がHまたはC1〜C4−アルキルであり;および
R1が、C2〜C4−アルキルまたはC3〜C4−アルケニルである;
請求項1に記載の化合物。 - 前記基Raが、イソプロピル、(R)−1−フルオロエチル、(S)−1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(R)−1−フルオロプロピル、(S)−1−フルオロプロピル、2−フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、1,1−ジフルオロプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、(R)−2−フルオロ−1−メチルエチル、(S)−2−フルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル、1−(ジフルオロメチル)−2,2−ジフルオロエチル、1−フルオロ−1−メチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、1−フルオロシクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピルおよび2−フルオロシクロプロピルから選択される請求項3に記載の化合物。
- 前記基Ra′が、1、2、3または4個のフッ素原子を有する請求項3または4のうちのいずれかに記載の化合物。
- Arが、フェニル環の4位に基Raを有するフェニルである請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R1a、R2およびR2aが水素である請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R1がn−プロピルまたは1−プロペン−3−イルである請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- 4−イソプロピル−N−((R)−2−プロピルアミノ−インダン−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−イソプロピル−N−((S)−2−プロピルアミノ−インダン−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−イソプロピル−N−メチル−N−((S)−2−プロピルアミノ−インダン−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
トランス−4−イソプロピル−N−(1−プロピル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−((R)−2−アリルアミノ−インダン−5−イル)−4−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド;
または該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。 - 少なくとも1種類の生理的に許容される担体または補助物質と組み合わせても良い、少なくとも1種類の請求項1から9のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
- ドーパミンD3受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項1から9のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
- 医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項11に記載の使用。
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