CN105283458A - 制备4-((1r,2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯 - Google Patents

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Abstract

制备式III的N-保护的6-(哌啶-4-基氨基甲酰基)哌啶-3-基磺酸酯的方法∶所述方法包括：使式II的内酯与式II-Am的氮杂环烷基胺接触∶而后在叔胺碱的存在下，与式II-Su的磺酰卤接触∶R4-SO2W(II-Su)其中，PG1和PG2是胺保护基；k、p和q是0、1或2，W、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如本文所定义。其它实施方案加入一系列方法步骤，以合成适合用作β-内酰胺酶抑制剂的7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷。

Description

制备4-((1R,2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
发明领域
本发明涉及N-保护的6-(哌啶-4-基氨基甲酰基)哌啶-3-基磺酸酯的制备方法。这些磺酸酯适合于用作中间体，通过一系列的其它方法步骤，这种中间体用于合成7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺和酯。本发明还涉及制备β内酰胺酶抑制剂(2S,5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(硫酰氧基(sulfoxy))-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的最终方法步骤。
发明背景
某些7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺是β-内酰胺酶的抑制剂，并且当与β-内酰胺抗生素结合使用时，可以有效治疗细菌感染。参见，例如，国际专利申请公开WO2009/091856，它公开了7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，以及由包含酰胺侧链的酮氧化锍鎓叶立德(内鎓盐，ketosulfoxoniumylide)中间体合成它们的方法，其中，使用Ir、Rh或Ru催化剂，叶立德中间体被环化为5-氧代-哌啶-2-甲酰胺。类似地，Baldwin等人公开了在铑催化剂的存在下，内酯衍生的β-酮氧化锍鎓叶立德(ketosulfoxoniumylide)转化为β-氧代氮杂环。参见，Baldwin等人，1993,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.18:1434-1435。Mangion等人公开了铱催化的氧化锍鎓叶立德(sulfoxoniumylide)的X-H嵌入(例如，N-H嵌入)。参见，Mangion等人，2009,Org.Lett.,11:3566-3569和Mangion等人，2011,Org.Lett.13:5480-5483。
美国专利申请公开US2003/0199541公开了制备氮杂双环化合物的方法，它用作药物，尤其是杀菌剂。国际专利申请公开WO2008/039420公开了用作β-内酰胺酶抑制剂的某些7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺的制备方法。
国际专利申请公开WO2010/126820公开了N-保护的氧代-氮杂环烷基甲酸的烷基酯的制备方法。这些酯可以用作合成7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺和酯的中间体。
本发明概述
本发明提供了制备式III化合物的方法
(III)
所述方法包括∶
(B)使式II的内酯
(II)
与式II-Am的氮杂环烷基胺接触∶
(II-Am)
而后在叔胺碱的存在下，与式II-Su的磺酰卤接触∶
R4-SO2W(II-Su)
获得式III的化合物，其中∶
PG1是第一个胺保护基，它与所连接的氨基氮形成氨基甲酸酯、苄胺或磺酰胺；
PG2是第二个胺保护基，选自：(i)氨基甲酸酯，和(ii)苄胺；
k是等于0、1或2的整数；
R2和R3定义如下∶
(a)R2是H、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-Si(-C1-6烷基)3或-O-Si(-C1-6烷基)(-苯基)2，
每个R3独立地是H或C1-6烷基；或
(b)替代地和条件是，k是1或2，R2和邻近于R2的R3以及各自相连接的碳原子一起形成任选被1至3个取代基取代的C5-7环烷基，每个取代基独立地是C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-Si(-C1-6烷基)3或-O-Si(-C1-6烷基)(-苯基)2；任何其它的R3是H或C1-6烷基；
R4是∶
(1)任选被1至3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、Cl、Br、F或NO2；
(2)C1-4烷基；或
(3)C1-4卤代烷基；
R5是氢或C1-3烷基；
R6和R8独立地是H、C1-3烷基、-O-C1-3烷基或-N(-C1-3烷基)2；
每个R7和R9独立地是H或C1-6烷基；
W是卤素；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
p+q=0、1、2或3。
化合物III可以用作在与一系列其它步骤(如下所述)组合的汇集合成7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺和2-甲酸酯(其可以用作β-内酰胺酶抑制剂(BLI))中的中间体。使用化合物III，还提供了更好的灵活性，这是因为，它为适合于用作BLI的7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸酯提供了更直接的途径。相比于Mangion等人(2011,OrgLett13:5480-5483)所描述的方法，总的合成步骤的数量减少，并且费用和过程质量强度降低。与Mangion等人(2011,OrgLett13:5480-5483)中的方法相比较，使用这种方法，替换了许多毒性的、昂贵的或难以操作的试剂。此外，使用化合物III，能够引入酰胺侧链，这种酰胺侧链在合成步骤初期对于所需的反应条件处于化学不稳定状态。另外，除去Boc保护基的改进方法，使产率提高，并且降低过程质量强度。
本发明的其它实施方案、方面和特征进一步记载在随后的说明书、实施例和附加权利要求中，或可从其中显而易见的获得。
本发明的详细说明
本发明(换句话说在此指的是“方法P”)包括制备式III化合物的方法，所述方法包括在上面的本发明概述中列出的步骤B。步骤B包括：使内酯与胺直接进行亲核开环，不使用偶合试剂。步骤B避免了使用替代的过程，例如形成重氮酮或酮氧化锍鎓叶立德来进行环化，该过程需要昂贵的过渡金属或爆炸性的危险物，例如重氮甲烷。在某些实施方案中，步骤B还可以提供高产率；即，95%的产率或更高。在合成β-内酰胺酶抑制剂(2S,5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(硫酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的过程中，式III的化合物用作中间体。合成(2S,5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(硫酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的全过程部分地缩短，这是因为它从不同的原料开始。
