CN1769266A - 制备联苯化合物的方法 - Google Patents

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CN1769266A CNA2004100119229A CN200410011922A CN1769266A CN 1769266 A CN1769266 A CN 1769266A CN A2004100119229 A CNA2004100119229 A CN A2004100119229A CN 200410011922 A CN200410011922 A CN 200410011922A CN 1769266 A CN1769266 A CN 1769266A
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Abstract

本发明涉及一种制备联苯化合物的方法，所述方法包括在合适的有机溶剂中，在合适的添加剂存在下，用合适的催化剂和合适的碱将苯基硼酸衍生物与卤代苯衍生物进行结合。

Description

制备联苯化合物的方法
本分案申请的母案申请日为2001年5月4日，申请号为01809666.2，发明名称为“制备联苯化合物的方法”。
技术领域
本发明涉及一种制备联苯化合物的方法。
技术背景
Akira Suzuki在Journal of Organometallic Chemistry， 576，147-168(1998)中的综述公开了有机硼衍生物和有机亲电子试剂的交叉偶联反应的最新进展。另外，Miyaura和Suzuki在Chemical Reviews，95，2457-2483(1995)中的综述也公开了有机硼化合物的钯催化交叉偶联反应。
发明内容
本发明提供了一种制备联苯化合物的方法，所述方法包括在合适的有机溶剂中，在合适的添加剂存在下，用合适的催化剂和合适的碱将苯基硼酸衍生物与合适的苯衍生物进行结合。
本发明还提供了一种制备式I的化合物的方法：
                                    式I
Figure A20041001192200031
所述方法包括在合适的有机溶剂中，在合适的添加剂存在下，用合适的催化剂和合适的碱将式(13)的化合物：
Figure A20041001192200041
与式(6)的化合物：
Figure A20041001192200042
进行结合，其中X代表卤素或三氟甲磺酸基(triflate)。
本发明还提供了一种减少式：
Figure A20041001192200043
的非手性二聚物含量的方法。所述二聚物在生成式I：
Figure A20041001192200051
                    式I
的化合物中作为副产物存在而难于处理。所述方法包括使所述非手性二聚物和式I的化合物的混合物从合适的溶剂体系中重结晶。
本发明还提供了一种显著减少非手性二聚物和式：
Figure A20041001192200052
的手性二聚物的含量的方法，所述手性二聚物是在生成式I：
Figure A20041001192200061
式I
的化合物中形成的副产物。所述方法包括使所述非手性二聚物、手性二聚物及式I的化合物从合适的溶剂体系中重结晶。
                          发明详述
此处所用的名称“{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺”是指式I的化合物：
Figure A20041001192200062
式I
此处所用的名称“非手性二聚体”是指“(甲基磺酰基){2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺”，由以下结构表示：
此处所用的名称“手性二聚体”是指“((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺”，由以下结构表示：
本发明包括由式I定义的化合物的药学上可接受的盐。此处所用的术语“药学上可接受的盐”是指对活的有机体基本无毒的上式化合物的盐。典型的药学上可接受的盐包括那些通过本发明的化合物与药学上可接受的有机或无机碱反应制得的盐。这类盐称为碱加成盐。这类盐包括在 Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中所列出的药学上可接受的盐，这些是本领域技术人员所知的。
碱加成盐包括那些衍生自无机碱的盐，如铵、碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此，这类可用于制备本发明的盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙、甲醇钙、氢氧化镁、碳酸镁、甲醇镁等。特别优选钾盐和钠盐。
应认识到形成本发明的任何盐的一部分的具体相反离子通常不是关键的，只要所述盐总体上为药学上可接受的，并且只要所述相反离子不会赋予所述盐整体上不符合需要的性能即可。还应理解上述盐可形成水合物或以基本无水的形式存在。
用于此处的术语“立体异构体”是指由相同原子，以相同键结合，但是具有不可互变的不同三维结构的化合物。所述三维结构称为构型。用于此处的术语“对映异构体”是指两种分子彼此之间为不可重叠的镜像的立体异构体。术语“手性中心”是指连接有四种不同基团的碳原子。用于此处的术语“非对映异构体”是指不是对映异构体的立体异构体。另外，两种仅在一个手性中心上具有不同构型的非对映异构体在此被称为“差向异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋体”是指对映异构体的等份混合物。
此处所用术语“对映异构体富集”是指一种对映异构体的量相对于另一种得到提高。一种表达获得对映异构体富集的常用方法是采用对映异构体过量，或“ee”的概念，这可采用下式得到：
ee = E 1 - E 2 E 1 + E 2 × 100
式中E1为第一种对映异构体的量，E2为第二种对映异构体的量。由此可见，如果两种对映异构体的初始比率为50∶50，例如以外消旋混合物存在，并且可达到产生终比率为70∶30的对映异构体富集，则第一种对映异构体的ee为40％。但是，如果最终比率为90∶10，则第一种对映异构体的ee为80％。优选ee大于90％，更优选ee大于95％，最优选ee大于99％。本领域的技术人员通过使用标准技术和方法，如采用手性柱的气相色谱或高效液相色谱可容易地测定对映异构体富集。选择适当的手性柱、洗脱液和实施分离对映异构体对的所必须的条件是本领域技术人员已知的知识。
