JP2004503527A - スルホンアミド誘導体 - Google Patents

スルホンアミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2004503527A
JP2004503527A JP2002510433A JP2002510433A JP2004503527A JP 2004503527 A JP2004503527 A JP 2004503527A JP 2002510433 A JP2002510433 A JP 2002510433A JP 2002510433 A JP2002510433 A JP 2002510433A JP 2004503527 A JP2004503527 A JP 2004503527A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
mmol
hydrogen
compound according
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2002510433A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェイムズ・アレン・ノーベルズドーフ
ティモシー・アラン・シェパード
エリック・ジョージ・トロミチャック
ハミデー・ザリンマイェ
デニス・マイケル・ジンマーマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JP2004503527A publication Critical patent/JP2004503527A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸受容体の機能を増強するのに有用であり、従って広範囲な病気（例えば、精神病および神経学的な障害）を処置するのに有用である、式（Ｉ）の特定のフェニルスルホンアミド誘導体を提供する。
【化１１３】

Description

【０００１】
（背景技術）
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において、神経刺激の伝達は送信（ｓｅｎｄｉｎｇ）ニューロンによって放出される神経伝達物質と、受容（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ）ニューロン上の表面受容体との相互作用によって制御されており、この受容ニューロンの興奮を引き起こす。ＣＮＳにおいて最も豊富な神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は哺乳動物における主要な興奮性経路を媒介し、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれている。グルタミン酸と反応する受容体は興奮性アミノ酸受容体（ＥＡＡ受容体）と呼ばれている。ワトキンス（Ｗａｔｋｉｎｓ）およびエバンス（Ｅｖａｎｓ）による，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２１，１６５（１９８１）；モナハン（Ｍｏｎａｇｈａｎ），ブリッジ（Ｂｒｉｄｇｅｓ）およびコトマン（Ｃｏｔｍａｎ）による，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５（１９８９）；ワトキンス，クロスガード−ラーセン（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ）およびホノル（Ｈｏｎｏｒｅ）による，Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１１，２５（１９９０）を参照。興奮性アミノ酸は生理学的に極めて重要であり、長期の増強作用（学習および記憶）、シナプス適応性（ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ）、運動調節、呼吸、心臓血管系の調節、および知覚認識の発達などの様々な生理学的プロセスにおいて重要な役割を担っている。
【０００２】
興奮性アミノ酸受容体は２つの一般的なタイプに分類される。ニューロンの細胞膜で、陽イオンチャンネルの開口と直接に結合する受容体は、「イオンチャンネル型（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）」と呼ばれる。このタイプの受容体は少なくとも３つのサブタイプにさらに分類され、それらは選択的アゴニストであるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極化作用により定義される。受容体の第２の一般的なタイプは、Ｇタンパク質または第二メッセンジャーと結合した「代謝調節型（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）」興奮性アミノ酸受容体である。この第２のタイプは、複数の第二メッセンジャー系と結合し、ホスホイノシチド加水分解の増強、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃＡＭＰ生成の増加または減少、およびイオンチャンネル機能の変化をもたらす。ショエプ（Ｓｃｈｏｅｐｐ）およびコン（Ｃｏｎｎ）による，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１４，１３（１９９３）を参照。両タイプの受容体は、興奮経路を介する通常のシナプス伝達を媒介するだけでなく、発生時および一生を通じてシナプスの連結の修飾においても関与しているようである。ショエプ，ボッカエルト（Ｂｏｃｋａｅｒｔ）およびスラデクゼック（Ｓｌａｄｅｃｚｅｋ）による，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）；マクドナルド（ＭｃＤｏｎａｌｄ）およびジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）による，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０）を参照。
【０００３】
ＡＭＰＡ受容体はＧｌｕＲ１〜ＧｌｕＲ４として知られる４つのタンパク質サブユニットからなる集合であり、一方、カイニン酸受容体はＧｌｕＲ５〜ＧｌｕＲ７、並びにＫＡ−１およびＫＡ−２サブユニットからなる集合である。ワング（Ｗｏｎｇ）およびメイヤー（Ｍａｙｅｒ）による，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４４： ５０５−５１０頁， １９９３。これらのサブユニットが天然の状態でどの様に結合しているかは未だ知られていない。しかしながら、各サブユニットのあるヒト変異体の構造は解明されており、個々のサブユニット変異体を発現するセルラインはクローニングされて、それらサブユニットと結合したりまたは相互作用し、それ故それらの機能を調節することができる化合物を同定するように設計された試験システムに導入された。欧州特許ＥＰ−Ａ２−０５７４２５７号は、ヒトのサブユニット変異体ＧｌｕＲ１Ｂ、ＧｌｕＲ２Ｂ、ＧｌｕＲ３Ｂ、ＧｌｕＲ３ＡおよびＧｌｕＲ３Ｂを開示している。欧州特許ＥＰ−Ａ１−０５８３９１７号は、ヒトのサブユニット変異体ＧｌｕＲ４Ｂを開示している。
【０００４】
ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の１つの特有の性質は、それらのグルタミン酸に対する速い失活および脱感作である。ヤマダ（Ｙａｍａｄａ）およびタング（Ｔａｎｇ）による，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３年９月，１３（９）：３９０４〜３９１５頁；およびキャサリン（Ｋａｔｈｒｙｎ） Ｍ．パーティン（Ｐａｒｔｉｎ）による，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１１月１日，１９９６年， １６（２１） ６６３４〜６６４７頁。
【０００５】
グルタミン酸に対するＡＭＰＡ受容体および／またはカイニン酸受容体の速い脱感作および失活はある化合物を用いて抑制され得ることが知られている。これらの化合物のこの作用は、それら受容体の「増強作用」と別に呼ばれることがある。ＡＭＰＡ受容体の機能を選択的に増強するそれら化合物の１つは、シクロチアジド（ｃｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）である。パーティンらによる，Ｎｅｕｒｏｎ，１１巻、１０６９〜１０８２頁，１９９３。
【０００６】
国際特許出願公開ＷＯ９８／３３４９６（１９９８年８月６日公開）はあるスルホンアミド誘導体を開示しており、このものは例えば、精神医学的な障害および神経学的な障害を処置するのに有用である。該障害としては、例えば認知障害；アルツハイマー疾患などの神経変性疾患；加齢関連性の痴呆；加齢誘発性の記憶障害；運動障害（例えば、遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、筋クローヌスおよびパーキンソン病）；薬物誘発性の状態（例えば、コカイン、アンフェタミンおよびアルコール誘発性の状態）の回帰；鬱病；注意不足障害；注意不足活動亢進症；精神病；精神病に関連する認知欠乏および薬物誘発性の精神病を含む。
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化９】
Figure 2004503527
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
該式中、
Ａは式：
【化１０】
Figure 2004503527
である。
Ｒは、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。
Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルまたはＮＲ９Ｒ１０である。
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆまたは−ＯＲ１１である。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである。
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆまたは−ＯＲ１１である。
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。
Ｒ８は、（Ｃ１〜６）アルキル、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルである。
ｎは、０または１、２、３、４もしくは５の整数である。
ｍは、０または１、２、３、４もしくは５の整数である。
ｐは、１または２の整数である。
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。そして、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。
【０００８】
本発明は更に、式Ｉａ：
【化１１】
Figure 2004503527
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
該式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルまたはＮＲ９Ｒ１０である。
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆまたは−ＯＲ１１である。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである。
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆまたは−ＯＲ１１である。
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。
Ｒ８は、（Ｃ１〜６）アルキル、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルである。
ｎは、０または１、２、３、４もしくは５の整数である。
ｍは、０または１、２、３、４もしくは５の整数である。
ｐは、１または２の整数である。
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。そして、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。
【０００９】
本発明は更に、患者におけるグルタミン酸受容体の機能を増強する方法を提供し、該方法は該患者に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１０】
本発明は患者における認知障害を処置する方法を提供し、該方法は該患者に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１１】
加えて、本発明は患者における精神病に関連する認知欠乏を処置する方法を提供し、該方法は該患者に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１２】
本発明の別の態様によれば、本発明は、グルタミン酸受容体の機能を増強するための薬物の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１３】
加えて、本発明はグルタミン酸受容体の機能を増強するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１４】
本発明は更に、式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る希釈物もしくは担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造のための新規な中間体、およびその製造法をも包含する。
【００１６】
本明細書において、用語「グルタミン酸受容体の機能を増強する」とは、例えばグルタミン酸または作用薬に対するグルタミン酸受容体（例えば、ＡＭＰＡ受容体）のいずれかの応答性の増大を意味し、このものはグルタミン酸に対するＡＭＰＡ受容体の速い脱感作および失活の抑制を含むが、これらに限定されない。
【００１７】
広範囲な病気を、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩によって、それらのグルタミン酸受容体の機能の増強剤としての機能を用いて治療したり、または予防することができる。それらの病気としては、例えば精神医学的な障害および神経学的な障害などのグルタミン酸の機能不全に関連する病気（例えば、認知障害およびアルツハイマー疾患などの神経変性疾患；加齢関連性の痴呆；加齢誘発性の記憶障害；軽い認知障害、自閉症が原因の認知欠乏、ダウン症候群、幼児期に発症する他の中枢神経系の障害、電気ショック療法後の認知欠乏、運動障害（例えば、遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、筋クローヌス、ジストニア、痙攣およびパーキンソン病）；薬物誘発性の状態（例えば、コカイン、アンフェタミンおよびアルコール誘発性の状態）の回帰；鬱病；注意不足障害；注意不足活動亢進症；精神病；精神病に関連する認知欠乏、薬物誘発性の精神病、発作および性機能不全）を含む。式Ｉの化合物は、記憶（短期間および長期間の両方）および学習能力を改善するのに有用でもあり得る。本発明は、これらの病気の各々の処置のために式Ｉの化合物を使用することを提供する。
【００１８】
本発明は、式Ｉによって定義される化合物の医薬的に許容し得る塩を含む。本発明の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基または両方の官能基を含む。従って、このものはいずれかの多数の有機塩基および無機塩基、並びに有機酸および無機酸と反応して、医薬的に許容し得る塩を生成することができる。本明細書で使用する用語「医薬的に許容し得る塩」とは、生体にとって実質的に無毒である、上記の式の化合物の塩を意味する。典型的な医薬的に許容し得る塩とは、本発明の化合物を医薬的に許容し得る無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基と反応させることによって製造する塩を含む。該塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られる。該塩としては、例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６， ２−１９ （１９７７）に記載されている医薬的に許容し得る塩を含み、このものは当該分野の当業者にとって知られる。
【００１９】
酸付加塩を形成するのに通常使用する酸としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）および有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など）を挙げられる。それらの医薬的に許容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ブチン−１，４−二カルボン酸塩、ヘキシン−１，４−二カルボン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、フタル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。好ましい医薬的に許容し得る酸付加塩としては、無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）と形成する塩、および有機酸（例えば、リンゴ酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸）と形成する塩が挙げられる。
【００２０】
塩基付加の塩としては、例えば無機塩基（例えば、アンモニウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）由来の塩を含む。従って、本発明の塩を製造するのに有用なそれらの塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。
【００２１】
該塩が全体として薬理学的に許容し得て、且つ該カウンターイオンが塩全体に所望しない性質を与えない限り、本発明のいずれかの塩の一部を形成するあるカウンターイオンは通常重要な性質ではないことは認められるべきであろう。上記の塩は水和物を形成するか、または実質的に無水の形態で存在し得るであろうと更に理解される。
【００２２】
本明細書において使用される用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子で構成される化合物であるが、互換性のない異なった三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書において使用される用語「エナンチオマー」は、その分子がお互いに重ね合わすことのできない鏡像体である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合した炭素原子を意味する。本明細書において使用する用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーでない立体異性体を意味する。加えて、１つのキラル中心においてのみ異なった立体位置を有する２つのジアステレオマーは、本明細書では「エピマー」と呼ぶ。用語「ラセミ化合物（ｒａｃｅｍａｔｅ）」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」は、同量部のエナンチオマー混合物を意味する。
【００２３】
本明細書において使用する用語「エナンチオマー過剰」は、他方と比較したときの、一方のエナンチオマーの量の増加を意味する。得られたエナンチオマー過剰を表現するための便利な方法は、「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」という概念であり、これは次式：
【数１】
Figure 2004503527
（式中、Ｅ１は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２のエナンチオマーの量である）
を用いて求められる。よって、ラセミ混合物で存在している場合のように２つのエナンチオマーの最初の比率が５０：５０であって、最終の比率７０：３０を生じるに十分なエナンチオマー過剰が達成される場合、第１のエナンチオマーに対するｅｅは４０％である。しかしながら、最終の比率が９０：１０であれば、第１のエナンチオマーに対するｅｅは８０％である。９０％よりも大きいｅｅが好ましく、９５％より大きいｅｅが最も好ましく、９９％よりも大きいｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー過剰は、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの標準的な技術および方法を用いて当該分野の当業者が容易に測定する。エナンチオマー対の分離を得るのに必要である適当なキラルカラムの選択、溶出液および条件は、当業者の知識の範囲内である。加えて、式Ｉの化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、よく知られる方法および技術（例えば、Ｊ． ジャックス（Ｊａｃｑｕｅｓ）らによる「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１、Ｅ． Ｌ． エリエル（Ｅｌｉｅｌ）およびＳ． Ｈ． ウィーレン（Ｗｉｌｅｎ）による「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９４）、並びに欧州特許ＥＰ−Ａ−８３８４４８（１９９８年４月２９日公開）を用いて、当該分野の当業者によって製造することができる。分離としては、例えば再結晶法またはキラルクロマトグラフィー法を含む。
【００２４】
本発明の化合物のいくつかは１つ以上のキラル中心を有しており、このものは多数の立体異性的な立体配置で存在することができる。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチマー混合物および個々のエナンチオマーとして、並びにジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生成する。それらのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、本発明の範囲内である。
【００２５】
用語「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル中心の特定の立体配置を表すために、有機化学で通常用いられる通りに本明細書において用いる。用語「Ｒ」（レクタス）は、最も優先順位の低い基に向かう結合の方向に沿って見たときに基の優先順位（最も高いものから次に高いものへ）が時計回りの関係になっているキラル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」（シニスター）は、最も優先順位の低い基に向かう結合の方向に沿って見たときに基の優先順位（最も高いものから次に高いものへ）が反時計回りの関係になっているキラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位はそれらの原子番号に基づく（原子番号が減少していく順序）。優先順位の部分的な表および立体化学の記述は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」 （Ｊ． Ｈ． Ｆｌｅｔｃｈｅｒら編，１９７４），１０３〜１２０頁に含まれている。
【００２６】
本明細書で使用する用語「芳香族基」とは、アリールと同一のものを意味し、このものはフェニルおよび多環式の芳香族性炭素環（例えば、１−もしくは２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなど）を意味する。
【００２７】
用語「ヘテロ芳香族基」とは、例えば酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族性の５〜６員環、並びに酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しており、且つベンゼン環もしくは酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する別の５〜６員環と縮合した二環式基を含む。ヘテロ芳香族基としては、例えばチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルおよびキノリルを含む。
【００２８】
本明細書における用語「置換の芳香族基またはヘテロ芳香族基」において使用する用語「置換」とは、１つ以上（例えば、１個または２個）の置換基が存在し得ることを意味する。式Ｉの化合物に存在する場合に、該置換基は式Ｉの化合物がグルタミン酸受容体の機能の増強因子として機能することを妨げない原子および基から選ばれる。
【００２９】
置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基において存在し得る置換基としては、例えばＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、シアノ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１〜６）アルキルを含む。
【００３０】
用語「Ｃ１〜１０」アルキルとしては、例えば（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ１〜４）アルキルを含む。特定の基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００３１】
用語「（Ｃ２〜６）アルケニル」としては、（Ｃ２〜４）アルケニルを含む。特定の基としては、ビニルおよびプロパ−２−エニルが挙げられる。
【００３２】
用語「（Ｃ２〜６）アルキニル」としては、（Ｃ３〜４）アルキニルを含む。特定の基としては、プロパ−２−イニルが挙げられる。
【００３３】
用語「シクロアルキル」としては、単環式基および多環式基を含む。特定の基としては、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、（Ｃ５〜８）シクロアルキルおよび（Ｃ４〜６）シクロアルキルを含み、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクタンを挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用する用語「Ｈａｌ」、「ハロゲン」または「ハライド」とは、特に断わらなければハロゲン原子であるＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを意味する。
【００３５】
用語「ハロ（Ｃ１〜６）アルキル」とは、フルオロ（Ｃ１〜６）アルキル（例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル）およびクロロ（Ｃ１〜６）アルキル（例えば、クロロメチル）を含む。
【００３６】
用語「Ｃ２〜４）アルキレン」とは、エチレン、プロピレンおよびブチレンを含む。好ましい基は、エチレンである。
【００３７】
用語「（Ｃ１〜６）アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有し、酸素原子と結合した直鎖または分枝のアルキル鎖を意味し、このものは（Ｃ１〜４）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシなど）を含む。
【００３８】
用語「チエニル」とは、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルを含む。
【００３９】
用語「フリル」とは、フラ−２−イルおよびフラ−３−イルを含む。
【００４０】
用語「オキサゾリル」とは、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルおよびオキサゾール−５−イルを含む。
【００４１】
用語「イソオキサゾリル」とは、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イルを含む。
【００４２】
用語「オキサジアゾリル」とは、［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルおよび［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルを含む。
【００４３】
用語「ピラゾリル」とは、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルおよびピラゾール−５−イルを含む。
【００４４】
用語「チアゾリル」とは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチアゾール−５−イルを含む。
【００４５】
用語「チアジアゾリル」とは、［１．２．４］チアジアゾール−３−イルおよび［１．２．４］チアジアゾール−５−イルを含む。
【００４６】
用語［イソチアゾリル］とは、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルおよびイソチアゾール−５−イルを含む。
【００４７】
用語「イミダゾリル」とは、イミダゾール−２−イル、イミダゾリル−４−イルおよびイミダゾリル−５−イルを含む。
【００４８】
用語「トリアゾリル」とは、［１．２．４］トリアゾール−３−イルおよびトリアゾール−５−イルを含む。
【００４９】
用語「テトラゾリル」とは、テトラゾール−５−イルを含む。
【００５０】
用語「ピリジル」とは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを含む。
【００５１】
用語「ピリダジニル」とは、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イルおよびピリダジン−６−イルを含む。
【００５２】
用語「ピリミジル」とは、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよびピリミジン−６−イルを含む。
【００５３】
用語「ベンゾフリル」とは、ベンゾフラ−２−イルおよびベンゾフラ−３−イルを含む。
【００５４】
用語「ベンゾチエニル」とは、ベンゾチエン−２−イルおよびベンゾチエン−３−イルを含む。
【００５５】
用語「ベンゾイミダゾリル」とは、ベンゾイミダゾール−２−イルを含む。
【００５６】
用語「ベンゾオキサゾリル」とは、ベンゾオキサゾール−２−イルを含む。
【００５７】
用語「ベンゾチアゾリル」とは、ベンゾチアゾール−２−イルを含む。
【００５８】
用語「インドリル」とは、インドール−２−イルおよびインドール−３−イルを含む。
【００５９】
用語「キノリル」とは、キノール−２−イルを含む。
【００６０】
用語「ジヒドロチアゾリル」とは、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルを含む。用語「（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル」とは、４−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルを含む。
【００６１】
用語「アルキルシクロアルキル」とは、（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ４〜６）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜８）シクロアルキルを含み、例えば、基：
【化１２】
Figure 2004503527
を含む。
【００６２】
用語「（Ｃ１〜４）アルキル芳香族基」とは、基：
【化１３】
Figure 2004503527
を含む。
【００６３】
式Ｉの化合物は、例えば以下の反応式に記載されている方法に従って、当該分野の当業者によって製造することができる。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。特に断らなければ、全ての置換基は上で定義する通りである。
【００６４】
【化１４】
Figure 2004503527
反応式Ｉ、工程Ａにおいて、構造式（１）のジニトリルを当該分野でよく知られる標準的な条件下でアルキル化して、構造式（２）（式中、ｑは整数１である）のアルキル化された化合物を得る。例えば、ジニトリル（１）を適当な有機物（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））に溶解し、このものを適当な塩基（例えば、約−７５℃で撹拌した約２．０５当量のメチルリチウムのＴＨＦ溶液）に加える。添加が完結後に、該反応混合物を室温まで昇温させ、約２〜４時間撹拌する。次いで、該反応混合物を−７５℃まで再冷却させ、約２．０５当量の適当なアルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル）を用いて処理する。該反応混合物を約４５℃まで約１時間かけて加温し、次いで該反応液を冷水を用いてクエンチし、適当な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル）を用いて希釈する。相分離し、該有機相を希酸、水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗アルキル化化合物（２）を得る。この粗物質を、当該分野でよく知られる標準的な方法（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を用いたシリカゲルクロマトグラフィー法）によって精製することができる。当該分野の当業者は、上記の条件下で、該アルキル化化合物（２）においてＲ２およびＲ３の一方が水素であって、Ｒ５およびＲ６の一方が水素であることを認めるであろう。
【００６５】
別法として、構造式（１）のジニトリルをアルキル化して、アルキル化した化合物（２）（式中、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のいずれも水素ではない）を得ることができる。例えば、ジニトリル（１）を適当な有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））に約−１５℃で懸濁した約４．２当量の適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）に加える。該反応混合物を約３０分間〜約２時間撹拌し、次いで約４．２当量の適当なアルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル）を用いて処理する。次いで、該反応混合物を室温まで昇温させ、約１２時間撹拌する。次いで、該アルキル化した化合物（２）を標準的な条件下で単離する。例えば、該反応混合物を冷水に注ぎ、得られた沈降物をろ過することによって集め、冷水を用いて洗浄し、乾燥してアルキル化した化合物（２）を得る。
【００６６】
反応式Ｉ、工程Ｂにおいて、次いで該アルキル化した化合物（２）を当該分野でよく知られる条件下（例えば、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｎｏ． ６−２７， ｉｎ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ 「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」， ４版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ９１８−９１９頁， １９９２を参照）で還元して、構造式（３ａ）のジアミノ化合物を得る。より具体的には、例えば該アルキル化した化合物（２）を適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）に溶解し、約２．２当量の適当な還元剤（例えば、ボラン−メチルスルフィド錯体）を加える。該反応混合物を約３０分間〜約１２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却する。次いで、該反応混合物をＨＣｌで飽和としたメタノール溶液を用いてクエンチして、ｐＨを約２とする。次いで、該クエンチした溶液を真空下で濃縮して、残渣をメタノールに溶解し、真空下で再濃縮してジアミノ（３ａ）を得る。この粗物質を次の工程に用いるか、またはそのものを当該分野でよく知られる標準的な方法（例えば、メタノールなどの適当な溶媒を用いた結晶化）によって精製する。
【００６７】
別法として、例えば化合物（２）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素である）を液体アンモニア、メタノールおよび適当な水素添加反応触媒（例えば、ラネー（登録商標）ニッケル）と混合する。該反応混合物を水素ガス（約３００ｐｓｉ（２０６８ｋＰａ））下に約１０時間置く。次いで、該反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、該ろ液を真空下で濃縮してジアミノ化合物（３ａ）を得る。
【００６８】
反応式Ｉ、工程Ｃにおいて、該ジアミノ化合物（３ａ）を標準的な条件下でスルホニル化して構造式（４ａ）のビス−スルホンアミドを得る。例えば、該化合物（３ａ）を適当な有機溶媒に溶解する。適当な有機溶媒の例としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどを含む。該溶液をわずかに過剰量の適当な塩基を用いて処理する。適当な塩基の例としては、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などを含む。該撹拌した溶液に、約２当量の式：ＬｇＳＯ２Ｒ１’またはＬｇＳＯ２Ｒ８’のいずれかの化合物を加える。これらの反応条件下で、Ｒ１’およびＲ８’はスルホンアミド（４ａ）において等価であろう。加えて、これらの条件下で、Ｒ１’およびＲ８’は各々（Ｃ１〜６）アルキルである。本明細書で使用する用語「Ｌｇ」は適当な脱離基を意味する。適当な脱離基の例としては、Ｃｌ、Ｂｒなどを含む。Ｃｌは好ましい脱離基である。該反応混合物を約０．５時間〜約１６時間撹拌する。次いで、該ビス−スルホンアミド（４ａ）を当該分野でよく知られている方法（例えば、抽出方法およびクロマトグラフィー法）によって単離精製する。例えば、該混合物を１０％の硫酸水素ナトリウムを用いて洗浄し、相分離し、該水溶液を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用いて数回抽出する。該有機抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮する。次いで、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法（酢酸エチル／ヘキサンまたはメタノール／ジクロロメタンなどの適当な溶出液を使用）によって精製して、スルホンアミド（４ａ）を得る。
【００６９】
反応式Ｉ、工程Ｂ’において、反応式Ｉ、工程Ｂに記載の方法に似た方法で、ジニトリル（１）を直接的に還元して構造式（３ｂ）のジアミノ化合物（ここで、ｑは０、１または２である）を得る。
【００７０】
反応式Ｉ、工程Ｃ’において、次いで、反応式Ｉ、工程Ｃに記載の方法に似た方法で、ジアミノ（３ｂ）を式：ＬｇＳＯ２Ｒ１’またはＬｇＳＯ２Ｒ８’のいずれかの化合物を用いてスルホン化する。
【００７１】
【化１５】
Figure 2004503527
反応式Ｉａにおいて製造する化合物は、上記の反応式Ｉに記載の方法に似た方法で、当該分野の当業者によって製造する。
【００７２】
【化１６】
Figure 2004503527
反応式ＩＩ、工程Ａにおいて、ジケトン（５）を当該分野でよく知られる条件下で、構造式（６）のジニトリルに変換する。例えば、ジケトン（５）を約３当量のトリメチルシリルシアニドおよび触媒量のヨウ化亜鉛と混合する。該反応混合物を室温で約２〜４時間撹拌して、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ、次いで、該混合物を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、該有機抽出液を合わせて、水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗ジニトリル（６）を得る。次いで、該粗物質を標準的な方法（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を用いる、シリカゲルクロマトグラフィー法）によって精製することができる。
【００７３】
反応式ＩＩ、工程Ｂにおいて、ジニトリル（６）を反応式Ｉ、工程Ｂに記載の方法に似た方法で還元して、構造式（７）のジアミノ化合物を得る。
【００７４】
反応式ＩＩ、工程Ｃにおいて、ジアミノ化合物（７）を反応式Ｉ、工程Ｃ（式中、Ｒ１’およびＲ８’は等価であり、（Ｃ１〜６）アルキルである）に記載の方法に似た方法でスルホニル化して、ビス−スルホンアミド（８）を得る。
【００７５】
反応式ＩＩ、工程Ｄにおいて、該ビス−スルホンアミド（８）を当該分野でよく知られる条件下でフッ素化して、構造式（９）のフッ素化した化合物を得る。例えば、ビス−スルホンアミド（８）を適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジクロロメタン）に溶解して、該溶液を不活性雰囲気（例えば、窒素）下で約−７８℃まで冷却する。この溶液に、適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジクロロメタン）に溶解した約２〜約３当量のジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ））を撹拌しながらゆっくりと加える。次いで、該反応液を室温まで昇温させ、約１２時間撹拌する。次いで、該反応液を水およびジクロロメタンを用いて希釈する。相分離し、該有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗フッ素化した化合物（９）を得る。次いで、この粗物質を標準的な方法（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を用いるシリカゲルクロマトグラフィー法）によって精製することができる。
【００７６】
【化１７】
Figure 2004503527
反応式ＩＩａにおいて製造される化合物は、上記の反応式ＩＩに記載の方法に似た方法で当該分野の当業者によって製造される。
【００７７】
【化１８】
Figure 2004503527
反応式ＩＩＩ、工程Ａにおいて、カルボキサミド（１０）を当該分野でよく知られる条件下でアリールハライド（１１）とカップリング反応させて、構造式（１２）のカルボキサミドを得る。例えば、カルボキサミド（１０）を適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）に溶解し、約−１０℃まで冷却する。次いで、該冷却した溶液を約０．５当量の（９−ＢＢＮ）２を用いて処理する。次いで、該反応混合物を撹拌しながら室温まで昇温させ、水酸化ナトリウム水溶液を用いてクエンチする。次いで、該クエンチした反応混合物を約０．８当量のアリールハライド（１１）および触媒量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）溶液に加え、該反応液を室温で約１２時間撹拌する。次いで、ｐＨが７である緩衝液：過酸化水素を用いてクエンチし、適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出する。該有機抽出液を合わせて、水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗カルボキサミド（１２）を得る。次いで、この粗物質を標準的な方法（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を用いるシリカゲルクロマトグラフィー法）によって精製することができる。
【００７８】
反応式ＩＩＩ、工程Ｂにおいて、カルボキサミド（１２）を当該分野でよく知られる条件（例えば、テオドラ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ） Ｗ， グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ２３８−２４１頁， （１９８１）に開示されている条件）下で構造式（１３）のアミンに変換する。より具体的には、例えばカルボキサミド（１２）を適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ／メタノール）に溶解して、触媒量の適当な水素添加反応触媒（例えば、パラジウム−炭素）を用いて処理する。該反応混合物を水素雰囲気下に約１２時間置き、次いでセライト（登録商標）を通してろ過する。該ろ液を真空下で濃縮して、粗アミン（１３）を得る。該粗物質をろ過し、真空下で濃縮してアミン（１３）を得る。
【００７９】
反応式ＩＩＩ、工程Ｃにおいて、アミン（１３）のニトリル官能基を反応式Ｉ、工程Ｂに記載の方法に似た方法で還元して、構造式（１４）のジアミノ化合物を得る。当該分野の当業者は、反応式Ｉ、工程Ｂにおいて２つのニトリル官能基が還元される場合と比較して、１つだけのニトリル官能基が還元されるので、反応式ＩＩＩ、工程Ｃにおける還元反応についてより少量の還元剤が必要となるであろうことを認めるであろう。
【００８０】
反応式ＩＩＩ、工程Ｄにおいて、ジアミノ化合物（１４）を反応式Ｉ、工程Ｃ（式中、Ｒ１’およびＲ８’は等価であり、（Ｃ１〜６）アルキルである）に記載の方法に似た方法でスルホニル化して、ビス−スルホンアミド（１５）を得る。
【００８１】
【化１９】
Figure 2004503527
反応式ＩＩＩａにおいて製造される化合物を、上記の反応式ＩＩＩに記載の方法に似た方法で当該分野の当業者によって製造される。
【００８２】
【化２０】
Figure 2004503527
反応式ＩＩＩｂ、工程Ａにおいて、カルボキサミド（１０ａ）を反応式ＩＩＩ、工程Ａに記載の方法に似た方法でアリールハライド（１１）とカップリング反応させて、カルボキサミド（１２ａ）を得る。
【００８３】
反応式ＩＩＩｂ、工程Ｂにおいて、カルボキサミド（１２ａ）を反応式ＩＩＩ、工程Ｂに記載の方法に似た方法でアミン（１３ａ）に変換する。
【００８４】
反応式ＩＩＩｂ、工程Ｃにおいて、該アミン（１３ａ）を反応式ＩＩＩ、工程Ｃに記載の方法に似た方法で還元してジアミノ化合物（１４ａ）を得る。
【００８５】
反応式ＩＩＩｂ、工程Ｄにおいて、ジアミノ化合物（１４ａ）を反応式ＩＩＩ、工程Ｄに記載の方法に似た方法でスルホニル化してビス−スルホンアミド（１５ａ）を得る。
【００８６】
【化２１】
Figure 2004503527
反応式ＩＩＩｃで製造される化合物は、上記の反応式ＩＩＩｂに記載の方法に似た方法で当該分野の当業者によって製造される。
【００８７】
【化２２】
Figure 2004503527
反応式ＩＶ、工程Ａにおいて、カルボキサミドを反応式ＩＩＩ、工程Ａに記載の方法で似た方法で約０．５当量のアリールハライドにカップリング反応させてジカルボキサミド（１７）を得る。
【００８８】
反応式ＩＶ、工程Ｂにおいて、ジカルボキサミド（１７）を反応式ＩＩＩ、工程Ｂに記載の方法に似た方法で、ジアミン（１８）に変換する。
【００８９】
反応式ＩＶ、工程Ｃにおいて、ジアミン（１８）を反応式ＩＩＩ、工程Ｃ（式中、Ｒ１’およびＲ８’は等価であり、（Ｃ１〜６）アルキルである）に記載の方法に似た方法でスルホニル化してビス−スルホンアミド（１９）を得る。
【００９０】
【化２３】
Figure 2004503527
反応式Ｖａにおいて製造される化合物は、上記の反応式ＩＶに記載の方法に似た方法で当該分野の当業者によって製造される。
【００９１】
【化２４】
Figure 2004503527
反応式ＩＶｂ、工程Ａにおいて、カルボキサミド（１０ａ）を反応式ＩＩＩ、工程Ａに記載の方法に似た方法で約０．５当量のアリールハライドにカップリング反応させて、ジカルボキサミド（１７ａ）を得る。
【００９２】
反応式ＩＶｂ、工程Ｂにおいて、ジカルボキサミド（１７ａ’）を、反応式ＩＩＩ、工程Ｂに記載の方法に似た方法でジアミン（１８ａ）に変換する。
【００９３】
反応式ＩＶｂ、工程Ｃにおいて、ジアミン（１８）を反応式ＩＩＩ、工程Ｃ（式中、Ｒ１’およびＲ８’は等価であり、（Ｃ１〜６）アルキルである）に似た方法でスルホニル化して、ビス−スルホンアミド（１９ａ）を得る。
【００９４】
【化２５】
Figure 2004503527
反応式ＩＶｃにおいて製造される化合物は、上記の反応式ＩＶｂに記載の方法に似た方法で当該分野の当業者によって製造される。
【００９５】
【化２６】
Figure 2004503527
反応式Ｖ、工程Ａにおいて、カルボキサミド（１０）を反応式ＩＩＩ、工程に記載の方法に似た方法で構造式（２０）のアリールハライドにカップリング反応させて、構造式（２１）のカルボキサミドを得る。
【００９６】
反応式Ｖ、工程Ｂにおいて、カルボキサミド（２１）を反応式ＩＩＩ、工程Ｂに記載の方法に似た方法で構造式（２２）のアミンに変換する。
【００９７】
反応式Ｖ、工程Ｃにおいて、アミン（２２）を反応式ＩＩＩ、工程（Ｃ）に記載の方法に似た方法でスルホニル化して、ビス−スルホンアミド（２３）を得る。ここで、Ｒ１は（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ８は（Ｃ１〜６）アルキル、無置換もしくは置換のアリール、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルである。
【００９８】
【化２７】
Figure 2004503527
反応式Ｖａにおいて製造される化合物は、上記の反応式Ｖに記載の方法に似た方法で当該分野の当業者によって製造される。
【００９９】
【化２８】
Figure 2004503527
反応式Ｖａ、工程Ａにおいて、カルボキサミド（１０）を反応式ＩＩＩ、工程Ａに記載の方法に似た方法で構造式（２０）のアリールハライドにカップリング反応させて、構造式（２１ａ）のカルボキサミドを得る。
【０１００】
反応式Ｖａ、工程Ｂにおいて、カルボキサミド（２１ａ）を反応式ＩＩＩ、工程Ｂに記載の方法に似た方法で構造式（２２ａ）のアミンに変換する。
【０１０１】
反応式Ｖａ、工程Ｃにおいて、アミン（２２ａ）を反応式ＩＩＩ、工程Ｃに記載の方法に似た方法でスルホン化して、ビス−スルホンアミド（２３ａ）を得る。ここで、Ｒ１は（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ８は（Ｃ１〜６）アルキル、無置換もしくは置換のアリール、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルである。
【０１０２】
【化２９】
Figure 2004503527
反応式ＩＶｃにおいて製造される化合物は、上記の反応式ＩＶｂに記載の方法に似た方法で当該分野の当業者によって製造される。
【０１０３】
以下の実施例は本発明を例示し、上記の一般式で示す式Ｉの化合物の典型的な製造を示す。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。本明細書で使用する以下の用語は以下の意味を有する。「ｅｑ」は当量を意味する。「ｇ」はグラムを意味する。「ｍｇ」はミリグラムを意味する。「ｋＰａ」はキロパスカルを意味する。「Ｌ」はリットルを意味する。「ｍＬ」はミリリットルを意味する。「μＬ」はマイクロリットルを意味する。「ｍｏｌ」はモルを意味する。「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味する。「ｐｓｉ」は平方インチ当りのポンド（プサイ）を意味する。「ｍｉｎ」は分を意味する。「ｈ」または「ｈｒ」は時間を意味する。「℃」は摂氏温度を意味する。「ＴＬＣ」は薄相クロマトグラフィーを意味する。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。「ＧＣ」はガスクロマトグラフィーを意味する。「Ｒｆ」は保持因子を意味する。「Ｒｔ」は保持時間を意味する。「δ」はテトラメチルシランからの低磁場（ｐｐｍ）を意味する。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味する。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。「ａｑ」は水溶液を意味する。「ｉＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味する。「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味する。「メチルＤＡＳＴ」はジメチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味する。「ＤＡＳＴ」はジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味する。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する。「ＤＭＥ」はジメトキエタンを意味する。「９−ＢＢＮ二量体」は９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン二量体を意味する。そして、「ＲＴ」は室温を意味する。
【０１０４】
実施例１
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝アミンの製造
【化３０】
Figure 2004503527
２−［４−（シアノ−メチル−メチル）フェニル］プロピオニトリルの製造
【化３１】
Figure 2004503527
反応式Ｉ、工程Ａ：中間体の標題化合物を、ブレナー（Ｂｒｅｎｎｅｒ）によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５２， ４８７−４９１ （１９７６）に記載の方法に似た方法で製造する。例えば、マグネチィクスターラーを備えた乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコを、窒素下で１ＭメチルリチウムのＴＨＦ溶液（５２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を満たした。該フラスコを−７５℃まで冷却し、無水エーテル（５０ｍＬ）を加えた。１，４−フェニレンジアセトニトリル（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、このものを滴下した。添加が完結した後に、該反応液を室温までゆっくりと昇温して２時間撹拌した。該反応液を−７５℃まで再冷却し、ヨウ化メチル（３．２ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、該溶液を５分間かけて−４５℃とした。該反応液を冷水を用いてクエンチしてエーテルを用いて希釈した。該有機物を０．１Ｎ　ＨＣｌ、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥してろ過した。該ろ液を濃縮して濃厚な橙色油状物（１１．２ｇ）を得た。この油状物を円形クロマトグラフィー精製（クロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）、Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， ＣＡ９４３０６）（酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０）を用いて溶出）によって精製した。該画分を濃縮して、中間体の標題化合物（３．２５ｇ、６９％）を得た。このものは、目的物と少量の過剰なメチル化体との混合物であった。この物質を更に精製することなく、以下の工程に使用した。
質量分析（ＥＳ　ＭＳ）：Ｍ＋−Ｈ＝１８３。
【０１０５】
２−［４−（２−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルアミン・二塩酸塩の製造
【化３２】
Figure 2004503527
反応式Ｉ、工程Ｂ：２−［４−（シアノ−メチル−メチル）フェニル］プロピオニトリル（３．２５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。該溶液を加熱還流し、２Ｍ　ボラン−メチルスルフィド複合体のＴＨＦ溶液（１９．５ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。加熱還流を３０分間続けて、次いで室温まで冷却した。飽和ＨＣｌのメタノール溶液（３０ｍＬ）を、ｐＨ＝２となるまでゆっくりと加えた。該混合物を真空下で濃縮し、メタノールに再溶解し、再び濃縮して中間体の標題化合物（４．５ｇ、９６％）を得た。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより、出発物質が完全に消費され、より極性の生成物の混合物が生成したことを示した。この物質を更に確認することなく、次の工程にクルードのままで使用した。
【０１０６】
最終的な標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｃ：２−［４−（２−アミノ−１−メチル−エチル）フェニル］プロピルアミン・二塩酸塩（１．４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．５ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。次いで、イソプロピルスルホニルクロリド（１．３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で終夜撹拌した。ＴＬＣは変換に乏しいことを示し、そのためにＤＢＵ（１．０ｍＬ）、その後に更なる量のイソプロピルスルホニルクロリド（１．０ｍＬ）を加えて、室温で終夜撹拌した。次いで、該反応液をジクロロメタンを用いて希釈し、１Ｎ　ＨＣｌを用いて洗浄した。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮して粗橙色油状物を得た。この油状物をシリカカートリッジ（２ｇ）（ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン（９０：１０）を用いて溶出）を通して橙色油状物（１．５ｇ）を得た。この物質を更に、円形クロマトグラフィー（クロマトトロン社）（１０％までのメタノールの勾配を有するジクロロメタンを用いて溶出）によって精製した。適当な画分を濃縮して、黄色油状物（２４０ｍｇ）を得た。分析用ＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣ　Ｃ１８、２１４ｍｍで検出、流量１．０ｍＬ／分、０．１％水性ＴＦＡ緩衝液を有する、５〜７０％勾配のアセトニトリルを４５分間用いて溶出）は、主要なピークＡ（５７％））を２９．４分に、小さいピークＢ（１５％）を３０．２分におよび小さいピークＣ（１４％）を３１．１分に示した。逆相ＨＰＬＣによるプレパラティブ精製を、ＶｙｄａｃＣ１８カラム（５．０×２５ｃｍ）（５〜４０％勾配のＡＣＮおよび０．０１％のＨＣｌ緩衝液を用いて３時間かけて溶出し、２１４ｍｍで追跡し、流速が２０ｍＬ／分）を用いて行なうことによって、最終的な標題化合物の［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝アミン（７５ｍｇ、ピークＡ）を得た。
質量分析（ＥＳ　ＭＳ）：Ｍ＋−Ｈ＝４０３。
元素分析（Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　５３．４４、Ｈ　７．９７、Ｎ　６．９２。
実測値　Ｃ　５３．０２、Ｈ　７．７７、Ｎ　６．８１。
【０１０７】
加えて、該標題化合物のジアステレオマー（１９ｍｇ、ピークＢ）を単離した。
質量分析（ＥＳ　ＭＳ）：Ｍ−１＝４０３。
精密マス（Ｍ＋Ｈ；Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）
理論値＝４０５．１８８２。実測値＝４０５．１８９８。
【０１０８】
過剰なメチル化の副生成物である、プロパン−２−スルホン酸（２−メチル−２−｛４−［１−メチル−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］フェニル｝プロピル）アミド（１８ｍｇ、ピークＣ）
【化３３】
Figure 2004503527
をも単離した。
質量分析（ＥＳ　ＭＳ）：Ｍ＋−Ｈ＝４１７。
精密質量分析（Ｍ＋Ｈ；Ｃ１９Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）
理論値＝４１９．２０３８。実測値＝４１９．２０２９。
【０１０９】
実施例２
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝アミンの製造
【化３４】
Figure 2004503527
２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチルアミンの製造
【化３５】
Figure 2004503527
反応式Ｉ、工程Ｂ’：２５０ｍＬの還元用容器に、１，４−フェニレンジアセトニトリル（１０ｇ、６４．０２ｍｍｏｌ）、液体アンモニア（２５ｍＬ）およびＷ４−Ｗ６範囲（中位の活性）のラネーニッケル（１．２５ｇ）のメタノール１２５ｍＬ）を入れた。該混合物を水素ガスの３００ｐｓｉ（２０６８ｋＰａ）下、１００℃で１０時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）ケーキを通してろ過し、該ろ液を減圧下で濃縮して、油状物である中間体の標題化合物の２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチルアミン（１０．３ｇ、９８％）を得た。電子スプレーＭ．Ｓ．　１６５（Ｍ＋＋１）。
【０１１０】
最終的な標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｃ’：５０ｍＬの１口フラスコに、２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチルアミン（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＢＵ（９ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルスルホニルクロリド（２．９ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ジクロロメタン（１５：１５ｍＬ）を０℃で入れた。該混合物を、１／２時間撹拌しながら、室温まで昇温させた。該反応混合物を０．２Ｍ　ＨＣｌを用いてｐＨが４〜５より低くなるまでクエンチした。該生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、該有機相を分離し、Ｈ２Ｏを用いて２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。該得られた半固体をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、イソクラティック）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０％の溶媒を用いて溶出）を行って、白色結晶性の固体である標題化合物の［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル］フェニル］エチル｝アミン（０．５ｇ、１１％）を得た。　電子スプレー質量分析　３７５（Ｍ＋−Ｈ）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２として分析）：
理論値　Ｃ　５１．０４、Ｈ　７．５０、Ｎ　７．４４。
実測値　Ｃ　５１．１５、Ｈ　７．５９、Ｎ　７．３８。
【０１１１】
実施例２−１
［（メチルエチル）スルホニル］｛［４−（｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミンの製造
【化３６】
Figure 2004503527
反応式Ｉ、工程Ｃ’：実施例２に記載の方法に似た方法で、１，４−キシレンジアミン（１．４ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．４ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルスルホニルクロリド（２．４ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ジクロロメタン（１５：１５ｍＬ）を０℃で混合して、白色結晶性の固体である最終的な化合物の［（メチルエチル）スルホニル］｛［４−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］メチル｝アミン（１．２２ｇ、３４％）を得た。　電子スプレー質量分析　３４９（Ｍ＋＋Ｈ）。
元素分析（Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ２として分析）：
理論値　Ｃ　４８．２５、Ｈ　６．９４、Ｎ　８．０４。
実測値　Ｃ　４７．８５、Ｈ　６．７９、Ｎ　８．１３。
【０１１２】
実施例３
｛２−［４−（１，１−ジメチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化３７】
Figure 2004503527
２−［４−（１−シアノイソプロピル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリルの製造
【化３８】
Figure 2004503527
反応式Ｉ、工程Ａ：２５０ｍＬの１口フラスコに、水素化ナトリウム（６０％）（５．４ｇ、１３４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）を−１５℃で入れた。１，４−フェニルジアセトニトリル（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を該溶液にゆっくりと加え、該混合物を１／２時間撹拌した。該反応混合物をヨウ化メチル（８．４ｍＬ、１３４．５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を１２時間撹拌しながら、室温まで昇温させた。該反応混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ、生成物を沈降させた。該沈降物をろ取し、氷水を用いて洗浄して白色固体である中間体の標題化合物の２−［４−（１−シアノイソプロピル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル（６．８ｇ、１００％）を得た。　電子スプレー質量分析　２３０（Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ）。
【０１１３】
２−［４−（２−アミノ−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−２−メチルプロピルアミン・二塩酸塩の製造
【化３９】
Figure 2004503527
反応式Ｉ、工程Ｂ：１００ｍＬの１口フラスコに、２−［４−（１−シアノイソプロピル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル（５．５ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）を入れた。１０ＭボロンジエチルスルフィドのＴＨＦ（６．５ｍＬ，６４．７ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該混合物を４５分間加熱還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＨＣｌのメタノール溶液（１５ｍＬ）を用いてクエンチした。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を該混合物に加え、そのものを０℃まで冷却した。該生成物を二塩酸塩として該溶液から沈降させた。該塩をろ過し、真空下で乾燥して、白色固体の結晶である中間体の標題化合物の２−［４−（２−アミノ−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−２−メチルプロピルアミン（７．６ｇ、１００％）を得た。　電子スプレー質量分析　２２０（Ｍ＋−２ＨＣｌ）。
【０１１４】
最終的な標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｃ：１００ｍＬの１口フラスコに、２−［４−（２−アミノ−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−２−メチルプロピルアミン（２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ジクロロメタン（２５：２５ｍＬ）を入れ、該溶液を０℃まで冷却した。１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＢＵ（５．１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、１５分後にイソプロピルスルホニルクロリド（１．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。該混合物を１２時間撹拌しながら、室温まで昇温させた。該反応混合物を０．１Ｍ　ＨＣｌを用いてｐＨが４〜５より低くなるまでクエンチした。該生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、該有機相を分離し、２回水洗して、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。該得られた半固体をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、イソクラティク）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４０％の溶媒を用いて溶出）を行って、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物の｛２−［４−（１，１−ジメチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル｝フェニル］−２−メチルプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（８７０ｍｇ、３０％）を得た。電子スプレー質量分析　３７５（Ｍ＋−Ｈ）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２として分析）：
理論値　Ｃ　５１．０４、Ｈ　７．５０、Ｎ　７．４４。
実測値　Ｃ　５１．１５、Ｈ　７．５９、Ｎ　７．３８。
【０１１５】
実施例４
｛２−ヒドロキシ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化４０】
Figure 2004503527
２−（１，１−ジメチル−１−シラエトキシ）−２−｛４−［１−（１，１−ジメチル−１−シラエトキシ）−１−シアノエチル］フェニル｝プロパンニトリルの製造
【化４１】
Figure 2004503527
反応式ＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコに、１，４−ジアセチルベンゼン（４ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（９．９ｍＬ、７４．２５ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化亜鉛（０．４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物をＲＴで２時間撹拌した。該反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注いだ。該生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、該有機相を分離し、２回水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた油状物を更に、フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、イソクラティック）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０％溶媒を用いて溶出）を行なって、無色油状物である中間体の標題化合物の２−（１，１−ジメチル−１−シラエトキシ）−２−｛４−［１−（１，１−ジメチル−１−シラエトキシ）−１−シアノエチル］フェニル｝プロパンニトリル（７．８ｇ、８８％）を得た。
イオンスプレー質量分析　３３４（Ｍ＋−ＣＮ）。
【０１１６】
１−アミノ−２−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシイソプロピル）フェニル］プロパン−２−オール・二塩酸塩の製造
【化４２】
Figure 2004503527
反応式ＩＩ、工程Ｂ：実施例３に記載の方法に似た方法で、２−（１，１−ジメチル−１−シラエトキシ）−２−｛４−［１−（１，１−ジメチル−１−シラエトキシ）−１−シアノエチル］フェニル｝プロパンニトリル（７．８ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）を、１０ＭボロンジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（５．４ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を用いて処理して、白色結晶性の固体である中間体の標題化合物の１−アミノ−２−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシイソプロピル）フェニル］プロパン−２−オール・二塩酸塩（６．４２ｇ、１００％）を得た。電子スプレー質量分析　２２５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１１７】
最終的な標題化合物の製造