选择不同的保护基，使得在高产率下进行取代，避免了多步的保护/脱保护，以及形成大量副产物。恰当和合适地选择保护基和活性剂，所使用的选择性反应条件能够使取代期间(步骤C)的副产物最小化。这些新的保护基使得氢化操作可以进行，而不需要劳动量大的试剂和副产物形成的监测，这是因为不再需要保护基的切换步骤(步骤E)。最后，最终脱保护步骤的一组新条件产生高产率和清洁的反应，避免形成副产物(步骤G)。
总的说来，在某些实施方案中，本发明提供了高产率(总产率～42%)、高处理能力和低成本。与现行的途径相比较，该方法在总的合成过程中还去掉了几个步骤(与以前途径的12个独立步骤相比较，新发明有7个独立的步骤)。通过用可以借助于生物催化所获得的中间体来替代铱催化的反应，新发明还提供了改进的持续性。
在步骤B中，胺保护基PG1与它所连接的氨基氮组合，可以形成氨基甲酸酯或苄胺或磺酰胺。合适的氨基甲酸酯、苄胺和磺酰胺保护基以及它们的形成和断裂方法描述在下列文献中：ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,3rdedition,1999,and2ndedition,1991。在一个实施方案中，PG1是：(1)-C(=O)-O-(CH2)0-1-CH=CH2，(2)-C(=O)-O-CH2-AryB，其中，AryB是任选被1至3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地是卤素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基，(3)-C(=O)-O-C1-4烷基，或(4)-CH2-AryC，其中，AryC是任选被1至3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地是卤素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基。在另一个实施方案中，PG1是叔丁氧羰基(Boc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、对氯苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基或苄基。在又另一个实施方案中，PG1是Boc。在又另一个实施方案中，pG1是由磺酰卤产生的磺酰基，例如，甲磺酰氯、氯甲磺酰氯、二氯甲磺酰氯、苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯和2,4-二氯苯磺酰氯、氯甲磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯和2,4-二氯苯磺酰氯、氯甲磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯和对溴苯磺酰氯。优选的磺酰卤是2-硝基苯磺酰氯。
PG2是胺保护基，它在PG1基团不稳定的条件下是稳定的。换言之，PG2是在适合于除去PG1的条件下不能断裂的基团。PG2在与它所连接的氨基氮的组合中，合适地是氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯、氨基甲酸乙烯基酯、氨基甲酸烯丙基酯、乙酰胺(包括三氟乙酰胺)或苄胺。合适的PG2基团包括Boc、Cbz、Alloc、对甲氧基-苄基和苄基。优选的PG2是Boc。
式II-Am的胺可以如下制备：例如，将相应的酮还原胺化，或将相应的亚胺氢化物还原。适合于制备式II-Am的胺的方法的进一步说明可以在下列文献中得到：RichardLarock,ComprehensiveOrganicTransformations,2ndedition,Wiley-VCHPublishersInc,1999,pp753-879。
步骤B在有机溶剂中进行。合适的溶剂包括：DCE、THF、DMF、NMP、DMSO、1,4-二噁烷、二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲苯、2-甲基-THF和乙腈。优选的溶剂是THF和乙腈。
在步骤B中，可以在大约25℃至大约100℃下，用2至72小时或10至72小时加入式II-Am的胺，典型地在大约60℃至大约85℃的温度范围内进行，用8至24小时或15至24小时。本文使用的术语“大约”可以指的是±5%、±10%或±15%的偏差。
在步骤B中，可以合适地在叔胺碱的存在下加入式II-Su的磺酰卤，加入时间为10分钟至10小时，优选30分钟至90分钟。
合适的叔胺的种类包括：TEA、DIPEA、4-NMM和4-二甲基氨基吡啶。4-二甲基氨基吡啶是优选的碱。每当量的化合物III，碱的典型使用数量在大约1至大约3当量的范围，更典型的使用数量在大约1.1至大约2当量的范围(例如，大约1.6当量)。
适合在步骤B中使用的示例性的磺酰卤包括：甲磺酰氯、氯甲磺酰氯、二氯甲磺酰氯、苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯和2,4-二氯苯磺酰氯。一种合适的磺酰卤包括：氯甲磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯和2,4-二氯苯磺酰氯。另一种合适的磺酰卤包括：氯甲磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯和对溴苯磺酰氯。优选的磺酰卤是对三氟甲基苯磺酰氯。另一种优选的磺酰卤是2-硝基苯磺酰氯。每当量的化合物III，磺酰卤的典型使用数量在大约1至大约2当量的范围，更典型的使用数量在大约1至大约1.5当量的范围(例如，大约1.3当量)。
在步骤B中，可以在大约0℃至大约50℃的温度下加入式II-Su的磺酰卤，典型地在大约10℃至大约30℃的温度范围内进行，加入时间为30分钟至90分钟。
化合物III和步骤B的其它实施方案包括下列∶
(1a)k是0或1；
(1b)k是0；
(1c)k是1；
(2a)R2是H、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-O-Si(-C1-4烷基)3或-O-Si(-C1-4烷基)(苯基)2，每个R3是H或C1-4烷基；
(2b)R2是H、CH3、-OCH3、-O-三甲基甲硅烷基(TMS)、-O-叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、-O-叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)或-O-三异丙基甲硅烷基(TIPS)，每个R3是H或CH3；
(2c)R2是H或CH3，每个R3是H或CH3；
(2d)R2是H，每个R3是H；
(2e)条件是，k是1或2，R2和邻近于R2的R3以及各自连接的碳原子一起形成C5-6环烷基；且任何其它的R3是H。
这些实施方案(1)至(2)的一个或多个实施方案可以彼此组合，其中，每个这种组合是化合物III和步骤B的独立的实施方案。换言之，1组的任何实施方案(1a、1b或1c)可以与2组的任何实施方案(2a、2b、2c、2d或2e)组合。
方法P的一个实施方案包括上面刚刚描述的步骤B，并且进一步包括∶
(A)使式I的化合物
(I)
在碱水溶液的存在下，与PG1产生试剂接触，而后加入叔碱，获得化合物II。在一个实施方案中，所述接触在有机或无机碱的存在下进行，获得化合物II。