用于此处的术语“R”和“S”与在有机化学中通常使用的一样，表明手性中心的具体构型。术语“R”(右旋)是指当沿着朝向最低优先顺序的基团的键方向观察时，手性中心具有顺时针的基团优先顺序关系(最高至第二最低优先顺序)的构型。术语“S”(左旋)是指当沿着朝向最低优先顺序的基团的键方向观察时，手性中心具有逆时针的基团优先顺序关系(最高至第二最低优先顺序)的构型。基团的优先顺序以它们的原子数为基础(按原子数递降的顺序)。部分优先顺序的列表和立体化学的讨论包含在“Nomenclature of Organic Compounds：Principles and Practice(有机化合物命名：原理和实践)”(J.H.Fletcher等编辑，1974)的第103-120页中。
此处所用的术语“联苯化合物”是指任何取代的联苯或未取代的联苯。例如，由以下结构代表的未取代的联苯：
以及由以下结构代表(但不限于此)的取代的联苯：
式I
此处所用的术语“苯基硼酸衍生物”指任何取代的苯基硼酸或未取代的苯基硼酸。例如，由下式代表的未取代的苯基硼酸衍生物：
Figure A20041001192200093
以及可由以下结构代表(但不限于此)的取代的硼酸衍生物：
此处所用的术语“合适的苯衍生物”指任何取代苯或未取代苯。例如，可由以下结构代表的未取代苯：
Figure A20041001192200095
以及可由以下结构代表(但不限于此)的取代苯：
Figure A20041001192200101
其中X代表卤素或三氟甲磺酸基(triflate)。
此处所用的术语“Hal”、“halo”、“halogen”或“halide”指氯、溴或碘原子，优选碘。
此处所用的术语“三氟甲磺酸基(triflate)”指式-OSO2CF3的三氟甲磺酸基。
此处所用的术语“取代”表示在苯基或苯环上可有一个或更多个取代基，其中所述取代基不会阻止在合适的有机溶剂中、在甲酸钾水溶液存在下，用合适的催化剂将苯基硼酸衍生物和碘代苯衍生物进行的结合。
式I的化合物可如下制备：按照在1998年8月6日公布的国际专利申请公开WO 98/33496中阐述的类似方法(参见其中的实施例51)制备出式I的外消旋物，接着通过拆分得到所需的(R)对映异构体(式I)或(S)对映异构体。更具体地讲，式I的化合物可例如按照方案I、II、III和IIIA阐述的方法制备。所述试剂和原料对于本领域的技术人员来说是容易得到的。除非另外声明，否则所有的取代基均如前定义。
                      方案I
Figure A20041001192200111
在方案I的步骤A中，腈(1)被氢化得到伯胺(2)的盐酸盐。例如，将腈(1)溶解在适合的有机溶剂(如乙醇)中，在氢气气氛下，在足以实施将腈(1)还原成伯胺(2)的压力和温度下，采用适合的氢化催化剂，如披钯碳处理，采用浓盐酸处理，然后放置。随后将所得反应物过滤，并将所得的滤液浓缩以提供粗制伯胺(2)的盐酸盐。接着通过本领域已知的技术(如从适合的溶剂中重结晶)将该粗产物纯化。
在方案I的步骤B中，所述伯胺(2)盐酸盐可采用适合的拆解试剂处理以得到盐(3)。例如将所述伯胺(2)盐酸盐溶解在适合的有机溶剂如乙醇中，然后用大约等当量的适合的碱(如氢氧化钠)处理。将所得的反应物过滤，将滤液用适合的拆解试剂如L-苹果酸处理。例如，将大约0.25当量的L-苹果酸在适合有机溶剂(如乙醇)中的溶液加入到所述滤液中。随后将所得的溶液加热至大约75℃并搅拌大约30分钟。接着在搅拌下将所述溶液缓慢冷却。随后过滤收集沉淀物，采用乙醇清洗，真空干燥得到盐(3)。接着将所得盐(3)悬浮在适合的有机溶剂(如乙醇)中，加入水。加热回流所得淤浆，直到固体溶解于溶液中。随后在搅拌下将所得溶液缓慢搅拌大约8至16小时。再将所得悬浮液冷却至大约0至5℃，过滤收集盐(3)。随后采用乙醇清洗所述盐(3)，并在大约35℃下干燥。
在方案I的步骤C中，盐(3)被转化成游离碱(4)，在步骤D中，游离碱(4)被磺酰化成磺酰胺(5)。例如，将盐(3)在适合的有机溶剂(如二氯甲烷)中淤浆化，并采用大约2当量的适合碱(如氢氧化钠水溶液)处理。将所得混合物搅拌大约1小时，分离出有机相。随后如通过与庚烷的共沸蒸馏干燥有机相，得到游离碱(4)。接着采用催化量的4-二甲氨基吡啶处理所得的无水游离碱(4)的庚烷溶液，加入过量的三乙胺和二氯甲烷使得完全溶解。将所得溶液冷却至大约5℃，并采用大约1当量的式Lg-SO2CH(CH3)2的化合物(如异丙基磺酰氯)处理。随后使所得反应物在大约16小时内温热至室温。将反应物冷却至大约8℃，并采用2N的HCl水溶液处理。接着分离有机相，并用水、碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩得到磺酰胺(5)。
在方案I的步骤E中，将磺酰胺(5)碘化得到化合物(6)。例如，将磺酰胺(5)溶解在冰醋酸中，并用大约1.1当量的浓硫酸处理。往该溶液中加入大约0.2当量的H5IO6，接着加入大约0.5当量的碘。随后将所得反应物加热至大约60℃并搅拌大约3小时。然后将反应物冷却，用10％NaHSO3水溶液处理。接着将所得混合物冷却至大约0℃至大约5℃，过滤收集所得的固体，用水清洗。随后将所述固体溶解在适合的有机溶剂(如MTBE)中，用水、饱和碳酸氢钠清洗所得溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下部分浓缩。接着在缓慢搅拌下加入适合的有机溶剂如庚烷，直到开始结晶。加入额外量的庚烷，将所得的悬浮液搅拌大约8小时至大约16小时。随后将所得混合物冷却至大约0℃，过滤收集所得固体，用庚烷清洗得到化合物(6)。
                       方案II
Figure A20041001192200131
在方案II的步骤A中，将伯胺(7)磺酰化得到磺酰胺(8)。例如将伯胺(7)溶解在适合的有机溶剂如二氯甲烷中，并采用大约1.1当量的三乙胺处理。将所得的溶液冷却至大约10℃，采用大约1.1当量的甲磺酰氯处理。随后在室温下将所述溶液搅拌大约1至2小时，用1NHCl处理，然后真空浓缩得到磺酰胺(8)。
