HRP20020919A2 - A process for preparing biphenyl compounds - Google Patents
A process for preparing biphenyl compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020919A2 HRP20020919A2 HR20020919A HRP20020919A HRP20020919A2 HR P20020919 A2 HRP20020919 A2 HR P20020919A2 HR 20020919 A HR20020919 A HR 20020919A HR P20020919 A HRP20020919 A HR P20020919A HR P20020919 A2 HRP20020919 A2 HR P20020919A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- image
- formula
- compound
- water
- mixture
- Prior art date
Links
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 32
- -1 biphenyl compound Chemical class 0.000 claims description 26
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 8
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000005304 joining Methods 0.000 claims description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- 150000008424 iodobenzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical group [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N phenoxyboronic acid Chemical class OB(O)OC1=CC=CC=C1 OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ULRDYYKSPCRXAJ-KRWDZBQOSA-N n-[(2r)-2-[4-[4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]phenyl]propyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC([C@@H](C)CNS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CC=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C1 ULRDYYKSPCRXAJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 12
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical class C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AXORVIZLPOGIRG-QMMMGPOBSA-N R-BETA-METHYLPHENYLETHYLAMINE Chemical compound NC[C@H](C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- ALSHDGWOBNSWLZ-JTQLQIEISA-N n-[(2r)-2-(4-iodophenyl)propyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)NC[C@H](C)C1=CC=C(I)C=C1 ALSHDGWOBNSWLZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBVYOCJBEXSCQE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C)C1=CC=CC=C1 HBVYOCJBEXSCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004003 H5IO6 Inorganic materials 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- JGDDFCYMSLNOGJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=CC=C1 JGDDFCYMSLNOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIYDOWJVBIJBQF-NSHDSACASA-N n-[(2r)-2-phenylpropyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)NC[C@H](C)C1=CC=CC=C1 HIYDOWJVBIJBQF-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- NQTFJOYEXRRANY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-iodophenyl)ethyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=C(I)C=C1 NQTFJOYEXRRANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSFSOCHWNKKPQD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]phenyl]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCNS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C1 BSFSOCHWNKKPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N orthoperiodic acid Chemical compound OI(O)(O)(O)(O)=O TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PFRZSSVRWDNECD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-iodophenyl)ethyl]-n-methylsulfonylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(S(C)(=O)=O)CCC1=CC=C(I)C=C1 PFRZSSVRWDNECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N β-methylphenethylamine Chemical compound NCC(C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- NVAOLENBKNECGF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CC=C1 NVAOLENBKNECGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HKDGEKJGALNMPF-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 HKDGEKJGALNMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N calcium;methanolate Chemical compound [Ca+2].[O-]C.[O-]C AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N n-[3-[(1s,7s)-5-amino-4-thia-6-azabicyclo[5.1.0]oct-5-en-7-yl]-4-fluorophenyl]-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C([C@@]23N=C(SCC[C@@H]2C3)N)=CC=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C303/44—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Pregledni članak autora Akire Suzukija opisuje u časopisu Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147-168 (1998) nove napretke u reakcijama unakrsnog spajanja organobornih derivata s organskim elektrofilima. Osim toga, pregledni članak autora Miyaure i Suzukija nadalje opisuje u časopisu Chemical Reviews, 95, 2457-2483 (1995) reakcije unakrsnog povezivanja organobornih spojeva koje su katalizirane pomoću paladija.
Ovaj izum donosi postupak za pripravu bifenilnog spoja koji obuhvaća spajanje derivata fenil borne kiseline s prikladnim derivatom benzena u prisutnosti prikladnog aditiva u prikladnom organskom otapalu, uz prikladni katalizator i prikladnu bazu.
Ovaj izum nadalje donosi postupak za pripravu spoja koji je prikazan formulom I:
[image]
a koji obuhvaća spajanje spoja prikazanog formulom (13):
[image]
sa spojem prikazanim formulom (6):
[image]
pri čemu X predstavlja Hal ili triflat, u prisutnosti prikladnog aditiva u prikladnom organskom otapalu, uz prikladni katalizator i prikladnu bazu.
Ovaj izum nadalje donosi postupak za sniženje razina akiralnih dimera koji su prikazani sljedećom formulom:
[image]
koji uporno nastaju kao nusprodukt prilikom stvaranja spoja prikazanog formulom I:
[image]
a koji se sastoji od prekristalizacije smjese akiralnog dimera i spoja prikazanog formulom I iz prikladnog sustava otapala.
Ovaj izum nadalje donosi postupak za značajno snižavanje razina akiralnih dimera i kiralnih dimera prikazanih sljedećom formulom:
[image]
koji nastaju kao nusprodukt prilikom stvaranja spoja prikazanog formulom I:
[image]
a koji obuhvaća prekristalizaciju smjese akiralnog dimera, kiralnog dimera, te spoja prikazanog formulom I iz prikladnog sustava otapala.
Iscrpan opis izuma
Naziv “{(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amin” kako je ovdje primijenjen, odnosi se na spoj prikazan formulom I:
[image]
Naziv “akiralni dimer” kako je ovdje primijenjen, odnosi se na “(metilsulfonil){2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]etil}amin”, a predstavljen je sljedećom strukturom:
[image]
Ovdje primijenjeni naziv “kiralni dimer” odnosi se na “((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}propil)[(metiletil)sulfonil]amin”, a predstavljen je sljedećom strukturom:
[image]
Ovaj izum obuhvaća farmaceutski prihvatljive soli spojeva definiranih pomoću formule I. Pojam “farmaceutski prihvatljiva sol” kako je ovdje primijenjen, odnosi se na soli spojeva prikazanih gornjom formulom koje su pouzdano netoksične za žive organizme. Tipične farmaceutski prihvatljive soli obuhvaćaju soli pripravljene reakcijom spojeva iz ovoga izuma s farmaceutski prihvatljivom organskom ili anorganskom bazom. Takve soli su poznate kao soli nastale dodatkom baze. Takve soli obuhvaćaju farmaceutski prihvatljive soli koje su nabrojane u Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), a koje su poznate iskusnim stručnjacima.
Soli nastale dodatkom baza obuhvaćaju soli izvedene iz anorganskih baza, poput hidroksida amonija ili alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, karbonata, bikarbonata, i slično. Takve baze korisne u pripravi soli iz ovoga izuma stoga uključuju natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, amonijev hidroksid, kalijev karbonat, natrijev karbonat, natrijev bikarbonat, kalijev bikarbonat, kalcijev hidroksid, kalcijev karbonat, kalcijev metoksid, magnezijev hidroksid, magnezijev karbonat, magnezijev metoksid, i slično. Posebno se preferiraju oblici kalijevih i natrijevih soli.
Potrebno je uočiti da određeni suprotni ion koji čini dio bilo koje soli iz ovoga izuma obično nije od presudne naravi, sve dok je sol kao cjelina farmakološki prihvatljiva, te sve dok suprotni ion ne pridonosi neželjenim odlikama soli u cijelosti. Nadalje se podrazumijeva da gore navedene soli mogu tvoriti hidrate ili postojati u trajno bezvodnom obliku.
Na način kako je ovdje primijenjen, pojam “stereoizomer” odnosi se na spoj načinjen od istih atoma povezanih istim vezama, ali s različitim trodimenzionalnim strukturama koje se ne mogu međusobno izmjenjivati. Trodimenzionalne strukture se zovu konfiguracije. Na način kako je ovdje primijenjen, pojam “enantiomer” odnosi se na dva stereoizomera čije molekule su međusobne zrcalne slike koje se ne mogu preklapati. Pojam “kiralni centar” odnosi se na ugljikov atom na koji su povezane četiri različite skupine. Na način kako je ovdje primijenjen, pojam “diastereomeri” odnosi se na stereoizomere koji nisu enantiomeri. Osim toga, dva diastereomera koji imaju različite konfiguracije na samo jednom kiralnom centru označeni su ovdje kao “epimeri”. Pojmovi “racemat”, “racemička smjesa” ili “racemička izmjena” odnose se na smjesu jednakih dijelova enantiomera.
Pojam “enantiomerno obogaćenje” kako je ovdje primijenjen odnosi se na povećanje količine jednog enantiomera u odnosu na drugi. Prikladan postupak za izražavanje ostvarenog enantiomernog obogaćenja je pojam enantiomernog suviška, ili “es”, koji je dobiven uporabom sljedeće jednadžbe:
[image]
gdje je E1 količina prvog enantiomera, a E2 je količina drugog enantiomera. Stoga, ako je početni omjer dva enantiomera 50:50, kakav je prisutan u racemičkoj smjesi, te ako je ostvareno enantiomerno obogaćenje dovoljno za postizanje konačnog omjera od 70:30, es koji se odnosi na prvi enantiomer iznosi 40%. Međutim, ako je konačni omjer 90:10, es koji se odnosi na prvi enantiomer iznosi 80%. Preferira se da es bude veći od 90%, najviše se preferira da es bude veći od 95%, a iznimno se preferira da es bude veći od 99%. Enantiomerno obogaćenje se lako određuje jednom od uobičajenih vještina struke, uporabom standardnih postupaka, poput plinske ili visoko tlačne tekućinske kromatografije (HPLC) s kiralnom kolonom. Izbor odgovarajuće kiralne kolone, eluensa i uvjeta neophodnih za postizanje odvajanja para enantiomera sastavni je dio znanja osobe koja je savladala osnovne vještine struke.