步骤A在有机溶剂和水中进行。合适的溶剂包括：丙酮、甲苯、二氯甲烷、DCE、DMF、DMAC、DMSO、THF、氯苯、1,2-二氯苯、环戊基甲基醚、乙腈、EtOAc、IPAc、MeOAc、硝基甲烷、三氟甲苯、甲基乙基酮、DME和2-MeTHF。优选的溶剂是丙酮和乙酸乙酯。
步骤A中的反应，可以合适地在大约0℃至大约30℃的温度范围内进行，反应时间为10分钟至10小时，且典型地在大约10℃至大约25℃的温度范围内进行，反应时间为30分钟至60分钟。
合适的PG1产生试剂包括：2-硝基苯-1-磺酰氯、4-硝基苯-1-磺酰氯和(Boc)2O。PG1产生试剂的典型使用数量在大约1当量至大约5当量的范围，更典型的使用数量在大约1.3至大约2当量的范围。
合适的有机或无机碱包括：LiOH、NaOH、KOH、Cs(OH)2、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、CsCO3、LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、Li3PO4、Na3PO4、K3PO4、Li2HPO4、NaHPO4、KHPO4、二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉、4-甲基吗啉、DABCO、DBU、吡啶、二甲基吡啶、可力丁，等等。
合适的碱水溶液包括：NaOH、KOH、LiOH、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4和Na3PO4。碱水溶液的典型使用数量在大约1当量至大约10当量的范围，更典型的使用数量在大约1.5至大约2.0当量的范围。
合适的叔碱包括：TEA、DIPEA、4-NMM和二乙基异丙胺。叔碱的典型使用数量在大约2.0当量至大约10.0当量的范围，更典型的使用数量在大约3.0至大约5.0当量的范围。
在步骤A中，叔胺碱典型地是三-C1-4烷基胺。一类合适的叔胺包括：TEA、DIPEA、4-NMM和二乙基异丙胺。TEA是优选的碱。每当量化合物I，碱的典型使用数量在大约1至大约3当量的范围，更典型的使用数量在大约1.1至大约2当量的范围(例如，大约1.8当量)。
方法P的一个实施方案包括上面刚刚描述的步骤B或刚刚描述的步骤A和B，并且进一步包括∶
(C)在碱的存在下，用N-4-硝基苯磺酰基-O-苄基胲处理式III的化合物，而后用亲核试剂(例如，硫醇)处理，获得式IV的化合物或其可药用盐∶
(IV)
步骤C在有机溶剂中进行。合适的溶剂包括：DMAC、DMF、NMP、THF、甲醇和DME。优选的溶剂是DMAC和甲醇。
在步骤C中，合适的碱包括：叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钠、KHMDS和NaHMDS。一种合适的碱包括：叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠和碳酸铯。优选的碱是叔丁醇钾和碳酸钠。每当量的式III的化合物，碱的典型使用数量在大约1至大约2当量的范围，更典型的使用数量在大约1至大约1.5当量的范围(例如，大约1.2当量)。
每当量的化合物III，N-4-硝基苯磺酰基-O-苄基胲的典型使用数量在大约1至大约2当量的范围，更典型的使用数量在大约1至大约1.5当量的范围(例如，大约1.2当量)。
步骤C中的反应，可以合适地在大约30℃至大约90℃的温度范围内进行，典型地在大约45℃至大约70℃的温度范围内进行，反应时间为18至30小时。
步骤C的合适的硫醇包括苯硫酚或2-巯基乙酸。优选的亲核试剂是2-巯基乙酸。每当量的化合物III，酸的典型使用数量在大约1至大约10当量的范围，更典型的使用数量在大约3至大约6当量的范围。
步骤C的其它实施方案包括IV的下列特征∶
(3a)R5是H或CH3；
(3b)R5是H；
(4a)R6是H或C1-3烷基；
(4b)R6是H或CH3；
(4c)R6是H；
(5a)p是1，q是1；
(5b)p是1，q是0。
这些实施方案(3)至(5)的一个或多个实施方案可以彼此组合，和/或，与上述实施方案组合，其中，每个这种组合是步骤C所使用的化合物的独立实施方案。
方法P的另一个实施方案包括上述步骤B至C或上述步骤A至C，并且进一步包括∶
(D)在叔胺的存在下，使化合物(IV)与光气、双光气、三光气或光气同等物接触，例如，羰二咪唑或卤代甲酸酯，而后加入酸水溶液，获得式V的化合物∶
(V)
在该实施方案的一方面，可以在胺碱的存在下进行接触，并且进行水溶液处理，获得式V的化合物。
步骤D在有机溶剂中进行。合适的溶剂包括DCM和乙腈。优选的溶剂是DCM和乙腈。
在步骤D中，合适的酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸和磷酸。优选的酸是磷酸。每当量的化合物IV，酸的典型使用数量在大约1至大约6当量的范围，更典型的使用数量在大约3至大约5当量的范围(例如，大约3.2当量)。
在步骤D中，叔胺合适地是三-C1-4烷基胺。一种合适的胺包括TEA、DIPEA和二乙基异丙胺。DIPEA是优选的胺。每当量的化合物IV，胺的典型使用数量在大约1至大约6当量的范围，更典型的使用数量在大约3至大约5当量的范围(例如，大约3.2当量)。
在步骤D中，每当量化合物IV，三光气、双光气或光气或光气同等物(例如，羰二咪唑或卤代甲酸酯)的典型使用数量在大约0.5至1当量的范围，更典型的使用数量在大约0.7至大约1当量的范围(例如，大约0.8当量)。相比于双光气和光气，优选三光气。
在步骤D中，化合物IV与三光气、双光气或光气或光气同等物(例如，羰二咪唑或卤代甲酸酯)接触，可以合适地在大约-15℃至大约100℃或-15℃至大约40℃的温度范围内进行，典型地在大约-5℃至大约80℃或-5℃至大约25℃的温度范围内进行。随后的加入酸并且与其反应，或者替代地，用水溶液处理，可以合适地在大约0℃至大约40℃或0℃至大约25℃的温度范围内进行，处理时间为5至72小时，典型地是10至30小时。
随后，可以如国际专利申请WO2010/126820所述，处理式V的化合物，获得β内酰胺酶抑制剂。
由此，在方法P的另一个实施方案中，包括上述步骤B至D或上述步骤A至D，并且进一步包括∶
(E)在氢解催化剂的存在下，使化合物V与氢源接触，获得式VI的化合物∶
(VI);
(F)在有机碱的存在下，使化合物VI与硫酸化试剂接触获得式VII的化合物或其可药用盐∶
(VII);
(G)用酸处理化合物VII，获得式VIII的化合物∶
(VIII),
或其可药用盐。
步骤E在有机溶剂中进行。合适的溶剂包括：乙酸乙酯、DMAC、NMP、DMF、叔丁醇、三乙胺和THF。优选的溶剂是THF。
在步骤E中，氢源典型地是氢气，任选其与载气的混合物，这种载气在步骤E所使用的反应条件下是化学上惰性的(例如，氮气，或惰性气体，例如氦气或氩气)。在步骤E中，压力不是关键的方面，尽管常压和高于大气压的压力是合适的压力。氢源还可以是氢转移分子，例如，甲酸铵、环己烯或环己二烯。
氢的吸收不是关键工艺参数，虽然通常地使用至少化学计量数量的氢气或其它氢源。
氢解催化剂包括有载体或无载体的过渡金属，或有载体或无载体的过渡金属的化合物、盐或复合物。在步骤E中典型使用的催化剂是有载体或无载体的Pd和Pt金属，或有载体或无载体的Pd和Pt化合物、盐或复合物。合适的催化剂载体包括：碳、二氧化硅、氧化铝、碳化硅、氟化铝和氟化钙。一种合适的催化剂包括Pd黑(即，细的金属钯颗粒)、Pd(OH)2、Pd/C(即，钯/碳载体)、PtO2和Pt/C。Pd/C是优选的氢解催化剂。相对于化合物V的量，催化剂的典型使用数量在大约5至大约20wt.%的范围，更典型的使用数量在大约5至大约15wt.%的范围(例如，大约10wt.%)。