在方案II的步骤B中，将磺酰胺(8)碘化得到化合物(9)。例如，将磺酰胺(8)与乙酸、95％硫酸和水混合，接着用大约0.5当量的碘和大约0.2当量的高碘酸处理。将所述反应混合物在大约70℃至大约75℃下加热大约3小时。随后在室温下将所得反应混合物搅拌大约8小时至大约16小时。随后加入大约2当量的碱(如氢氧化钠)，接着加入足量的饱和亚硫酸钠，将所得混合物脱色，得到白色的悬浮液。将所得的悬浮液冷却至大约15℃，过滤收集固体。随后将所述固体溶解在适合的有机溶剂(如二氯甲烷)中，用水清洗，真空浓缩有机相得到化合物(9)。
在方案II步骤C中，将化合物(9)转化成Boc磺酰胺(10)。例如，将化合物(9)溶解在适合的有机溶剂(如二氯甲烷)中，并用催化量的4-二甲氨基吡啶和大约1.2当量的二碳酸二叔丁基酯处理。随后在室温下，将所得的反应混合物搅拌大约8小时至大约16小时。用水清洗所得的反应物，真空部分浓缩有机相。加入适合的有机溶剂(如己烷)，将该溶液再次用水清洗。随后真空浓缩有机相，加入己烷得到沉淀物。过滤收集固体，真空干燥得到Boc磺酰胺(10)。
在方案II步骤D中，将所述Boc磺酰胺(10)在硼化条件下生成化合物(11)。例如，将Boc磺酰胺(10)溶解在适合的有机溶剂(如乙腈)中，用过量的三乙胺、催化量的二氯化1，1′-双(二苯基膦)二茂铁合钯(II)-CH2Cl2络合物(0.012当量)和大约1.3当量的硼酸频哪醇酯(pinacolborane)处理。在大约70℃至大约74℃下，将所述反应混合物搅拌大约8小时。随后将所述反应物冷却至室温，并浓缩得到流体油状物。使所得油状物在适合的有机溶剂(如MTBE)和水之间分配。分离有机相，用水洗涤，真空浓缩。将残余物部分溶解在适合的有机溶剂(如庚烷)中。通过Celite521过滤所述庚烷溶液，真空浓缩滤液得到油状物。将残余物溶解在丙酮和庚烷的溶剂混合物中，通过Celite521过滤。真空浓缩滤液得到化合物(11)。
在方案II步骤E中，将化合物(11)脱保护得到化合物(12)。例如，将化合物(11)溶解在适合的有机溶液(如二氯甲烷)中，并用过量的三氟乙酸处理。将所得反应混合物冷却至大约5℃，用碱的水溶液(如氢氧化钠水溶液)中和，得到水相的pH值为大约10.5。分离两相，用适合的有机溶剂(如二氯甲烷)萃取水相。将有机相和有机萃取液合并，用盐水、水洗涤，用庚烷稀释，真空浓缩得到混悬液。过滤收集固体物，用戊烷清洗，真空干燥得到化合物(12)。
在方案II的步骤F中，使化合物(12)进行频哪醇酯(pinacolate)裂解以得到化合物(13)。例如，在适合的有机溶剂(如丙酮)中，将化合物(12)与1N的乙酸铵和过量的高碘酸钠混合。将所得混合物搅拌大约8小时至大约16小时，随后过滤。用丙酮清洗所得固体。将滤液合并，真空浓缩得到悬浮液，过滤收集。随后将收集得到的固体悬浮在水中，用氢氧化钠水溶液处理使pH大约为12.5。随后将所述悬浮液过滤，滤液用脱色碳处理。接着过滤混合物，并用硫酸稀释所得滤液，直到pH达到大约5.0。过滤收集得到的沉淀物，真空干燥得到化合物(13)。
                        方案III
Figure A20041001192200151
在方案III中，在合适的有机溶剂中，在合适的添加剂存在下，用合适的催化剂和合适的碱将苯基硼酸衍生物，如化合物(13)与合适的苯衍生物，如化合物(6)偶合而得到联苯化合物，如式I的化合物。此处所用的术语“合适的添加剂”是指如甲酸碱金属和甲酸四烷基铵等添加剂，所述添加剂可抑制产生非手性二聚物，或者更普遍地讲，可抑制产生仅仅衍生自所述苯基硼酸衍生物的自偶合的对称的二芳基化合物。合适的添加剂的实例包括但不限于氢、氢醌、异丙醇和甲酸盐，如甲酸钠、甲酸钾、甲酸四烷基铵等。例如，可通过将水、氢氧化钾和一当量的98％甲酸合并而制备甲酸钾的水溶液。然后往此溶液中加入大约1.0当量到大约10当量，优选大约2.0当量的合适的碱。合适的碱的实例为碳酸钾、碳酸钠等。加入大约0.95当量到大约1.0当量的化合物(13)，优选大约0.95当量的化合物(13)。加入大约0.95当量到大约1.0当量的化合物(6)，优选大约1.0当量的化合物(6)。再往上述混合物中加入合适的有机溶剂。合适的有机溶剂的实例为四氢呋喃、C1到C10的支链和直链醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇等，以及酮，如丙酮、丁酮等。应理解上述成分，包括合适的有机溶剂可以以任何顺序结合。在将所得混合物脱氧并在氮气气氛下放置后，加入催化量的适合的催化剂，如钯(O)催化剂，如钯黑或披钯碳，再次将所述混合物脱氧和置于氮气气氛下。随后将所述混合物在大约88℃下加热大约8小时至大约16小时。接着将所得的反应混合物冷却，并用适合的有机溶液(如乙酸乙酯)稀释。随后用Celite过滤，真空浓缩滤液，使残余物在乙酸乙酯和水中分配。将有机相分离，真空浓缩，残余物从适合的溶剂混合物(如丙酮/水)中重结晶，得到式I的化合物。
在上述方案III中，式I的化合物可能会被非手性二聚物，(甲磺酰基){2-[4-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺和手性二聚物，((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺污染。已发现上述手性二聚物比式I的化合物更易溶解于有机溶剂中，因此易于从这些溶剂中通过重结晶除去。但是，上述非手性二聚物比式I的化合物更难溶解于有机溶剂中，因此通常难于通过重结晶而从式I的化合物中去除。
如下表1，第2栏所示，往含有钯黑的脱氧反应中加入甲酸钾(5当量)，相对于第1栏中公开的在没有甲酸钾时进行的脱氧反应而言，化合物(13)和化合物(6)出乎意料地减少了所述非手性副产物(由0.14％减少到0.07％)。
表1：甲酸盐对形成非手性二聚物的影响
  栏   条件   催化剂   添加剂  式I的化合物中的非手性二聚物的百分数
  1   脱氧，置于氮气下   钯(O)黑(1.0％摩尔)   无添加剂   0.14
  2   脱氧，置于氮气下   钯(O)黑(1.0％摩尔)   甲酸钾(5.1当量)   0.07
表II公开了重结晶溶剂对存在于式I的化合物中的非手性二聚物含量的影响。
表II
  栏   溶剂1   溶剂2   回收％1   存在的非手性二聚物的百分数2
  1   乙酸乙酯   ---   66   1.05％
  2   正丙醇   ---   92   1.02％
  3   DMF   水   85   0.84％
  4   3A乙醇   水   87   1.23％
  5   乙腈   水   59   0.76％
  6   水   ---   87   1.41％