Pojmovi “R” i “S” ovdje su primijenjeni kako je uobičajeno u organskoj kemiji za označavanje specifične konfiguracije kiralnog centra. Pojam “R” (rectus) odnosi se na onu konfiguraciju kiralnog centra čiji je odnos prioriteta skupina u smjeru kazaljke na satu (najviši do drugog najnižeg) kada se gleda duž veze prema skupini najnižeg prioriteta. Pojam “S” (sinister) odnosi se na onu konfiguraciju kiralnog centra čiji je odnos prioriteta skupina obrnut od smjera kazaljke na satu (najviši do drugog najnižeg) kada se gleda duž veze prema skupini najnižeg prioriteta. Prioritet skupina je zasnovan na njihovom atomskom broju (prema opadajućem atomskom broju). Djelomična lista prioriteta i rasprava o stereokemiji sadržana je u “Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice”, (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974) na stranicama 103-120.
Kako je ovdje primijenjen, pojam “bifenilni spoj” odnosi se na bilo koji supstituirani bifenil ili nesupstituirani bifenil. Na primjer, nesupstituirani bifenil predstavljen je sljedećom strukturom:
[image]
a susptituirani bifenil je predstavljen pomoću, ali nije ograničen na sljedeću strukturu:
[image]
Kako je ovdje primijenjen, pojam “derivat fenil borne kiseline” odnosi se na bilo koju supstituiranu fenil bornu kiselinu ili nesupstituiranu fenil bornu kiselinu. Na primjer, nesupstituirani derivat fenil borne kiseline predstavljen je pomoću sljedeće strukture:
[image]
a supstituirani derivat borne kiseline može biti predstavljen pomoću, ali nije ograničen na sljedeću strukturu:
[image]
Kako je ovdje primijenjen, pojam “prikladni derivat benzena” odnosi se na bilo koji supstituirani benzen ili nesupstituirani benzen. Na primjer, nesupstituirani benzen može biti predstavljen pomoću sljedeće strukture:
[image]
a supstituirani derivat benzena može biti predstavljen pomoću, ali nije ograničen na sljedeću strukturu:
[image]
pri čemu X predstavlja Hal ili triflat.
Kako su ovdje primijenjeni, pojmovi “Hal”, “halo”, “halogen” ili “halid” odnose se na atom klora, broma ili joda, ali se preferira jod.
Kako je ovdje primijenjen, pojam “triflat” odnosi se na trifluorometansulfonat formule -OSO2CF3.
Kako je ovdje primijenjen, pojam “supstituiran” označava da jedan ili više supstituenata mogu postojati na fenilnom ili benzenskom prstenu, pri čemu navedeni supstituenti ne sprječavaju spajanje derivata fenil borne kiseline i derivata jodobenzena u prisutnosti vodenog kalijevog formijata u prikladnom organskom otapalu, uz prikladni katalizator.
Spojevi prikazani formulom I mogu se pripraviti, na primjer, praćenjem odgovarajućih postupaka postavljenih u Izdanju Međunarodne Prijave Patenta WO 98/33496 koje je objavljeno 6. kolovoza 1998. godine (pogledati tamo Primjer 51) za pripravu racemata prikazanog formulom I, nakon čega slijedi razdvajanje radi dobivanja željenog (R) enantiomera (formula I) ili (S) enantiomera. Točnije, spojevi prikazani formulom I mogu se pripraviti, na primjer, praćenjem postupaka postavljenih u Shemama I, II, III i IIIA. Reagensi i početni materijali lako su dostupni osobi koja poznaje osnovne vještine struke. Svi supstituenti, ako nije drugačije navedeno, odgovaraju ranijim definicijama.
[image]
U Shemi I, koraku A, nitril (1) se hidrogenira radi dobivanja primarnog amina (2) u obliku soli s HCl. Na primjer, nitril (1) se otopi u prikladnom organskom otapalu, poput etanola, tretira se s prikladnim katalizatorom hidrogenacije, poput paladija na ugljiku, te se tretira s koncentriranom HCl, a zatim se stavlja u atmosferu vodika, uz tlak i temperaturu koji su dovoljni da izazovu redukciju nitrila (1) u primarni amin (2). Reakcija se tada filtrira, a filtrat ukoncentrira radi dobivanja sirovog primarnog amina (2) u obliku soli s HCl. Taj sirovi materijal se zatim pročisti pomoću postupaka dobro poznatih u struci, poput prekristalizacije iz prikladnog otapala.
U Shemi I, koraku B, primarni amin (2) u obliku soli s HCl može se tretirati s prikladnim sredstvom za rastapanje radi dobivanja soli (3). Na primjer, primarni amin (2) u obliku soli s HCl otopi se u prikladnom organskom otapalu, poput etanola, te se tretira s otprilike ekvivalentom prikladne baze, poput natrijevog hidroksida. Reakcija se filtrira, te se filtrat tretira s prikladnim sredstvom za rastapanje, poput L-jabučne kiseline. Na primjer, oko 0,25 ekvivalenata L-jabučne kiseline u prikladnom organskom otapalu, poput etanola, doda se u filtrat. Otopina se zatim zagrijava do oko 75°C, te se miješa oko 30 minuta. Otopini se zatim omogući polagano hlađenje uz miješanje. Pomoću filtracije se zatim prikupi talog, ispere s etanolom, te isuši uz podtlak radi dobivanja soli (3). Sol (3) se zatim suspendira u prikladnom organskom otapalu, poput etanola, te se doda voda. Mješavina se zagrijava do refluksa sve dok krutine ne prijeđu u otopinu. Otopini se zatim omogući polagano hlađenje uz miješanje u trajanju oko 8 do 16 sati. Suspenzija se nadalje hladi do oko 0 do 5°C, a sol (3) se prikupi filtracijom. Sol (3) se tada ispere s etanolom, te isuši na oko 35°C.
U Shemi I, koraku C, sol (3) se prevodi u slobodnu bazu (4), a u koraku D, slobodna baza (4) se sulfonira radi dobivanja sulfonamida (5). Na primjer, sol (3) se umiješa u prikladno organsko otapalo, poput metilen klorida, te se tretira s otprilike 2 ekvivalenta prikladne baze, poput vodenog natrijevog hidroksida. Smjesa se miješa oko jedan sat, te se organska faza odvoji. Organska se faza zatim isuši, na primjer azeotropnom destilacijom s heptanom radi dobivanja slobodne baze (4). Isušena slobodna baza (4) u heptanu se zatim tretira, na primjer, s katalitičkom količinom 4-dimetilaminopiridina, suvišak trietilamina i metilen klorida se doda radi ostvarivanja potpunog otapanja. Otopina se ohladi do oko 5°C, te se tretira s otprilike jednim ekvivalentom spoja prikazanog formulom Lg-SO2CH(CH3)2, poput izopropilsulfonilnog klorida. Reakciji se zatim omogući zagrijavanje do sobne temperature tijekom oko 16 sati. Reakcija se zatim ohladi do oko 8°C, te se tretira s 2N vodenom HCl. Organska se faza zatim odvoji, te se ispere s vodom, natrijevim bikarbonatom, isuši uz bezvodni natrijev sulfat, filtrira, te ukoncentrira uz podtlak radi dobivanja sulfonamida (5).
U Shemi I, koraku E, sulfonamid (5) se jodira radi dobivanja spoja (6). Na primjer, sulfonamid (5) se otopi u ledenoj octenoj kiselini, te se tretira s otprilike 1,1 ekvivalentom koncentrirane sumporne kiseline. U tu se otopinu doda oko 0,2 ekvivalenta H5IO6 nakon čega slijedi dodatak oko 0,5 ekvivalenata joda. Reakcija se zatim zagrijava do oko 60°C, te joj se omogući miješanje u trajanju oko 3 sata. Reakcija se zatim ohladi i tretira s 10% vodenim NaHSO3. Smjesa se zatim ohladi na oko 0°C do oko 5°C, te se nastale krutine prikupe filtracijom, i isperu s vodom. Krutine se zatim otope u prikladnom organskom otapalu, poput MTBE, te se otopina ispere s vodom, zasićenim natrijevim bikarbonatom, isuši uz bezvodni magnezijev sulfat, filtrira, te djelomično ukoncentrira uz podtlak. Prikladno organsko otapalo, poput heptana, zatim se doda uz polagano miješanje sve dok ne započne kristalizacija. Dodatna količina heptana se doda, te se suspenziji omogući miješanje u trajanju oko 8 sati do oko 16 sati. Smjesa se zatim ohladi do oko 0°C, te se krutine prikupe filtracijom i isperu s heptanom radi dobivanja spoja (6).
[image]
U Shemi II, koraku A, primarni amin (7) se sulfonira radi dobivanja sulfonamida (8). Na primjer, primarni amin (7) se otopi u prikladnom organskom otapalu, poput metilen klorida, te se tretira s oko 1,1 ekvivalentom trietilamina. Otopina se ohladi do oko 10°C, te se tretira s oko 1,1 ekvivalentom metansulfonilnog klorida. Otopina se zatim miješa na sobnoj temperaturi oko 1 do 2 sata, ispere s 1N HCl, te se ukoncentrira uz podtlak radi dobivanja sulfonamida (8).