步骤E中的反应，可以合适地在大约10℃至大约50℃的温度范围内进行，典型地在大约15℃至大约30℃的温度范围内进行。
在步骤F中，硫酸化试剂合适地是三氧化硫和胺的复合物，其中，胺合适地是叔胺，包括，例如，非环形胺(例如，三甲胺、TEA、DIPEA、二甲基苯胺和二甲基苄胺)、环胺(例如，1-甲基吡咯烷和1-甲基哌啶)，以及具有一个或多个N原子作为芳香环的一部分的芳香族胺(例如，1-甲基咪唑、吡啶和嘧啶)。卤代磺酸(例如，氯磺酸)和SO3的叔酰胺复合物(例如，DMF-SO3)也是合适的硫酸化试剂。一种合适的硫酸化试剂包括下列每个胺与三氧化硫的复合物：吡啶、三甲胺和三乙胺。另一种合适的硫酸化试剂包括：吡啶-SO3复合物、DMF-SO3复合物和氯磺酸。每当量的化合物VI，硫酸化试剂的典型使用数量在大约1.5至大约7.0当量的范围，更典型的使用数量在大约3.0至大约4.5当量的范围。
有机碱合适地是吡啶或叔胺，例如，2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、单独的三甲基吡啶或两种或多种三甲基吡啶的混合物。一种合适的碱包括甲基吡啶(例如，2-甲基吡啶)、2,6-二甲基吡啶和2,4,6-三甲基吡啶。在一个优选实施方案中，碱是2-甲基吡啶或吡啶。每当量的化合物VI，碱的典型使用数量在大约1至大约3当量的范围，更典型的使用数量在大约1.7至大约2.2当量的范围。
步骤F在有机溶剂中进行。合适的溶剂包括二氯甲烷、乙腈、THF、DMF或吡啶。优选的溶剂是THF。
步骤F中的反应，可以合适地在大约0℃至大约40℃的温度范围内进行，典型地在大约10℃至大约28℃的温度范围内进行。
在步骤G中，酸处理除去Boc保护基。酸合适地是无机酸、路易斯酸或有机酸。合适的无机酸包括卤化氢(HCl、HBr和HF，气体或水溶液)、硫酸、四氟硼酸酸和硝酸。合适的有机酸包括羧酸、烷基磺酸和芳基磺酸。示例性的有机酸包括三氟乙酸(TFA)、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。合适的路易斯酸包括：BF3·Et2O、SnCl4、ZnBr2、Me3SiI、Me3SiCl、Me3SiBr、Me3SiOTf和AlCl3。一种合适的酸包括Me3SiOTf、TFA和四氟硼酸。每当量的化合物V，酸的典型使用数量在大约1.0至大约2.0当量的范围，更典型的使用数量在大约1.2至大约1.5当量的范围。合适地在大约-10℃至大约25℃的温度范围内进行处理，典型地在大约0℃至大约10℃的温度范围内进行处理。在步骤G中，除去Boc保护基的优选的酸是三甲基甲硅烷基碘(TMSI)，任选在硅烷化试剂的存在下，例如，N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)或N,O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(TFBSA)。用0.2当量至1.5当量或0.9当量至1.5当量的TMSI，可以使该反应完全转化。TMSI的优选数量是0.2-1.4当量或1.2-1.4当量，加入到反应中经历至少1小时。该反应的优选溶剂包括大约6体积至12体积的MeCN和DCM。合适地在-20℃至室温的温度范围内进行处理，典型地在-10至25℃或0-5℃的温度范围内进行处理，开始形成TMS氨基甲酸酯中间体。
加入水和各种醇(例如，伯醇，例如，MeOH、EtOH、n-PrOH，仲醇，例如，IPA，以及叔醇，例如，tert-BuOH)，将中间体淬灭。水是淬灭反应的优选试剂，直接提供一水合物结晶固体。任选加入可溶于有机溶剂的有机碱或酸，例如，三乙胺、Hünig碱、二异丙胺和二乙基异丙胺、四正丁基乙酸铵、四正丁基氢氧化铵、乙酸、丙酸、甲酸，将反应混合物的pH值调节至中性，而后分离出一水合物产物。用于淬灭的水量对于反应特性具有最小影响，然而，当使用很高数量的水时，观察到母液的损失很高。水的最佳数量是3-6当量。
当使用TMSI时，可以在反应之后过滤，直接分离一水合物形式的粗品，下述的用MeCN水溶液洗涤，提供类白色固体。如果需要的话，可以用MeCN/水/1-丁醇系统将粗品重结晶。
式VIII所涵盖的化合物可以抑制β-内酰胺酶，并由此可以与β-内酰胺抗生素(例如，亚胺培南(imipenem)、头孢他啶和哌拉西林)联用，用作β-内酰胺酶抑制剂，治疗通常由于存在β-内酰胺酶而耐受β-内酰胺抗生素的微生物所引起的细菌感染。具体感兴趣的是式VIII的化合物，其中，R2=R3=H，k=1。
方法P的子实施方案是制备化合物3的方法∶
(3),
所述方法包括∶
(B)使内酯2∶
(2)
与氮杂环烷基胺2-Am接触∶
(2-Am)
而后在4-二甲基氨基吡啶的存在下，与磺酰卤2-Su接触，
(2-Su)。
方法P的另一个子实施方案包括上面刚刚描述的步骤B，并且进一步包括∶
(A)使化合物1
(1)
在碱水溶液的存在下，与2-硝基苯-1-磺酰氯接触，而后加入TEA、DIPEA或二乙基异丙胺，获得化合物2。在一个实施方案中，所述接触在有机或无机碱的存在下进行，获得化合物2。
方法P的一个实施方案包括上面刚刚描述的步骤B或刚刚描述的步骤A和B，并且进一步包括∶
(C)在碱的存在下，用N-4-硝基苯磺酰基-O-苄基胲处理化合物3，而后用亲核试剂(例如，硫醇)处理，获得化合物4或其可药用盐∶
(4)。
方法P的另一个实施方案包括上述步骤B至C或上述步骤A至C，并且进一步包括∶
(D)在三-C1-4烷基胺的存在下，使化合物4与光气、双光气、三光气或光气同等物(例如，羰二咪唑或卤代甲酸酯)接触，而后加入酸水溶液，获得化合物5∶
(5)。
方法P的另一个实施方案包括上述步骤B至D或上述步骤A至D，并且进一步包括∶
(E)在Pd催化剂和任选的Boc产生试剂(选自碳酸二叔丁基酯和Boc-ON)的存在下，使化合物5与氢气接触，获得化合物6∶
(6);
(F)在2-甲基吡啶的存在下，使化合物6与选自吡啶-SO3复合物、氯磺酸和DMF-SO3复合物的硫酸化试剂接触，获得化合物7或其可药用盐∶
(7);和
(G)用酸处理化合物7，获得化合物8∶
(8),
或其可药用盐。在另一个实施方案中，在吡啶(代替2-甲基吡啶)的存在下进行步骤(F)。
示例性的反应路线
上面对产生化合物VIII的方法P中的步骤A至G所描述的溶剂、试剂、催化剂、反应数量、反应温度，等等，适用于前述产生化合物8的子实施方案中所列出的步骤A至G，只不过其中对子实施方案中的这些变量的一个或多个变量设置了表达限制。
应该理解，上面关于方法P和它的实施方案以及子实施方案所描述的溶剂、试剂、催化剂、反应数量、反应温度，等等，只是为了说明，不限制该方法的范围。例如，在步骤A至G的任一步骤中使用的溶剂，可以是任何有机物质，这种有机物质在所关注的步骤中使用的反应条件下是液相，化学上是惰性的，并且使反应物和任何试剂溶解、悬浮和/或分散，使得反应物与试剂接触，并且使反应进行。类似的考虑适用于选择该方法步骤中使用的碱、催化剂及其它试剂。此外，每个步骤可以在能够使形成目标产物的反应可测地进行的任何温度下进行。在给定的步骤中，可以使用能够形成至少一些目标产物的任何数量的反应物、催化剂和试剂。当然，起始原料的高转化率(例如，至少大约60%，优选更高转化率)结合目标产物的高产率(例如，至少大约50%，优选更高产率)通常是每个步骤的目标，并且优选，选择可以提供相对良好的转化率和产物的产率的溶剂、试剂、催化剂、反应数量、温度，等等，更优选可以提供最佳转化率和产率的选择。上面对于方法P和它的实施方案以及子实施方案所描述的具体溶剂、试剂、催化剂、反应数量、反应温度，等等，可以提供良好至最佳的转化率和产率。
上述对于方法步骤的反应时间取决于下列因素，例如，(i)起始底物及其它试剂的选择和相对比例，(ii)溶剂的选择，(iii)反应温度的选择，以及(iv)目标转化水平。反应典型地进行足以获得100%或接近100%转化率(例如，99.5%、99.0%、98.0%、97.0%或95%)的时间。