  7   丙酮   水   82   0.66％
  8   DMSO   水   75   1.04％
  9   异丙醇   水   89   1.28％
  10   甲醇   水   92   1.65％
  11   正丙醇   水   81   0.92％
  12   甲苯   ---   89   1.02％
  13   MTBE   ---   95   1.08％
  14   MIBK   ---   67   1.14％
  15   THF   异丙醇   47   1.49％
  16   丙酮   庚烷   58   0.87％
  17   乙酸乙酯   庚烷   91   1.07％
  18   二氯甲烷   庚烷   83   1.77％
1指{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺的回收百分率。
2指从指定的溶剂中重结晶后存在于{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺中的非手性二聚物的百分含量。
在进行表II中的重结晶之前，将0.2g{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺用1.0％的上述非手性二聚物污染。如表II中所公开的那样，大多数溶剂组合没有影响，或者在从对应的溶剂体系中重结晶后实际增加了存在的非手性二聚物的含量。出乎意料之外的是，栏3、5、7和16减少了存在于{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺中的非手性二聚物的含量。
更具体地讲，将受非手性二聚物污染的{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺溶解于溶剂1中，并在加入溶剂2的情况下缓慢沉淀。此处所用的术语“合适的溶剂体系”是指溶剂混合物，在采用所述特定的溶剂混合物进行重结晶时，其可从{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺中去除非手性二聚物。合适的溶剂体系的实例包括DMF/水、乙腈/水、丙酮/水、丙酮/庚烷、丁酮/水等。
从丙酮/水中将未重结晶的式I的化合物进行重结晶提高了纯度，从式I的化合物中去除了大约33％的非手性二聚物和大约28％的手性二聚物。另外，该重结晶方法可得到粒径在大约30到大约35微米(D50)之间的细碎的式I的化合物，由于无需进行研磨，因而有利于配制和口腔吸收。
                      方案IIIA
Figure A20041001192200201
在方案IIIA、步骤A中，将化合物(11a)进行频哪醇酯裂解而得到化合物(14a)。Pg指所述胺上的合适的保护基团，它通常用于在所述胺与所述化合物上的其它官能团反应时对其进行阻隔或保护。合适的用于保护氨基和其制备的保护基团的实例由T.W.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，1981，218-287页中进行了公开。选择所用的合适保护基团取决于将在后续反应步骤(其中需要保护)中采用的条件，且在本领域的某种常规技巧的知识范围之内。优选的保护基团为亦称作BOC保护基团的叔丁氧基羰基、亦称作CBz的苯氧基羰基。例如将化合物(11a)溶解在适合的有机溶剂(如丙酮)中，并在搅拌下加入到乙酸铵溶液(其中已加入了过量的高碘酸钠)中。将所得混合物搅拌大约8小时至大约16小时，随后真空浓缩除去丙酮。将水相从油状产物中倾析出，将该水相用适合的有机溶剂(如二氯甲烷和MTBE)萃取。将所述油状产物和有机萃取物合并，并用碱水溶液(如氢氧化钠)处理至pH大约为12.5。随后分离两相，用1N的氢氧化钠和水萃取有机相。合并所述水相和水溶液萃取物，用适合的有机溶剂(如二氯甲烷和MTBE)洗涤。然后将该水溶液加入到适当的有机溶剂(如氯甲烷)中，并用适合的酸，如1N的硫酸处理至pH大约为3。分离两相，用二氯甲烷萃取水相。合并有机相和有机萃取物，真空浓缩。将剩余物与适合的溶剂混合物，如MTBE/庚烷一起研磨得到化合物(14a)。
在方案IIIA的步骤B中，将化合物(14a)与化合物(6)偶合得到式I的化合物。例如，在适合的有机溶剂(如正丙醇)中，将化合物(6)与大约1.4当量的化合物(14a)和大约1.2当量的碳酸钾混合。往该混合物中加入水、催化量的乙酸钯(II)。随后将所得的反应混合物加热回流大约20小时。接着冷却至室温，用适合的有机溶剂(如乙酸乙酯)稀释。通过Celite过滤经过稀释的混合物，用乙酸乙酯清洗。合并滤液，真空浓缩，用适合有机溶剂(如乙酸乙酯和10％的碳酸钾水溶液)稀释剩余物。分离两相，并用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相和有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并部分浓缩。搅拌下将所得溶液加热至大约60℃，加入适合的有机溶剂(如庚烷)得到乙酸乙酯/庚烷的体积比为大约17∶11。在搅拌下使所述溶液缓慢冷却至室温大约8小时至大约16小时，随后冷却至大约0℃。过滤收集所得的固体，用乙酸乙酯/庚烷清洗得到式I的化合物。
以下实施例仅为举例说明，并非对本发明作出任何的限制。试剂和原料对于本领域的技术人员来说是容易得到的。除非另外声明，否则取代基均如上定义。以下的术语具有如下的含义：“eq”指当量；“g”指克；“mg”指毫克；“ng”指纳克；“L”指升；“mL”指毫升；“μL”指微升；“mol”指摩尔；“mmol”指毫摩尔；“psi”指磅/平方英寸；“min”指分钟；“h”指小时；“℃”指摄氏度；“TLC”指薄层层析；“HPLC”指高效液相色谱；“GC”指气相色谱；“Rf”指保留因子；“δ”指离四甲基硅烷的每百万分之几低场；“THF”指四氢呋喃；“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”指二甲亚砜；“LDA”指二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)；“aq”指水溶液；“iPrOAc”指乙酸异丙酯；“EtOAc”指乙酸乙酯；“MIBK”是指甲基异丁基酮；“EtOH”指乙醇；“MeOH”指甲醇；“MTBE”指叔丁基甲基醚；“DEAD”指偶氮二羧酸二乙酯；“TMEDA”指N，N，N′，N′-四甲基乙二胺和“RT”指室温。