U Shemi II, koraku B, sulfonamid (8) se jodira radi dobivanja spoja (9). Na primjer, sulfonamid (8) se spoji s octenom kiselinom, 95% sumpornom kiselinom i vodom, te se zatim tretira s oko 0,5 ekvivalenata joda i oko 0,2 ekvivalenta perjodne kiseline. Reakcijska se smjesa zagrijava na oko 70°C do oko 75°C tijekom 3 sata. Reakcijskoj smjesi se tada omogući miješanje na sobnoj temperaturi oko 8 sati do oko 16 sati. Tada se oko 2 ekvivalenta baze, poput natrijevog hidroksida, doda, a nakon toga slijedi dodatak dovoljno zasićenog natrijevog sulfita kako bi smjesa izgubila boju, što za posljedicu ima stvaranje bijele suspenzije. Suspenzija se ohladi do oko 15°C, te se krutine prikupe filtracijom. Krutine se zatim otope u prikladnom organskom otapalu, poput metilen klorida, isperu s vodom, te se organska faza ukoncentrira uz podtlak radi dobivanja spoja (9).
U Shemi II, koraku C, spoj (9) se prevodi u Boc sulfonamid (10). Na primjer, spoj (9) se otopi u prikladnom organskom otapalu, poput metilen klorida, te se tretira s katalitičkom količinom 4-dimetilaminopiridina i s oko 1,2 ekvivalenta di-terc-butilnog dikarbonata. Reakcijskoj se smjesi tada omogući miješanje na sobnoj temperaturi u trajanju oko 8 sati do oko 16 sati. Reakcija se tada ispere s vodom, a organska se faza djelomično ukoncentrira uz podtlak. Prikladno organsko otapalo se doda, poput heksana, te se ova otopina ponovno ispere s vodom. Organska se faza zatim ukoncentrira uz podtlak, a heksani se dodaju što dovodi do stvaranja taloga. Krutine se prikupe filtracijom, te isuše uz podtlak radi dobivanja Boc sulfonamida (10).
U Shemi II, koraku D, Boc sulfonamid (10) se podvrgava uvjetima za uvođenje bora u spoj radi dobivanja spoja (11). Na primjer, Boc sulfonamid (10) se otopi u prikladnom organskom otapalu, poput acetonitrila, te se tretira s trietilaminom u suvišku, katalitičkom količinom 1,1’-bis(difenilfosfino) ferocendikloropaladij(II)-CH2Cl2 kompleksa (0,012 ekvivalenata), te oko 1,3 ekvivalenta pinakolborana. Reakcijskoj se smjesi omogući miješanje pri oko 70°C do oko 74°C tijekom oko 8 sati. Reakcija se zatim hladi do sobne temperature, te se ukoncentrira do tekućeg ulja. To ulje se razdjeljuje između prikladnog organskog otapala, poput MTBE, i vode. Organska faza se odvoji, ispere s vodom, te ukoncentrira uz podtlak. Ostatak se djelomično otopi u prikladnom organskom otapalu, poput heptana. Heptanska otopina se filtrira kroz Celite® 521, a filtrat se ukoncentrira uz podtlak radi dobivanja ulja. Ostatak se otopi u smjesi otapala koja se sastoji od acetona i heptana, te se profiltrira kroz Celite® 521. Filtrati se ukoncentriraju uz podtlak radi dobivanja spoja (11).
U Shemi II, koraku E, spoju (11) se uklanja zaštita radi dobivanja spoja (12). Na primjer, spoj (11) se otopi u prikladnom organskom otapalu, poput metilen klorida, te se tretira s trifluorooctenom kiselinom u suvišku. Reakcijska se smjesa ohladi do oko 5°C, te se neutralizira s vodenom bazom, poput vodenog natrijevog hidroksida radi postizanja pH vodene faze koji iznosi oko 10,5. Faze se razdvoje, a vodena faza se ekstrahira s prikladnim organskim otapalom, poput metilen klorida. Organska faza i organski ekstrakti se spoje, isperu sa slanom vodom, i vodom, razrijede s heptanom, te ukoncentriraju uz podtlak radi dobivanja suspenzije. Krutine se prikupe filtracijom, isperu s pentanom, te isuše uz podtlak radi dobivanja spoja (12).
U Shemi II, koraku F, spoj (12) se podvrgava cijepanju pinakolatne strukture radi dobivanja spoja (13). Na primjer, spoj (12) se spoji s 1N amonijevim acetatom i natrijevim perjodatom u suvišku u prikladnom organskom otapalu, poput acetona. Smjesa se miješa oko 8 sati do oko 16 sati, te se zatim filtrira. Krutine se isperu s acetonom. Filtrati se spoje, te ukoncentriraju uz podtlak radi dobivanja suspenzije koja se prikupi filtracijom. Prikupljena krutina se tada suspendira u vodi, te se tretira s vodenim natrijevim hidroksidom radi postizanja pH koji iznosi oko 12,5. Suspenzija se zatim filtrira, a filtrat se tretira s ugljikom za uklanjanje boje. Smjesa se tada filtrira, a filtrat se razrjeđuje sa sumpornom kiselinom sve dok pH ne dostigne vrijednost od oko 5,0. Nastali talog se prikupi filtracijom, te se isuši uz podtlak radi dobivanja spoja (13).
[image]
U Shemi III, derivat fenil borne kiseline, poput spoja (13) spaja se s prikladnim derivatom benzena, poput spoja (6) u prisutnosti prikladnog aditiva u prikladnom organskom otapalu, uz prikladni katalizator i prikladnu bazu radi dobivanja bifenilnog spoja, poput spoja prikazanog formulom I. Kako je ovdje primijenjen, pojam “prikladni aditiv” odnosi se na aditive poput formijata alkalijskih metala i tetraalkilamonijevih formijata, koji potiskuju proizvodnju akiralnih dimera, ili općenitije, za potiskivanje proizvodnje simetričnih biarilnih spojeva izvedenih isključivo iz međusobnog spajanja derivata fenil borne kiseline. Primjeri prikladnih aditiva obuhvaćaju, ali nisu ograničeni na vodik, hidrokinon, izopropanol, te formijatne soli, poput natrijevog formijata, kalijevog formijata, tetraalkilamonijevog formijata, i slično. Na primjer, vodena otopina kalijevog formijata pripravlja se spajanjem vode, kalijevog hidroksida i jednog ekvivalenta 98% mravlje kiseline. U tu otopinu se zatim doda oko 1,0 ekvivalent do oko 10 ekvivalenata prikladne baze, s time da se preferira oko 2,0 ekvivalenta. Primjeri prikladnih baza su kalijev karbonat, natrijev karbonat, i slično. Doda se oko 0,95 ekvivalenata do oko 1,0 ekvivalent spoja (13), s time da se preferira oko 0,95 ekvivalenata spoja (13). Doda se oko 0,95 ekvivalenata do oko 1,0 ekvivalent spoja (6), s time da se preferira oko 1,0 ekvivalent spoja (6). Prikladno organsko otapalo također se doda u gornju smjesu. Primjeri prikladnih organskih otapala su tetrahidrofuran, C1 do C10 razgranati alkoholi ili alkoholi ravnog lanca, poput metanola, etanola, izopropanola, n-propanola, butanola, t-butanola, pentanola, heksanola, heptanola, oktanola, i slično, te ketoni, poput acetona, butanona, i slično. Podrazumijeva se da se gore navedeni sastojci, uključujući prikladno organsko otapalo, mogu spajati bilo kojim redoslijedom. U tu smjesu, koja je deoksigenirana i stavljena u atmosferu dušika, dodaje se katalitička količina prikladnog katalizatora, poput paladij (0) katalizatora, poput crnog paladija ili paladija na ugljiku, te se smjesa ponovno deoksigenira i stavlja u atmosferu dušika. Smjesa se tada zagrijava na oko 88°C tijekom oko 8 sati do oko 16 sati. Reakcijska se smjesa tada ohladi i razrijedi s prikladnim organskim otapalom, poput etilnog acetata. Nakon toga se profiltrira kroz Celite®, filtrat se ukoncentrira uz podtlak, a ostatak se razdijeli između etilnog acetata i vode. Organska se faza odvoji, ukoncentrira uz podtlak, a ostatak se prekristalizira iz smjese prikladnih otapala, kao što su aceton/voda, radi dobivanja spoja prikazanog formulom I.
U Shemi III gore, spoj prikazan formulom I može biti kontaminiran akiralnim dimerom, (metilsulfonil){2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]etil}aminom, i kiralnim dimerom ((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}propil)[(metiletil)sulfonil]-aminom. Otkriveno je da je gore navedeni kiralni dimer topljiviji od spoja prikazanog formulom I u organskim otapalima, te se stoga lako uklanja prekristalizacijom iz takvih otapala. Međutim, gornji akiralni dimer manje je topljiv u organskim otapalima nego spoj prikazan formulom I, te se stoga općenito opire uklanjanju od spoja prikazanog formulom I pomoću prekristalizacije.
Kako je prikazano u Tabeli 1, zapis 2 dolje, dodatak kalijevog formijata (5 ekvivalenata) u deoksigeniranu reakciju koja sadrži crni paladij, spoj (13) i spoj (6) izaziva neočekivano smanjenje akiralnog nusprodukta (0,14% sniženo na 0,07%) u odnosu na deoksigeniranu reakciju izvedenu bez kalijevog formijata koja je prikazana u zapisu 1.