本文列出的任何反应步骤的进程，可以通过使用分析技术，例如，TLC、HPLC、IR、NMR或GC，来监测反应物的消失和/或目标产物的出现，进行追踪。
除非明确地表明与此相反，否则，本文引用的所有范围包括端值；即，所述范围包括该范围的上下限的数值，以及中间的所有数值。例如，描述为任选被“1至3个取代基”取代的苯基环，作为其方面，还包括被1至3个取代基、2至3个取代基、3个取代基、1至2个取代基、2个取代基和1个取代基取代的环。作为另一个实施例，本文所描述的温度范围、当量范围，等等，包括该范围的上下限和其中间连续的任何数值。
术语“烷基”是指具有特定范围的碳原子数量的单价直链或支链饱和脂肪烃基团。由此，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指任何己基和戊基烷基异构体，以及正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。作为另一个实例，“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。作为另一个实例，“C1-3烷基”是指正丙基、异丙基、乙基和甲基。
术语“支链烷基”是指上述烷基，只不过排除特定范围内的直链烷基。本文定义的支链烷基包括其中烷基通过仲或叔碳与化合物的其余部分相连接的烷基；例如，异丙基是支链烷基。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代、氯代、溴代和碘代)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已经被卤素(即，F、Cl、Br和/或I)取代的上述烷基。由此，例如，“C1-4卤代烷基”(或“C1-C4卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的上述C1至C4直链或支链烷基。术语“氟烷基”具有类似的含义，只不过卤素取代基只限于氟。合适的氟烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟-正丙基，等等)。
本发明还涉及下列化合物∶
(III)
其中∶
PG1是第一个胺保护基，它与所连接的氨基氮形成氨基甲酸酯、苄胺或磺酰胺；
PG2是第二个胺保护基，选自：(i)氨基甲酸酯，和(ii)苄胺。
k是等于0、1或2的整数；
R2和R3定义如下∶
(a)R2是H、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-Si(-C1-6烷基)3或-O-Si(-C1-6烷基)(-苯基)2，
每个R3独立地是H或C1-6烷基；或
(b)替代地和条件是，k是1或2，R2和邻近于R2的R3以及各自相连接的碳原子一起形成任选被1至3个取代基取代的C5-7环烷基，每个取代基独立地是C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-Si(-C1-6烷基)3或-O-Si(-C1-6烷基)(-苯基)2；任何其它的R3是H或C1-6烷基；
R4是∶
(1)任选被1至3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、Cl、Br、F或NO2；
(2)C1-4烷基；或
(3)C1-4卤代烷基；
R5是氢或C1-3烷基；
R6和R8独立地是H、C1-3烷基、-O-C1-3烷基或-N(-C1-3烷基)2；
每个R7和R9独立地是H或C1-6烷基；
W是卤素；
p是0、1或2；
q是0、1或2；和
p+q=0、1、2或3。
本发明进一步涉及下列化合物，包括∶
,, ,,,,和。
本文使用的缩写包括下列缩写∶
Alloc 烯丙氧基羰基
BLI β-内酰胺酶抑制剂
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
Boc-ON 2-(叔丁氧羰基氧基氨基)-2-苯基乙腈
Boc-OSN N-(叔丁氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺
Boc2O 碳酸二叔丁基酯
Bu4NHSO4 丁基硫酸氢铵
Cbz 苄酯基(或者苄氧羰基)
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺(或Hunig's碱)
DMAC or DMAc N,N-二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
GC 气相色谱
HMDS 六甲基二硅胺化物
HPLC 高效液相色谱
IPAc, iPrOAc 乙酸异丙酯
IR 红外
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
4-NMM 4-甲基吗啉
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Ns 硝基苯磺酰基
o-NsCl 2-硝基苯磺酰氯
PG 保护基
TBDPS O-叔丁基二苯基甲硅烷基
TBAOAc 四正丁基乙酸铵
TBS O-叔丁基二甲基甲硅烷基
t-Bu 叔丁基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIPS O-三异丙基甲硅烷基
TLC 薄层色谱
TMS O-甲基甲硅烷基
TMSI 三甲基甲硅烷基碘
TMSOTMS 六甲基二硅氧烷
下列实施例只是说明本发明和它的实践。不应该将这些实施例看作是对本发明的范围或精神的限制。
实施例1
(2S,5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(硫酰氧基(sulfooxy))-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
步骤A∶制备(1S,4S)-5-((2-硝基苯基)磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(2)
向配备有加液漏斗、氮气入口和搅拌器的反应器(R-1)中加入(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸(77.3wt%)(50.0g、344mmol)和水(150mL)。开始搅拌，加入10NNaOH(～46.5mL)，将pH值调节至10-11，并向该反应器中加入丙酮(50.0mL)。
在一个配备有搅拌器和氮气入口的独立反应器(R-2)中加入2-硝基苯-1-磺酰氯(97%)(106.0g，478mmol)和丙酮(80mL)。在23-30℃，将R-2的内含物转入R-1中，同时，通过同步加入10NNaOH，使该溶液的pH值维持在10-11。15至30分钟之后，加入12NHCl，将pH值调节至大约6。向该溶液中加入EtOAc(500mL)，并加入12NHCl，将pH值调节至3.0。分离各层，并将水溶液用EtOAc(150mLx2)反萃取。