                          实施例1
{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基) 磺酰基]胺的制备
Figure A20041001192200221
2-苯基-1-丙胺盐酸盐的制备
Figure A20041001192200222
方案I，步骤A：往在氮气保护的高压釜氢化装置中装入水润湿的5％的披钯碳(453g)、乙醇(6.36L)、2-苯基丙腈(636g，4.85摩尔)和最后加入的浓盐酸(12M)(613g，5.6摩尔)。快速搅拌所得混合物并采用氢气加压至89.7-92.7psi(618.46-639.15kPa)。随后将所述混合物加热至50-64℃下3小时。对等分试样的1H NMR分析表明存在少于5％的原料。将所述反应混合物减压，过滤得到两批滤液，将它们各减压浓缩至大约400ml。往各批中加入甲基叔丁基醚(MTBE)(各2.2L)，将沉淀物固体搅拌过夜。将各批过滤，并将收集得到的固体各用新鲜的MTBE(100mL)洗涤和干燥过夜。将两批料合并得到2-苯基-1-丙胺盐酸盐(634.4g，76.2％)的白色粉末。
游离碱的1H NMR分析：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.21(m，3H)，2.86(m，2H)，2.75(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.9)，1.02(br s，2H)。
(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐的制备
Figure A20041001192200231
方案I，步骤B：往在氮气保护下的干燥3L圆底烧瓶中装入2-苯基-1-丙胺盐酸盐(317.2g，1.85mol)，无水乙醇(2.0L)和用另外的乙醇(500ml)洗涤的NaOH珠粒(75.4g，1.89mol)。搅拌所得混合物1.6小时，过滤出所得的乳白色NaCl盐。气相色谱法分析滤液的等分试样得到游离胺2-苯基-1-丙胺(1.85mol)的量。往黄色滤液中滴加入L-苹果酸(62.0g，0.462mol，0.25当量)的乙醇溶液(320ml)，将溶液加热至75℃。在75℃下搅拌所述溶液30分钟。移去热源，使溶液缓慢地冷却。将所得的稠状沉淀物搅拌过夜。过滤沉淀物，用乙醇(325mL)清洗后真空干燥，得到(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(147.6g，39.5％)的白色晶体。游离碱2-苯基-1-丙胺的手性GC分析表明e.e.为83.2％，富含R-异构体(通过与商品2-苯基-1-丙胺的光谱对比，标记构型)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.21(m，3H)，2.86(m，2H)，2.75(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.9)，1.02(br s，2H)。
将(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(147.1g，83.2％e.e.)在1325mL乙醇和150mL去离子水中的淤浆加热至回流(大约79.2℃)，直到固体完全溶解。在搅拌过夜下，使所述均相溶液缓慢冷却。将所沉淀的白色固体冷却(0～5℃)并过滤。用乙醇(150mL)清洗收集的固体，并在35℃下干燥，得到(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(125.3g，85.2％回收率)的白色固体。游离碱(2R)-2-苯基丙胺的手性GC分析表明96.7％e.e.富含R-异构体。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.32(m，10H)，4.26(dd，1H，J＝3.6，9.9)，3.08(m，6H)，2.72(dd，1H，J＝9.3，15.3)，2.38(dd，1H，J＝9.3，15.6)，1.33(d，6H，J＝6.6)。
((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺的制备
Figure A20041001192200241
方案I，步骤C和D：往搅拌着的(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(200g，0.494mol)的CH2Cl2(1000mL)的淤浆中加入1.0N NaOH(1050mL，1.05mol)。室温下搅拌所述混合物1小时，分离出有机相，并通过重力过滤到3.0L的圆底烧瓶中，采用CH2Cl2清洗(200mL)。通过共沸蒸馏干燥所得的游离碱(2R)-2-苯基丙胺。然后在大气压力下，通过简单蒸馏头蒸馏，将透明的滤液浓缩到600mL。加入庚烷(1000mL)，再次在大气压力下浓缩所述溶液至600mL，期间使用氮气吹扫以提高蒸馏速率。最终的罐体温度为109℃。
在氮气气氛和搅拌下，将所述溶液冷却至室温，得到透明无色的(2R)-2-苯基丙胺的庚烷溶液(600mL)。往该溶液中加入4-二甲氨基吡啶(6.04g，0.0494mol)、三乙胺(200g，1.98mol)和CH2Cl2(500mL)。在室温下搅拌所述混合物，直到得到透明的溶液。将所得的溶液冷却至5℃，在搅拌下，在2小时内滴加入异丙基磺酰氯(148g，1.04mol)的CH2Cl2(250mL)溶液。在16小时内，使所得混合物逐渐升温至室温。GC分析表明(2R)-2-苯基丙胺原料已完全消耗。
将搅拌着的混合物冷却至8℃，并滴加入2N HCl(500mL)。分离出有机相，用水(1×500mL)和饱和NaHCO3(1×500mL)萃取。分离出有机相，干燥(Na2SO4)和重力过滤。减压浓缩所述滤液得到((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺(230g，96％)的浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.34(m，2H)，7.23(m，3H)，3.89(br t，1H，J＝5.4)，3.36(m，1H)，3.22(m，1H)，3.05(m，1H)，2.98(m，1H)，1.30(d，3H，J＝7.2)，1.29(d，3H，J＝6.9)，1.25(d，3H.J＝6.9)。