Tabela 1: Učinak formijata na stvaranje akiralnih dimera
[image]
Tabela II otkriva učinak otapala za prekristalizaciju na razinu akiralnih dimera prisutnih uz spoj prikazan formulom I.
Tabela II.
[image] 1Odnosi se na % ostvarene dobiti {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)-fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina.
2Odnosi se na % akiralnog dimera prisutnog uz {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amin nakon prekristalizacije iz naznačenog otapala.
Prije prekristalizacije u Tabeli II, 0,2 g {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)-fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina bilo je kontaminirano s 1,0% gore navedenog akiralnog dimera. Kao što je otkriveno u Tabeli II, većina kombinacija otapala nije imala učinka ili je čak i povisila količinu prisutnog akiralnog dimera nakon prekristalizacije iz odgovarajućeg sustava otapala. Neočekivano, zapisi 3, 5, 7 i 16 snizili su razinu akiralnog dimera prisutnog uz {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amin.
Točnije, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amin kontaminiran s akiralnim dimerom otapa se u otapalu 1, te se polagano taloži dodatkom otapala 2. Kako je ovdje primijenjen, pojam “prikladni sustav otapala” odnosi se na smjesu otapala, koja uklanjaju akiralni dimer od {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)-fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina na temelju prekristalizacije uz uporabu odgovarajućih smjesa otapala. Primjeri prikladnih sustava otapala obuhvaćaju sljedeće: DMF/voda, acetonitril/voda, aceton/voda, aceton/heptan, metil etilni keton/voda, i slično.
Prekristalizacija spoja prikazanog formulom I, koji nije prekristaliziran, iz acetona/vode daje poboljšano pročišćavanje, uz uklanjanje oko 33% akiralnog dimera, te oko 28% kiralnog dimera sa spoja prikazanog formulom I. Osim toga, taj postupak prekristalizacije omogućava dobivanje konačno odvojenog spoja prikazanog formulom I uz veličinu čestica između oko 30 do oko 35 mikrona (D50), tako olakšavajući oblikovanje i oralnu apsorpciju bez potrebe za mljevenjem.
[image]
U Shemi IIIA, koraku A, spoj (11a) podvrgava se cijepanju pinakolatne strukture radi dobivanja spoja (14a). Pg se odnosi na prikladne zaštitne skupine na aminu koje se uobičajeno rabe za blokiranje ili zaštitu amina dok ostale funkcionalne skupine spoja aktiviraju. Primjere prikladnih zaštitnih skupina koje se rabe za zaštitu amino skupine, te njihovu pripravu opisao je T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1981, stranice 218-287. Izbor prikladne zaštitne skupine za uporabu ovisit će o uvjetima koji će se primijeniti u pojedinim koracima reakcije u kojima je potrebna zaštita, a obuhvaćen je znanjem osobe koja je svladala osnovne vještine struke. Preferirane zaštitne skupine su t-butoksikarbonil također poznat i kao BOC zaštitna skupina, te benziloksikarbonil, također poznat kao CBz. Na primjer, spoj (11a) otopi se u prikladnom organskom otapalu, poput acetona, te se doda uz miješanje u otopinu amonijevog acetata u koju je ranije dodan natrijev perjodat u suvišku. Reakcijskoj se smjesi omogući miješanje tijekom oko 8 sati do oko 16 sati, te se zatim ukoncentrira uz podtlak kako bi se uklonio aceton. Vodena se faza odlije od uljnog produkta, a vodeno se ekstrahira s prikladnim organskim otapalima, poput metilen klorida i MTBE. Uljni produkt i organski ekstrakti se spoje i tretiraju s vodenom bazom, poput natrijevog hidroksida, radi postizanja pH koji iznosi oko 12,5. Faze se razdvoje, te se organska faza ekstrahira s 1N natrijevim hidroksidom i vodom. Vodena faza i vodeni ekstrakti su tada spojeni i isprani s prikladnim organskim otapalima, poput metilen klorida i MTBE. Vodeno se tada dodaje u prikladno organsko otapalo, poput metilen klorida i tretira s prikladnom kiselinom, poput 1N sumporne kiseline radi postizanja pH koji iznosi oko 3. Faze se razdvoje, a vodena faza se ekstrahira s metilen kloridom. Organska faza i organski ekstrakti se spoje i ukoncentriraju uz podtlak. Ostatak se smrvi sa smjesom prikladnih otapala, poput MTBE/heptana radi dobivanja spoja (14a).
U Shemi IIIA, koraku B, spoj (14a) spaja se sa spojem (6) radi dobivanja spoja prikazanog formulom I. Na primjer, spoj (6) se spaja s otprilike 1,4 ekvivalenta spoja (14a) i oko 1,2 ekvivalenta kalijevog karbonata u prikladnom organskom otapalu, poput n-propanola. U tu smjesu dodaje se voda, te katalitička količina paladij(II)acetata. Reakcijska smjesa se tada zagrijava do refluksa oko 20 sati. Zatim se ohladi do sobne temperature, te se razrijedi s prikladnim organskim otapalom, poput etilnog acetata. Razrijeđena smjesa se profiltrira kroz Celite® koji se ispere s etilnim acetatom. Filtrati se spoje, ukoncentriraju uz podtlak, a ostatak se razrijedi s prikladnim organskim otapalom, poput etilnog acetata i 10% vodenog kalijevog karbonata. Faze se razdvoje, te se vodena faza ekstrahira s etilnim acetatom. Organska faza i organski ekstrakti se spoje, isuše uz bezvodni magnezijev sulfat, filtriraju, te djelomično ukoncentriraju. Otopina se zagrije do oko 60°C uz miješanje, te se prikladno organsko otapalo, poput heptana, doda radi postizanja volumnog omjera za etilni acetat/heptan koji iznosi oko 17:11. Otopini se omogući da se polagano ohladi do sobne temperature uz miješanje tijekom oko 8 sati do oko 16 sati, nakon čega se ohladi do oko 0°C. Nastale krutine se prikupe filtracijom, te isperu s etilnim acetatom/heptanom radi dobivanja spoja prikazanog formulom I.
Primjeri koji slijede služe samo za objašnjenje, te im nije namjera da ograniče izum na bilo koji način. Reagensi i početni materijali lako su dostupni osobi koja posjeduje osnovne vještine struke. Osim ako nije drugačije naznačeno, supstituenti su definirani kako je ovdje ranije navedeno. Kako su ovdje primijenjeni, sljedeći pojmovi imaju naznačena značenja: “ekv” se odnosi na ekvivalente; “g” se odnosi na grame; “mg” se odnosi na miligrame; “ng” se odnosi na nanograme; “L” se odnosi na litre; “mL” se odnosi na mililitre; “μL” se odnosi na mikrolitre; “mol” se odnosi na mole; “mmol” se odnosi na milimole; “psi” se odnosi na funte/inch2; “kPa” se odnosi na kilopaskale; “min” se odnosi na minute; “h” se odnosi na sate; “°C” se odnosi na stupnjeve Celzija; “TLC” se odnosi na kromatografiju na tankom sloju; “HPLC” se odnosi na visokotlačnu tekućinsku kromatografiju; “GC” se odnosi na plinsku kromatografiju; “Rf” se odnosi na faktor retencije; “δ“ se odnosi na ppm prema tetrametilsilanu; “THF” se odnosi na tetrahidrofuran; “DMF” se odnosi na N,N-dimetilformamid; “DMSO” se odnosi na metilni sulfoksid; “LDA” se odnosi na litijev diizopropilamid; “aq” se odnosi na vodeno; “iPrOAc” se odnosi na izopropilni acetat; “EtOAc” odnosi se na etilni acetat; “MIBK” se odnosi na metil izobutilni keton; “EtOH” se odnosi na etilni alkohol; “MeOH” se odnosi na metanol; “MTBE” se odnosi na terc-butil metilni eter; “DEAD” se odnosi na dietilni azodikarboksilat; “TMEDA” se donosi na N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamin, a “ST” se odnosi na sobnu temperaturu.
Primjer 1
Priprava {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina.
[image]
Priprava 2-Fenil-1-propilamina HCl.
[image]
Shema I, korak A: Autoklav instrument za hidrogenaciju, pod atmosferom dušika, napunjen je vodom navlaženim 5% paladijem na ugljiku (453 g), etanolom (6,36 L), 2-fenilpropionitrilom (636 g, 4,85 mola), te, na kraju, koncentriranom (12M) klorovodičnom kiselinom (613 g, 5,6 mola). Smjesa je snažno miješana pod tlakom vodika od 89,7-92,7 psi (618,46-639,15 kPa). Smjesa je zatim zagrijavana do 50-64°C tijekom 3 sata. 1H NMR analiza alikvota pokazala je manje od 5% početnog materijala. Tlak kojem je reakcijska smjesa podvrgnuta izjednačen je s atmosferskim, te je smjesa profiltrirana radi dobivanja dvije serije filtrata koji su ukoncentrirani uz sniženi tlak do ~400 mL svaki. U svaku seriju je dodan metil terc-butilni eter (MTBE) (2,2 L svaki), a istaloženim krutinama se omogućilo miješanje preko noći. Svaka serija je profiltrirana, a svaka prikupljena krutina je isprana sa svježim MTBE (100 mL), te osušena preko noći. Serije su spojene radi dobivanja 2-fenil-1-propilamina HCl (634,4 g, 76,2%) u obliku bijelog praška.