反応式ＩＩ、工程Ｃ：１００ｍＬの１口フラスコに、１−アミノ−２−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシイソプロピル）フェニル］プロパン−２−オール（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ジクロロメタン（２０：２０ｍＬ）を入れた。該溶液を０℃まで冷却させた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＢＵ（７．６ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、１５分後にイソプロピルスルホニルクロリド（２．５４ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を続けて該反応混合物に加えた。該混合物を１２時間撹拌しながら、ＲＴまで昇温させた。該反応混合物を０．１Ｍ　ＨＣｌを用いてｐＨが４〜５より低くなるまでクエンチした。該生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、該有機相を分離し、Ｈ２Ｏを用いて２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた半固体をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、冷蔵庫中で冷却して、白色固体である最終的な標題化合物の｛２−ヒドロキシ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（５６６ｍｇ、３０％）を得た。電子スプレー質量分析　４３５（Ｍ＋−Ｈ）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓ２として分析）：
理論値　Ｃ　４９．５２、Ｈ　７．３９、Ｎ　６．４２。
実測値　Ｃ　４７．６０、Ｈ　６．９９、Ｎ　５．９０。
【０１１８】
実施例５
｛２−フルオロ−２−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化４３】
Figure 2004503527
反応式ＩＩ、工程Ｄ：１０ｍＬの１口フラスコに、｛２−ヒドロキシ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。該混合物を−７８℃まで冷却させた。ＤＡＳＴ（０．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を該反応液に滴下し、該反応混合物を１２時間撹拌しながら、ＲＴまで徐々に昇温させた。該反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。該生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、該有機層を分離し、Ｈ２Ｏを用いて２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。該得られた半固体を更に、フラシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、イソクラティック）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０％溶媒を用いて溶出）を行って、白色固体である標題化合物（１８５ｍｇ、６１％）を得た。
電子スプレー質量分析　４３９（Ｍ＋−Ｈ）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２として分析）：
理論値　Ｃ　４９．０７、Ｈ　６．８６、Ｎ　６．３６。
実測値　Ｃ　４８．８６、Ｈ　６．８６、Ｎ　６．３１。
【０１１９】
実施例６
［（２−フルオロ−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）メチル］（メチルスルホニル）アミンの製造
【化４４】
Figure 2004503527
１−アザ−１−ジアゾブタ−１，３−ジエン−２−オンの製造
【化４５】
Figure 2004503527
中間体の標題化合物である１−アザ−１−ジアゾブタ−１，３−ジエン−２−オンおよび（フェニルメトキシ）−Ｎ−ビニルカルボキサミド（このものは、次の工程において製造）を、Ｄ． Ｊ． アン　エンデ（ａｍ Ｅｎｄｅ）らによる「Ａ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｔｏ Ｓａｆｅｌｙ Ｓｃａｌｅ−ｕｐ ａ Ｃｕｒｔｉｕｓ Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｒｙｌｏｙｌ Ａｚｉｄｅ」， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ２， ３８２−３９２ （１９９８）に記載の方法に似た方法で製造することができる。例えば、５００ｍＬの１口フラスコに、アジ化ナトリウム（４８．１２ｇ、７４０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を入れた。該混合物を０℃まで冷却させた。アクリロイルクロリド（５０ｍＬ、６１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）混合物を、該水性の混合物に滴下し、該反応液を１８時間撹拌しながら、ＲＴまで昇温させた。該有機相を分離し、最後の水相に硝酸銀の希釈溶液を添加する時に沈降物が生成しなくなるまで、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１０×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して、このものを続く工程に使用した。
【０１２０】
（フェニルメトキシ）−Ｎ−ビニルカルボキサミドの製造
【化４６】
Figure 2004503527
５００ｍＬの１口フラスコに、ベンジルアルコール（７６．５ｍＬ、７９２ｍｍｏｌ）、ハイドロキノン（３．０５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を入れた。１−アザ−１−ジアゾブタ−１，３−ジエン−２−オン（２００ｍＬ）のトルエン溶液を滴下しながら、該混合物を１００℃で撹拌した。該混合物を１１０℃で３０分間およびＲＴで１２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して、得られた粗油状物を減圧蒸留して（０．４ｍｍＨｇ）、純粋な油状物である（１１０℃〜１１５℃で融解する（ｃｏｍｅ ｏｕｔ））中間体の標題化合物の（フェニルメトキシ）−Ｎ−ビニルカルボキサミド（４３．１ｇ、４５％）を得た。このものは、ＲＴで放置すると固化した。電子スプレー質量分析　１７８（Ｍ＋＋Ｈ）。
元素分析（Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２として分析）：
理論値　Ｃ　６７．７８、Ｈ　６．２６、Ｎ　７．９０。
実測値　Ｃ　６７．８５、Ｈ　６．３０、Ｎ　７．７１。
【０１２１】
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチル］（フェニルメトキシ）カルボキミドの製造
【化４７】
Figure 2004503527
反応式ＩＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコに、（フェニルメトキシ）−Ｎ−ビニルカルボキサミド（５．５４ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。９−ＢＢＮ二量体（３．８１ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を用いて滴下処理しながら、該混合物を−１０℃まで冷却した。該反応混合物を更に２時間撹拌しながら、ＲＴまで昇温させた。該反応混合物を３Ｎ　ＮａＯＨ（２ｍＬ）を用いてクエンチし、該混合物を１０分間撹拌し、その後にそのものを、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に加えた。該混合物をＲＴで１２時間撹拌し、次いでｐＨが７である緩衝液：過酸化水素（２：１、１０ｍＬ）を用いてクエンチした。該生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機相を分離し、Ｈ２Ｏを用いて２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた半固体を更に、フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、イソクラティック）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０％溶媒を用いて溶出）を行なって、白色固体である中間体の標題化合物のＮ−［２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド（６．４ｇ、８６％）を得た。電子スプレー質量分析　２９９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１２２】
４−（２−アミノエチル）−２−フルオロベンゼンカルボニトリルの製造
【化４８】
Figure 2004503527
反応式ＩＩＩ、工程Ｂ：１００ｍＬの１口フラスコに、Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２５：２５ｍＬ）を入れた。該混合物を１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ、２５モル％）を用いて処理して、このものを水素バルーン下で１２時間撹拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）ケーキを通してろ過した。該ろ液を減圧下で濃縮して、白色固体である中間体の標題化合物の４−（２−アミノエチル）−２−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．１ｇ、１００％）を得た。電子スプレー質量分析　１６５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１２３】
２−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］エチルアミン・二塩酸塩の製造
【化４９】
Figure 2004503527
反応式ＩＩＩ、工程Ｃ：１００ｍＬの１口フラスコに、４−（２−アミノエチル）−２−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．０５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）を入れた。２Ｍ　ボロンジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（６．４ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該混合物を１８時間加熱還流した。該反応混合物をＲＴまで冷却し、飽和ＨＣｌのメタノール溶液（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。ジエチルエーテル（７５ｍＬ）を該混合物に加え、このものを０℃まで冷却した。該生成物を二塩酸塩として、該溶液から沈降させた。該塩をろ過し、真空下で乾燥して白色結晶性の固体である標題化合物の２−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］エチルアミン（１．３６ｇ、８８％）を得た。電子スプレー質量分析　１６９（Ｍ＋−２ＨＣｌ）。
【０１２４】
最終的な標題化合物の製造
反応式ＩＩＩ、工程Ｄ：実施例２に記載の方法に似た方法で、２−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］エチルアミン（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をメタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）と混合して、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物の［（２−フルオロ−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）メチル］（メチルスルホニル）アミン（０．１５ｇ、３７％）を得た。電子スプレー質量分析　３２３（Ｍ＋−Ｈ）。
元素分析（Ｃ１１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４Ｓ２として分析）：
理論値　Ｃ　４０．７３、Ｈ　５．２８、Ｎ　８．６４。
実測値　Ｃ　４０．９０、Ｈ　５．１５、Ｎ　８．４４。
【０１２５】
実施例７
｛２−［３−フルオロ−４−（｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化５０】
Figure 2004503527
反応式ＩＩＩ、工程Ｄ：実施例２に記載の方法に似た方法で、２−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］エチルアミン（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、イソプロピルスルホニルクロリド（０．３１ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）と混合して、白色結晶性の固体である標題化合物（０．１５ｇ、３１％）を得た。電子スプレー質量分析　３７９（Ｍ＋−Ｈ）。
元素分析（Ｃ１５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４Ｓ２として分析）：
理論値　Ｃ　４７．３５、Ｈ　６．６２、Ｎ　７．３６。
実測値　Ｃ　４７．４４、Ｈ　６．４１、Ｎ　７．３０。
【０１２６】
実施例８
｛［２−フルオロ−４−（３−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）フェニル］メチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化５１】
Figure 2004503527
（フェニルメトキシ）−Ｎ−プロパ−２−エニルカルボキサミドの製造
【化５２】
Figure 2004503527
２５０ｍＬの１口フラスコに、アリルアミン（５ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）を入れた。該混合物を−５℃まで冷却し、その後にクロロギ酸ベンジル（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を用いて徐々に処理した。該反応混合物を終夜撹拌しながら、ＲＴまで昇温させた。該生成物をＥｔＯＡＣを用いて抽出し、該有機相を分離し、Ｈ２Ｏを用いて２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた油状物を更にフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、イソクラティック）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０％溶媒を用いて溶出）を行って、油状物である中間体の標題化合物の（フェニルメトキシ）−Ｎ−プロパ−２−エニルカルボキサミド（８．７ｇ、６８％）を得た。電子スプレー質量分析　１９２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１２７】
Ｎ−［３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピル］（フェニルメトキシ）カルボキサミドの製造
【化５３】
Figure 2004503527
反応式ＩＩＩｂ、工程Ａ：実施例６に記載の方法に似た方法で、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、（フェニルメトキシ）−Ｎ−プロパ−２−エニルカルボキサミド（３．４４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、９−ＢＢＮ二量体（２．９３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）およびｐＨが７である緩衝液：過酸化水素（２：１、２０ｍＬ）で混合して、中間体の標題化合物のＮ−［３−（４−シアノ−フルオロフェニル）プロピル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド（４．１８ｇ、８９％）を得た。電子スプレー質量分析　３１３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１２８】
４−（３−アミノプロピル）−２−フルオロベンゼンカルボニトリルの製造
【化５４】
Figure 2004503527
反応式ＩＩＩｂ、工程Ｂ：実施例６に記載の方法に似た方法で、Ｎ−［３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ、２５モル％）を混合して、水素添加を行なって、無色油状物である中間体の標題化合物の４−（３−アミノプロピル）−２−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．１ｇ、９６％）を得た。電子スプレー質量分析　１７９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１２９】
３−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］プロピルアミン・二塩酸塩の製造
【化５５】
Figure 2004503527
反応式ＩＩＩｂ、工程Ｃ：実施例６に記載の方法に似た方法で、４−（３−アミノプロピル）−２−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）および２Ｍ　ボロンジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（６．２ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）を混合して、還元反応を行なうことによって、二塩酸塩である中間体の標題化合物の３−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］プロピルアミン・二塩酸塩（１．１５ｇ、７３％）を得た。電子スプレー質量分析　１８３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１３０】
最終的な標題化合物の製造
反応式ＩＩＩｂ、工程Ｄ：実施例２に記載の方法に似た方法で、３−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］プロピルアミン（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、イソプロピルスルホニルクロリド（０．３ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．９ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行なって、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物の｛［２−フルオロ−４−（３−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）フェニル］メチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．１９５ｇ、４２％）を得た。　電子スプレー質量分析　３９３（Ｍ＋−Ｈ）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４Ｓ２として分析）：
理論値　Ｃ　４８．７１、Ｈ　６．９０、Ｎ　７．１０。
実測値　Ｃ　４８．８４、Ｈ　６．８５、Ｎ　７．０６。
【０１３１】
実施例９
［（メチルエチル）スルホニル］｛３−［４−（３−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）フェニル］プロピル｝アミンの製造
【化５６】
Figure 2004503527
（フェニルメトキシ）−Ｎ−［３−（４−｛３−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］プロピル｝フェニル）プロピル］カルボキサミドの製造
【化５７】
Figure 2004503527
反応式ＩＶｃ、工程Ａ：実施例６に記載の方法に似た方法で、１，４−ジブロモベンゼン（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、（フェニルメトキシ）−Ｎ−プロパ−２−エニルカルボキサミド（４．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、実施例８において製造）、９−ＢＢＮ二量体（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）およびｐＨが７である緩衝液：過酸化水素（２：１、１５ｍＬ）を混合して、中間体の標題化合物の（フェニルメトキシ）−Ｎ−［３−（４−｛３−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］プロピル｝フェニル）プロピル］カルボキサミド（３．１ｇ、７９％）を得た。電子スプレー質量分析　４６１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１３２】
３−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］プロピルアミン・二塩酸塩の製造
【化５８】
Figure 2004503527
反応式ＩＶｃ、工程Ｂ：実施例６に記載の方法に似た方法で、（フェニルメトキシ）−Ｎ−［３−｛４−｛３−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］プロピル｝フェニル）プロピル］カルボキサミド（２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ、２５モル％）を混合して、水素添加反応を行なって、無色油状物である中間体の標題化合物の３−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］プロピルアミン・二塩酸塩（０．３ｇ、３６％）を得た。
電子スプレー質量分析　１９１（Ｍ＋−Ｈ）。
【０１３３】
最終的な標題化合物の製造
反応式ＩＶｃ、工程Ｃ：実施例２に記載の方法に似た方法で、３−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］プロピルアミン（０．３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、イソプロピルスルホニルクロリド（０．４ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．５４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行なって、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物の［（メチルエチル）スルホニル］｛３−［４−（３−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）フェニル］プロピル｝アミン（０．１８ｇ、２９％）を得た。電子スプレー質量分析　４０５（Ｍ＋＋Ｈ）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ２として分析）：
理論値　Ｃ　５３．４４、Ｈ　７．９７、Ｎ　６．９３。
実測値　Ｃ　５３．４１、Ｈ　７．６０、Ｎ　７．３２。
【０１３４】
実施例９−１
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（３−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）フェニル］エチル｝アミンの製造
【化５９】
Figure 2004503527
Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］（フェニルメトキシ）カルボキサミドの製造
【化６０】
Figure 2004503527
反応式ＩＶｃ、工程Ａ：実施例６に記載の方法に似た方法で、１，４−ジブロモベンゼン（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、（フェニルメトキシ）−Ｎ−プロパ−２−エニルカルボキサミド（１．９５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、実施例８において製造）、９−ＢＢＮ−二量体（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）およびｐＨが７である緩衝液：過酸化水素（２：１、１０ｍＬ）を混合して、Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド（１．６ｇ、５４％）を得た。電子スプレー質量分析　３４８（Ｍ＋＋２）。
【０１３５】
（フェニルメトキシ）−Ｎ−［３−（４−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝フェニル）プロピル］カルボキサミドの製造
【化６１】
Figure 2004503527
反応式ＩＶ、工程Ａ：実施例６に記載の方法に似た方法で、Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、（フェニルメトキシ）−Ｎ−エタ−２−エニルカルボキサミド（０．９２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、このものは実施例８において製造）、９−ＢＢＮ−二量体（０．８４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）およびｐＨが７である緩衝液：過酸化水素（２：１、１０ｍＬ）を混合して、（フェニルメトキシ）−Ｎ−［３−（４−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝フェニル）プロピル］カルボキサミド（０．６８ｇ、３５％）を得た。電子スプレー質量分析　４０５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１３６】
３−［４−（２−アミノエチル）フェニル］プロピルアミン・二塩酸塩の製造
【化６２】
Figure 2004503527
反応式ＩＶ、工程Ｂ：実施例６に記載の方法に似た方法で、（フェニルメトキシ）−Ｎ−［３−（４−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝フェニル）プロピル］カルボキサミド（０．５６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ、５０モル％）を混合して、水素添加反応を行なって、無色油状物である中間体の標題化合物の３−［４−（２−アミノエチル）フェニル］プロピルアミン・二塩酸塩（０．１８ｇ、８１％）を得た。電子スプレー質量分析　１７９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１３７】
最終的な標題化合物の製造
反応式ＩＶ、工程Ｃ：実施例２に記載の方法に似た方法で、３−［４−（２−アミノエチル）フェニル］プロピルアミン（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、イソプロピルスルホニルクロリド（０．２４ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を混合し、スルホニル化を行って、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物の［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（３−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）フェニル］エチル｝アミン（０．１１９ｇ、３０％）を得た。電子スプレー質量分析　３９１（Ｍ＋＋Ｈ）。
元素分析：理論値　Ｃ　５２．２８、Ｈ　７．７４、Ｎ　７．１７。
実測値　Ｃ　５２．７４、Ｈ　７．６５、Ｎ　７．８９。
【０１３８】
実施例１０
［（メチルエチル）スルホニル］［（２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）プロピル］アミンの製造
【化６３】
Figure 2004503527
Ｎ − ｛３−［４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル）フェニル］プロピル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミドの製造
【化６４】
Figure 2004503527
反応式Ｖｃ、工程Ａ：実施例６に記載の方法に似た方法で、２−（４−ヨードフェニル）プロピルイソプロピルスルホンアミド（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、（フェニルメトキシ）−Ｎ−プロパ−２−エニルカルボキサミド（０．９４ｇ、４．９ｍｍｏｌ、実施例８において製造）、９−ＢＮＮ−二量体（０．８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）およびｐＨが７である緩衝液：過酸化水素（２：１、１５ｍＬ）を混合して、中間体の標題化合物のＮ−｛３−［４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド（１．７４ｇ、９９％）を得た。電子スプレー質量分析　４３１（Ｍ＋−Ｈ）。
【０１３９】
｛２−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６５】
Figure 2004503527
反応式Ｖｃ、工程Ｂ：実施例６に記載の方法に似た方法で、Ｎ−｛３−［４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド（１ｇ、２，３１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ、２５モル％）を混合して、水素添加反応を行なって、無色油状物である｛２−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．８ｇ、８７％）を得た。電子スプレー質量分析　２９９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１４０】
最終的な標題化合物の製造
反応式Ｖｃ、工程Ｃ：実施例２に記載の方法に似た方法で、｛２−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２９ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行なって、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物の［（メチルエチル）スルホニル］［２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）プロピル］アミン（０．１５ｇ、２４％）を得た。　電子スプレー質量分析　３７７（Ｍ＋＋Ｈ）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　５１．０４、Ｈ　７．４９、Ｎ　７．４４。
実測値　Ｃ　５１．６３、Ｈ　６．９４、Ｎ　８．３４。
【０１４１】
実施例１１
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（３−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）フェニル］プロピル｝アミンの製造
【化６６】
Figure 2004503527
反応式Ｖ、工程Ｃ：実施例２に記載の方法に似た方法で、｛２−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ、実施例１０において製造）、イソプロピルスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ、１．０６ｍｍｏ）およびＤＢＵ（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行なって、白色結晶性の固体である標題化合物の［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（３−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）フェニル］プロピル｝アミン（０．１７ｇ、４２％）を得た。電子スプレー質量分析　４０５（Ｍ＋＋Ｈ）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　５３．４４、Ｈ　７．９７、Ｎ　６．９３。
実測値　Ｃ　５２．９０、Ｈ　７．０１、Ｎ　８．８７。
【０１４２】
実施例１２
［（メチルエチル）スルホニル］［（２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）プロピル］アミンの製造
【化６７】
Figure 2004503527
Ｎ−｛２−［４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミドの製造
【化６８】
Figure 2004503527
反応式Ｖａ、工程Ａ：実施例６に記載の方法に似た方法で、２−（４−ヨードフェニル）プロピル　イソプロピルスルホンアミド（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、（フェニルメトキシ）−Ｎ−ビニルカルボキサミド（０．８７ｇ、４．９ｍｍｏｌ、実施例６において製造）、９−ＢＢＮ−二量体（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）およびｐＨが７である緩衝液：過酸化水素（２：１、１５ｍＬ）を混合して、中間体の標題化合物のＮ−｛２−［４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド（０．６ｇ、３５％）を得た。　電子スプレー質量分析　４１７（Ｍ＋−Ｈ）。
【０１４３】
｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６９】
Figure 2004503527
反応式Ｖａ、工程Ｂ：実施例６に記載の方法に似た方法で、Ｎ−｛２−［４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド（０．６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ、３５モル％）を混合して、水素添加反応を行って、無色油状物である中間体の標題化合物の｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．１５ｇ、３７％）を得た。
【０１４４】
最終的な標題化合物の製造
反応式Ｖａ、工程Ｃ：実施例２に記載の方法に似た方法で、｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行なって、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物の［（メチルエチル）スルホニル］［２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）プロピル］アミン（０．１５ｇ、７８％）を得た。電子スプレー質量分析　３６３（Ｍ＋＋Ｈ）。
元素分析（Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　４９．７０、Ｈ　７．２３、Ｎ　７．７３。
実測値　Ｃ　４９．６８、Ｈ　７．１９、Ｎ　７．４５。
【０１４５】
実施例１３
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝アミンの製造
【化７０】
Figure 2004503527
反応式Ｖａ、工程Ｃ：実施例２に記載の方法に似た方法で、｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例１２において製造）、イソプロピルスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行なって、白色結晶性の固体である標題化合物の［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝アミン（０．１４９ｇ、７２％）を得た。電子スプレー質量分析　３９１（Ｍ＋＋Ｈ）。
元素分析（Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　５２．２８、Ｈ　７．７４、Ｎ　７．１７。
実測値　Ｃ　５２．４６、Ｈ　７．６７、Ｎ　６．９０。
【０１４６】
実施例１４
｛２−［３−フルオロ−４−（１−メチル − ２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化７１】
Figure 2004503527
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）エタン−１−オンの製造
【化７２】
Figure 2004503527
１００ｍＬの１口フラスコに、１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（２．３５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６４５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリブチル−（１−エトキシビニル）スズ（１０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れ、該混合物を撹拌しながら、１８時間加熱還流した。該反応液を室温まで冷却し、５Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注いだ。該生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、該有機相を分離し、２回水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた半固体をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、イソクラティック）（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ（９０：１０）溶媒を用いて溶出）を行なって、固体である中間体の標題化合物の１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１．６５ｇ、１００％）を得た。電子スプレー質量分析　１８０．９（Ｍ＋）。
【０１４７】
２−［４−（シアノエチル）−３−フルオロフェニル］プロパンニトリルの製造
【化７３】
Figure 2004503527
２５０ｍＬの１口フラスコに、１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れ、該溶液を−１０℃まで冷却した。トシルメチルイソシアニド（８．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。ｔ−ブトキシカリウム（５．２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール溶液を該混合物に加え、該反応混合物を終夜撹拌しながら、ＲＴまで昇温させた。該反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、該生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、該有機相を分離し、２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。該得られた半固体をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、イソクラティック）（ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）溶媒を用いて溶出）を行なって、固体である中間体の標題化合物の２−［４−（シアノエチル）−３−フルオロフェニル］プロパンニトリル（０．５４５ｇ、２９％）を得た。
【０１４８】
１−［４−（アミノエチル）−２−フルオロフェニル］エチルアミン・二塩酸塩の製造
【化７４】
Figure 2004503527
反応式Ｉａ、工程Ｂ：２５ｍＬの１口フラスコに、２−［４−（シアノエチル）−３−フルオロフェニル］プロパンニトリル（５４５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。２Ｍ　ボロンジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（３ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該混合物を１２時間加熱還流した。該反応混合物をＲＴまで冷却し、飽和ＨＣｌのメタノール溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を該反応混合物に加え、該混合物を０℃まで冷却した。該生成物を二塩酸塩として、該溶液から沈降させた。該塩をろ過し、真空下で乾燥して、白色固体の結晶である中間体の標題化合物の１−［４−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル］エチルアミン・二塩酸塩（５９５ｍｇ、７８％）を得た。電子スプレー質量分析　２１１（Ｍ＋−２ＨＣｌ）。
【０１４９】
最終的な標題化合物の製造
反応式Ｉａ、工程Ｃ：２５ｍＬの１口フラスコに、１−［４−（アミノエチル）−２−フルオロフェニル］エチルアミン・二塩酸塩（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を入れ、このものを０℃まで冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＢＵ（１．１ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を加え、３０分後にイソプロピルスルホニルクロリド（０．３１０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を続けて該反応混合物に加えた。該混合物を５時間撹拌しながら、ＲＴまで昇温させた。該反応混合物を０．１Ｍ　ＨＣｌを用いてｐＨが４〜５より低くなるまでクエンチした。該生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、該有機相を分離し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。該得られた半固体をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、勾配）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４０〜５０％）溶媒を用いて溶出）を行なって、白色固体である最終的な標題化合物の｛２−［３−（フルオロ−４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（９５ｍｇ、１８％）を得た。電子スプレー質量分析　４２３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　５１．１６、Ｈ　７．３９、Ｎ　６．６３。
実測値　Ｃ　５０．８３、Ｈ　７．２２、Ｎ　６．４８。
【０１５０】
実施例１５
｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化７５】
Figure 2004503527
１−（４−アセチル−２，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンの製造
【化７６】
Figure 2004503527
実施例１４に記載の方法に似た方法で、１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６４５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリブチル−（１−エトキシビニル）スズ（１０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を混合して、白色結晶である中間体の標題化合物の１−（４−アセチル−２，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（１．８ｇ、１００％）を得た。　電子スプレー質量分析　１９７．９（Ｍ＋−Ｈ）。
【０１５１】
２−［４−（シアノエチル）−２，５−ジフルオロフェニル］プロパンニトリルの製造
【化７７】
Figure 2004503527
実施例１４に記載の方法に似た方法で、１−（４−アセチル−２，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（１．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシカリウム（５．７ｇ、５１ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を混合して、固体である中間体の標題化合物の２−［４−（シアノエチル）−２，５−ジフルオロフェニル］プロパンニトリル（０．５ｇ、２５％）を得た。イオンスプレー質量分析　２３７．９（Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ）。
【０１５２】
２−［４−（２−アミノイソプロピル）−２，５−ジフルオロフェニル］プロピルアミン・二塩酸塩の製造
【化７８】
Figure 2004503527
反応式Ｉａ、工程Ｂ：実施例１４に記載の方法に似た方法で、２−［４−（シアノエチル）−２，５−ジフルオロフェニル］プロパンニトリル（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および２Ｍ　ボロンジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を混合して、白色結晶である中間体の標題化合物の２−［４−（２−アミノイソプロピル）−２，５−ジフルオロフェニル］プロピルアミン・二塩酸塩（６４５ｍｇ、９４％）を得た。電子スプレー質量分析　２２９（Ｍ＋−２ＨＣｌ）。
【０１５３】
最終的な標題化合物の製造
反応式Ｉａ、工程Ｃ：２５ｍＬの１口フラスコに、２−［４−（２−アミノイソプロピル）−２，５−ジフルオロフェニル］プロピルアミン・二塩酸塩（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）を入れ、該混合物を０℃まで冷却した。ＤＢＵ（１．２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、３０分後にイソプロピルスルホニルクロリド（０．３３０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を続けて該反応混合物の加えた。該混合物を５時間撹拌しながら、ＲＴまで昇温させた。該反応混合物を０．１Ｍ　ＨＣｌを用いてｐＨが４〜５よりも低くなるまでクエンチした。該生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、該有機相を分離し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。該得られた半固体をジエチルエーテルからトリチュレートして、白色固体である最終的な標題化合物の｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２２５ｍｇ、３８％）を得た。電子スプレー質量分析　４４１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　４９．０７、Ｈ　６．８６、Ｎ　６．３６。
実測値　Ｃ　４８．３１、Ｈ　６．６１、Ｎ　６．２２。
【０１５４】
実施例１６
［２−（２，５−ジメチル−４−｛１−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）プロピル］（メチルスルホニル）アミンの製造
【化７９】
Figure 2004503527
反応式Ｉａ、工程Ｃ：実施例１５に記載の方法に似た方法で、２−［４−（２−アミノイソプロピル）−２，５−ジフルオロフェニル］プロピルアミン・二塩酸塩（１６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、実施例１５において製造）、ジクロロメタン（７ｍＬ）、ＤＢＵ（０．５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０９５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を混合して、白色固体である標題化合物の［２−（２，５−ジメチル−４−｛１−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）プロピル］（メチルスルホニル）アミン（８５ｍｇ、４０％）を得た。電子スプレー質量分析　３８５．１（Ｍ＋＋Ｈ）。　元素分析（Ｃ１４Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　４３．７３、Ｈ　５．７７、Ｎ　７．２９。
実測値　Ｃ　４３．３４、Ｈ　５．７０、Ｎ　７．０７。
【０１５５】
実施例１７
｛２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８０】
Figure 2004503527
２−｛４−［２−アミノ−１−（１，１−ジメチル−１−シラエトキシ）イソプロピル］−３−フルオロフェニル｝−２−（１，１−ジメチル−１−シラエトキシ）プロピルアミン・二塩酸塩の製造
【化８１】
Figure 2004503527
反応式ＩＩ、工程ＡおよびＢ：２５ｍＬの１口フラスコに、１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）エタン−１−オン（４．３ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ、実施例１４において製造）、トリメチルシリルシアニド（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化亜鉛（０．７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物をＲＴで１２時間撹拌した。該反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注いだ。該生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、該有機相を分離し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。該得られた油状物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、該混合物を１０Ｍ　ボロンジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（７．１６ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を６時間還流し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、飽和ＨＣｌのメタノール溶液（１００ｍＬ）を用いてクエンチした。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を該反応混合物に加え、該混合物を０℃まで冷却させた。該生成物を該溶液から二塩酸塩として沈降させた。該塩をろ過し、真空下で乾燥して、白色結晶である中間体の標題化合物の２−｛４−［２−アミノ−１−（１，１−ジメチル−１−シラエトキシ）イソプロピル］−３−フルオロフェニル｝−２−（１，１−ジメチル−１−シラエトキシ）プロピルアミン・二塩酸塩（６．５ｇ、８６％）を得た。
【０１５６】
最終的な標題化合物の製造
反応式ＩＩ、工程Ｃ：実施例１５に記載の方法に似た方法で、２−｛４−［２−アミノ−１−（１，１−ジメチル−１−シラエトキシ）イソプロピル−３−フルオロフェニル｝−２−（１，１−ジメチル−１−シラエトキシ）プロピルアミン・二塩酸塩（６．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１８．５ｍＬ、１２４．２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルスルホニルクロリド（５．１ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行なって、白色固体の結晶である最終的な標題化合物の｛２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３５４ｍｇ、４％）を得た。電子スプレー質量分析　４７２．３（Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ３１ＦＮ２Ｏ６Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　４７．５６、Ｈ　６．８７、Ｎ　６．１６。
実測値　Ｃ　４６．９５、Ｈ　６．７８、Ｎ　６．３３。
【０１５７】
実施例１８
｛２−フルオロ−２−［３−フルオロ−４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８２】
Figure 2004503527
反応式ＩＩ、工程Ｄ：１０ｍＬの１口フラスコに、｛２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）を入れ、該混合物を−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を該混合物に滴下し、該反応混合物を１２時間撹拌しながら、ＲＴまで昇温させた。該反応混合物を水（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。該生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、該有機相を分離し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。該得られた半固体を更にフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、勾配）（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ２５〜４０％溶媒を用いて溶出）を行なって、白色固体である標題化合物の｛２−フルオロ−２−［３−フルオロ−４−（１−フルオロ−１−メチル−２−［｛（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１８９ｍｇ、７５％）を得た。電子スプレー質量分析　４７６．３（Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　４７．１５、Ｈ　６．３７、Ｎ　６．１１。
実測値　Ｃ　４６．０８、Ｈ　６．２５、Ｎ　５．９５。
【０１５８】
実施例１９
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［３−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝アミンの製造
【化８３】
Figure 2004503527
２−（３−ブロロフェニル）プロパンニトリルの製造
【化８４】
Figure 2004503527
実施例１４に記載の方法に似た方法で、３−ブロロアセトフェノン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（２９．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシカリウム（２２．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２０ｍＬ）を混合して、橙色油状物である中間体の標題化合物の２−（３−ブロモフェニル）プロパンニトリル（１３．１ｇ、６２％）を得た。
【０１５９】
２−（３−ブロロフェニル）プロピルアミンの製造
【化８５】
Figure 2004503527
反応式Ｉａ、工程Ｂ：実施例１４に記載の方法に似た方法で、２−（３−ブロロフェニル）プロパンニトリル（９，５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）および１０Ｍ　ブロンジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（６．８ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を混合して、中間体の標題化合物の２−（３−ブロモフェニル）プロピルアミンの塩酸塩を得た。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、１Ｍ　ＮａＯＨを用いてｐＨを１３にまで調節することによって、該塩を遊離の塩に変換した。該生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、該有機相を分離してＨ２Ｏを用いて２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して、油状物である中間体の標題化合物の２−（３−ブロモフェニル）プロピルアミン（９．７ｇ、１００％）を得た。　電子スプレー質量分析　２１４（Ｍ＋）。
【０１６０】
［２−（３−ブロモフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８６】
Figure 2004503527
実施例２に記載の方法に似た方法で、２−（３−ブロモフェニル）プロピルアミン（９．７ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１０．２ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）より、白色結晶性固体である最終的な標題化合物の［２−（３−ブロモフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（４．５ｇ、３１％）を得た。電子スプレー質量分析　３２０（Ｍ＋−Ｈ）。
【０１６１】
Ｎ−｛２−［３−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミドの製造
【化８７】
Figure 2004503527
反応式Ｖａ、工程Ａ：実施例６に記載の方法に似た方法で、［２−（３−ブロロフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．７５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、（フェニルメトキシ）−Ｎ−ビニルカルボキサミド（０．６２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、実施例６において製造）、９−ＢＢＮ−二量体（０．５１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１００ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）、およびｐＨが７である緩衝液：過酸化水素（２：１、１０ｍＬ）を混合して、明褐色油状物である中間体の標題化合物のＮ−｛２−［３−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド（０．８４ｇ、８６％）を得た。電子スプレー質量分析　４１９（Ｍ＋−Ｈ）。
【０１６２】
｛２−［３−（２−アミノエチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８８】
Figure 2004503527
反応式Ｖａ、工程Ｂ：実施例６に記載の方法に似た方法で、Ｎ−｛２−［３−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド（０．８４ｇ、２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ、６０モル％）を混合して、水素添加反応を行なって、無色油状物である中間体の標題化合物の｛２−［３−（２−アミノエチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．５７ｇ、１００％）を得た。電子スプレー質量分析　２８５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６３】
最終的な標題化合物の製造
反応式Ｖａ、工程Ｃ：実施例２に記載の方法に似た方法で、｛２−［３−（２−アミノエチル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．５７ｇ、２ｍｍｏｌ）、イソプロピルスルホニルクロリド（０．２４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行って、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物の［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［３−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝アミン（０．４２２ｇ、５４％）を得た。電子スプレー質量分析　３９１（Ｍ＋＋Ｈ）。
元素分析（Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　５２．２８、Ｈ　７，７４、Ｎ　７．１７。
実測値　Ｃ　５２．８３、Ｈ　７．６５、Ｎ　６．８９。
【０１６４】
実施例２０
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］エチル｝アミンの製造
【化８９】
Figure 2004503527
２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチルアミンの製造
【化９０】
Figure 2004503527
２５０ｍＬの還元容器に、１，４−フェニレンジアセトニトリル（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、酢酸（９５ｍＬ）および酸化白金（０．２５ｇ）を入れ、該混合物を水素ガス（６０ｐｓｉ、４１３．７ｋＰａ）下、６０℃で６時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）ケーキを通してろ過し、該ろ液を減圧下で濃縮して油状物である中間体の標題化合物の２−［４−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチルアミン（３．７ｇ、１００％）を得た。電子スプレー質量分析　１７１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６５】
最終的な標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｃ’：５０ｍＬの１口フラスコに、２−［４−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチルアミン（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＢＵ（２．６ｍＬ、１７．２５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ジクロロメタン（１５：１５ｍＬ）を０℃で入れた。該混合物を３時間撹拌しながら、室温まで昇温させた。該反応混合物を０．１Ｍ　ＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いてｐＨが４〜５よりも低くなるまでクエンチした。該生成物をＣｌ２Ｃｌ２を用いて抽出し、該有機相を分離し、Ｈ２Ｏを用いて２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた半固体をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、イソクラティック）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０％）溶媒を用いて溶出）を行なって、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物の［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］エチル｝アミン（０．３ｇ、２３％）を得た。電子スプレー質量分析　３８３（Ｍ＋Ｈ）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　５０．２３、Ｈ　８．９６、Ｎ　７．３２。
実測値　Ｃ　５０．２０、Ｈ　９．００、Ｎ　７．２４。
【０１６６】
実施例２１
［（メチルエチル）スルホニル］｛３−［４−（３−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）シクロヘキシル］プロピル｝アミンの製造
【化９１】
Figure 2004503527
３−［４−（３−アミノプロピル）シクロヘキシル］プロピルアミンの製造
【化９２】
Figure 2004503527
２５０ｍＬの還元容器に、（フェニルメトキシ）−Ｎ−［３−（４−｛３−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］プロピル｝フェニル）プロピル］カルボキサミド（０．９３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、酢酸（７５ｍＬ）および酸化白金（０．５ｇ）を入れ、該混合物を水素ガス（６０ｐｓｉ、４１３．７ｋＰａ）下、６０℃で１２時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）ケーキを通してろ過し、該ろ液を減圧下で濃縮して二酢酸塩である中間体の標題化合物の３−［４−（３−アミノエチル）シクロヘキシル］プロピルアミン（０．６４ｇ、１００％）を得た。電子スプレー質量分析　１９９（Ｍ＋＋１）。
【０１６７】
最終的な標題化合物の製造
実施例１に記載の方法に似た方法で、３−［４−（３−アミノプロピル）シクロヘキシル］プロピルアミン（０．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）、イソプロピルスルホニルクロリド（０．５６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行なって、白色結晶性固体である最終的な標題化合物の［（メチルエチル）スルホニル］｛３−［４−（３−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）シクロヘキシル］プロピル｝アミン（０．２８１ｇ、３４％）を得た。電子スプレー質量分析　４１１（Ｍ＋＋１）。　元素分析（Ｃ１８Ｈ３８Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　５２．６５、Ｈ　９．３３、Ｎ　６．８２。
実測値　Ｃ　５２．６８、Ｈ　９．９４、Ｎ　６．７９。
【０１６８】
実施例２２
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［６−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）（２−ナフチル）］エチル｝アミンの製造
【化９３】
Figure 2004503527
２−［６−（２−アミノエチル）−２−ナフチル］エチルアミン・二塩酸塩の製造
【化９４】
Figure 2004503527
反応式Ｉ、工程Ｂ：１００ｍＬの１口フラスコに、２，６−ナフタレンジアセトニトリル（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。２Ｍ　ボロンジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（５．３ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該混合物を終夜加熱還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、このものを飽和ＨＣｌのメタノール溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を該混合物に加え、このものを０℃まで冷却した。該生成物を二塩酸塩として該溶液から沈降させた。該塩をろ過し、真空下で乾燥して白色固体の結晶である中間体の標題化合物の２−［６−（２−アミノエチル）−２−ナフチル］エチルアミン・二塩酸塩（１．４ｇ、１００％）を得た。電子スプレー質量分析　２１５．１（Ｍ＋−２ＨＣｌ）。
【０１６９】
最終的な標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｃ：１００ｍＬの１口フラスコに、２−［６−（（２−アミノエチル）−２−ナフチル］エチルアミン・二塩酸塩（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れ、該溶液を０℃まで冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＢＵ（３．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加え、３０分後にイソプロピルスルホニルクロリド（２３．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。該混合物を４時間撹拌しながら、ＲＴまで昇温させた。該反応混合物を０．１Ｍ　ＨＣｌを用いてｐＨが４〜５より低くなるまでクエンチした。該生成物をＥｔＡＯｃを用いて抽出し、該有機相を分離し、２回水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。該得られた半固体をフラッシュクロマトグラフィー精製）（シリカゲル、イソクラティック）（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ４０％溶媒を用いて溶出）を行なって、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物（２５０ｍｇ、１８％）を得た。電子スプレー質量分析　４２５．３（Ｍ＋−Ｈ）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２・Ｈ２Ｏとして計算）：
理論値　Ｃ　５５．８４、Ｈ　７．１２、Ｎ　６．５１。
実測値　Ｃ　５５．６７、Ｈ　６．９１、Ｎ　６．６４。
【０１７０】
実施例２３
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［５−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）ナフチル］エチル｝アミンの製造
【化９５】
Figure 2004503527
（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（５−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝ナフチル）エチル］カルボキサミドの製造
【化９６】
Figure 2004503527
反応式ＩＶ、工程Ａ：実施例６に記載の方法に似た方法で、１，５−ジブロモナフタレン（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、（フェニルメトキシ）−Ｎ−ビニルカルボキサミド（０．７７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、実施例６において製造）、９−ＢＢＮ−二量体（０．５３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１４３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）およびｐＨが７である緩衝液：過酸化水素（２：１、１０ｍＬ）を混合して、中間体の標題化合物の（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（５−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝ナフチル）エチル］カルボキサミド（０．６ｇ、７１％）を得た。電子スプレー質量分析　４８３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７１】
２−［５−（２−アミノエチル）ナフチル］エチルアミンの製造
【化９７】
Figure 2004503527
反応式ＩＶａ、工程Ｂ：実施例６に記載の方法に似た方法で、（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（５−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝ナフチル）エチル］カルボキサミド（０．６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ、８３モル％）を混合して、水素添加反応を行なって、無色油状物である中間体の標題化合物の２−［５−（２−アミノエチル）ナフチル］エチルアミン（０．１２ｇ、４４％）を得た。電子スプレー質量分析　２１５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７２】
最終的な標題化合物の製造
反応式ＩＶ、工程Ｃ：実施例２に記載の方法に似た方法で、２−［５−（２−アミノエチル）ナフチル）エチルアミン（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、イソプロピルスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行なって、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物（０．１２ｇ、５０％）を得た。
電子スプレー質量分析　４２７（Ｍ＋＋Ｈ）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　５６．３１、Ｈ　７．０９、Ｎ　６．５７。
実測値　Ｃ　５６．４３、Ｈ　７．０２、Ｎ　６．４２。
【０１７３】
実施例２４
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）ナフチル］エチル｝アミンの製造
【化９８】
Figure 2004503527
２−［４−（シアノメチル）ナフチル］エタンニトリルの製造
【化９９】
Figure 2004503527
１，４−ビス（ブロモメチル）ナフタレン（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を、シアン化カリウム（４３５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を用いて処理して、該反応液を４０℃で１２時間（終夜）撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に加えた。該生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、該有機相を分離し、２回水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。該得られた半固体をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、勾配）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０〜４０％）溶媒を用いて溶出）を行なって、白色結晶性の固体である中間体の標題化合物の２−［４−（シアノメチル）ナフチル］エタンニトリル（２００ｍｇ、３０％）を得た。
電子スプレー質量分析　２２４．１（Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ）。
【０１７４】
２−［４−（２−アミノエチル）ナフチル］エチルアミン・二塩酸塩の製造
【化１００】
Figure 2004503527
反応式、工程Ｂ’：１００ｍＬの１口フラスコに、２−［４−（シアノメチル）ナフチル］エタンニトリル（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。２Ｍ　ボロンジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（１．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該混合物を終夜加熱還流した。該反応混合物を室温まで冷却して、飽和ＨＣｌのメタノール溶液（５ｍＬ）を用いてクエンチした。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を該混合物に加え、そのものを０℃まで冷却した。該生成物を該溶液から、二塩酸塩として沈降させた。該塩をろ過し、真空下で乾燥して、白色固体の結晶である中間体の標題化合物の２−［４−（２−アミノエチル）ナフチル］エチルアミン・塩酸塩（２７５ｍｇ、９９％）を得た。　電子スプレー質量分析　２１５．２（Ｍ＋−２ＨＣｌ）。
【０１７５】
最終的な標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｃ’：２５ｍＬの１口フラスコに、２−［４−（２−アミノエチル）ナフチル］エチルアミン・二塩酸塩（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を入れ、該溶液を０℃まで冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＢＵ（９００μＬ、６ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、３０分後にイソプロピルスルホニルクロリド（２５０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。該混合物を２時間撹拌しながら、ＲＴまで昇温させた。該反応混合物を０．１Ｍ　ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５より低くなるまで、クエンチした。該生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、該有機相を分離し、２回水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。該得られた半固体をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、勾配）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３５〜４５％）溶媒を用いて溶出）を行なって、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物（１２５ｍｇ、２９％）を得た。
電子スプレー質量分析　４２５．３（Ｍ＋−Ｈ）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算）：
理論値　Ｃ　５６．３１、Ｈ　７．０９、Ｎ　６．５７。
実測値　Ｃ　５６．４３、Ｈ　６．９９、Ｎ　６．５３。
【０１７６】
実施例２５
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［５−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）（２−チエニル）］エチル｝アミンの製造
【化１０１】
Figure 2004503527
（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（５−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝（２−チエニル）エチル］カルボキサミドの製造
【化１０２】
Figure 2004503527
反応式ＩＶ、工程Ａ：実施例６に記載の方法に似た方法で、２，５−ジブロモチオフェン（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（フェニルメトキシ）−Ｎ−ビニルカルボキサミド（４．４２ｇ、２５ｍｍｏｌ、実施例６において製造）、９−ＢＢＮ−二量体（３．０５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）およびｐＨが７である緩衝液：過酸化水素（２：１、１００ｍＬ）を混合して、中間体の標題化合物の（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（５−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝（２−チエニル））エチル］カルボキサミド（３．１ｇ、７１％）を得た。
【０１７７】
２−［５−（２−アミノエチル）エチル］エチルアミンの製造
【化１０３】
Figure 2004503527
反応式ＩＶ、工程Ｂ：実施例６に記載の方法に似た方法で、（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（５−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝（２−チエニル）エチル｝カルボキサミド（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ、６２ｍｏｌ％）を混合して、水素添加反応を行なって、無色油状物である中間体の標題化合物の２−［５−（２−（アミノエチル）−２−チエニル］エチルアミン（０．９３５ｇ、５５％）を得た。
【０１７８】
最終的な標題化合物の製造
反応式ＩＶ、工程Ｃ：実施例２に記載の方法に似た方法で、２−［５−（２−アミノエチル）−２−チエニル］エチルアミン（０．５，２．９ｍｍｏｌ）、イソプロピルスルホニルクロリド（０．６７０ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．９３２ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行なって、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物（０．５５４ｇ、５０％）を得た。
【０１７９】
実施例２６
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［１−メチル−５−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンズイミダゾール−２−イル］エチル｝アミンの製造
【化１０４】
Figure 2004503527
２，５−ジブロモ−１−メチルベンズイミダゾールの製造
【化１０５】
Figure 2004503527
Ｎ−メチルベンズイミダゾール（２ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６ｇ、３４．０３ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（０．５ｇ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液を、窒素下で２日間撹拌した。該混合物をろ過し、該ろ液を水洗した（３×５０ｍＬ）。該有機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。該粗物をＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：１）の混合液を用いて再結晶することによって、白色固体の純粋な２，５−ジブロモ−１−メチルベンズイミダゾール（２．３ｇ、５０％）を得た。
【０１８０】
Ｎ−［２−（１−メチル−５−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド）の製造
【化１０６】
Figure 2004503527
反応式ＩＶ、工程Ａ：実施例６に記載の方法に似た方法で、２，５−ジブロモ−１−メチルベンズイミダゾール（２．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（フェニルメトキシ）−Ｎ−ビニルカルボキサミド（４．４２ｇ、２５ｍｍｏｌ、実施例６において製造）、９−ＢＢＮ二量体（３．０５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）、およびｐＨが７である緩衝液：過酸化水素（２：１、１００ｍＬ）を混合して、中間体の標題化合物のＮ−［２−（１−メチル−５−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド（４１％）を得た。
【０１８１】
２−［５−（２−アミノエチル）−１−メチルベンズイミダゾール−２−イル］エチルアミンの製造
【化１０７】
Figure 2004503527
反応式ＩＶ、工程Ｂ：実施例６に記載の方法に似た方法で、Ｎ−［２−（１−メチル−５−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド（３．６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ、６２ｍｏｌ％）を混合し、水素添加反応を行なって、無色油状物である中間体の標題化合物の２−［５−（２−アミノエチル）−１−メチルベンズイミダゾール−２−イル］エチルアミン（５５％）を得た。
【０１８２】
最終的な標題化合物の製造
反応式ＩＶ、工程Ｃ：実施例２に記載の方法に似た方法で、２−［５−（２−アミノエチル）−１−メチルベンズイミダゾール−２−イル］エチルアミン（２．９ｍｍｏｌ）、イソプロピルスルホニルクロリド（０．６７０ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．９３２ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行なって、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物（５０％）を得た。
【０１８３】
実施例２７
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［６−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）（３−ピリジル）エチル｝アミンの製造
【化１０８】
Figure 2004503527
（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（６−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝（３−ピリジル）エチル］カルボキサミドの製造
【化１０９】
Figure 2004503527
反応式ＩＶ、工程Ａ：実施例６に記載の方法に似た方法で、２，５−ジブロモピリジン（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（フェニルメトキシ）−Ｎ−ビニルカルボキサミド（４．４２ｇ、２５ｍｍｏｌ、実施例６において製造）、９−ＢＢＮ−二量体（３．０５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）、およびｐＨが７である緩衝液：過酸化水素（２：１、１００ｍＬ）を混合して、中間体の標題化合物の（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（６−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝（３−ピリジル）エチル］カルボキサミド（３８％）を得た。
【０１８４】
２−［６−（２−アミノエチル）−３−ピリジル］エチルアミンの製造
【化１１０】
Figure 2004503527
反応式ＩＶ、工程Ｂ：実施例６に記載の方法に似た方法で、（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（６−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝（３−ピリジル）エチル］カルボキサミド（３．６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ、６２ｍｏｌ％）を混合して、水素添加反応を行なって、無色油状物である中間体の標題化合物の２−［６−（２−アミノエチル）−３−ピリジル］エチルアミン（５５％）を得た。
【０１８５】
最終的な標題化合物の製造
反応式ＩＶ、工程Ｃ：実施例２に記載の方法に似た方法で、２−［６−（２−アミノエチル）−３−ピリジル］エチルアミン（２．９ｍｍｏｌ）、イソプロピルスルホニルクロリド（０．６７０ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．９３２ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を混合して、スルホニル化を行なって、白色結晶性の固体である最終的な標題化合物（５０％）を得た。
【０１８６】
グルタミン酸受容体が媒介する応答を増強する式Ｉの化合物の能力は、以下により詳細に記載する通り、蛍光カルシウム指示薬色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社、ユージーン、オレゴン、Ｆｌｕｏ−３）を用いて、ＧｌｕＲ４をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞中へのグルタミン酸が誘発するカルシウムの流出量を測定することによって決定することができる。
【０１８７】
ある試験の場合、ヒトＧｌｕＲ４Ｂを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞の集密した単層（欧州特許ＥＰ−Ａ１−５８３９１７号に記載の通り得る）を含有する９６ウェルプレートを調製する。次いで、そのウェルの組織培養培地を廃棄し、ウェルを各々、２００μＬのバッファ（１０ｍＭのグルコース、１３８ｍＭの塩化ナトリウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、５ｍＭの塩化カリウム、５ｍＭの塩化カルシウム、１０ｍＭのＮ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸］、ｐＨ　７．１〜７．３）を用いて１回洗浄する。次いで、そのプレートを各ウェルのバッファ中の、２０μＭのＦｌｕｏ３−ＡＭ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社、ユージーン、オレゴンから入手）と一緒に暗中、６０分間インキュベートする。インキュベートした後、各ウェルをバッファ（１００μＬ）を用いて１回洗浄し、バッファ（２００μＬ）を加え、該プレートを３０分間インキュベートする。
【０１８８】
試験に使用するための溶液をまた、以下の通り製造する。被験化合物の希釈物（３０μＭ、１０μＭ、３μＭおよび１μＭ）を、バッファを用いて被験化合物のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＭ）から調製する。バッファ（３ｍＬ）に１００ｍＭのシクロチアジド（３μＬ）を加えることによって、１００μＭのシクロチアジド溶液を調製する。バッファ（４９８．５μＬ）にＤＭＳＯ（１．５μＬ）を加えることによって、コントロールバッファ溶液を調製する。
【０１８９】
次いで、各試験を以下の通り行なう。各ウェルのコントロールバッファ（２００μＬ）を廃棄し、コントロールバッファ溶液（４５μＬ）で置き代える。ベースライン蛍光測定は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ　ＩＩ蛍光計（ラボシステムズ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）、ニーダム・ハイト、ＭＡ、米国、ａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｌｃから入手）を用いて行う。次いで、該バッファを除き、適当なウェル中でバッファ（４５μＬ）およびバッファ中の被験化合物（４５μＬ）で置き代える。５分間インキュベーション後に、２番目の蛍光の記録をとる。次いで、各ウェルに４００μＭのグルタミン酸溶液（１５μＬ）を加え（最終のグルタミン酸濃度は１００μＭ）、３番目の記録をとる。被験化合物溶液およびシクロチアジド溶液の活性は、３番目の記録から２番目の記録を引くこと（被験化合物またはシクロチアジドの存在または非存在での、グルタミン酸の添加による蛍光）によって測定し、１００μＭのシクロチアジドによって生じた蛍光の増大と比べて表わす。
【０１９０】
別の試験において、ヒトＧｌｕＲ４を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（欧州特許ＥＰ−Ａ１−０５８３９１７号に記載の通り得る）を、ＡＭＰＡ受容体増強因子の電気生理学なキャラクタリゼーションに使用する。細胞外の記録溶液は、ｍＭ単位でＮａＣｌ（１４０）、ＫＣｌ（５）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＣａＣｌ２（２）、グルコース（１０）、ＮａＯＨを用いてｐＨ＝７．４、２９５　ｍＯｓｍ　ｋｇ−１を含有する。細胞内の記録溶液は、ｍＭ単位でＣｓＣｌ（１４０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ１−［２−エタンスルホン酸］）（１０）、ＥＧＴＡ（エチレン−ビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸）（１０）、ＣｓＯＨを用いてｐＨ＝７．２、２９５　ｍＯｓｍ　ｋｇ−１を含有する。これらの溶液を用いると、記録ピペットは２〜３ｍΩの抵抗を有する。ホールセル電位固定法（ハミル（Ｈａｍｉｌｌ）らによる（１９８１）、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．，３９１，８５〜１００頁）を用いて、細胞を−６０ｍＶで電位固定し、１ｍＭのグルタミン酸に対するコントロール電流応答を引き起こす。次いで、１ｍＭのグルタミン酸に対する応答を被験化合物の存在下で測定する。被験濃度が１０μＭ以下である場合、１ｍＭのグルタミン酸によって引き起こされる電流値が１０％より多く増加するとき、化合物はこの試験において活性であるとみなす。
【０１９１】
被験化合物の力価を決定する目的で、電解溶液およびグルタミン酸を合わせて用いた溶液の両方において被験化合物の濃度を最大効果を得るまで、ｌｏｇ単位で１／２ずつ増加させる。この方法で集めたデータをヒル（Ｈｉｌｌ）式に適合させてＥＣ５０値を得るが、これは被験化合物の力価を示す。被験化合物の活性の可逆性は、コントロールグルタミン酸（１ｍＭ）応答を評価することによって決定する。グルタミン酸のチャレンジに対するコントロール応答が再び得られた後、１００μＭのシクロチアジドによるこれらの応答の増強作用を電解溶液およびグルタミン酸含有溶液の両方における含有によって決定する。この方法において、シクロチアジドの力価に対する被験化合物の力価を決定することができる。
【０１９２】
別の態様に従えば、本発明は医薬組成物を提供し、このものは式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る希釈剤または担体を含む。
【０１９３】
医薬組成物は、よく知られ且つ容易に入手可能な成分を用いた公知の方法によって製造する。本発明の組成物を製造する場合に、活性成分を通常担体と混合するか、担体により希釈するか、またはカプセル剤、サッシェ、紙剤もしくは他の容器の形態をとり得る担体中に封入する。担体が希釈剤として機能する場合に、活性成分のビヒクル、賦形剤または媒質として作用する、固体、半固体または液体の材料であり得る。それら組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾール剤、軟膏（例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する）、軟カプセル剤および硬カプセル剤、坐剤、減菌した注射可能な液剤、および減菌したパッケージ散剤の形態をとり得る。
【０１９４】
適当な担体、賦形剤および希釈剤としては例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガム、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油を含む。該製剤は、加えて滑沢剤、湿性剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または芳香剤を含んでもよい。患者に投与後に、活性成分の速い、持続したまたは遅延した放出を供するために、本発明の組成物を当該分野でよく知られる方法を用いることによって製剤化してもよい。
【０１９５】
組成物は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、２５ｍｇ）の活性成分を含有する各用量を、単位用量形態で製剤化するのが好ましい。用語「単位用量形態」とは、単一用量としてヒト被験者および他の哺乳動物にとって適当な物理的に別個な（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）単位を意味し、各単位は適当な医薬担体、希釈剤または賦形剤と共に、目的の治療学的な効果を生み出すように計算された予め決定した量の活性成分を含有する。
【０１９６】
本明細書で使用する用語「患者」は、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、ラット、イヌまたはヒト）を意味する。好ましい患者はヒトであると理解される。
【０１９７】
本明細書で使用する用語「処置するため」または「処置する」とは各々、症状を緩和し、一時的または持続的のいずれかの基準で該因果関係を除いたり、または示す障害の症状の出現を防止したり、もしくは緩和することを意味する。
【０１９８】
本明細書で使用する用語「有効な量」とは、示す障害を患っている患者を処置する際に、該患者ヘ１回投与または複数回投与するときの式Ｉの化合物の量を意味する。
【０１９９】
有効な量を、公知の方法を用いることによって、および似た状況下で得られる結果を観察することによって、当該分野の当業者と同様に診断医によって容易に決定することができる。有効な量または用量を決定する際に、多数の因子が診断医によって考慮される。例えば、哺乳動物の種類、その大きさ、年齢および通常の健康；関与する具体的な疾患または障害；疾患または障害の関与の大きさまたは激しさ；個々の患者の反応；投与するある化合物；投与様式；投与する製造物のバイオアベイラビリティー；選ばれる投与レジメ；併用する薬物療法の使用；および他の関連する状況を含む。
【０２００】
該化合物は、様々な経路（例えば、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、頬側または鼻腔内経路を含む）によって投与することができる。別法として、本化合物を連続的な注入によって投与することもできる。典型的な１日用量は、本発明の活性化合物の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを含むであろう。１日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇであることが最も好ましい。
【０２０１】
１クラスとしての式Ｉの化合物は本発明の処置方法において特に有用であるが、特定の基、置換基および立体配置が式Ｉの化合物にとって好ましい。以下の項目は、それらの好ましい基、置換基および立体配置を記載する。これらの好ましいものは、本発明の処置方法および新規な化合物の両方に適用することができることを理解されるであろう。
ａ）Ｒ１は、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２またはＮＨ（ＣＨ３）であることが好ましく、メチル、エチル、プロピルまたは２−プロピルであることが最も好ましい。Ｒ１は２−プロピルであることが特に最も好ましい。
ｂ）Ｒ２は、水素、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシまたはメトキシであることが好ましく、水素、Ｆまたはメチルであることが最も好ましい。
ｃ）Ｒ３は、水素、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシまたはメトキシであることが好ましく、水素、Ｆまたはメチルであることが最も好ましい。
ｄ）Ｒ４ａは、水素、Ｆ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであることが好ましく、水素、Ｆ、メチルまたはメトキシであることが最も好ましく、水素であることが特に最も好ましい。
ｅ）Ｒ４ｂは、水素、Ｆ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであることが好ましく、水素、Ｆ、メチルまたはメトキシであることが最も好ましく、水素であることが特に最も好ましい。
ｆ）Ｒ５は、水素、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであることが好ましく、水素、Ｆ、メチルまたはメトキシであることが最も好ましい。Ｒ５は、Ｆまたはメチルであることが特に最も好ましい。
ｇ）Ｒ６は、水素、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであることが好ましく、水素、Ｆ、メチルまたはエチルであることが最も好ましい。Ｒ６は、Ｆまたはメチルであることが特に最も好ましい。
ｈ）Ｒ７は、水素またはメチルであることが好ましく、水素であることが最も好ましい。
ｉ）Ｒ８は、メチル、エチル、プロピルまたは２−プロピルであることが好ましく、２−プロピルであることが最も好ましい。
ｊ）Ｒ９は、水素またはメチルであることが好ましい。
ｋ）Ｒ１０は、水素またはメチルであることが好ましい。
ｌ）Ｒ１１は、水素、メチルまたはエチルであることが好ましく、水素であることが最も好ましい。
ｍ）ｎは、０、１、２または３であることが好ましく、０または１であることが最も好ましい。
ｎ）ｍは、１、２または３であることが好ましく、１または２であることが最も好ましい。
ｏ）Ｒ４ａが水素である場合には、Ｒ４ｂは水素、Ｆ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであることが好ましく、Ｒ４ｂは水素、Ｆ、メチルまたはメトキシであることが最も好ましい。Ｒ４ｂが水素である場合には、Ｒ４ａは水素、Ｆ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであることが好ましく、Ｒ４ａは水素、Ｆ、メチルまたはメトキシであることが最も好ましい。
ｐ）Ｒ２が水素である場合には、Ｒ３はＦまたはメチルであることが好ましい。
ｑ）Ｒ３が水素である場合には、Ｒ２はＦまたはメチルであることが好ましい。
ｒ）ｐは、１であることが好ましい。
ｓ）Ａは、
【化１１１】
Figure 2004503527
であることが好ましく、
【化１１２】
Figure 2004503527
であることが最も好ましい。

Claims (23)

  1. 式：
    Figure 2004503527
    ［式中、
    Ａは式：
    Figure 2004503527
    である。
    Ｒは、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。
    Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルまたはＮＲ９Ｒ１０である。
    Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆまたは−ＯＲ１１である。
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである。
    Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆまたは−ＯＲ１１である。
    Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。
    Ｒ８は、（Ｃ１〜６）アルキル、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルである。
    ｎは、０または１、２、３、４もしくは５の整数である。
    ｍは、０または１、２、３、４もしくは５の整数である。
    ｐは、１または２の整数である。
    Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。そして、
    Ｒ１１は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである］
    の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１は（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ８は（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１は２−プロピルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ８は２−プロピルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ７は水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. ｐは１である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. ｍは１または２である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. ｎは０である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ５およびＲ６は各々水素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、Ｆ、メチルまたはエチルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ２はＦまたはメチルであって、Ｒ３は水素である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ２はメチルである、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ａは式：
    Figure 2004503527
    である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. Ａは式：
    Figure 2004503527
    である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である、請求項１４または１５のいずれかに記載の化合物。
  17. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容し得る希釈物または担体を含む、医薬組成物。
  18. 患者のグルタミン酸受容体の機能を増強する方法であって、該患者に式：
    Figure 2004503527
    ［式中、
    Ａは、式：
    Figure 2004503527
    である。
    Ｒは、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。
    Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルまたはＮＲ９Ｒ１０である。
    Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆまたは−ＯＲ１１である。
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである。
    Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆまたは−ＯＲ１１である。
    Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。
    Ｒ８は、（Ｃ１〜６）アルキル、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルである。
    ｎは、０または１、２、３、４もしくは５の整数である。
    ｍは、０または１、２，３、４もしくは５の整数である。
    ｐは、１または２の整数である。
    Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。そして、
    Ｒ１１は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである］
    の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を投与することを含む、該方法。
  19. 患者のアルツハイマー疾患を処置する方法であって、該患者に式：
    Figure 2004503527
    ［式中、
    Ａは、式：
    Figure 2004503527
    である。
    Ｒは、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。
    Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルまたはＮＲ９Ｒ１０である。
    Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆまたは−ＯＲ１１である。
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである。
    Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆまたは−ＯＲ１１である。
    Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。
    Ｒ８は、（Ｃ１〜６）アルキル、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルである。
    ｎは、０または１、２、３、４もしくは５の整数である。
    ｍは、０または１、２，３、４もしくは５の整数である。
    ｐは、１または２の整数である。
    Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。そして、
    Ｒ１１は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである］
    の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を投与することを含む方法。
  20. グルタミン酸受容体の機能を増強するための薬物の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の使用。
  21. 患者における認知障害、神経変性障害、加齢関連性の痴呆、加齢誘発性の記憶障害、運動障害、薬物誘発性の状態の回帰、鬱病、注意不足障害、注意不足活動亢進症、精神病、精神病に関連する認知欠乏、または薬物誘発性の精神病を処置するための薬物の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
  22. 医薬物として使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  23. グルタミン酸受容体の機能を増強するための薬物の製造における、請求項１〜１６のいずれかの記載の化合物。
JP2002510433A 2000-06-13 2001-05-30 スルホンアミド誘導体 Withdrawn JP2004503527A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21136500P 2000-06-13 2000-06-13
PCT/US2001/010840 WO2001096289A1 (en) 2000-06-13 2001-05-30 Sulfonamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2004503527A true JP2004503527A (ja) 2004-02-05

Family

ID=22786629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002510433A Withdrawn JP2004503527A (ja) 2000-06-13 2001-05-30 スルホンアミド誘導体

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6703425B2 (ja)
EP (1) EP1296945B1 (ja)
JP (1) JP2004503527A (ja)
AT (1) ATE272617T1 (ja)
AU (1) AU2001274806A1 (ja)
CA (1) CA2411811A1 (ja)
DE (1) DE60104697T2 (ja)
ES (1) ES2225558T3 (ja)
WO (1) WO2001096289A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7021725B1 (ja) * 2020-08-20 2022-02-17 三菱瓦斯化学株式会社 ポリアミド樹脂
JP7021724B1 (ja) * 2020-08-20 2022-02-17 三菱瓦斯化学株式会社 ポリアミド樹脂
WO2022215494A1 (ja) 2021-04-08 2022-10-13 三菱瓦斯化学株式会社 エポキシ樹脂硬化剤、エポキシ樹脂組成物及び塗料
WO2022230656A1 (ja) 2021-04-26 2022-11-03 三菱瓦斯化学株式会社 化合物及びその製造方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6639107B1 (en) 1999-12-08 2003-10-28 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
CN1902181A (zh) * 2003-10-28 2007-01-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作离子通道调控剂的苯并咪唑
BRPI0514191A (pt) * 2004-08-09 2008-06-03 Glaxo Group Ltd compostos que potencializam o receptor glutamato e seus usos em medicina
US8007849B2 (en) * 2005-12-14 2011-08-30 International Flavors & Fragrances Inc. Unsaturated cyclic and acyclic carbamates exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions
JP2010517926A (ja) * 2006-02-08 2010-05-27 グラクソ グループ リミテッド グルタミン酸受容体を増強する、統合失調症の治療に有用な４−フェニル−３−（２−プロピルスルホニルアミノ）テトラヒドロフラン誘導体
US20070293573A1 (en) * 2006-02-24 2007-12-20 Eric Gouaux Glu2 receptor modulators
US20090270508A1 (en) * 2007-02-23 2009-10-29 James Eric Gouaux GluR2 receptor modulators
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
CA2915405A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Veroscience Llc Compositions and methods for treating metabolic disorders
CN109678812B (zh) * 2018-12-30 2022-09-02 天津大学 一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1166622C (zh) 1995-02-01 2004-09-15 法玛西雅厄普约翰美国公司 作为选择性多巴胺d3配体的2-氨基-1,2-二氢化茚
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
JP3817045B2 (ja) * 1997-09-12 2006-08-30 四国化成工業株式会社 溶融塩型高分子電解質
JP2002504502A (ja) 1998-02-24 2002-02-12 イーライ・リリー・アンド・カンパニー スルホンアミド誘導体
AU5235699A (en) * 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
EA200201233A1 (ru) 2000-05-19 2003-04-24 Эли Лилли Энд Компани Способ получения бифенильных соединений
AU2001259053A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230038815A (ko) * 2020-08-20 2023-03-21 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 폴리아미드 수지
JP7021724B1 (ja) * 2020-08-20 2022-02-17 三菱瓦斯化学株式会社 ポリアミド樹脂
WO2022038865A1 (ja) 2020-08-20 2022-02-24 三菱瓦斯化学株式会社 ポリアミド樹脂
WO2022038864A1 (ja) 2020-08-20 2022-02-24 三菱瓦斯化学株式会社 ポリアミド樹脂
JP7021725B1 (ja) * 2020-08-20 2022-02-17 三菱瓦斯化学株式会社 ポリアミド樹脂
KR20230041085A (ko) * 2020-08-20 2023-03-23 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 폴리아미드 수지
CN115867597A (zh) * 2020-08-20 2023-03-28 三菱瓦斯化学株式会社 聚酰胺树脂
KR102564274B1 (ko) 2020-08-20 2023-08-07 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 폴리아미드 수지
KR102564276B1 (ko) 2020-08-20 2023-08-07 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 폴리아미드 수지
CN115867597B (zh) * 2020-08-20 2023-09-29 三菱瓦斯化学株式会社 聚酰胺树脂
WO2022215494A1 (ja) 2021-04-08 2022-10-13 三菱瓦斯化学株式会社 エポキシ樹脂硬化剤、エポキシ樹脂組成物及び塗料
WO2022230656A1 (ja) 2021-04-26 2022-11-03 三菱瓦斯化学株式会社 化合物及びその製造方法
US11919833B2 (en) 2021-04-26 2024-03-05 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Compound and method for producing same

Also Published As

Publication number Publication date
US20030229102A1 (en) 2003-12-11
WO2001096289A1 (en) 2001-12-20
US6703425B2 (en) 2004-03-09
DE60104697D1 (de) 2004-09-09
AU2001274806A1 (en) 2001-12-24
CA2411811A1 (en) 2001-12-20
DE60104697T2 (de) 2005-08-04
EP1296945A1 (en) 2003-04-02
ES2225558T3 (es) 2005-03-16
EP1296945B1 (en) 2004-08-04
ATE272617T1 (de) 2004-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2004503527A (ja) スルホンアミド誘導体
US7829597B2 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US6174922B1 (en) Sulphonamide derivatives
US8153638B2 (en) Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US20110318266A1 (en) Phthalimide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
JP2002543177A (ja) モノフルオロアルキル誘導体
KR101767348B1 (ko) 대사형 글루타메이트 수용체 길항제로서의 에틴일 유도체
US7393868B2 (en) AMPA receptor potentiators
US20030225127A1 (en) Heterocyclic sulfonamide derivatives
JP2002521444A (ja) 複素環スルホンアミド誘導体
CA2723751A1 (en) Alpha2b and alpha2c agonists
WO2002014275A2 (en) Heterocyclic sulfonamide derivatives and their use for potentiating glutamate receptor function
US6362230B1 (en) Sulphonamide derivatives
EP1893597B1 (en) Ampa receptor potentiators
JP2002521438A (ja) スルホンアミド誘導体
KR20030007644A (ko) 술폰아미드 유도체
US6639107B1 (en) Cyclopentyl sulfonamide derivatives
JP5323059B2 (ja) （（フェニル）イミダゾリル）メチルヘテロアリール化合物
JP2004530708A (ja) スルホンアミド誘導体
US20040147612A1 (en) Sulfonamide derivatives
US6693137B1 (en) Sulphonamide derivatives
EP1292571A2 (en) (bis)sulfonamide derivatives
CZ272599A3 (cs) Sulfonamidové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080805