[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺的制备
Figure A20041001192200251
方案I，步骤E：将室温下搅拌的((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺(37.1g，0.154mol)在冰醋酸(185mL)中的溶液以缓慢的流量滴加的用浓硫酸(16.0g，0.163mol)处理，接着用水清洗(37mL)。往该溶液(大约30℃)中加入H5IO6(8.29g，0.0369mol)，接着加入碘(17.9g，0.0707mol)。将所得的反应混合物加热，并在60℃下搅拌3小时。经过HPLC分析确定原料的消耗后，将反应混合物冷却至30℃，并在保持温度为25℃至30℃下，滴加入10％的NaHSO3水溶液(220mL)。在冷却至0-5℃时，所述混合物发生结晶成为固体物质。
将所得固体吸滤，用水清洗得到61.7g的粗制固体，并重新溶解在温热的MTBE(500mL)中。用水(2×200mL)和饱和NaHCO3(1×200mL)萃取该溶液，干燥(MgSO4)有机相，过滤并减压浓缩至大约200mL。缓慢搅拌下，往该产物溶液中滴加庚烷(100mL)，直到开始结晶。另加入100mL庚烷，室温下缓慢搅拌所得的悬浮液过夜。随后冷却所述混合物(0℃)、过滤，将收集的固体用庚烷清洗。随后将所述固体空气干燥得到题述化合物的中间体，[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(33.7g，59.8％)的白色粉末。该批物质的手性色谱表明100％e.e.。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.66(d，2H，J＝8.1)，6.98(d，2H，J＝8.4)，3.86(br t，1H，J＝5.1)，3.33(m，1H)，3.18(m，1H)，3.06(m，1H)，2.92(m，1H)，1.30(d，3H，J＝6.6)，1.27(d，6H，J＝6.6)。
(甲基磺酰基)(2-苯基乙基)胺的制备
方案II，步骤A：在10分钟内，往10℃的苯乙胺(12.1g，0.100mol)和三乙胺(11.1g，0.110mol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中滴加入甲磺酰氯(12.6g，0.110mol)。在室温下搅拌所述溶液1.5小时，随后用1N HCl(5×20mL)洗涤。将有机相直接浓缩得到作为中间体的题述化合物，(甲基磺酰基)(2-苯基乙基)胺(21.2g，93.3％)的油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.23(m，3H)，4.30(br s，1H)，3.40(t，2H，J＝3.9)，2.88(t，2H，J＝4.2)，2.81(s，3H)。
[2-(4-碘代苯基)乙基](甲基磺酰基)胺的制备
Figure A20041001192200262
方案II，步骤B：往室温下搅拌着的(甲基磺酰基)(2-苯基乙基)胺(205g，1.03mol)、水(200mL)、95％硫酸(111g，1.08mol)在乙酸(1L)中的溶液中加入碘(111g，0.438mol)和高碘酸(H5IO6，45.6g，0.206mol)。将所述反应混合物升温至70-75℃下3小时。移去热源，在室温下继续处理所述深紫色的反应混合物过夜。加入片状氢氧化钾(85％，143g，2.16mol)以中和硫酸，随后加入足量的饱和亚硫酸钠水溶液以对所述混合物脱色，得到白色悬浮液。将所述悬浮液冷却至15℃，过滤。将所得滤饼与水一起充分研磨，随后溶解在CH2Cl2(1L)中，用另外的水(2×200mL)萃取。减压浓缩有机相得到作为中间体的题述化合物，[2-(4-碘代苯基)乙基](甲基磺酰基)胺(201g，60.2％)的白色粉末。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.64(d，2H，J＝4.8)，6.97(d，2H，J＝5.1)，4.37(br t，1H，J＝4)，3.36(app，q，2H，J＝3.9)，2.85(s，3H)，2.82(t，2H，J＝3.9)。
(叔丁氧基)-N-[2-(4-碘代苯基)乙基]-N-(甲基磺酰基)甲酰胺的制备
Figure A20041001192200271
方案II，步骤C：将室温下的[2-(4-碘代苯基)乙基](甲基磺酰基)胺(201g，0.618mol)、4-二甲氨基吡啶(3.8g，0.031mol)和二碳酸二叔丁酯(162g，0.744mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液搅拌过夜。用水(2×400mL)洗涤所述反应混合物，浓缩有机相至大约600mL，加入己烷(400mL)。再次用水(400mL)洗涤合并的溶液，浓缩成固体，将该固体混悬在己烷(600mL)中，过滤。减压干燥收集得到的固体，得到作为中间体的题述化合物，(叔丁氧基)-N-[2-(4-碘代苯基)乙基]-N-(甲基磺酰基)甲酰胺(241.5g，91.5％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(d，2H，J＝7.8)，6.98(d，2H，J＝7.8)，3.88(t，2H，J＝6.9)，3.10(s，3H)，2.88(t，2H，J＝6.9)，1.51(s，9H)。
(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷-2-基(1，3，2-dioxaborolan-2-yl)))苯基]乙基}甲酰胺的制备
Figure A20041001192200281
方案II，步骤D：往经过脱气的(叔丁氧基)-N-[2-(4-碘代苯基)乙基]N-(甲基磺酰基)甲酰胺(128g，0.300mol)、三乙胺(91.1g，0.900mol)和二氯化1，1′-双(双苯基膦)二茂铁合钯(II)-CH2Cl2络合物(2.9g，0.0035mol)在丙酮(600mL)中的溶液中滴加入硼酸频哪醇酯(50g，0.391mol)。在70-74℃下搅拌所述混合物8小时，随后冷却至室温。浓缩反应混合物得到流体油状物，使其在MTBE(500mL)和水(500mL)之间分配。分离出有机相，用水洗涤(2×200mL)并浓缩得到剩余物，将所述剩余物部分溶解在庚烷中(1L)。将庚烷可溶部分通过Celite521过滤，浓缩得到油状物(95g)。将剩余物溶解在丙酮(600mL)和庚烷(600mL)中，通过Celite521过滤。将合并的滤液浓缩得到95g作为中间体的题述化合物((叔丁氧基)N-(甲基磺酰基)-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))苯基]乙基}甲酰胺)(60.3％的效价校正产率(potency corrected yield))与protio衍生物的混合物，其中它们的摩尔比为3∶1(1H NMR，81.0％重量)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(d，2H，J＝7.8)，7.23(d，2H，J＝8.1)，3.87(t，2H，J＝8.1)，2.99(s，3H)，2.90(t，2H，J＝7.5)，1.53(s，9H)，1.33(s，6H)，1.27(s，6H)。
(甲基磺酰基）{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))苯 基]乙基}胺的制备
方案II，步骤E：通过滴液漏斗，往装在2L烧瓶中的搅拌着的(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))苯基]乙基}甲酰胺(98.7g，0.232mol)的CH2Cl2(500mL)溶液中滴加入三氟乙酸(82mL，121.4g，1.06mol)。没有观察到放热现象，在室温下搅拌所述反应溶液18小时。
HPLC分析表明已完成98％，因此通过缓慢加入5N的NaOH(175mL)中和冷却(5℃)的反应混合物。水相的pH为10.5。分离两相，用CH2Cl2(50mL)萃取水相。用盐水(2×100mL)和水(1×100mL)洗涤合并的CH2Cl2相。用庚烷(300mL)稀释CH2Cl2相，并减压浓缩得到悬浮液，过滤分离。用戊烷(2×100mL)洗涤收集到的固体，真空干燥得到作为中间体的题述化合物(甲基磺酰基){2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))苯基]乙基}胺(69.0g，91.4％)的白色粉末。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(d，2H，J＝8.1)，7.22(d，2H，J＝7.8)，4.26(br t，IH，J＝6)，3.40(q，2H，J＝6.9)，2.89(t，2H，J＝6.6)，2.82(s，3H)，1.34(s，12H)。
4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯硼酸的制备
Figure A20041001192200301
方案II，步骤F：将(甲基磺酰基){2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))苯基]乙基}胺(68.0g，0.209mol)放入2L的烧瓶中，与丙酮(600mL)、1N的乙酸铵(600mL)和NaIO4(168.1g，0.786mol)混合。室温下搅拌所述混合物过夜。将所述反应混合物过滤除去不可溶的物质以得到滤液A。用丙酮(2×100mL)洗涤收集到的固体，将该滤液与滤液A合并。减压浓缩合并的滤液至600mL，得到沉淀物，过滤回收所述沉淀物。将收集的固体空气干燥得到110g粗产物。将该粗产物悬浮在水(100mL)中，加入5N的NaOH直到pH为12.5。过滤所得的悬浮液，滤液用脱色碳处理(Darco 6-60)。过滤所述混合物，滤液用10N的H2SO4稀释，直到pH为5.0，以沉淀出作为中间体的题述化合物。过滤收集所述沉淀物，减压干燥得到作为中间体的题述化合物4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯硼酸(41.9g，82.5％)的白色粉末。
1H NMR(丙酮-d6，300MHz)δ7.82(d，2H，J＝8.4)，7.27(d，2H，J＝7.8)，7.11(s，2H)，6.03(m，1H)，3.36(m，2H)，2.91(m，2H)，2.84(s，3H)。
最终题述化合物的制备
方案III：按以下方式制备甲酸钾水溶液。往15mL水中加入KOH(85％的磷片状物，6.73g，0.102mol)，然后加入98％的甲酸(4.70g，0.102mol)。或者也可使用商品甲酸钾。随后往该溶液中加入K2CO3(2.76g，0.0210mol)、4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯硼酸(4.62g，0.190mol)、1-丙醇(100mL)和[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(7.35g，0.200mol)。将该混合液通过三次真空/N2再填满循环脱氧。加入钯黑(0.0215g，0.0002mol)，再次通过三次真空/N2再填满循环对所述混合物脱氧。在预热的油浴(88℃)中加热，并将所述混合物搅拌过夜。
HPLC分析表明4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯硼酸已完全消耗，用乙酸乙酯稀释所述混合物，并通过Celite过滤除去钯。减压浓缩所述混合物，使所得的剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机相，收集固体剩余物，并从1∶1的丙酮/水中重结晶，得到最终的题述化合物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺(6.2g，75％)的白色晶体粉末。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.54(dd，4H，J＝1.8，8.1)，7.29(dd，4H，J＝1.8，8.1)，4.27(t，1H，J＝6.6)，3.91(m，1H)，3.43(q，2H，J＝6.6)，3.37(dd，1H，J＝5.7，7.5)，3.26(m，1H)，3.07(m，2H)，2.93(t，2H，J＝6.6)，2.87(s，3H)，1.34(d，3H，J＝7.2)，1.31(d，3H，J＝6.9)，1.27(d，3H，J＝6.6).
{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)-苯基]丙基}[(甲基乙 基)磺酰基]胺的另一种制备方法
方案III：在装备有磁力搅拌棒的单颈3L圆底烧瓶中，装入甲酸钾(112.8g，1.34mol，5.1eq)和水(200mL)，得到pH为8的溶液。加入碳酸钾(72.7g，0.526mol，2.0eq)和4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯硼酸(60.8g，0.250mol，0.95eq)，当加入1-丙醇(720mL)时，在搅拌下形成悬浮液。加入[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(96.6g，0.263mol，10eq)，接着加入另外的1-丙醇(600mL)。在反应烧瓶装备有加热套和二元醇冷却的冷凝管下，将所得的混合物搅拌3min。在10分钟内缓慢将该系统抽真空(10-20托)。由于冷却系统出现沉淀，搅拌停止；然而，30分钟后，用氮气使系统回到大气压力。在温和地加热下，再将所述烧瓶排空和重新填满氮气两次。停止搅拌，往所述烧瓶中快速加入钯黑(0.28g，0.0026mol，0.01eq)。重新启动搅拌，再次在2分钟的循环时间内将所述系统排空和用氮气返回大气压力。在15秒的循环时间内，重复这种排空/氮气吹扫两次，将所述混合物加热至回流。
16小时后，取出等分试样，通过HPLC分析(275nm下检测)。分析表明存在0.07％的非手性二聚体(甲基磺酰基){2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺，以所需产物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)-苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺计算。将所述反应混合物冷却至50℃，加入乙酸乙酯(500mL)。随后将反应混合物冷却至室温，产物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)-苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺开始发生沉淀。再加入乙酸乙酯(1L)以重新溶解所述产物，倾析出上层有机相，通过Celite过滤除去钯金属。用1-丙醇清洗滤饼。减压浓缩该均相的滤液以除去正丙醇，在除去1.5L的蒸馏物后，将产物悬浮液过滤。将合并的滤饼干燥得到109.8g粗制最终题述化合物。
重结晶：将粗制最终题述化合物(109.8g)溶解在丙酮(490mL)中。通过玻璃过滤器过滤该溶液，保留少量的深色不可溶物质。在15min内，往所述缓慢搅拌着的滤液中加入水(300mL)。将所得的悬浮液搅拌15min，用10min再加入水(20mL)。随后在室温下将所得的悬浮液搅拌30min，过滤。用1∶1的丙酮/水(600mL)洗涤所述滤饼，在35℃下干燥过夜。这种方法得到了80.3g(81.1％)的{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺的白色晶体粉末。HPLC分析表明存在0.01％的非手性二聚体(甲基磺酰基){2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺和0.02％的手性二聚体((2R)-2-{4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基}苯基}丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺。
重复以上重结晶方法可产生具有意想不到的小平均粒径(在未研磨状态下为大约29微米到大约34微米)的{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺。考虑到{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺的水溶性差，这种小粒径由于不需研磨，因而极大地方便了配制和动物的口腔吸收。
                        实施例2
4-{2-[(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)羰基氨基]乙基}苯硼酸的制备
方案IIIA，步骤A：在搅拌下，往室温的(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))苯基]乙基}甲酰胺}(81.0％有效浓度，95g，0.18mol，在实施例1中制备)的丙酮(2L)溶液中，加入1N的乙酸铵(1L)和高碘酸钠(145g，0.678mol)。将反应物搅拌过夜。浓缩所述反应混合物除去丙酮，将水相从油状产物中倾析出。用CH2Cl2(100mL)和MTBE(2×100mL)萃取所述水相。用加入的1N的NaOH，将合并的油状产物和有机相调节至pH为12.5。分离两相，用1N的NaOH(100mL)和水(2×100mL)萃取有机相。有机相的HPLC分析(60％CH3CN/40％H2O，2mL/min，ZorbaxC-18，205nm)表明产物已从该相中移出。最后将水相(含有产物)合并，用CH2Cl2(100mL)和MTBE(2×100mL)洗涤。将水相加入到CH2Cl2(450mL)中，并加入1N的H2SO4，直到水相的pH为3.05。分离两相，用CH2Cl2(100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物(含产物)浓缩成油状物(58.5g)，结晶过夜。将所得的固体物质与10％的MTBE的庚烷溶液(100mL)一起研磨，过滤和减压干燥后，得到作为中间体的题述化合物4-{2-[(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)羰基氨基]乙基}苯硼酸(47.7g，77.2％)的白色粉末。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ7.83(d，2H，J＝4.8)，7.24(d，2H，J＝5.1)，7.12(s，2H)，3.90(t，2H，J＝3.9)，3.12(s，3H)，2.95(t，2H，J＝4.5)，1.52(s，9H).

Claims (4)

1.一种从下式I的化合物中减少非手性二聚物含量的方法：
Figure A2004100119220002C1
式I
所述方法包括从选自DMF/水、乙腈/水、丙酮/水及丙酮/庚烷的溶剂体系中将所述非手性二聚物和式I的化合物的混合物进行重结晶。
2.权利要求1的方法，其中所述合适的溶剂体系为丙酮/水。
3.权利要求2的方法，其中所述丙酮/水的存在比例为大约1∶1。
4.一种从下式I的化合物中减少手性二聚物和非手性二聚物含量的方法：
Figure A2004100119220002C2
式I
所述方法包括从选自DMF/水、乙腈/水、丙酮/水及丙酮/庚烷的溶剂体系中将所述手性二聚物、非手性二聚物和式I的化合物的混合物进行重结晶。
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