1H NMR analiza slobodne baze: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J=6,9), 1,02 (br s, 2H).
Priprava (2R)-2-fenilpropilamin malata.
[image]
Shema I, korak B: Suha 3-litarska tikvica okruglog dna u atmosferi dušika napunjena je s 2-fenil-1-propilamin HCl (317,2 g, 1,85 mola), suhim etanolom (2,0 L) i kuglicama NaOH (75,4 g, 1,89 mola) što je natopljeno s dodatnom količinom etanola (500 mL). Smjesa je miješana 1,6 sati, a nastale mliječno bijele soli NaCl su profiltrirane. Alikvot filtrata je analiziran pomoću plinske kromatografije radi utvrđivanja količine slobodnog amina, 2-fenil-1-propilamina, (1,85 mola). Otopina L-jabučne kiseline (62,0 g, 0,462 mola, 0,25 ekvivalenata) u etanolu (320 mL) dodana je kap po kap u žuti filtrat, te je smjesa zagrijana na 75°C. Otopina je miješana 30 minuta na 75°C. Grijanje je prekinuto, te je otopini omogućeno polagano hlađenje. Nastalom gustom talogu omogućeno je miješanje preko noći. Talog je profiltriran, te isušen uz podtlak, nakon ispiranja s etanolom (325 mL) radi dobivanja (2R)-2-fenilpropilamin malata (147,6 g, 39,5%) u obliku bijele kristalne krutine. Kiralna GC analiza slobodne baze, 2-fenil-1-propilamina otkrila je 83,2% e.s. obogaćenje R-izomera (konfiguracija je određena putem spektrometrijske usporedbe s komercijalnim 2-fenil-1-propilaminom).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J=6,9), 1,02 (br s, 2H).
Mješavina (2R)-2-fenilpropilamin malata (147,1 g, 83,2% e.s.) u 1325 mL etanola i 150 mL deionizirane vode zagrijana je do refluksa (~79,2°C) sve do potpunog prelaska krutina u otopinu. Homogenoj otopini omogućeno je polagano hlađenje uz miješanje preko noći. Istaložene bijele krutine ohlađene su (0-5°C), te profiltrirane. Prikupljene krutine su isprane s etanolom (150 mL), te osušene pri 35°C radi dobivanja (2R)-2-fenilpropilamin malata (125,3 g, 85,2% ostvarene dobiti) u obliku bijelog praška. Kiralna GC analiza slobodne baze, (2R)-2-fenilpropilamina, otkrila je 96,7% e.s. obogaćenje R-izomera.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,32 (m, 10H), 4,26 (dd, 1H, J=3,6, 9,9), 3,08 (m, 6H), 2,72 (dd, 1H, J=9,3, 15,3), 2,38 (dd, 1H, J=9,3, 15,6), 1,33 (d, 6H, J=6,6).
Priprava ((2R)-2-fenilpropil)[(metiletil)sulfonil]amina.
[image]
Shema I, koraci C i D: U smjesu (2R)-2-fenilpropilamin malata (200 g, 0,494 mola) u CH2Cl2 (1000 mL) dodana je za vrijeme miješanja 1,0N NaOH (1050 mL, 1,05 mola). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat, te je organska faza odvojena i profiltrirana u tikvicu s okruglim dnom od 3,0 L uz ispiranje s CH2Cl2 (200 mL). Nastala slobodna baza, (2R)-2-fenilpropilamin, osušena je putem azeotropne destilacije. U skladu s tim, bistri filtrat je ukoncentriran do 600 mL uz atmosferski tlak putem destilacije parom. Heptan (1000 mL) je dodan, te je otopina ponovno ukoncentrirana uz atmosferski tlak do 600 mL uporabom pročišćavanja u struji dušika radi povećanja stupnja destilacije. Konačna temperatura posude bila je 109°C.
Otopina je ohlađena do sobne temperature u atmosferi dušika uz miješanje radi dobivanja bistre, bezbojne heptanske otopine (600 mL) (2R)-2-fenilpropilamina. U tu otopinu dodan je 4-dimetilaminopiridin (6,04 g, 0,0494 mola), trietilamin (200 g, 1,98 mola), te CH2Cl2 (500 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi sve dok nije ostvarena bistra otopina. Ta otopina je ohlađena na 5°C, te joj je kap po kap dodana otopina izopropilsulfonilnog klorida (148 g, 1,04 mola) u CH2Cl2 (250 mL), uz miješanje duže od 2 sata. Smjesi je omogućeno da se postepeno zagrijava do sobne temperature preko 16 sati. GC analiza je ukazala na potpunu potrošnju početnog materijala (2R)-2-fenilpropilamina.
Smjesa je uz miješanje ohlađena do 8°C, te joj je kap po kap dodana 2N HCl (500 mL). Organska je faza odvojena i ekstrahirana s vodom (1×500 mL), te sa zasićenim NaHCO3 (1×500 mL). Organska faza je izolirana, osušena (Na2SO4), te profiltrirana. Filtrat je ukoncentriran uz sniženi tlak radi dobivanja ((2R)-2-fenilpropil)[(metiletil)sulfonil]amina (230 g, 96%) u obliku blijedo žutog ulja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,34 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 3,89 (br t, 1H, J=5,4), 3,36 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,30 (d, 3H, J=7,2), 1,29 (d, 3H, J=6,9), 1,25 (d, 3H, J=6,9).
Priprava [(2R)-2-(4-jodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina.
[image]
Shema I, korak E: Otopina ((2R)-2-fenilpropil)[(metiletil)sulfonil]amina (37,1 g, 0,154 mola) u ledenoj octenoj kiselini (185 mL) na sobnoj temperaturi, uz miješanje, tretirana je s koncentriranom H2SO4 (16,0 g, 0,163 mola), uz dodavanje kap po kap polaganim tijekom, nakon čega je uslijedilo ispiranje s H2O (37 mL). U tu otopinu (~30°C) dodan je H5IO6 (8,29 g, 0,0369 mola), a zatim jod (17,9 g, 0,0707 mola). Nastala reakcijska smjesa je zagrijana, te joj je omogućeno miješanje u trajanju 3 sata na 60°C. Nakon što je HPLC analiza potvrdila potrošnju početnog materijala, reakcijska smjesa je ohlađena na 30°C, te je kap po kap dodana 10% vodena otopina NaHSO3 (220 mL) uz održavanje temperature između 25°C i 30°C. Smjesa je kristalizirana u krutu masu nakon hlađenja na 0-5°C.
Krutine su profiltrirane uz usisavanje, te isprane s H2O radi dobivanja 61,7 g sirovih krutina koje su zatim ponovno otopljene u toplom MTBE (500 mL). Ta je otopina ekstrahirana s H2O (2×200 mL) i zasićenim NaHCO3 (1×200 mL), te je organska faza isušena (MgSO4), profiltrirana, te ukoncentrirana uz sniženi tlak do ~200 mL. Heptan (100 mL) je dodan kap po kap u otopinu produkta uz polagano miješanje sve dok nije započela kristalizacija. Dodatnih 100 mL heptana je dodano, te je nastaloj suspenziji omogućeno polagano miješanje preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim ohlađena (0°C), profiltrirana, te su prikupljene krutine isprane s heptanom. Krutine su zatim osušene na zraku radi dobivanja intermedijernog spoja iz naslova, [(2R)-2-(4-jodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (33,7 g, 59,8%) u obliku bijelog praška. Kiralna kromatografija ove serije ukazala je na 100% e.s.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,66 (d, 2H, J=8,1), 6,98 (d, 2H, J=8,4), 3,86 (br t, 1H, J=5,1), 3,33 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,30 (d, 3H, J=6,6), 1,27 (d, 6H, J=6,6).
Priprava (metilsulfonil)(2-feniletil)amina.
[image]
Shema II, korak A: U otopinu fenetilamina (12,1 g, 0,100 mola) i trietilamina (11,1 g, 0,110 mola) temperature 10°C u CH2Cl2 (50 mL) dodavan je kap po kap metansulfonilni klorid (12,6 g, 0,110 mola) tijekom 10 minuta. Otopina je miješana 1,5 sat na sobnoj temperaturi, te je zatim isprana s 1N HCl (5×20 mL). Organska je faza izravno ukoncentrirana radi dobivanja intermedijernog spoja iz naslova, (metilsulfonil)(2-feniletil)amina, (21,2 g, 93,3%) u obliku ulja.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 4,30 (br s, 1H), 3,40 (t, 2H, J=3,9), 2,88 (t, 2H, J=4,2), 2,81 (s, 3H).
Priprava [2-(4-jodofenil)etil](metilsulfonil)amina.