向独立的反应器(R-3)中加入产物1a(在合并的有机层中)、2-硝基苯-1-磺酰氯(73.0g，329mmol)和三乙胺(130mL)。将R-3中的批料在20-28℃下搅拌30分钟。向该溶液中加入水(100mL)，分离各层，并将水溶液用EtOAc(150mLx2)反萃取。将合并的EtOAc层用10%NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相浓缩至150mL，由此形成结晶浆液。将浓缩溶液在13-18℃下搅拌2-3小时，而后滤出结晶固体。将得到的湿滤饼用EtOAc(60mL)洗涤，而后在真空烘箱中、在25-30℃干燥，提供2(65.6g，产率79%)，m.p.126.0-126.7℃。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.02(m,1H),7.80-7.71(m,2H),7.66(m,1H),4.88(m,1H),4.55(dd,J=3.8,2.7Hz,1H),3.78(dt,J=11.2,3.0Hz,1H),3.66(dd,J=11.2,1.1Hz,1H),2.44(m,1H),2.11(m,2H),1.91(m,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:168.4,148.3,134.4,132.1,131.0,130.7,124.2,73.5,51.4,48.0,25.1,23.2。
步骤B∶制备4-((2S,5S)-1-((2-硝基苯基)磺酰基)-5-(((2-硝基苯基)磺酰基)氧基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3)
向反应器(R-1)中加入内酯2(65.5g，210mmol)、THF(131mL)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(44.5g，222mmol)。将该搅拌溶液加热至回流(典型的温度为72℃)，保持～18小时。将该反应冷却至25-35℃，而后加入THF(325mL)和4-二甲基氨基吡啶(40.1g，328mmol)，而后搅拌30分钟。
向独立的反应器(R-2)中加入2-硝基苯-1-磺酰氯(60.9g，275mmol)和THF(200mL)。用45至75分钟，将R-2的内含物加入到R-1中，保持批料温度20至30℃。将R-1中的批料在20至30℃的温度下搅拌2至4小时。
向独立的反应器(R-3)中加入水(600mL)和甲醇(600mL)。在搅拌下，用45至75分钟的时间，将R-3的内含物加入到主批料中，同时保持20至30℃的温度。将该批料冷却至5至-5℃，而后在5至-5℃下搅拌至少4小时。滤出固体，而后用甲醇(130mLx2)洗涤两次。将湿滤饼在真空烘箱中、在40至50℃下干燥，提供3(144.0g，产率98%)，m.p.131.8-133.1℃。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.14(m,2H),7.83-7.74(m,6H),6.50(d,J=7.9Hz,1H),4.69(m,1H),4.43(s,1H),4.11(dd,,J=13.7,4.9Hz,1H),3.95(m,2H),3.83(m,1H),3.47(s,1H),3.10(dd,J=13.7,11.0Hz,1H),2.81(m,2H),2.51(m,1H),2.12(m,1H),1.85-1.72(m,4H),1.45(s,9H),1.26(m,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:166.9,154.6,148.2,147.6,135.2,134.8,132.6,132.5,131.9,131.6,131.4,129.7,124.9,124.7,79.8,76.5,55.0,47.1,46.0,31.8,31.5,28.4,27.3,24.4。
制备N-4-硝基苯磺酰-O-苄基胲
向反应器(R-1)中加入O-苄基胲盐酸盐(61.0g，382mmol)和吡啶(400mL)。将该溶液冷却至5至-5℃。
向独立的反应器(R-2)中加入4-硝基苯磺酰氯(89.0g，402mmol)和吡啶(200mL)。以保持-5至-5℃的温度范围的速度，将R-2的内含物转入到R-1中。将R-1中的批料在5至-5℃下搅拌15至45分钟，然后加热至20至30℃，保持45至75分钟。然后，以保持20至30℃的的速度加入水(250mL)，并搅拌5至15分钟。滤出固体，并将湿滤饼用水(100mLx3)洗涤。将湿滤饼在真空烘箱中、在50℃下干燥，提供N-4-硝基苯磺酰基-O-苄基胲(113.3g，产率96%)，m.p.128.4-130.0℃。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.36(d,J=8.9Hz,2H),8.11(d,J=8.9Hz,2H),7.36(m,5H),7.11(s,1H),5.02(s,2H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:151.0,142.5,134.9,130.2,129.7,129.3,128.9,124.5,80.2。
步骤C.制备4-((2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4)
向反应器(R-1)中加入4-((2R,5R)-1-((2-硝基苯基)磺酰基)-5-(((2-硝基苯基)磺酰)氧基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3)(110g，158mmol)、N-4-硝基苯磺酰-O-苄基胲(58g，188mmol)、碳酸钾(25.9g，187mmol)和二甲基乙酰胺(440mL)。将该搅拌溶液加热至60至70℃，保持24-32小时。将该批料冷却至20至30℃，并加入甲苯(660mL)。将该批料用1N氢氧化钠(3x220mL)提取，然后用水(220mL)洗涤。
在～50℃下，将甲苯溶液共沸蒸馏至大约1/3体积。在45-55℃，将该溶液的溶剂切换为MeOH，并调节至237mL。
将该批料冷却至20-25℃，在10℃，加入巯基乙酸(57.9g，629mmol)，而后加入无水K2CO3(172.0g，1225mmol)。将该批料在10-15℃下搅拌0.5小时，加热至20-25℃，在20-25℃下搅拌10-15小时，并在48-53℃下加热3-6小时。
在大约40℃，向该批料中加入10wt%氯化钠(1.10L)和甲苯(880mL)。分离各层，并将水层用甲苯(3x440mL)反萃取。将合并的有机层用10%NaHCO3(2x220mL)洗涤。在40-50℃，将该批料浓缩至165mL，然后冷却至35-40℃。向该批料中加入晶种(50mg)，并在35-40℃下搅拌1小时。在35-40℃，用1小时向该批料中加入庚烷(110mL)，然后用1小时慢慢地冷却至15-20℃。将该批料搅拌3小时，并滤出固体。将湿滤饼用甲苯/庚烷(137.5mL)洗涤，然后在真空烘箱中、在30℃下干燥3-8小时，得到4(47.3g，由3得到的总产率70%)，m.p.117.5-118.0℃。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:7.37-7.29(m,5H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),5.36(brs,1H),4.67(s,2H),4.00(m,2H),3.90(m,1H),3.28(ddd,J=11.8,4.0,1.7Hz,1H),3.12(dd,J=10.2,3.2Hz,1H),2.95(m,1H),2.86(m,2H),2.46(dd,J=11.8,9.5Hz,1H),2.10(m,1H),1.93-1.83(m,3H),1.58(brs,1H),1.45(s,9H),1.41(m,1H),1.35-1.23(m,3H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ:172.8,154.7,137.7,128.4(4C),127.9,79.6,76.9,59.8,57.0,49.2,46.1,42.8(br,2C),32.0(2C),28.4(3C),28.3,27.2。
步骤D∶制备4-((1R,2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5)
向反应器(R-1)中加入4-((2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4)(46.3g，107mmol)、二氯甲烷(463mL)和Hunig's碱(58.0mL)。将该批料冷却至-18℃，而后在低于-8℃的温度下，分为四份加入三光气(合计25.1g；85mmol)。将该批料在-5至0℃下搅拌0.5小时，然后在-5至0℃下，加入11.4wt%H3PO4水溶液(347g，3541mmol)。在20-25℃下，将该批料搅拌15-20小时，然后进行相分离。用二氯甲烷(138mL)反萃取水层。将合并的有机层用10%NaHCO3(115mL)洗涤，然后用水(115mL)洗涤。将有机溶液常压浓缩至～80mL，然后在35-45℃，用0.5小时加入MTBE(347mL)，然后在35-45℃下两次浓缩至231mL，形成浆液。
在35-45℃，用2小时向该浆液中加入庚烷(139mL)，然后用1小时慢慢地冷却至15-20℃。将该批料在15-20℃下搅拌6-8小时。滤出固体，并将滤饼用MTBE/庚烷(1.4:1，185mL)洗涤，然后在25-30℃下真空干燥5-10小时，提供5(43.7g，产率92%)，m.p.161.3-161.8℃。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:7.45-7.32(m,5H),6.55(d,J=8.2Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),4.02(m,2H),3.90(m,2H),3.30(m,1H),2.99(dt,J=11.7,1.1Hz,1H),2.86(m,2H),2.64(d,J=11.7Hz,1H),2.37(dd,J=14.6,6.9Hz,1H),2.04-1.82(m,4H),1.58(m,1H),1.45(s,9H),1.30(m,2H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ:168.3,167.5,154.7,135.6,129.2(2C),128.8,128.6(2C),79.7,78.3,60.4,57.8,47.5,46.8,42.5(br,2C),32.0,31.7,28.4(3C),20.8,17.2。
步骤E∶制备4-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(9.2g，20.1mmol)加入到玻璃瓶中，并将该固体溶于THF(150mL)中。然后，将该溶液与Pd/Al2O3(10wt%，1.5g)一起加入到加氢化反应器中。将该反应用氢气吹扫三次，而后将氢气压力调整到50psi。将反应温度调节至25℃，并将该反应搅拌22小时。HPLC分析确定反应完成之后，通过SOLKA-FLOC?(InterationalFiberCorporation,NorthTonawanda,NY)过滤该溶液，除去催化剂，并将滤饼用THF洗涤。然后，通过真空蒸馏，将滤液和洗液的溶剂切换为iPrOAc，达到40mL的最终体积。将得到的iPrOAc浆液在室温下老化1小时。然后，滤出固体，用iPrOAc(20mL)洗涤，并在氮气氛围中、在40℃下真空干燥，提供标题产物(6.62g，17.97mmol，分离产率90%)。光谱数据与参考化合物相符。
制备(2S,5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(硫酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在氮气氛围中，将4-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(20g，54.3mmol)、THF(200mL)、2-甲基吡啶(10.9mL，309mmol)和吡啶-SO3复合物(30.2g，190mmol)加入到烧瓶中。将该非均匀混合物搅拌过夜(～15小时)。将该反应混合物冷却至-10℃，然后加入DCM(200mL)。用10分钟加入0.5MK2HPO4(168mL，84mmol)。然后，用10分钟加入Bu4NHSO4(19.4g，57mmol)。将该双相混合物搅拌30分钟，进行相分离，并将水层用40mlDCM反萃取。将合并的DCM溶液用水(120ml)洗涤，进行相分离，并通过真空蒸馏，用3个床体积的MeCN(合计1.0L)将有机溶液的溶剂切换为MeCN(320ml)，并原样用于下一步。使用Bu4N+-OSO3盐7的MeCN溶液，假定产率100%(37.5g，54.3mmol)。将该反应混合物在冰浴中冷却，在0℃和5℃之间，通过加入漏斗，用30分钟加入TMSI(10.26mL，70.7mmol)。将得到的混合物搅拌1-2小时，而后用H2O:MeCN(1:1，6ml)淬灭，提供浆液。将该浆液加热至室温，并搅拌12小时，此后，上清液的pH值为大约3.0。用30分钟慢慢地加入四丁基醋酸铵(13.6mL，13.59mmol)。将该浆液搅拌1小时，上清液的pH值为大约4.0。过滤收集固体。用60mLMeCN水溶液洗涤固体，提供19.5g粗品8，由化合物6得到的分离产率为93%。
在此步骤中，所有的副产物(包括TMS-碳酸酯的水解产物)和杂质可溶于有机相中。
在室温下，将产物溶解回到140mlMeCN:H2O(1:2)中。将作为逆溶剂的1-丁醇(390mL)慢慢地加入到该溶液中，得到浆液。将该浆液搅拌过夜。滤出白色结晶固体，用3∶1的IPA∶水(40ml)洗涤，并在氮气氛围中、在室温下真空干燥，得到结晶水合物形式的标题产物(产率=16.3g，82%)。光谱数据与参考化合物相符。
制备(2S,5R)-7-氧代-2-(哌啶-1-鎓-4-基氨基甲酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸盐(1)
在氮气氛围中，将4-({[(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯16(0.54g，1.5mmol)、THF(5.4mL)、2-甲基吡啶(0.29mL，2.9mmol)和吡啶-SO3复合物(0.70g，4.4mmol)加入到管瓶中。将该非均匀混合物搅拌过夜(～15小时)。将该反应混合物冷却至-10℃，然后加入二氯甲烷(5.4mL)。用10分钟加入0.5MK2HPO4(4.5mL，2.3mmol)。然后，用10分钟加入Bu4NHSO4(0.53g，1.54mmol)。将该双相混合物搅拌30分钟，进行相分离，并将水层用1mLDCM反萃取。将合并的DCM溶液用水(2.0ml)洗涤，进行相分离，并通过真空蒸馏，用3个床体积的MeCN将有机溶液的溶剂切换为MeCN(3.2ml)。产物在下一步中原样使用(水含量小于1000ppm)。
使用Bu4N+SO4--盐8的MeCN溶液，假定产率100%(1.0g，1.47mmol)。将该反应混合物在冰浴中冷却，并将N,O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)(0.41g，1.59mmol)加入到该反应中，并搅拌10分钟。在0℃和5℃之间，加入TMSI(0.06g，0.27mmol)。将得到的混合物搅拌2小时，而后用水(0.07g，4.1mmol)和乙酸(0.08g，1.5mmol)淬灭，得到浆液。将该浆液加热至室温，并搅拌12小时。过滤收集固体。将固体用MeCN/水(94:6，1mLx4)洗涤，得到结晶产物1(0.38g)，产率75%。
如果使用N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(0.32g，1.59mmol)，则该反应需要24小时，获得完全转化。
尽管前述说明书讲述了本发明的原理，且提供的实施例是为了举例说明的目的，但本发明的实践包括在下列权利要求范围内的所有常见的变体、修改和/或修饰。

Claims (24)

1.制备式III化合物的方法
(III)
所述方法包括∶
(B)使式II的内酯
(II)
与式II-Am的氮杂环烷基胺接触∶
(II-Am)
而后在叔胺碱的存在下，与式II-Su的磺酰卤接触
R4-SO2W(II-Su)
获得式III的化合物，其中∶
PG1是第一个胺保护基，它与它所连接的氨基氮形成氨基甲酸酯、苄胺或磺酰胺；
PG2是第二个胺保护基，选自：(i)氨基甲酸酯，和(ii)苄胺；
k是等于0、1或2的整数；
R2和R3定义如下∶
(a)R2是H、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-Si(-C1-6烷基)3或-O-Si(-C1-6烷基)(-苯基)2，
每个R3是H或C1-6烷基；或
(b)替代地和条件是，k是1或2，R2和邻近于R2的R3以及各自相连接的碳原子一起形成任选被1至3个取代基取代的C5-7环烷基，每个取代基独立地是C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-Si(-C1-6烷基)3或-O-Si(-C1-6烷基)(-苯基)2；任何其它的R3是H或C1-6烷基；
R4is
(1)任选被1至3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、Cl、Br、F或NO2；
(2)C1-4烷基；或
(3)C1-4卤代烷基；
R5是氢或C1-3烷基；
R6和R8独立地是H、C1-3烷基、-O-C1-3烷基或-N(-C1-3烷基)2；
每个R7和R9独立地是H或C1-6烷基；
W是卤素；
p是0、1或2；
q是0、1或2；和
p+q=0、1、2或3。
2.按照权利要求1的方法，进一步包括∶
(A)使式I的化合物
(I)
在有机或无机碱的存在下，与产生PG1的试剂接触，获得化合物II。
3.按照权利要求1的方法，进一步包括∶
(A)使式I的化合物
(I)
在碱水溶液的存在下，与产生PG1的试剂接触，而后加入叔碱，获得化合物II。
4.按照权利要求1的方法，进一步包括∶
(C)在碱的存在下，用N-4-硝基苯磺酰基-O-苄基胲处理式III的化合物，而后用硫醇处理，获得式IV的化合物或其可药用盐∶
(IV)。
5.按照权利要求1的方法，进一步包括∶
(D)在胺碱的存在下，使化合物(IV)与光气、双光气、三光气、羰二咪唑或卤代甲酸酯接触，而后用水介质淬灭，获得式V的化合物∶
(V)。
6.按照权利要求1的方法，进一步包括∶
(D)在叔胺的存在下，使化合物(IV)与光气、双光气或三光气接触，而后加入酸的水溶液，获得式V的化合物∶
(V)。
7.按照权利要求5或6的方法，进一步包括∶
(E)在氢解催化剂的存在下，在产生Boc的试剂的存在下，使化合物V与氢源接触，获得式VI的化合物∶
(VI)。
8.按照权利要求7的方法，进一步包括∶
(F)在有机碱的存在下，使化合物VI与硫酸化试剂接触获得式VII的化合物或其可药用盐∶
(VII)。
9.按照权利要求8的方法，进一步包括∶
(G)用酸处理化合物VII，获得式VIII的化合物∶
(VIII),
或其可药用盐。
10.按照权利要求1的方法，其中，式III的化合物是化合物3∶
(3),
所述方法包括∶
(B)使内酯2
(2)
与氮杂环烷基胺2-Am接触
(2-Am)
而后在4-二甲基氨基吡啶的存在下，与磺酰卤2-Su接触
(2-Su)。
11.按照权利要求9的方法，进一步包括∶
(A)使化合物1或其可药用盐
(1)
在有机或无机碱的存在下，与2-硝基苯-1-磺酰氯接触，获得化合物2。
12.按照权利要求10的方法，进一步包括∶
(A)使化合物1或其可药用盐
(1)
在碱水溶液的存在下，与2-硝基苯-1-磺酰氯接触，而后加入TEA、DIPEA或二乙基异丙胺，获得化合物2。
13.按照权利要求11或12的方法，进一步包括∶
(C)在碱的存在下，用N-4-硝基苯磺酰基-O-苄基胲处理化合物3，而后用硫醇处理，获得化合物4或其可药用盐∶
(4)。
14.按照权利要求13的方法，进一步包括∶
(D)在胺碱的存在下，使化合物4与光气、双光气、三光气、羰二咪唑或卤代甲酸酯接触，而后用水介质淬灭，获得化合物5∶
(5)。
15.按照权利要求13的方法，进一步包括∶
(D)在三-C1-4烷基胺的存在下，使化合物4与光气、双光气或三光气接触，而后加入酸的水溶液，获得化合物5∶
(5)。
16.按照权利要求14或15的方法，进一步包括∶
(E)在Pd催化剂的存在下，使化合物5与氢气接触，获得化合物6∶
(6)。
17.按照权利要求16的方法，进一步包括∶
(F)在2-甲基吡啶的存在下，使化合物6与选自吡啶-SO3复合物、氯磺酸和DMF-SO3复合物的硫酸化试剂接触，获得化合物7或其可药用盐∶
(7)。
18.按照权利要求16的方法，进一步包括∶
(F)在甲基吡啶的存在下，使化合物6与选自吡啶-SO3复合物、氯磺酸和DMF-SO3复合物的硫酸化试剂接触，获得化合物7或其可药用盐∶
(7)。
19.按照权利要求17或18的方法，进一步包括∶
(G)用酸处理化合物7，获得化合物8∶
(8),
或其可药用盐。
20.按照权利要求19的方法，其中，酸是三甲基甲硅烷基碘(TMSI)。
21.按照权利要求20的方法，其中，TMSI是在N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)或N,O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)的存在下。
22.权利要求19的方法，其中，将化合物8从反应混合物中直接以一水合物形式结晶。
23.选自下列的化合物∶
(III)
其中∶
PG1是第一个胺保护基，它与它所连接的氨基氮形成氨基甲酸酯、苄胺或磺酰胺；
PG2是第二个胺保护基，选自：(i)氨基甲酸酯，或(ii)苄胺；
k是等于0、1或2的整数；
R2和R3定义如下∶
(a)R2是H、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-Si(-C1-6烷基)3或-O-Si(-C1-6烷基)(-苯基)2，
每个R3是H或C1-6烷基；或
(b)替代地和条件是，k是1或2，R2和邻近于R2的R3以及各自相连接的碳原子一起形成任选被1至3个取代基取代的C5-7环烷基，每个取代基独立地是C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-Si(-C1-6烷基)3或-O-Si(-C1-6烷基)(-苯基)2；任何其它的R3是H或C1-6烷基；
R4是∶
(1)任选被1至3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、Cl、Br、F或NO2；
(2)C1-4烷基；或
(3)C1-4卤代烷基；
R5是氢或C1-3烷基；
R6和R8独立地是H、C1-3烷基、-O-C1-3烷基或-N(-C1-3烷基)2；
每个R7和R9独立地是H或C1-6烷基；
W是卤素；
p是0、1或2；
q是0、1或2；和
p+q=0、1、2或3。
24.按照权利要求23的化合物，选自∶
,, ,,,,和。
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