[image]
Shema II, korak B: U otopinu (metilsulfonil)(2-feniletil)amina (205 g, 1,03 mola), vode (200 mL), 95% sumporne kiseline (111 g, 1,08 mola) sobne temperature u octenoj kiselini (1 L), uz miješanje, dodan je jod (111 g, 0,438 mola) i perjodna kiselina (H5IO6, 45,6 g, 0,206 mola). Reakcijska smjesa je zagrijavana do 70-75°C tijekom 3 sata. Grijanje je prekinuto, te je tamno ljubičastoj reakcijskoj smjesi omogućeno da ostane preko noći na sobnoj temperaturi. Kuglice kalijevog hidroksida (85%, 143 g, 2,16 mola) dodane su u neutraliziranu sumpornu kiselinu, nakon čega je dodano dovoljno zasićenog vodenog natrijevog sulfita za uklanjanje boje smjese, a kako bi nastala bijela suspenzija. Suspenzija je ohlađena na 15°C i profiltrirana. Filtrirana zgrušana masa je potpuno smrvljena s vodom, te je otopljena u CH2Cl2 (1L), a zatim ekstrahirana s dodatnom količinom vode (2×200 mL). Organska faza je ukoncentrirana uz sniženi tlak radi dobivanja intermedijernog spoja iz naslova, [2-(4-jodofenil)etil](metilsulfonil)amina, (201 g, 60,2%) u obliku bijelog praška.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,64 (d, 2H, J=4,8), 6,97 (d, 2H, J=5,1), 4,37 (br t, 1H, J=4), 3,36 (otprilike q, 2H, J=3,9), 2,85 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, J=3,9).
Priprava (terc-butoksi)-N-[2-(4-jodofenil)etil]-N-(metilsulfonil)karboksamida.
[image]
Shema II, korak C: Otopini [2-(4-jodofenil)etil](metilsulfonil)amina (201 g, 0,618 mola), 4-dimetilaminopiridina (3,8 g, 0,031 mol) i di-terc-butilnog dikarbonata (162 g, 0,744 mola) u CH2Cl2 (1L) na sobnoj temperaturi omogućeno je miješanje preko noći. Reakcijska smjesa isprana je s vodom (2×400 mL), a organska je faza ukoncentrirana do oko 600 mL, te je dodan heksan (400 mL). Ta spojena otopina opet je isprana s vodom (400 mL), te je ukoncentrirana do krutine koja je suspendirana u heksanu (600 mL) i profiltrirana. Prikupljene krutine su isušene uz sniženi tlak radi dobivanja intermedijernog spoja iz naslova, (terc-butoksi)-N-[2-(4-jodofenil)etil]-N-(metilsulfonil)karboksamida (241,5 g, 91,5%) u obliku bijele krutine.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,63 (d, 2H, J=7,8), 6,98 (d, 2H, J=7,8), 3,88 (t, 2H, J=6,9), 3,10 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, J=6,9), 1,51 (s, 9H).
Priprava (terc-butoksi)-N-(metilsulfonil)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-etil}karboksamida.
[image]
Shema II, korak D: U otopinu (terc-butoksi)-N-[2-(4-jodofenil)etil]-N-(metilsulfonil)karboksamida (128 g, 0,300 mola), trietilamina (91,1 g, 0,900 mola) i 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocendikloropaladij(II)-CH2Cl2 kompleksa (2,9 g, 0,0035 mola) u acetonitrilu (600 mL) iz koje su uklonjeni plinovi, dodan je kap po kap pinakolboran (50 g, 0,391 mol). Smjesa je miješana na 70-74°C tijekom 8 sati, te je zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcijska je smjesa ukoncentrirana do tekućeg ulja koje je razdijeljeno između MTBE (500 mL) i vode (500 mL). Organska je faza odvojena, te isprana s vodom (2×200 mL), a zatim ukoncentrirana do ostatka koji je djelomično otopljen pomoću heptana (1 L). Topiva heptanska frakcija je profiltrirana kroz Celite®521, te ukoncentrirana do ulja (95 g). Ostatak je otopljen u acetonu (600 mL) i heptanu (600 mL), te profiltriran kroz Celite®521. Spojeni filtrati su ukoncentrirani do 95 g smjese molarnog omjera 3:1 (1H NMR, 81,0% po težini) intermedijernog spoja iz naslova, (terc-butoksi)-N-(metilsulfonil)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etil}karboksamida, (60,3% iskorištenje korigirano prema djelovanju) i protonskog derivata.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,75 (d, 2H, J=7,8), 7,23 (d, 2H, J=8,1), 3,87 (t, 2H, J=8,1), 2,99 (s, 3H), 2,90 (t, 2H, J=7,5), 1,53 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
Priprava (metilsulfonil){2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etil}amina.
[image]
Shema II, korak E: U tikvicu volumena 2 L koja je napunjena otopinom (terc-butoksi)-N-(metilsulfonil)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etil}karboksamida (98,7 g, 0,232 mola) u CH2Cl2 (500 mL) koja se miješa, dodana je trifluorooctena kiselina (82 mL, 121,4 g, 1,06 mola) kap po kap, pomoću lijevka za dodavanje. Nije zamijećeno oslobađanje topline, te je reakcijskoj otopini omogućeno miješanje na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati.
HPLC analiza je ukazala na 98% izvršenje, pa je ohlađena (5°C) reakcijska smjesa neutralizirana polaganim dodavanjem 5N NaOH (175 mL). pH vodene faze bio je 10,5. Faze su razdvojene, te je vodena faza ekstrahirana s CH2Cl2 (50 mL). Spojene CH2Cl2 faze isprane su sa slanom vodom (2×100 mL) i vodom (1×100 mL). CH2Cl2 faza razrijeđena je s heptanom (300 mL), te je ukoncentrirana uz sniženi tlak radi dobivanja suspenzije koja je izolirana pomoću filtracije. Prikupljene krutine isprane su s pentanom (2×100 mL), te isušene uz podtlak radi dobivanja intermedijernog spoja iz naslova, (metilsulfonil){2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etil}amina, (69,0 g, 91,4%) u obliku bijelog praška.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,77 (d, 2H, J=8,1), 7,22 (d, 2H, J=7,8), 4,26 (br t, 1H, J=6), 3,40 (q, 2H, J=6,9), 2,89 (t, 2H, J=6,6), 2,82 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).
Priprava 4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benzen borne kiseline.
[image]
Shema II, korak F: (Metilsulfonil){2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etil}amin (68,0 g, 0,209 mola) stavljen je u tikvicu volumena 2 L, te spojen s acetonom (600 mL), 1N amonijevim acetatom (600 mL), i NaIO4 (168,1 g, 0,786 mola). Ta je smjesa miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je profiltrirana radi uklanjanja netopljive tvari kako bi se dobio filtrat A. Prikupljene krutine su isprane s acetonom (2×100 mL), te je taj filtrat spojen s filtratom A. Spojeni filtrati su ukoncentrirani uz sniženi tlak do 600 mL radi stvaranja taloga koji je dobiven filtracijom. Prikupljene krutine su osušene na zraku radi dobivanja 110 g sirovog materijala. Taj je sirovi materijal suspendiran u vodi (100 mL), te je dodan 5N NaOH sve dok nije postignut pH 12,5. Nastala suspenzija je profiltrirana, a filtrat je tretiran s ugljikom za uklanjanje boje (Darco 6-60). Smjesa je profiltrirana, a filtrat je razrijeđen s 10N H2SO4 sve dok nije postignut pH 5,0, kako bi se istaložio intermedijerni spoj iz naslova. Taj je talog prikupljen filtracijom, te isušen uz sniženi tlak radi dobivanja intermedijernog spoja iz naslova, 4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benzen borne kiseline, (41,9 g, 82,5%) u obliku bijelog praška.
1H NMR (aceton-d6, 300 MHz) δ 7,82 (d, 2H, J=8,4), 7,27 (d, 2H, J=7,8), 7,11 (s, 2H), 6,03 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
Priprava konačnog spoja iz naslova.
Shema III: Vodena otopina kalijevog formijata pripravljena je na sljedeći način. U 15 mL vode dodan je KOH (85% listići, 6,73 g, 0,102 mola), a zatim 98% mravlja kiselina (4,70 g, 0,102 mola). Druga je mogućnost uporaba komercijalno dostupnog kalijevog formijata. U tu je otopinu zatim dodan K2CO3 (2,76 g, 0,0210 mola), 4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benzen borna kiselina (4,62 g, 0,190 mola), 1-propanol (100 mL), te [(2R)-2-(4-jodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amin (7,35 g, 0,200 mola). Ta smjesa je deoksigenirana putem tri ciklusa vakum/ponovno punjenje N2. Paladij crno (0,0215 g, 0,0002 mola) dodano je, te je smjesa opet deoksigenirana putem tri ciklusa vakum/ponovno punjenje N2. Reakcijska tikvica je zagrijana u prethodno zagrijanoj uljnoj kupelji na 88°C, te je smjesa miješana preko noći.
HPLC analiza je pokazala potpunu potrošnju 4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benzen borne kiseline, a smjesa je razrijeđena s etilnim acetatom i profiltrirana kroz Celite® radi uklanjanja paladija. Smjesa je ukoncentrirana uz sniženi tlak, a nastali ostatak razdijeljen je između etilnog acetata i vode. Organska je faza ukoncentrirana, a kruti ostatak je prikupljen i prekristaliziran iz 1:1 acetona/vode radi dobivanja konačnog spoja iz naslova, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina, (6,2 g, 75%) u obliku bijelog kristalnog praška.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,54 (dd, 4H, J=1,8, 8,1), 7,29 (dd, 4H, J=1,8, 8,1), 4,27 (t, 1H, J=6,6), 3,91 (m, 1H), 3,43 (q, 2H, J=6,6), 3,37 (dd, 1H, J=5,7, 7,5), 3,26 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J=6,6), 2,87 (s, 3H), 1,34 (d, 3H, J=7,2), 1,31 (d, 3H, J=6,9), 1,27 (d, 3H, J=6,6).
Dodatni postupak za pripravu konačnog spoja iz naslova.
Shema III: Unutar jednogrle tikvice okruglog dna volumena 3L opremljene magnetskim mješačem stavljen je kalijev formijat (112,8 g, 1,34 mola, 5,1 ekv.) i voda (200 mL) radi dobivanja otopine pH 8. Kalijev karbonat (72,7 g, 0,526 mola, 2,0 ekv.) i 4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benzen borna kiselina (60,8 g, 0,250 mola, 0,95 ekv.) dodani su radi stvaranja suspenzije koja je miješana dok je dodavan 1-propanol (720 mL). Dodavanje [(2R)-2-(4-jodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (96,6 g, 0,263 mola, 1,0 ekv.) praćeno je dodavanjem dodatnog 1-propanola (600 mL). Nastala smjesa je miješana 3 minute dok je reakcijska tikvica namještena na mrežicu za zagrijavanje i povratno hladilo s glikolnim hlađenjem. Podtlak (10-20 Torr-a) je postepeno uveden u sustav tijekom 10 minuta. Miješanje je zaustavljeno uslijed dodatnog taloženja ohlađenog sustava; unatoč tome, nakon 30 minuta, sustav je vraćen na atmosferski tlak uporabom dušika. Uz blago zagrijavanje, tikvica je ispražnjena, te napunjena s dušikom još dva puta. Miješanje je zasutavljeno, te je paladij crno (0,28 g, 0,0026 mola, 0,01 ekv.) brzo dodano u tikvicu. Miješanje je nastavljeno, te je sustav opet ispražnjen te vraćen na atmosferski tlak pomoću dušika tijekom 2-minutnog ciklusa. Ovakvo pražnjenje/pročišćavanje dušikom ponovljeno je još dva puta tijekom ciklusa od 15 sekundi, te je smjesa zagrijana do refluksa. Nakon 16 sati, alikvot je uklonjen i analiziran pomoću HPLC (detekcija na 275 nm). Analiza je pokazala 0,07% akiralnog dimera, (metilsulfonil){2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]etil}amina, u odnosu na željeni produkt, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amin. Reakcijska je smjesa ohlađena na 50°C, te je dodan etilni acetat (500 mL). Reakcijska je smjesa tada ohlađena na sobnu temperaturu, a produkt, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amin, se počeo taložiti. Uveden je dodatni etilni acetat (1L) radi ponovnog otapanja produkta, a gornja organska faza je odlivena, te profiltrirana kroz Celite® kako bi se uklonio paladijev metal. Filtrirana zgrušana masa je isprana s 1-propanolom. Homogeni filtrat je ukoncentriran uz sniženi tlak kako bi se uklonio n-propanol, te je nakon uklanjanja 1,5 L destilata, suspenzija produkta profiltrirana. Spojene profiltrirane mase su osušene radi dobivanja 109,8 g sirovog konačnog spoja iz naslova.
Prekristalizacija. Sirovi konačni spoj iz naslova (109,8 g) otopljen je u acetonu (490 mL). Ova je otopina profiltrirana kroz stakleni filter kako bi se sačuvala mala količina tamnog netopljivog materijala. U polagano miješani filtrat dodavana je voda (300 mL) tijekom 15 minuta. Nastala suspenzija je miješana 15 minuta, te je dodatna voda (20 mL) uvođena tijekom 10 minuta. Suspenzija je potom miješana 30 minuta na sobnoj temperaturi, te je profiltrirana. Zgrušana masa je isprana s 1:1 acetonom/vodom (600 mL), te je isušena na 35°C preko noći. Ovaj je postupak priskrbio 80,3 g (81,1%) {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina u obliku bijelog kristalnog praška. HPLC analiza je ukazala na 0,01% akiralnog dimera, (metilsulfonil){2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]etil}amina, i 0,02% kiralnog dimera, ((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}propil)[(metiletil)sulfonil]amina.
Gornji postupak prekristalizacije omogućio je reproducibilno dobivanje {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina s neočekivano niskom distribucijom srednje veličine čestica od oko 29 mikrona do oko 34 mikrona u nemljevenom stanju. Uzimajući u obzir slabu topljivost {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina u vodi, ta niska veličina čestica izrazito olakšava oblikovanje i oralnu apsorpciju kod životinja bez potrebe za mljevenjem.
Primjer 2
Priprava 4-{2-[(terc-butoksi)-N-(metilsulfonil)karbonilamino]etil}benzen borne kiseline.
[image]
Shema IIIA, korak A: U otopinu (terc-butoksi)-N-(metilsulfonil)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etil}karboksamida sobne temperature (djelovanje 81,0%, 95 g, 0,18 mola, pripravljen u primjeru 1) u acetonu (2L) dodan je uz miješanje 1N amonijev acetat (1L) i natrijev perjodat (145 g, 0,678 mola). Reakciji je omogućeno odvijanje preko noći. Reakcijska smjesa je ukoncentrirana radi uklanjanja acetona, a vodena faza je odlivena od uljnog produkta. Vodena faza je ekstrahirana s CH2Cl2 (100 mL) i MTBE (2×100 mL). Spojenom uljnom produktu i organskim fazama podešen je pH na 12,5 dodatkom 1N NaOH. Faze su razdvojene, a organska je faza ekstrahirana s 1N NaOH (100 mL) i vodom (2×100 mL). HPLC analiza (60% CH3CN/40% H2O, 2 mL/min, Zorbax C-18, 205 nm) organske faze ukazala je da je produkt uklonjen iz te faze. Vodene faze (koje sadrže produkt) konačno su spojene, te isprane s CH2Cl2 (100 mL) i MTBE (2×100 mL). Vodena faza je dodana u CH2Cl2 (450 mL), te je dodavana 1N H2SO4 sve dok pH vodene faze nije došao na 3,05. Faze su razdvojene, a vodena faza je ekstrahirana s CH2Cl2 (100 mL). Spojeni organski ekstrakti (koji sadrže produkt) su ukoncentrirani do ulja (58,5 g) koje se iskristaliziralo preko noći. Nastala kruta masa je smrvljena pomoću 10% MTBE u heptanu (100 mL) radi dobivanja, nakon filtracije i sušenja uz sniženi tlak, intermedijernog spoja iz naslova, 4-{2-[(terc-butoksi)-N-(metilsulfonil)karbonilamino]etil}benzen borne kiseline, (47,7 g, 77,2%) u obliku bijelog praška.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 7,83 (d, 2H, J=4,8), 7,24 (d, 2H, J=5,1), 7,12 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J=3,9), 3,12 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J=4,5), 1,52 (s, 9H).
Claims (23)
1. Postupak za pripravu bifenilnog spoja naznačen time da obuhvaća spajanje derivata fenil borne kiseline s prikladnim derivatom benzena u prisutnosti prikladnog aditiva, u prikladnom organskom otapalu uz prikladan katalizator i prikladnu bazu.
2. Postupak u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time da nadalje obuhvaća zagrijavanje smjese do temperature od oko 30°C do oko 95°C, tijekom oko 3 sata do oko 20 sati.
3. Postupak kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 2, naznačen time da je prikladni katalizator paladij (0) katalizator.
4. Postupak kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time da je prikladni aditiv natrijev formijat ili kalijev formijat.
5. Postupak kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time da je prikladno otapalo metanol, etanol, izopropanol ili n-propanol.
6. Postupak kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time da je prikladna baza kalijev karbonat ili natrijev karbonat.
7. Postupak kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time da je prikladna baza kalijev karbonat.
8. Postupak kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačen time da je prikladni derivat benzena jodobenzenski derivat.
9. Postupak za pripravu spoja koji je prikazan sljedećom formulom:
[image]
naznačen time da obuhvaća spajanje spoja prikazanog formulom (13):
[image]
sa spojem koji je prikazan formulom (6):
[image]
gdje X predstavlja Cl, Br, I ili triflat, u prisutnosti prikladnog aditiva, u prikladnom organskom otapalu, uz prikladan katalizator i prikladnu bazu.
10. Postupak u skladu sa zahtjevom 9, naznačen time da je prikladno organsko otapalo izabrano između metanola, etanola, izopropanola, n-propanola, butanola, tetrahidrofurana, acetona ili butanona.
11. Postupak kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 9 do 10, naznačen time da je prikladni katalizator paladijsko crnilo.
12. Postupak kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 9 do 11, naznačen time da je prikladna baza kalijev karbonat.
13. Postupak kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 9 do 12, naznačen time da se smjesa zagrijava na temperaturi od oko 30°C do oko 90°C tijekom oko 3 sata do oko 20 sati.
14. Postupak kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 9 do 13, naznačen time da je X I.
15. Postupak kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 9 do 13, naznačen time da je X Br.
16. Postupak za pripravu spoja prikazanog sljedećom formulom:
[image]
naznačen time da obuhvaća spajanje spoja prikazanog formulom (13):
[image]
sa spojem koji je prikazan formulom (6):
[image]
u prisutnosti vodenog kalijevog formijata, n-propanola, paladijskog crnila; kalijevog karbonata, te uz zagrijavanje reakcijske smjese na oko 88°C tijekom oko 8 sati.
17. Postupak za pripravu spoja koji je prikazan sljedećom formulom:
[image]
naznačen time da obuhvaća spajanje spoja prikazanog formulom (14a):
[image]
gdje Pg predstavlja prikladnu zaštitnu skupinu, sa spojem koji je prikazan formulom (6):
[image]
gdje X predstavlja Cl, Br, I ili triflat, u prisutnosti prikladnog aditiva, u prikladnom organskom otapalu, uz prikladan katalizator i prikladnu bazu.
18. Postupak za snižavanje razine akiralnog dimera uz spoj koji je prikazan formulom I:
[image]
naznačen time da obuhvaća prekristalizaciju smjese akiralnog dimera i spoja prikazanog formulom I iz prikladnog sustava otapala.
19. Postupak u skladu sa zahtjevom 18, naznačen time da je prikladni sustav otapala DMF/voda, acetonitril/voda, aceton/voda ili aceton/heptan.
20. Postupak u skladu sa zahtjevom 18, naznačen time da je prikladni sustav otapala aceton/voda.
21. Postupak u skladu sa zahtjevom 20, naznačen time da su aceton/voda prisutni u omjeru oko 1:1.
22. Postupak za snižavanje razine kiralnog dimera i akiralnog dimera uz spoj koji je prikazan formulom I:
[image]
naznačen time da obuhvaća prekristalizaciju smjese kiralnog dimera, akiralnog dimera i spoja prikazanog formulom I iz prikladnog sustava otapala.
23. Postupak u skladu sa zahtjevom 22, naznačen time da je prikladni sustav otapala DMF/voda, acetonitril/voda, aceton/voda ili aceton/heptan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20598200P | 2000-05-19 | 2000-05-19 | |
| PCT/US2001/011745 WO2001090055A2 (en) | 2000-05-19 | 2001-05-04 | A process for preparing biphenyl compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020919A2 true HRP20020919A2 (en) | 2004-02-29 |
Family
ID=22764479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020919A HRP20020919A2 (en) | 2000-05-19 | 2002-11-19 | A process for preparing biphenyl compounds |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1294683B1 (hr) |
| JP (1) | JP2003534314A (hr) |
| KR (1) | KR20030007635A (hr) |
| CN (2) | CN1769266A (hr) |
| AR (1) | AR028589A1 (hr) |
| AT (1) | ATE311362T1 (hr) |
| AU (2) | AU5905201A (hr) |
| BR (1) | BR0110782A (hr) |
| CA (1) | CA2409824A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20023636A3 (hr) |
| DE (1) | DE60115444T2 (hr) |
| EA (1) | EA200201233A1 (hr) |
| EC (1) | ECSP014080A (hr) |
| ES (1) | ES2249433T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20020919A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0302246A2 (hr) |
| IL (1) | IL152159A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA02011306A (hr) |
| NO (1) | NO20025465L (hr) |
| NZ (1) | NZ521475A (hr) |
| PE (1) | PE20020113A1 (hr) |
| PL (1) | PL362893A1 (hr) |
| SK (1) | SK16332002A3 (hr) |
| SV (1) | SV2002000457A (hr) |
| WO (1) | WO2001090055A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA200209368B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
| EP1296945B1 (en) | 2000-06-13 | 2004-08-04 | Eli Lilly And Company | Sulfonamide derivatives |
| AR052930A1 (es) * | 2005-03-02 | 2007-04-11 | Basf Ag | Procedimiento para la preparacion de bifenilos sustituidos |
| JP2007106697A (ja) * | 2005-10-13 | 2007-04-26 | Sederma Sa | 新規なチラミン誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を含む化粧用組成物、若しくは皮膚用医薬組成物 |
| RU2008122405A (ru) | 2005-12-20 | 2010-01-27 | Астразенека Аб (Se) | Замещенные производные циннолина в качестве модуляторов гамма-рецепторов и способ их синтеза |
| US7465795B2 (en) | 2005-12-20 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| JP5079933B1 (ja) | 2009-06-26 | 2012-11-21 | ファイザー・インク | 複素環式スルホンアミド、その使用および医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5235599A (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-21 | Eli Lilly And Company | N-substituted sulfonamide derivatives |
-
2001
- 2001-05-04 ES ES01932535T patent/ES2249433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-04 HU HU0302246A patent/HUP0302246A2/hu unknown
- 2001-05-04 EP EP01932535A patent/EP1294683B1/en not_active Revoked
- 2001-05-04 SK SK1633-2002A patent/SK16332002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 AT AT01932535T patent/ATE311362T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-04 AU AU5905201A patent/AU5905201A/xx active Pending
- 2001-05-04 EA EA200201233A patent/EA200201233A1/ru unknown
- 2001-05-04 NZ NZ521475A patent/NZ521475A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 CN CNA2004100119229A patent/CN1769266A/zh active Pending
- 2001-05-04 WO PCT/US2001/011745 patent/WO2001090055A2/en active IP Right Grant
- 2001-05-04 CN CNB018096662A patent/CN1219756C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-04 KR KR1020027015473A patent/KR20030007635A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 JP JP2001586245A patent/JP2003534314A/ja not_active Withdrawn
- 2001-05-04 MX MXPA02011306A patent/MXPA02011306A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 AU AU2001259052A patent/AU2001259052B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-04 DE DE60115444T patent/DE60115444T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-04 PL PL01362893A patent/PL362893A1/xx unknown
- 2001-05-04 CZ CZ20023636A patent/CZ20023636A3/cs unknown
- 2001-05-04 IL IL15215901A patent/IL152159A0/xx unknown
- 2001-05-04 BR BR0110782-8A patent/BR0110782A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-04 CA CA002409824A patent/CA2409824A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-18 SV SV2001000457A patent/SV2002000457A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 AR ARP010102375A patent/AR028589A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 PE PE2001000453A patent/PE20020113A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 EC EC2001004080A patent/ECSP014080A/es unknown
-
2002
- 2002-11-14 NO NO20025465A patent/NO20025465L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-18 ZA ZA200209368A patent/ZA200209368B/en unknown
- 2002-11-19 HR HR20020919A patent/HRP20020919A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200201233A1 (ru) | 2003-04-24 |
| CN1429204A (zh) | 2003-07-09 |
| HUP0302246A2 (hu) | 2003-10-28 |
| CN1219756C (zh) | 2005-09-21 |
| DE60115444T2 (de) | 2006-07-27 |
| NO20025465L (no) | 2003-01-20 |
| DE60115444D1 (de) | 2006-01-05 |
| WO2001090055A2 (en) | 2001-11-29 |
| BR0110782A (pt) | 2003-05-13 |
| SV2002000457A (es) | 2002-07-03 |
| IL152159A0 (en) | 2003-05-29 |
| JP2003534314A (ja) | 2003-11-18 |
| SK16332002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| NO20025465D0 (no) | 2002-11-14 |
| ECSP014080A (es) | 2002-02-25 |
| NZ521475A (en) | 2004-04-30 |
| CA2409824A1 (en) | 2001-11-29 |
| EP1294683B1 (en) | 2005-11-30 |
| PE20020113A1 (es) | 2002-02-21 |
| ZA200209368B (en) | 2003-11-18 |
| KR20030007635A (ko) | 2003-01-23 |
| AR028589A1 (es) | 2003-05-14 |
| PL362893A1 (en) | 2004-11-02 |
| CN1769266A (zh) | 2006-05-10 |
| AU2001259052B2 (en) | 2006-03-02 |
| AU5905201A (en) | 2001-12-03 |
| ATE311362T1 (de) | 2005-12-15 |
| WO2001090055A3 (en) | 2002-04-11 |
| EP1294683A2 (en) | 2003-03-26 |
| CZ20023636A3 (cs) | 2003-02-12 |
| MXPA02011306A (es) | 2003-04-25 |
| ES2249433T3 (es) | 2006-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6764545B2 (en) | Production method of epoxide crystal | |
| EP3412666A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of bcl-2 inhibitors including venetoclax through reductive amination | |
| HRP20020919A2 (en) | A process for preparing biphenyl compounds | |
| WO2014037886A1 (en) | Process for the preparation of lurasidone hydrochloride | |
| AU2001259052A1 (en) | A process for preparing biphenyl compounds | |
| US6984756B2 (en) | Process for preparing biphenyl compounds | |
| JP5305593B2 (ja) | 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 | |
| US8273918B2 (en) | Process for preparing tamsulosin hydrochloride | |
| US2132178A (en) | Manufacture of 4-aminobenzene-sulphonic acid amide | |
| JP2004238322A (ja) | （ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法 | |
| JP3255568B2 (ja) | Ｎ−アルキルアミドアルカノール硫酸エステル塩の製造方法 | |
| JP2953553B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| JPS58128356A (ja) | ２−アルコキシメチレン−３，３−ジアルコキシブロパンニトリル類 | |
| JP3538889B2 (ja) | アルキルチオアセタミドの製造方法 | |
| JPH11322697A (ja) | Ｎ−〔（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−ｌ−バリンベンジルエステルの製造法および該化合物の新規塩 | |
| JPH0588700B2 (hr) | ||
| JPS6129944B2 (hr) | ||
| JPS5946255A (ja) | ２−アルコキシメチレン−３，３−ジアルコキシプロパンニトリル類の製法 | |
| JPH1112265A (ja) | ７−イソプロポキシイソフラボンの製造方法 | |
| JP2001302611A (ja) | ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法 | |
| CN111909044A (zh) | 2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法 | |
| WO2019098551A1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
| JPH06345717A (ja) | アミノエタンスルホン酸類の精製方法 | |
| JPH07145136A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| JPH09169748A (ja) | ２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |