KR100848613B1

KR100848613B1 - 옥사비스피딘의 신규 제조 방법

Info

Publication number: KR100848613B1
Application number: KR1020037013158A
Authority: KR
Inventors: 케마랄; 클래딩보엘데이빗; 싱클레어로나
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-12
Publication date: 2008-07-28
Also published as: SE0101324D0; ATE284405T1; CN1267435C; ES2233809T3; KR20030087065A; CA2443475A1; NO20034526D0; AU2002249748B2; BR0208861A; DE60202203T2; NZ528515A; CN1520417A; US20070197519A1; JP4248880B2; US7169921B2; EP1385850A1; US20040181060A1; DE60202203D1; MXPA03009211A; WO2002083690A1

Abstract

하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물, 또는 아크릴아미드와 반응시키고, 아크릴아미드의 경우에는 하기 화학식 IV로 표시되는 생성 중간체를 화학식 R²-OH로 표시되는 알코올 및, R²-OH의 알코올과 차후에 반응할 수 있도록 화학식 IV의 화합물의 중간체 이소시아네이트로의 재배열 및 산화를 촉진하는 제제 또는 함께 촉진하는 제제들과 반응시키는 것을 포함하는 하기 하학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

상기 식들에서, R¹, R² 및 R¹⁶은 명세서에 개시된 바와 같다.

Description

옥사비스피딘의 신규 제조 방법{NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF OXABISPIDINES}

본 발명은 N-2-(알콕시카르보닐아미노)에틸 치환기를 보유하는 옥사비스피딘 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난(옥사비스피딘) 구조를 포함하는 문헌에 개시된 화합물의 수는 매우 적다. 따라서, 옥사비스피딘 화합물의 제조에 특히 적합한 알려진 공정은 거의 없다.

일부 옥사비스피딘 화합물이 1,3-디아자-6-옥사-아다만탄의 합성에 있어서 중간체로서 문헌[Chem. Ber. 96 (11), 2827 (1963)]에 개시되어 있다.

옥사비스피딘 고리 구조를 갖는 헤미아세탈 (및 관련 화합물)은 1,5-디아자시클로옥탄-1,3-디올의 산화 또는 1,5-디아자시클로옥탄-1,3-디온의 환원으로부터 생기는 예상치 못한 생성물로서 문헌[J. Org. Chem. 31,277 (1966), ibid. 61 (25), 8897 (1996), ibid. 63 (5), 1566 (1998) 및 ibid. 64 (3), 960 (1999)]에 개시되어 있다.

1,3-디메틸-3,7-디토실-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난은 트랜스-1,3-디메틸-1,5-디토실-1,5-디아자시클로옥탄-1,3-디올의 아세틸화로부터 생긴 생 성물로서 문헌[J. Org. Chem. 32,2425 (1967)]에 개시되어 있다.

전술한 문헌 중에 N-2-(알콕시카르보닐아미노)에틸 치환기를 보유한 옥사비스피딘 화합물의 합성을 개시하거나 시사한 문헌은 없었다.

국제 특허 출원 WO 01/28992호는 광범위한 옥사비스피딘 화합물의 합성을 개시하고 있는데, 이 화합물은 심장 부정맥의 치료에 유용한 것으로 제시되어 있다. 개시된 화합물 중에는 N-2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸 치환기를 보유하는 다수의 화합물이 있다. 그러나, WO 01/28992호에는 (a) 2-(알콕시카르보닐아미노)에틸 설포네이트 유래의 설포네이트 기의 친핵성 치환; 또는 (b) 아크릴아미드와의 반응 후에 생성된 1차 아미드의 이소시아네이트 중간체로의 재배열과, 이 중간체와 알코올의 후속 반응을 포함하는, N-2-(알콕시카르보닐아미노)에틸 치환기를 옥사비스피딘 핵에 도입하기 위한 공정은 개시되어 있지 않다.

본 발명자들은 놀랍게도 N-2-(알콕시카르보닐아미노)에틸 치환기를 보유하는 옥사비스피딘 화합물이 이러한 공정을 통해 상응하는 N-비치환된 옥사비스피딘으로부터 쉽게 제조될 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기 화학식 II의 화합물을

(i) 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는

(ii) 아크릴아미드와 반응시킨 후, 하기 화학식 IV로 표시되는 생성 중간체를 화학식 R²-OH로 표시되는 알코올 및, 추후에 이 알코올과 반응할 수 있도록 화학 식 IV의 화합물의 중간체 이소시아네이트로의 재배열 및 산화를 촉진하는 제제 또는 함께 촉진하는 제제들과 반응시키는 것을 포함하는 하기 하학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다[이하, 이 방법을 "본 발명의 방법"이라 한다].

상기 식들에서,

R¹은 H, 아미노 보호기 또는 하기 화학식 Ia의 구조 단편이고;

여기서,

R³은 H, 할로, C_1-6 알킬, -OR⁶, -E-N(R⁷)R⁸를 나타내거나 또는 R⁴와 함께 =O를 나타내며;

R⁴는 H, C_1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R³와 함께 =O를 나타내고;

R⁶은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b 또는 -C(O)N (R^10a)R^10b를 나타내며;

R⁷은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b, -S(O)₂R^9c, -[C(O)]_pN(R^10a)R^10b 또는 -C(NH)NH₂를 나타내며;

R⁸은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^9d를 나타내고;

R^9a 내지 R^9d는 독립적으로, 본 명세서에서 사용된 각각의 발생의 개소에서 C_1-6 알킬(경우에 따라 할로, 아릴 및 Het²로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 및/또는 말단화됨), 아릴, Het³을 나타내거나, 또는 R^9a와 R^9d는 독립적으로 H를 나타내며;

R^10a 및 R^10b는 독립적으로, 본 명세서에서 사용된 각각의 발생의 개소에서 H 또는 C_1-6 알킬(경우에 따라 할로, 아릴 및 Het⁴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 및/또는 말단화됨), 아릴, Het⁵를 나타내거나, 또는 함께 O 원자가 임의 삽입된 C_3-6 알킬렌을 나타내며;

E는 본 명세서에서 사용된 각각의 발생의 개소에서 직접 결합 또는 C_1-4 알킬렌을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타내며;

A는 -G-, -J-N(R¹¹)- 또는 -J-O-(이 때, 나중 2개의 기인 N(R¹¹)- 또는 O-는 R³ 및 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(R¹²)-, -N(R¹²)-Z-, -Z-S(O)_n- 또는 -Z-O-(이 때, 나중 2개의 기인 Z는 R³ 및 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내고;

G는 직접 결합 또는 C_1-6 알킬렌을 나타내며;

J는 C_2-6 알킬렌을 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 C_1-4 알킬렌을 나타내며;

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

n은 0, 1 또는 2를 나타내며;

R⁵는 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 양 기는 경우에 따라서 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬(경우에 따라서 -N(H)C(O)OR^13a로 말단화됨), C_1-6 알콕시, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -N(R¹⁴ⁱ)C(O)N(R^14j)R^14k, -N(R^14m)S(O)₂R^13b, -S(O)₂R^13c 및/또는 -OS(O)₂R^13d로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;

R^13a 내지 R^13d는 독립적으로 C_1-6 알킬을 나타내고;

R^14a 및 R^14b는 독립적으로 H, C_1-6 알킬을 나타내거나 또는 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내어, 4원 내지 7원 질소 함유 고리를 형성하고;

R^14c 내지 R^14m은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내며;

Het¹ 내지 Het⁵는 독립적으로 본 명세서에서 사용된 각각의 발생의 개소에서, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5원 내지 12원 복소환기를 나타내며, 이 때 복소환 기는 경우에 따라 =0, -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C(O)N(R^15e)R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h 및 -N(R¹⁵ⁱ)S(O)₂R^15j로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;

R^15a 내지 R^15j는 독립적으로 C_1-6 알킬, 아릴을 나타내거나 또는 R^15a 내지 R¹⁵ⁱ는 독립적으로 H를 나타내며;

단,

(a) R⁴가 H 또는 C_1-4 알킬을 나타내고;

A가 -J-N(R¹¹)- 또는 -J-O-를 나타내는 경우;

B는 -N(R¹²)-, -S(O)_n-, -O- 또는 -N(R¹²)-Z-(이 때, 나중 기인 -N(R¹²)는 R³ 및 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내지 않으며;

(b) R³가 -OR⁶ 또는 -E-N(R⁷)R⁸(이 때 E는 직접 결합을 나타냄)이면;

(i) A는 직접 결합, -J-N(R¹¹)- 또는 -J-O-를 나타내지 않으며;

(ii) B는 -N(R¹²)-, -S(O)_n-, -O- 또는 -N(R¹²)-Z-(이 때, 나중 기인 - N(R¹²)는 R³ 및 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내지 않으며;

R²는 C_1-6 알킬(경우에 따라 -OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 및/또는 말단화됨) 또는 아릴을 나타내며,

이 때 각 아릴 및 아릴옥시기는, 다른 언급이 없으면 경우에 따라 치환되며;

R¹⁶은 비치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 퍼플루오로알킬 또는 페닐을 나타내며, 나중 기는 C_1-6 알킬, 할로, 니트로 및 C_1-6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.

다른 언급이 없으면, 본 명세서에 정의된 알킬기 및 알콕시기는 직쇄일 수 있으며, 또는 탄소 원자 수가 충분하면(즉 최소 3개 이상) 분지쇄 및/또는 고리형일 수 있다. 또한, 탄소 원자 수가 충분하면(즉, 4개 이상), 이러한 알킬 및 알콕시기는 부분적으로 고리형/비고리형일 수 있다. 이러한 알킬 및 알콕시기는 포화될 수 있으며, 또는 충분한 수(즉, 2개 이상)의 탄소 원자가 있는 경우에는 불포화되고, 및/또는 하나 이상의 산소 및/또는 황 원자가 삽입될 수 있다. 다른 언급이 없으면, 알킬 및 알콕시기는 하나 이상의 할로 원자, 특히 플루오로 원자로 치환될 수 있다.

다른 언급이 없으면, 본 명세서에 정의된 알킬렌기는 직쇄일 수 있으며, 또는 탄소 원자 수가 충분하면(즉 최소 2개 이상) 분지쇄일 수 있다. 또한, 알킬렌 사슬은 포화될 수 있으며, 또는 충분한 수(즉, 2개 이상)의 탄소 원자가 있는 경우 에는 불포화되고, 및/또는 하나 이상의 산소 및/또는 황 원자가 삽입될 수 있다. 다른 언급이 없으면, 알킬렌기는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 등과 같은 C_6-10 아릴기를 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "아릴옥시"는 페녹시, 나프티옥시 등과 같은 C_6-10 아릴옥시기를 포함한다. 명확하게 하기 위해서, 본 명세서에 개시된 아릴옥시기는 옥시기의 O 원자를 통해 나머지 분자에 결합된다. 특별한 언급이 없으면, 아릴 및 아릴옥시기는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R ^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -N(R^14m)S(O)₂R^13b,-S(O)₂R^13c 및/또는 -OS(O)₂R^13d[이 때, R^13b 내지 R^13d와 R^14a 내지 R^14m은 전술한 바와 같음]를 비롯한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환된 경우, 아릴 및 아릴옥시기는 1∼3개의 치환기로 치환되는 것이 좋다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

언급될 수 있는 Het(Het¹내지 Het⁵) 기는 1∼4개의 헤테로원자(기 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택됨)를 포함하며, 고리계 내의 원자의 총수는 5∼12이다. Het(Het¹내지 Het⁵) 기는 완전 포화, 전체 방향족, 부분 방향족 및/또는 이환일 수 있다. 언급할 수 있는 복소환 기의 예로는 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조 디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤족사지노닐, 벤조티오페닐, 크로마닐, 신놀리닐, 디옥사닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리민디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오크로마닐, 트리아졸릴 등이 있다. Het(Het¹ 내지 Het⁵) 기 상의 치환기는, 적절히 헤테로원자를 포함하는 고리계 내의 임의의 원자 위에 위치할 수 있다. Het(Het¹ 내지 Het⁵) 기의 결합 지점은 (적절한 곳에서) 헤테로원자를 포함하는 고리계 내의 임의의 원자이거나, 또는 고리계의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카르보시클릭 고리 상의 원자일 수 있다. Het(Het¹ 내지 Het⁵) 기는 N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다.

본 명세서에 개시된 용어 "아미노 보호기"는 참고로 인용한 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 2^ndedition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 개시된 기들, 특히 그 문헌의 "Protection for the Amino Group" 라는 표제의 장(309∼315쪽)의 처음 색인 부분에 개시된 것들을 포함한다.

아미노 보호기의 구체적인 예는 다음과 같다:

(a) 카르바메이트기를 형성하는 것들(예컨대 메틸, 시클로프로필메틸, 1-메 틸-1-시클로프로필메틸, 디이소프로필메틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 2-푸라닐메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-포스포니오에틸, 1,1-디메틸프로피닐, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복사미도)-프로필, 1,1-디메틸-3-(N,N-디에틸아미노)-프로필, 1-메틸-1-(1-아다만틸)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1- 메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)-에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 이소부틸, t-부틸, t-아밀, 시클로부틸, 1-메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-메틸시클로헥실, 1-아다만틸, 이소보르닐, 비닐, 알릴, 신나밀, 페닐, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, m-니트로페닐, S-페닐, 8-퀴놀리닐, N-히드록시피페리디닐, 4-(1,4-디메틸피페리디닐), 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, 벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, p-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, p-데실옥시벤질, p-니트로 벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, p-브로모벤질, 클로로벤질, 2,4-디클로로-벤질, p-시아노벤질, o-(N,N-디메틸 카르복사미도벤질)벤질, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디히드록시-보릴)벤질, p-(페닐아조)벤질, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸, 페닐(o-니트로페닐)메틸, 디(2-피리딜)메틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)-에틸, 이소니코티닐, 또는 S-벤질, 카르바메이트 기를 제공하기 위해서);

(b) 아미드기를 형성하는 것들(예컨대 N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-디클로로-아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-o-니트로페닐아 세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, N-아세틸피리디늄, N-3-페닐프로피오닐, N-3-(p-히드록시페닐)-프로피오닐, N-3-(o-니트로-페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로-페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-이소부티릴, N-o-니트로신나모일, N-피콜리노일, N-(N'-아세틸-메티오닐), N-(N'-벤조일페닐알라닐), N-벤조일, N-p-페닐-벤조일, N-p-메톡시벤조일, N-o-니트로벤조일, 또는 N-o-(벤조일옥시-메틸)벤조일, 아미드기를 제공하기 위해서);

(c) N-알킬기를 형성하는 것들(예, N-알릴, N-펜아실, N-3-아세톡시프로필, N-(4-니트로-1-시클로헥실-2-옥소-피롤린-3-일), N-메톡시메틸, N-클로로에톡시메틸, N-벤질옥시메틸, N-피발로일옥시메틸, N-2-테트라히드로피라닐, N-2,4-디니트로페닐, N-벤질, N-3,4-디-메톡시벤질, N-o-니트로벤질, N-디(p-메톡시페닐) 메틸, N-트리페닐메틸, N-(p-메톡시페닐)-디페닐메틸, N-디페닐-4-피리딜메틸, N-2-피콜릴 N'-옥시드, 또는 N-디벤조수베릴 기);

(d) N-포스피닐 및 N-포스포릴 기를 형성하는 것들(예, N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디에틸-포스포릴, N-디벤질포스포릴, 또는 N-페닐포스포릴, 기);

(e) N-설페닐 기를 형성하는 것들(예컨대, N-벤젠설페닐, N-o-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로 벤젠설페닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠설페닐, 또는 N-트리페닐메틸설페닐, 기);

(f) N-설포닐 기를 형성하는 것들(예컨대. N-벤젠설포닐, N-p-니트로벤젠설 포닐, N-p-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠-설포닐, N-톨루엔설포닐, N-벤질설포닐, N-p-메틸벤질-설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐, 또는 N-펜아실설포닐, 기); 및

(g) N-트리메틸실릴 기를 형성하는 것.

바람직한 아미노 보호기는 전술한 카르바메이트, N-알킬 및 N-설포닐 기를 제공하는 것들을 포함한다. 구체적인 보호기는 t-부톡시카르보닐(t-부틸카르바메이트기를 형성함), 벤젠설포닐, 4-니트로벤젠설포닐, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질 및, 특히 벤질 기를 포함한다.

화학식 IV의 중간체의 화학식 I의 화합물로의 전환은, 본 발명의 공정에서 중간체 이소시아네이트 화합물이 물에 대비되는 화학식 R²OH의 알콜로 "포집"된다는 것을 제외하고는 고전적인 "호프만" 재배열과 유사한 변환이라는 것을 당업자라면 알 것이다. 이 측면에서, 재배열/산화 공정을 실시하는 데 사용할 수 있는 제제는 할로겐화제 및 염기의 조합, 예컨대 브롬화제와 염기의 조합을 포함한다. 적절한 할로겐화제는 "친전자성" 할로겐의 임의의 공급원(예, N-할로숙신이미드 및 할로겐)을 포함한다.

전술한 재배열을 실시하는 데 사용할 수 있는 기타 제제는 Pb(OAc)₄를 포함한다.

R¹의 바람직한 값은 아미노 보호기, 또는 화학식 Ia의 구조 단편으로서, 화학식 Ia에서,

R³은 H, 할로, C_1-3 알킬, -OR⁶, -N(H)R⁷을 나타내거나, 또는 R⁴와 함께 =O를 나타내고;

R⁴는 H, C_1-3 알킬을 나타내거나, 또는 R³와 함께 =O를 나타내고;

R⁶은 H, C_1-6 알킬, -E-페닐(페닐기는 시아노, 할로, 니트로, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 또는 -E-Het¹을 나타내며;

R⁷은 H, C_1-6 알킬, -E-페닐(페닐기는 시아노, 할로, 니트로, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b, -S(O)₂R^9c, -C(O)N(R^10a)R^10b 또는 -C(NH)NH₂를 나타내며;

R^9a 내지 R^9c는 독립적으로 C_1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R^9a는 H를 나타내고;

R^10a 및 R^10b는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬을 나타내며;

E는 본 명세서에서 사용된 각각의 발생의 개소에서 직접 결합 또는 C_1-2 알킬렌을 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(R¹²)-, -Z-S(O)_n- 또는 -Z-O-를 나타내며;

G는 C_1-4 알킬렌을 나타내며;

J는 C_2-4 알킬렌을 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 C_1-3 알킬렌을 나타내며;

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬을 나타내고;

n은 0 또는 2를 나타내며;

R⁵는 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 양 기는 경우에 따라서 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, -NH₂, -C(O)N(R^14e)R ^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, 및 -N(R^14m)S(O)₂R^13b로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;

R^13b는 C_1-3 알킬을 나타내고;

R^14e 내지 R^14m은 독립적으로 본 명세서에서 사용된 각각의 발생의 개소에서, H 또는 C_1-4 알킬을 나타내고;

Het¹ 내지 Het⁵는 =0, 시아노, 할로, 니트로, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, - N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c, 또는 -C(O)OR^15d로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R^15a 내지 R^15d는 독립적으로 H, C_1-4 알킬 또는 아릴을 나타낸다.

더욱 바람직한 R¹의 값은 아미노 보호기, 또는 화학식 Ia의 구조 단편을 포함하며, 화학식 Ia에서,

R³은 H, 메틸, -OR⁶, 또는 -N(H)R⁷을 나타내고;

R⁴는 H 또는 메틸을 나타내며;

R⁶은 H, C_1-2 알킬 또는 페닐(페닐기는 시아노 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)을 나타내며;

R⁷은 H, C_1-2 알킬, 페닐(페닐기는 시아노, 할로, 니트로, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), -C(O)R^9a 또는 -C(O)OR^9b를 나타내며;

R^9a 및 R^9b는 독립적으로 C_1-6 알킬을 나타내고;

A는 C_1-4 알킬렌을 나타내며;

B는 -Z-, -Z-N(R¹²)-, -Z-S(O)_n- 또는 -Z-O-를 나타내며;

R¹²는 H 또는 메틸을 나타내고;

R⁵는 피리딜 또는 페닐을 나타내며, 페닐 기는 경우에 따라서 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시, -NH₂ 및 -N(H)S(O)₂CH₃로부터 선택된 1∼3개의 치환기로 치환된다.

더욱 더 바람직한 R¹의 값은 아미노 보호기, 또는 화학식 Ia의 구조 단편을 포함하며, 화학식 Ia에서,

R³은 H, -OR⁶, 또는 -N(H)R⁷을 나타내고;

R⁶은 H 또는 페닐(페닐기는 시아노 및 C_1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)을 나타내며;

R⁷은 H, 페닐(페닐기는 하나 이상의 시아노기로 임의 치환됨) 또는 -C(O)O-C_1-5 알킬을 나타내며;

A는 C_1-3 알킬렌을 나타내며;

B는 -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)₂- 또는 -Z-O-를 나타내며;

R⁵는 B에 대하여 오르토 위치 및/또는, 특히 파라 위치에서 시아노에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.

특히 바람직한 R¹의 값은 아미노 보호기, 또는 화학식 Ia의 구조 단편을 포함하며, 화학식 Ia에서,

R³은 H 또는 OH를 나타내고;

R⁴는 H를 나타내며;

A는 CH₂를 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(H)- 또는 -Z-O-를 나타내며;

Z는 직접 결합 또는 C_1-2 알킬렌을 나타내고;

R⁵는 파라-시아노페닐을 나타낸다.

특별히 바람직한 R¹의 값은 아미노 보호기, 또는 하기 부분 구조를 포함한다.

예컨대

본 발명의 공정은 R¹이 전술한 바와 같은 아미노 보호기, 예컨대 벤질인 화 학식 I의 화합물을 제공하기 위해 실시되는 것이 가장 바람직하다.

바람직한 R² 값은 C_1-6 알킬, 특히 포화된 C_1-6 알킬을 포함한다.

더욱 바람직한 R² 값은 포화된 C_3-5 알킬, 특히 포화된 C₄ 알킬, 예컨대 t-부틸을 포함한다.

R¹⁶의 바람직한 값은, C_1-3 알킬(예, 메틸), 할로 및 니트로, 특히 비치환된 페닐, 메틸페닐(예컨대 4-메틸페닐) 또는 트리메틸페닐(예컨대 2,4,6-트리메틸페닐)로부터 선택된 하나 이상(예, 1∼3개) 치환기(예, 하나의 치환기)로 임의 치환된 페닐을 포함한다.

본 발명의 방법은 적절한 용매계의 존재하에 실시되는 것이 바람직하다. 이 용매계는 반응물 및 일단 형성된 생성물의 입체화학 변화를 유발하지 않아야 한다.

화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 간의 반응에 대해서, 다음과 같은 경우가 있을 수 있다.

(a) 적절한 용매는 물 및 유기 용매를 포함한다. 바람직한 용매로는 DMF, N-메틸피롤리디논, 디클로로메탄, 아세토니트릴, DMSO, 저급 알킬(예, C_1-6 알킬) 알코올(예, 에탄올), 저급 알킬(예, C_1-6 알킬)에스테르(예컨대 C_1-6 알킬 아세테이트(예, 이소-프로필 아세테이트)), 물, 방향족 탄화수소(예, 톨루엔) 또는 이의 혼합물 등이 있다. 특히 바람직한 용매는 이소-프로필 아세테이트, 물, 톨루엔 및 이의 혼합 물을 포함한다.

(b) 반응은 염기의 존재 하에 실시할 수 있다. 이러한 점에서, 적절함 염기로는, 3차 아민, 예컨대 트리(C_1-6 알킬)아민(예, 트리에틸아민), 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 탄산수소염 및 알칼리 금속 수산화물 등이 있다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨과 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 등이 있다.

(c) 상온 또는 그 이상의 온도(예컨대, 10∼100℃, 바람직하게는 15∼85℃, 특히 20∼75℃)에서 반응을 실시하는 것이 좋다. 예를 들어, 사용된 용매계가 물과 톨루엔의 혼합물인 경우, 반응은 55∼75℃(예컨대 65∼75℃)에서 실시될 수 있다. 용매계가 톨루엔(단독)인 경우, 반응은 60∼70℃에서 실시될 수 있다.

(d) 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 화학양론 비는 바람직하게는 3:2∼2:3, 특별히 5:4∼8:11(예컨대 11:10∼5:6), 특히 1:1∼10:11의 범위, 예컨대 1:1일 수 있다.

(e) 반응 후, 필요에 따라 적당한 설폰산염을 분리할 수 있다. 본 발명자들은 유리하게도 R¹이 아미노 보호기, 예컨대 벤젠인 화학식 II의 화합물과 R²가 t-부틸이고 R¹⁶이 2,4,6-트리메틸페닐인 화학식 III의 화합물 간에 반응이 일어나는 경우, 특히 화학식 II와 화학식 II의 화합물을 용매로서 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소의 존재하에 가열하여 함께 반응시키는 경우, 생성된 설폰산염을 간단히 여과하여 고순도로 쉽게 분리할 수 있다는 것을 발견하였다.

(f) 설폰산염의 분리 여부와는 무관하게, 반응 후에 후술하는 바와 같은 적절한 조건 하에 염을 중화시킬 수 있다.

화학식 II의 화합물과 아크릴아미드의 반응의 경우, 다음과 같은 경우일 수 있다.

(A) 적절한 용매는 DMF, N-메틸-피롤리디논, 아세토니트릴, DMSO, 저급 알킬(예, C_1-6 알킬) 알코올(예, 에탄올), 물 및 이의 혼합물과 같은 극성 용매를 포함한다. 바람직한 용매는 에탄올과 같은 C_1-4 알킬 알코올을 포함한다.

(B) 반응은 염기의 부재 하에 실시하는 것이 좋지만, 화학식 II의 화합물이 산 부가염으로서 제공되는 경우 적절한 염기(예컨대, 3차 아민(예, 트리에틸아민))를 사용할 수 있다.

(C) 반응은 상온, 예컨대 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도(예, 25∼100℃, 바람직하게는 45∼90℃, 특히 60∼85℃)에서 실시되는 것이 좋다. 예를 들어, 사용된 용매계가 에탄올인 경우, 반응은 환류 온도 부근(예컨대 65∼80℃, 특히 70∼80℃)에서 실시될 수 있다.

(D) 화학식 II의 화합물 대 아크릴아미드의 화학양론 비는 바람직하게는 3:2∼2:3, 특히 5:4∼8:11(예컨대 11:10∼5:6), 특히 1:1∼10:11(예컨대, 1:1∼20:21) 범위일 수 있다.

(E) 형성된 화학식 IV의 중간 화합물은 재결정화와 같은 통상적인 기술로 정제할 수 있다. 이러한 재결정화 절차를 위한 적절한 용매는 C_3-8 알킬 에스테르(예, n-프로필 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트, 특히 에틸 아세테이트)를 포함한다.

화학식 II의 화합물과 아크릴아미드 간의 반응으로 형성된 중간체(화학식 IV의 화합물)를 브롬화제, 염기 및 R²-OH로 표시되는 알코올과 반응시키는 경우, 다음과 같은 경우일 수 있다.

(i) 반응은 경우에 따라 적절한 용매계의 존재하에 실시된다. 그러나, 알코올 R²-OH가 과량으로 존재하여 화학식 IV의 화합물에 대한 용매 및 시약으로서 작용할 수 있는 것이 좋다.

(ii) 적절한 브롬화제는 "친전자성" 브롬의 임의의 공급원을 포함하며, 따라서 브롬 및 N-브로모이미도 화합물을 포함한다. 바람직한 브롬화제는 N-브로모숙신이미드를 포함한다.

(iii) 적절한 염기는 알칼리 금속 수산화물 및 알콕시드를 포함한다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 C_1-6 알콕시드, 예컨대 칼륨 C_3-5 알콕시드(예, 칼륨 t-부톡시드)를 포함한다.

(iv) 반응은 상온 이상의 온도, 예컨대 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도(예, 25∼100℃, 바람직하게는 45∼90℃, 특히 55∼80℃)에서 실시되는 것이 좋다. 예를 들어, 알코올이 t-부탄올인 경우, 반응은 55∼70℃, 바람직하게는 57∼67℃, 특히 60∼65℃의 온도에서 실시될 수 있다.

(v) 화학식 IV의 화합물 대 브롬화제의 화학양론 비는 바람직하게는 1:1∼1:7, 특히 2:3∼1:5(예컨대 1:2∼1:3), 특히 2:5∼7:20 범위이다.

(vi) 화학식 IV의 화합물 대 염기의 화학양론 비는 바람직하게는 1:1∼1:20, 특히 1:2∼1:10(예컨대 1:3∼2:15), 특히 5:27∼1:7 범위이다.

화학식 II의 화합물은 국제 특허 출원 WO 01/28992호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.

예를 들어, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 V의 해당하는 화합물, 또는 이의 보호된(예컨대, N-벤젠설포닐 또는 N-니트로벤젠설포닐(예, N-4-니트로벤젠설포닐)) 유도체의 탈수 고리화로 제조할 수 있다.

상기 식에서, R¹은 전술한 바와 같다.

이러한 고리화 반응은, 예를 들어 적절한 탈수제[예컨대, 강산(예, 황산(예, 진한 황산) 또는 특히 메탄설폰산(특히 무수 메탄설폰산) 등); 아세트산 무수물 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 산 무수물; 메탄설폰산 중 P₂O₅; 인 계열의 할로겐화제, 예컨대 P(O)Cl₃, PCl₃ 또는 PCl₅; 또는 티오닐 클로라이드]의 존재하에 실시될 수 있다. 고리화 반응은 적절한 유기 용매계의 존재하에 실시될 수 있으며, 이 때 용매계는 반응물 또는 형성된 생성물과 유의적으로 화학 반응하거나, 또 는 이들의 유의적인 화학양론 변화를 유발하거나, 또는 다른 부 반응을 유의적으로 유발하거나 해서는 안된다. 바람직한 용매계는, 경우에 따라서 에탄올 및/또는 에틸 아세테이트와 같은 추가의 용매의 존재하에 방향족 용매(예, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 또는 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 염소화된 방향족 탄화수소) 또는 디클로로에탄을 포함한다. 탈수제가 메탄설폰산인 경우, 바람직한 용매계는 톨루엔을 포함한다. 탈수제가 황산인 경우, 바람직한 용매계는 클로로벤젠을 포함하거나 또는 용매를 포함하지 않는다. 고리화 반응은 고온(예컨대 가압계가 사용되는 경우 관련 용매계의 환류 온도 또는 그 이상의 온도)에서 실시할 수 있다. 적절한 반응 시간 및 반응 온도는 사용되는 용매계와 사용된 반응물 및 형성하고자 하는 화합물에 따라 달라지지만, 당업자가 일반적으로 결정할 수 있음은 명백하다.

대안적으로, R¹이 H 또는 아미노 보호기인 화학식 II의 화합물은, 예를 들어 문헌[Chem. Ber. 96(11) 2827(1963)]에 개시된 바와 같은 조건 하에서 화학식 VI의 화합물과 암모니아 또는 이의 보호된 유도체(예, 벤질아민)의 반응과 같은 공지된 기술에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

상기 식에서, R^1a는 H 또는 아미노 보호기(전술한 바와 같음)를 나타내고, L¹은 적절한 이탈기(예, 요오도와 같은 할로)를 나타낸다.

대안적으로, R¹이 화학식 Ia의 구조 단편을 나타내는 화학식 II의 화합물은, 예컨대 -10℃∼환류 온도(예, 실온 내지 환류 온도)에서 적절한 염기(예, 트리에틸아민 또는 알칼리 금속 탄산수소염 또는 탄산염, 예컨대 K₂CO₃) 및 적절한 유기 용매(에, 디클로로메탄, 아세토니트릴, DMSO, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 저급(예, C_1-6) 알킬 알코올(예, 에탄올 또는 이소프로판올), 또는 이의 혼합물)의 존재 하에 R¹이 H (9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난), 또는 다른 질소 원자 위치에서 보호된 유도체를 나타내는 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, L²는 이탈기(예, 메실레이트, 토실레이트, 메시틸렌설포네이트 또는 할로)를 나타내고, R³, R⁴, R⁵, A 및 B는 전술한 바와 같다.

대안적으로, R¹이 화학식 Ia의 구조 단편[여기서 A는 C₂ 알킬렌을 나타내고, R³ 및 R⁴는 함께 =O를 나타냄]을 나타내는 화학식 II의 화합물은, 예컨대 실온에서 적절한 유기 용매(예, 에탄올)의 존재하에 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난, 또는 이의 N-보호된 유도체를 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, R⁵ 및 B는 전술한 바와 같다.

대안적으로, R¹이 화학식 Ia의 구조 단편[여기서 A는 CH₂이고 R³은 -OH 또는 -N(H)R⁷을 나타냄]을 나타내는 화학식 II의 화합물은, 예컨대 고온(예, 60℃∼환류 온도)에서 적절한 용매[예, 저급(예, C_1-6) 알킬 알코올(예, IPA), 아세토니트릴, 물, 톨루엔, 저급(예, C_1-6) 알킬 알코올과 물의 혼합물, 또는 저급(예, C_1-6) 알킬 알코올과 톨루엔의 혼합물]의 존재 하에 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난, 또는 이의 N-보호된 유도체를 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, Y는 O 또는 N(R⁷)을 나타내며, R⁴, R⁵, R⁷ 및 B는 전술한 바와 같다.

또는, R¹이 화학식 Ia의 구조 단편을 나타내는 화학식 II의 다른 화합물은 공지된 기술, 예컨대 WO 01/28992호에 개시된 기술에 의해, 또는 예컨대 국제 특허 출원 번호 WO 99/31100호, WO 00/76997호, WO 00/76998호, WO 00/76999호 및 WO 00/77000호에 개시된 바와 같이 상응하는 측쇄의 상응하는 비스피딘 화합물로의 및/또는 (적절한) 그 내부에서의 도입 및/또는 화학 전환을 위해 당업계에 공지된 관련 공정과 유사한 방법으로 제조할 수 있으며, 상기 국제 특허 출원은 참고 인용된다.

화학식 III의 화합물은, 예컨대 -20℃(예, -10℃)∼실온에서 적절한 용매(예, 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소), 적절한 염기(예, 트리에틸아민과 같은 3차-아민) 및 적절한 촉매(예, 4-(디메틸아미노)피리딘, 또는 바람직하게는 트리메틸아민 히드로클로라이드와 같은 3차 아민 산 부가염의 존재 하에 하기 화학식 X의 상응하는 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다(Tetrahedron 55,2183 (1999) 참조)).

R¹⁶-S(O)₂-L³

상기 식에서, R², R¹⁶은 전술한 바와 같고, L³은 이탈기(예, 클로로 등의 할로)를 나타낸다.

R¹이 H 또는 아미노 보호기인 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 XII의 비스(2-옥시라닐메틸)아민 또는 이의 N-보호된 (예컨대, N-벤젠설포닐 또는 N-니트로벤젠설포닐, 예컨대 N-4-니트로벤젠설포닐) 유도체를 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

R^1a-NH₂

상기 식에서, R^1a는 전술한 바와 같다.

이 반응은 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도(바람직하게는 환류 온도 또는 그 부근의 온도)에서 실시되는 것이 좋다. 사용할 수 있는 적절한 용매계는 유기 용매계를 포함하며, 이 때 용매계는 반응물 또는 형성된 생성물과 유의적으로 화학 반응하거나, 또는 이의 유의적인 화학양론 변화를 유발하거나, 또는 다른 부 반응을 유의적으로 유발하거나 해서는 안된다. 바람직한 용매계는, 경우에 따라서 적절한 보조 용매(예, 에틸 아세테이트 등의 에스테르, 톨루엔 또는 클로로벤젠 등의 방향족 용매, 또는 물)의 존재 하에 에탄올, 메탄올, 프로판-2-올 또는 이의 혼합물(예컨대 공업용 메틸화된 스피릿(IMS))과 같은 히드록실 화합물을 포함한다. 이러한 반응용으로 바람직한 용매는 메탄올, 프로판올과 같은 1차 알코올, 특히 에탄올을 포함하며, 바람직한 보조 용매는 톨루엔 및 클로로벤젠을 포함한다.

R¹이 화학식 Ia의 구조 단편을 나타내는 화합물은, 공지된 기법(예, 화학식 II의 화합물 제조에 대해 본 명세서에 개시된 공정과 유사한 방법)에 의해 R¹이 H(3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄)을 나타내는 화학식 V의 해당 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄은 임의적으로 R¹이 아미노 보호기를 나타내는 화학식 V의 화합물의 탈보호를 통해 얻을 수 있다.

화학식 VI의 화합물은, 예를 들어 문헌[Chem. Ber. 96 (11), 2827 (1963)] 및 국제 특허 출원 WO 01/28992호에 개시된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

화학식 VII의 화합물은 표준 기술로 제조할 수 있다. 예를 들어,

(1) B가 -Z-O-를 나타내는 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물에 커플링시켜 제조할 수 있거나; 또는

(2) B가 -N(R¹²)-Z-[여기서 N(R¹²)는 R³ 및 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내고 R³및 R⁴는 함께 =0를 나타내는 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 XVI 화합물을 하기 화학식 XVII의 화합물에 커플링시켜 제조할 수 있으며, 양 경우에 조건은 당업자에게 공지되어 있다.

R⁵-OH

L²-Z-C(R³)(R⁴)-A-L²

R⁵-Z-N(H)R¹²

L⁴-C(O)-A-L²

상기 식들에서 R³, R⁴, R⁵, R¹², A, Z 및 L²는 전술한 바와 같고, L⁴는 적절한 이탈기(예, -OH 또는 할로)를 나타내며, 화학식 XV에서 2개의 L²기는 동일하거나 상이하다.

대안적으로, A가 C₂ 알킬렌을 나타내고 R³가 -OR⁶[여기서 R⁶는 C_1-6 알킬, -E- 아릴 또는 -E-Het¹을 나타냄]를 나타내는 화학식 VII의 화합물은, 예컨대 상온(예, 25℃) 내지 환류 온도에서 적절한 염기(예, 탄산칼륨) 및 적절한 유기 용매(예, 아세토니트릴)의 존재 하에 하기 화학식 XVIII의 화합물을 하기 화학식 XIX의 화합물과 반응시킨 다음, 당업자들에게 공지된 조건 하에 에스테르 작용기를 -CH₂-L² 기(L²는 전술한 바와 같음)로 전환시켜 제조할 수 있다.

R^6a-OH

상기 식에서, R^6a는 C_1-6 알킬, -E-아릴 또는 -E-Het¹를 나타내고, R¹⁷은 C_1-4 알킬을 나타내며, E, Het¹, R⁴, R⁵ 및 B는 전술한 바와 같다.

A가 C_2-6 알킬렌인 화학식 VII의 화합물은, 적절한 용매(예, 디메틸 에테르, THF, 또는 이의 혼합물)의 존재 하에 하기 화학식 XX에 상응하는 화합물을 적절한 보란 또는 보란-루이스 염기 착체(예, 보란-디메틸 설피드)로 환원시킨 다음 당업계에 공지된 조건 하에 생성된 보란 부가반응 생성물을 적절한 산화제(예, 과붕산 나트륨)로 산화시키고 생성된 OH 기를 L²기로 전환시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서 A^a는 직접 결합 또는 C_1-4 알킬렌을 나타내며, R³, R⁴, R⁵ 및 B는 전술한 바와 같다.

A가 C_1-6 알킬렌을 나타내고 B가 -Z-N(R¹²)-[이 때 Z는 R³ 및 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합됨]를 나타내는 화학식 VII의 화합물은, 예컨대 실온 내지 환류 온도에서, 경우에 따라 적절한 용매 및/또는 적절함 염기의 존재 하에 하기 화학식 XXI의 화합물을 하기 화학식 XXII의 화합물과 커플링시킨 다음, 당업자들에게 공지된 조건 하에 OH 기를 L²기로 전환시켜 제조할 수 있다.

R⁵-L⁵

HN(R¹²)-Z-C(R³)(R⁴)-A^b-OH

상기 식에서, L⁵는 할로, 알칸설포네이트, 퍼플루오로알칸설포네이트 또는 아렌설포네이트 등의 이탈기를 나타내고, A^b는 C_1-6 알킬렌을 나타내며, Z, R³, R⁴, R⁵및 R¹²는 전술한 바와 같다.

B가 -Z-S(O)- 또는 -Z-S(0)₂를 나타내는 화학식 VII의 화합물은 B가 -Z-S-[Z는 전술한 바와 같음]를 나타내는 화학식 VII에 해당하는 화합물을 적량의 적절한 산화제(예, mCPBA) 및 적절한 유기 용매의 존재 하에 산화시켜 제조할 수 있다.

화학식 IX의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어,

(1) B가 -CH₂O-를 나타내고 Y가 O를 나타내는 화학식 IX의 화합물은, 예를 들어 고온(예, 60℃∼환류 온도)에서 적절한 염기(예, 탄산칼륨 또는 NaOH) 및 적절한 유기 용매(예, 아세토니트릴 또는 톨루엔/물)의 존재 하에, 또는 당업계에 개시된 다른 조건으로 전술한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XXIII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있거나;

[상기 식에서, R⁴ 및 L⁵는 전술한 바와 같다.]

(2) R⁴가 H를 나타내고, B가 직접 결합, C_1-4 알킬렌, -Z-N(R¹²)-, -Z-S(O) _n- 또는 -Z-O-(이 때, 각 경우에 기 Z는 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합된 C_1-4 알킬렌을 나타냄)를 나타내며, Y는 O를 나타내는 화학식 IX의 화합물은, 예컨대 -15℃∼실온에서 적절한 환원제(예, NaBH₄) 및 적절한 유기 용매(예, THF)의 존재 하에 하기 화학식 XXIVA 또는 XXIVB의 화합물을 환원시킨 다음, 예컨대 실온에서 적절한 염기(예, 탄산칼륨) 및 적절한 유기 용매(예, 아세토니트릴)의 존재 하에 생성된 중간체의 내부 치환 반응으로 제조할 수 있거나;

[상기 식에서, B^a는 -Z^a-N(R¹²), -Z^a-S(O)_n- 또는 -Z^a-O-(이 때, 각 경우에 기 Z^a는 직접 결합 또는 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합된 C_1-3 알킬렌을 나타냄)를 나타내고, B^b는 직접 결합 또는 C_1-4 알킬렌을 나타내며, R⁵, R¹² 및 n은 전술한 바와 같다.]

(3) B가 직접 결합, C_1-4 알킬렌, -Z-N(R¹²)-, -Z-S(O)₂- 또는 -Z-0-(이 때, 각 경우에 기 Z는 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합된 C_1-4 알킬렌을 나타냄)를 나타내고 Y는 O를 나타내는 화학식 IX의 화합물은, 적절한 산화제(예, mCPBA)의 존재 하에, 예컨대 적절한 유기 용매(예, 디클로로메탄)의 존재 하에 환류시켜 하기 화학식 XXVA 또는 XXVB의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있거나; 또는

[상기 식에서, R⁴, R⁵ 및 B^b는 전술한 바와 같고, B^a는 n이 2를 나타낸다는 것을 제외하고는 전술한 바와 같다.]

(4) B가 -Z-O-(이 때 기 Z는 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합된 C_1-4 알킬렌을 나타냄)를 나타내고, Y가 -N(R⁷)[이 때, R⁷은 -C(O)OR^9b또는 -S(O) ₂R^9c를 나타냄]을 나타내는 화학식 IX의 화합물은, 예를 들어 0℃∼환류 온도에서 적절한 염기(예, 수산화나트륨), 적절한 용매(예, 디클로로메탄, 물 또는 이의 혼합물) 및 필요 에 따라 상 전달 촉매(예, 테트라부틸암모늄 황산수소염)의 존재 하에 하기 화학식 XXVI의 화합물을 고리화시켜 제조할 수 있다.

[상기 식에서, R^7a는 -C(O)OR^9b 또는 -S(O)₂R^9c를 나타내고, Z^b는 C_1-4 알킬렌을 나타내며, R⁴, R⁵, R^9b, R^9c 및 L⁵는 전술한 바와 같다.]

비스(2-옥시라닐메틸)아민(화학식 XII의 화합물)은, 예를 들어 적절한 염기(예, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드), 적절한 용매(예, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, THF, 톨루엔, 물 또는 이의 혼합물)의 존재하에, 그리고 선택적으로 상 전달 촉매(예, 트리카프릴릴메틸암모늄 클로라이드)의 존재하에 실온 내지 환류 온도에서, 2 당량 이상의 하기 화학식 XXVII의 화합물과 암모니아 또는 보호된(예컨대, 벤젠설포닐, 또는 니트로벤젠설포닐(예, 4-니트로벤젠설포닐)) 이의 유도체와의 반응에 의해 제조될 수 있다.

상기 식에서, L³는 앞서 정의한 바와 같다. 바람직한 염기로는 수산화나트륨 을 들 수 있으며, 바람직한 용매로는 물을 들 수 있다.

B가 C_1-4 알킬렌을 나타내는 화학식 XX의 화합물은, 예를 들어 적절한 아연(II) 염(예, 무수 ZnBr₂), 적절한 촉매(예, Pd(PPh₃)₄ 또는 Ni(PPh ₃)₄) 및 반응 불활성 유기 용매(예, THF, 톨루엔 또는 디에틸 에테르)의 존재하에 -25℃ 내지 실온에서, 화학식 XXVIII의 화합물과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXI의 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다.

상기 식에서, B^c는 C_1-4 알킬렌을 나타내고, Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내며, A^a, R³ 및 R⁴는 앞서 정의한 바와 같다.

화학식 VIII, X, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXII, XXIII, XXIVA, XXIVB, XXVA, XXVB, XXVI, XXVII 및 XXVIII의 화합물, 및 이의 유도체는 시판되는 것을 구입할 수 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 적절한 반응물 및 반응 조건을 이용하여 입수가 용이한 출발 물질로부터 표준 기법에 따라 본 명세서에서 기술하는 방법과 유사한 방법에 의해, 또는 통상적인 합성 방법에 의해 얻을 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 R¹이 벤질과 같은 아미노 보호기를 나 타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 바람직하게 수행된다.

그러나 화학식 I의 화합물의 바람직한 합성법은 앞서 정의한 바와 같은 R¹이 화학식 Ia의 구조적 단편을 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성법을 포함하며, 이 방법은 R¹이 H, 또는 바람직하게는 아미노 보호기(이것은 R¹이 H인 화학식 I의 화합물을 형성하도록 후에 제거되어야 한다)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 및 화학식 I의 형성된 "중간" 화합물과, 예를 들어 전술한 바와 같은 화학식 Ia의 구조적 단편을 제공하는 화합물의 후속 커플링 단계를 포함한다.

따라서, 본 발명의 5가지의 추가 양태에 따르면 하기의 방법들이 제공된다.

(I) R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, R¹이 아미노 보호기를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 아미노 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법;

(II) R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, R¹이 아미노 보호기를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 제조하는 것에 대해 전술한 과정 및 그 후 아미노 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법;

(III) R¹이

a) 화학식 Ia의 구조적 단편

b) A가 C₂ 알킬렌을 나타내고, R³ 및 R⁴가 모두 =O를 나타내는 화학식 Ia의 구조적 단편, 또는

c) A가 CH₂를 나타내고, R³가 -OH 또는 -N(H)R⁷을 나타내는 화학식 Ia의 구조적 단편

을 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물과 각각

1) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물,

2) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물, 또는

3) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물

의 반응을 포함하는 방법;

(IV) R¹이

a) 화학식 Ia의 구조적 단편,

을 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 전술한 바와 같은 R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 제조하는 과정과 그 후 이 화합물과 각각

1) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물,

2) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물, 또는

3) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물

의 반응을 포함하는 방법; 및

(V) R¹이

a) 화학식 Ia의 구조적 단편,

을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서, R¹이 아미노 보호기를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 제조하는 것에 대해 전술한 과정, 아미노 보호기의 제거, 및 R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 형성된 화합물과, 각각

1) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물,

2) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물, 또는

3) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물

의 후속 커플링을 포함하는 방법.

본 발명의 상기한 추가 양태에서, 아미노 보호기는 표준 조건하에 제거될 수 있다. 예들 들어, 아미노 보호기가 벤질인 경우, 탈보호는 상온에서 적절한 촉매(예, Pd/C와 같은 지지된 팔라듐 촉매, 예컨대 5%(w/w) Pd/C에서), 적절한 용매(예, 저급(예, C_1-6) 알킬 알콜, 예컨대 에탄올, 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 이들의 혼합물)의 존재하에, 그리고 선택적으로 적절한 염기(예, 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소, 예컨대 탄산수소나트륨)의 존재하에 수소화에 의해 수행될 수 있다. 탈보호는 적절한 산의 존재하에 수행될 수도 있다. 강산(예, HCl)도 사용될 수 있지만, 산은 시트르산 등과 같은 약산인 것이 바람직하다.

또한, R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 화합물과 화학식 VII, VIII 또는 IX의 화합물 사이의 커플링은 화학식 II의 상응하는 화합물의 개개의 제조 방법에 대하여 전술한 적절한 조건 중 임의의 조건 하에 일어날 수 있다.

구체적으로, 커플링이 R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 화합물과 화학식 VII의 화합물 사이에 일어날 경우, 커플링은 알칼리 금속 탄산염(예컨대 K₂CO₃) 염기와 용매로서 C_1-6 알킬 알콜(예컨대 에탄올)의 존재하에 65∼75℃(예컨대 70℃)에서 수행되는 것이 바람직하다.

또한, 커플링이 R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 화합물과 화학식 IX의 화합물 사이에 일어날 경우, 커플링은 용매로서 C_1-6 알킬 알콜(예컨대, 이소-프로판올 또는 에탄올), 물 및/또는 톨루엔의 존재하에, 그리고 선택적으로 적절한 염기(예, NaOH)의 존재하에 50∼80℃(예컨대, 60∼75℃, 예컨대 70℃(예, 66℃ 또는 70℃)에서 수행되는 것이 바람직하다. 이 반응에 바람직한 용매로는 이소-프로판올과 물의 혼합물, 및 에탄올, 물 및 톨루엔의 혼합물을 들 수 있다.

전술한 본 발명의 추가 양태 외에도, 당업자라면 화학식 I의 특정 화합물은 화학식 I의 특정한 다른 화합물 또는 구조적으로 관련된 화합물로부터 제조될 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, R¹ 화학식 Ia의 특정 구조 단편을 나타내는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 상응하는 구조적 단편의 상호전환에 대하여 당업계에 공지된 적절한 방법에 따라, 예를 들어 국제 특허 출원 번호 WO 99/31100, WO 00/76997, WO 00/76998, WO 00/76999, WO 00/77000 및 WO 01/28992에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

당업자들은, 전술한 방법에서, 중간 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 수 있거나, 또는 보호될 필요가 있음을 알 것이다. 특히, 비스(2-옥시라닐메틸)아민(화학식 XII의 화합물)의 아미노기를 적절한 보호기(예컨대, 벤젠설포닐, 니트로벤젠설포닐(예컨대 4-니트로벤젠설포닐))로 보호하는 것이 바람직할 수 있으며, 이 보호기는 화학식 II의 화합물이 형성된 후에 제거되어야 한다.

여하튼, 보호하는 것이 바람직한 작용기는 히드록시 및 아미노를 포함한다. 히드록시에 대한 적합한 보호기로는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴 기(예, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 알킬카르보닐 기(예, 메틸- 및 에틸카르보닐 기)를 포함한다. 아미노에 대한 적합한 보호기는 전술한 아미노 보호기, 예컨대 벤질, 설포닐(예, 벤젠설포닐 또는 4-니트로벤젠설포닐), tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 포함한다.

작용기의 보호 및 탈보호는 전술한 반응 단계 중 임의의 단계 이전 또는 이후에 일어날 수 있다.

보호기는 당업자에게 잘 알려진 기법 및 전술한 기법에 따라 제거될 수 있다.

보호기의 사용에 대해서는 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973)에 의해 발간] 및 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3판, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiely-Interscience(1999)에 의해 발간]에 상세히 기술되어 있다.

본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물이 고체(예를 들어 유성 또는 반고체와는 다름) 전구체로부터 편리하게 제조될 수 있으며, 이 전구체는 간단한 절차(예컨대 재결정화)를 이용하여 정제할 수 있다는 놀라운 장점을 보유한다.

또한 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물이 국제 특허 출원 WO 01/28992에 기술된 방법에 따라 제조되는 경우보다 고수율로, 더 적은 수의 단계에 의해, 더 단시간내에, 더욱 편리하게, 그리고 더 저비용으로 제조될 수 있다는 장점을 보유할 수 있다.

본 발명을 하기 실시예를 통해 예시한다. 그러나 본 발명이 이 실시예에 의 해 한정되는 것은 아니다.

일반적인 실험 절차

질량 스펙트럼은 하기 기구 중 하나에 기록하였다: 전기분무기를 구비한 워터스(Waters) ZMD 단일 4극자(S/N mc350); 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) SciX API 150ex 분광계; VG 쿼트로(Quattro) II 삼중 4극자; VG 플랫폼 II 단일 4극자; 또는 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCZ 단일 4극자 질량 분광계(마지막 3가지 기구에는 기압 보조 전기분무기 계면(LC-MS)이 구비되어 있음). ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정은 각각 300, 400 및 500 MHz의 ¹H 주파수, 각각 75.5, 100.6 및 125.7의 ¹³C 주파수에서 작동하는 베리언(Varian) 300, 400 및 500 분광계 상에서 수행하였다.

로타머는 스펙트럼 해석의 용이성에 따라 스펙트럼에 표시하거나 표시하지 않을 수 있다. 다른 언급이 없다면 화학적 이동은 내부 표준으로서 용매를 사용하여 ppm으로 나타낸다.

제조 방법 A

2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸 토실레이트

디클로로메탄(100 ml) 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(28.40 g, 148 mmol) 용액을 디클로로메탄(120 ml) 중의 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트(20 g, 120 mmol), 트리에틸아민(18.80 g, 186 mmol) 및 트리메틸암모늄 클로라이드(1.18 g, 12.4 mmol)의 혼합물에 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(100 ml)으로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 10% 시트르산(3 x 100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트(40 ml)에 용해시킨 후, 이소-헥산(160 ml)을 천천히 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 17 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 수집된 고체를 이소-헥산(240 ml)으로 세척하여 무색 분말(25 g, 64%)로서 표제 화합물을 얻었다.

m.p.: 64-66℃

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.40 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.38 (2H, q), 4.07 (2H, t), 4.83 (1H, bs) 7.34 (2H, d), 7.87 (2H, d).

MS: m/z = 216 (MH⁺ (316)-Boc).

제조 방법 B

3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

(i) N,N-비스(2-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드

물(2.5 L, 10 부피), 이어서 에피클로로히드린(500 mL, 4 당량)을 벤젠설폰아미드(250 g, 1 당량)에 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가열하였다. 수성 수산화나트륨(물 275 ml 중의 130 g)을 첨가하여 반응 온도가 40∼43℃로 유지되도록 하였다. 여기에는 약 2 시간이 걸렸다(전술한 온도 범위 내에서 유지하기 위해서 수산 화나트륨 첨가 속도는 첨가 종결시보다 첨가 시작시에 더 느려야 한다). 수산화나트륨 첨가가 완료된 후 반응물을 40℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 상온에서 밤새 교반하였다. 더 이상 에피클로로히드린이 증류되지 않을 때까지 과량의 에피클로로히드린을 진공 증류(약 4 kPa(40 mbar), 내부 온도 30℃)에 의해 물 공비 혼합물로서 제거하였다. 디클로로메탄(1 L)을 첨가하고, 이 혼합물을 15분간 빨리 교반하였다. 상들이 분리되도록 하였다(상 분리에는 10분이 걸렸지만, 밤새 정치시켜 둔 후에야 완전히 투명한 상이 얻어졌다). 상들을 분리하고, 디클로로메탄 용액을 하기의 후속 단계에 사용하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) : δ 2.55-2.65 (2H, m), 2.79 (2H, t, J4.4), 3.10-3.22 (4H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.83-7.87 (2H, m).

(ii) 5-벤질-3,7-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄

IMS(2.5 L, 10 부피)를 상기 단계 (i)에서 제조한 디클로로메탄 용액에 첨가하였다. 이 용액을, 내부 온도가 70℃에 도달할 때까지 증류시켰다. 약 1250 ml의 용매를 수집하였다. 더 많은 IMS(2.5 L, 10 부피)를 첨가한 다음 벤질아민(120 ml, 0.7 당량)을 1 분획으로 첨가하고(발열이 관찰되지 않음), 반응물을 환류하에 6 시간 동안 가열하였다(2 시간 샘플링 포인트로부터 변화 없음). 더 많은 벤질아민을 첨가하고(15 ml), 그 용액을 2 시간 더 가열하였다. IMS를 증류시키고(약 3.25 L), 톨루엔을 첨가하였다(2.5 L). 더 많은 용매를 증류시키고(2.4 L) 그 후 추가의 톨 루엔을 첨가하였다(1 L). 헤드(head) 온도가 110℃가 되었다. 추가의 250 ml의 용매를 110℃에서 수집하였다. 이론적으로는 이 과정에 의해 110℃에서 톨루엔 약 2.4 L 중에 생성물이 남겨졌다. 이 용액을 다음 단계에 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 7.83-7.80 (4H, m, ArH), 7.63-7.51 (6H, m, ArH), 7.30-7.21 (1OH, ArH), 3.89-3.80 (4H, m, CH (a) +CH (b)), 3.73 (2H, s, CH₂Ph(a)), 3.70 (2H, s, CH₂Ph(b)), 3.59 (2H, dd, CHHNS0₂Ar(a)), 3.54 (2H, dd, CHHNS0₂Ar(b)), 3.40 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3.23 (2H, dd, CHHNS0₂Ar(a)), 3.09-2.97 (4H, m, CHHNBn (a) + CHHNBn(b)), 2.83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2.71 (2H, dd, CHHNBn(a))

(트랜스-(a) 및 시스-디올(b)의 1:1 혼합물을 포함하는 정제된 물질로부터 얻은 데이터)

(iii) 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

상기 이전 단계 (ii)로부터 얻은 톨루엔 용액을 50℃로 냉각시켰다. 무수 메탄설폰산(0.2 L)을 첨가하였다. 이것은 온도를 50℃에서 64℃로 상승시켰다. 10분 후, 메탄설폰산을 첨가하고(1 L), 반응물을 110℃로 5 시간 동안 가열하였다. 그 후 톨루엔을 반응물로부터 증류시켰다. 1.23 L를 수집하였다(어느 단계에서도 내부 온도가 110℃보다 높아져서는 안된다는 점에 유의할 것. 그렇지 않으면 수율이 감소될 것이다). 그 후 반응물을 50℃로 냉각시키고, 나머지 톨루엔을 제거하기 위해 진공을 가하였다. 110℃ 및 65 kPa(650 mbar)로 가열하자 추가로 0.53 L가 제거되 었다(톨루엔이 더 낮은 온도 및 압력에서 제거될 수 있다면 그것이 유리하다). 그 후 반응물을 30℃로 냉각시키고, 탈이온수(250 ml)를 첨가하였다. 이렇게 하면 온도가 30℃에서 45℃로 상승하였다. 총 시간 30분 동안 더 많은 물(2.15 L)을 첨가하여, 온도가 54℃ 미만이 되게 하였다. 이 용액을 30℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄(2 L)을 첨가하였다. 외부 냉각 및 빠른 교반을 이용하고, 내부 온도가 38℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 수성 수산화나트륨(10 M, 2 L)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 염기화시켰다. 여기에는 80분이 소요되었다. 교반을 중단하자 상들이 3분 내에 분리되었다. 층들을 분배하였다. IMS(2 L)를 디클로로메탄 용액에 첨가하고 증류를 시작하였다. 헤드 온도가 70℃에 도달할 때까지 용매(2.44 L)를 수집하였다. 이론적으로는 이렇게 하면 IMS 1.56 L 중에 생성물이 남게 되었다. 그 후 이 용액을 밤새 저속으로 교반하면자 상온으로 냉각시켰다. 침전된 고체 생성물을 여과하고, IMS(0.5 L)로 세척하여 엷은 황갈색의 생성물을 얻었으며, 이를 50℃ 진공하에서 건조시키자 50.8 g(3 단계에 걸쳐 8.9%)이 얻어졌다.

이 생성물 20.0 g을 환류하에 아세토니트릴(100 ml)에 용해시켜서 연황색 용액을 얻었다. 상온으로 냉각시킨 후, 형성된 결정체를 여과에 의해 수집하고 아세토니트릴(100 ml)로 세척하였다. 이 생성물을 진공하 40℃에서 1 시간 동안 건조시켜서 부제 화합물 17.5 g(87%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 7.18-7.23 (1OH, m), 3.86-3.84 (2H, m), 3.67 (2H, d), 3.46 (2H, s), 2.91 (2H, d), 2.85 (2H, dd), 2.56 (2H, dd)

(iv) 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드

진한 브롬화수소산(1.2 L, 3 상대 부피)을 고체 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난(400 g, 상기 단계 (iii) 참조)에 첨가하고, 이 혼합물을 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 고체를 95℃에서 산에 용해시켰다. 반응물을 8 시간 동안 가열한 후, HPLC로 분석한 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 내용물을 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔(1.2 L, 3 상대 부피)을 첨가하고, 이 혼합물을 15분간 세게 교반하였다. 교반을 중단하고 상들을 분배하였다. 소량의 계면 물질과 함께 톨루엔 상을 버렸다. 산성 상을 원래 반응 용기에 다시 넣고, 수산화나트륨(10 M. 1.4 L, 3.5 상대 부피)을 1 분획으로 첨가하였다. 내부 온도가 30℃에서 80℃로 상승하였다. pH를 검사하여 확실히 >14가 되도록 하였다. 톨루엔(1.6 L, 4 상대 부피)을 첨가하자 온도가 80℃에서 60℃로 떨어졌다. 30분간 세게 교반한 후, 상들을 분배하였다. 수성층을 소량의 계면 물질과 함께 버렸다. 톨루엔 상을 다시 원래의 반응 용기에 넣고, 2-프로판올(4 L, 10 상대 부피)을 첨가하였다. 온도를 40∼45℃ 사이로 조정하였다. 45분에 걸쳐 진한 염산(200 ml)을 첨가하여 온도가 40∼45℃로 유지되도록 하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 30분간 교반한 후 7℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과를 통해 수집하고, 2-프로판올(0.8 L, 2 상대 부피)로 세척하고, 흡입에 의해 건조시킨 후, 40℃ 진공 오븐에서 추가 건조시켰다. 수율 = 297 g(91%).

¹H NMR (CD₃0D + 4 방울 D₂O) : δ 2.70 (br d, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.47 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H).

API MS: m/z = 219 [C₁₃H₁₈N₂₀+H]⁺.

(v) 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

모든 부피 및 당량은 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드(상기 단계 (iv) 참조)에 대하여 측정하였다. 톨루엔(420 ml, 7 부피) 및 수성 수산화나트륨 용액(2 M, 420 ml, 7 부피, 4.0 당량)을 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드(60.07 g, 206.03 mmole, 1.0 당량, 상기 단계 (iv) 참조)에 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 교반하고 60℃로 가열하고, 이 온도에서 30분간 유지하였으며, 이 과정에서 두개의 투명한 층이 형성되었다. 하층인 수성층을 제거하였고, 표제 화합물(유리 염기)의 톨루엔 용액을 상압에서 공비 건조시킨 다음(제거된 용매의 총 부피 = 430 ml; 첨가된 톨루엔의 총 부피 = 430 ml), 농축시키자 부피가 240 ml(4 부피)가 되었다. 이 단계에서 칼 피셔 분석 결과 용액 중에 0.06%의 물이 존재하는 것으로 나타났다. 건조된 표제 화합물 용액(이론적으로 44.98 g, 206.03 mmole, 1.0 당량)을 후속 단계에서 그대로 사용하였다.

제조 방법 C

3-(4-시아노아닐리노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트

대안 I

(i) 4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴

4-플루오로벤조니트릴(12.0 g, 99.1 mmol)과 3-아미노-1-프로판올(59.6 g, 793 mmol)의 혼합물을 80℃에서 불활성 대기하에 3시간 동안 교반한 후 물(150 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켜서 부제 화합물 17 g(97%)을 오일로서 얻었으며, 이것을 정치시키자 결정화되었다.

(ii) 3-(4-시아노아닐리노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트

무수 MeCN(195 ml) 중의 4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴(상기 단계 (i)에서 제조; 17 g, 96.5 mmol)의 냉각(0℃) 용액을 트리에틸아민(9.8 g, 96.5 mmol)으로 처리한 다음 p-톨루엔설포닐 클로라이드(20.2 g, 106 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 90분간 교반한 후 진공하에서 농축시켰다. 물(200 ml)을 잔류물에 첨가하고, 수용액을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 이소-프로판올로부터 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 24.6 g(77%)을 얻었다.

대안 II

(a) 4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴

4-플루오로벤조니트릴(24.6 g, 0.203 mol, 알드리치 99%)을 3-아미노-1-프로판올(122.0 g, 1.635 mol, 8 당량, 알드리치 99%)에 첨가하고, 이 혼합물을 질소하에 5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 용액을 22℃로 냉각시키고, 물(300 ml)을 첨가하였다. 혼탁한 용액을 메틸렌 클로라이드(300 ml 및 200 ml)로 2회 추출하고, 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 물(300 ml)로 세척하였다(주 1).

(b) 3-(4-시아노아닐리노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트

미정제 4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴(상기 단계 (a) 참조)의 용액을 증류에 의해 부피가 300 ml가 되도록 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 200 ml를 더 첨가하여 재증류시켜서 300 ml가 되게 하였다(주 2). 트리에틸아민(20.55 g, 0.203 mol), 다음으로 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(248 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드(150 ml) 중의 토실 클로라이드(38.70 g, 0.203 mol)의 용액을 냉각시키면서 잘 교반하면서 약 30분에 걸쳐 첨가하여, 온도가 5℃로 상승하게 하였다. 반응물을 3∼5℃의 범위에서(주 3) 질소하에 23 시간 동안 교반하였다. 물(300 ml)을 첨가하고, 층들을 15분간 세게 교반하였다. 유기 용액을 35∼40℃에서 증류에 의해 농축시켜서 부피가 약 60∼70 ml가 되게 하였다. 이소-프로판올(100 ml)을 5분에 걸쳐 첨가하였다(주 4). 하우스(house) 진공을 이용하여 증류를 계속하여 나머지 메틸렌 클로라이드를 제거하였다(주 5). 결정체 슬러리를 약하게 교반하면서 약 1 시간에 걸쳐 0∼5℃로 냉각시키고, 0∼5℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 이 결정체를 중간 신터(sinter) 상에서 여과시키고 압축된 습윤 필터 케이크를 조심스럽게 냉각(0℃) 이소-프로판올(80 ml)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 및 질소 스트림하에 밤새 건조시켰다. 수율: 52.6 g, 78.4 몰%; HPLC: 99.64 면적%.

주:

1. 유기 층의 GC 분석은 아미노프로판올 잔류가 ~ 1.0 면적%임을 나타내었 다.

2. KF에 의한 용액 물 0.07%

3. 5 시간 후, 트리에틸아민 히드로클로라이드 첨전이 발생하였다. TLC는 20∼23 시간째 잔류 시아노 알콜의 추가 전환이 있다 하더라도 그 양이 매우 적음을 나타내었다.

4. 이 단계에서, 이소-프로판올을 첨가하기 전에 생성물의 약간의 과립 침전이 발생하였다. 결정화는 이소-프로판올을 첨가하자 재빨리 발생하였다.

5. ~30 ml를 더 제거하고, 증류물에 메틸렌 클로라이드가 없는지에 대해 GC에 의해 체크하였다.

6. 미량 분석: 실측치(이론치): %C: 61.60(61.57); %H: 5.41(5.49); %N: 8.44(8.47); %S: 9.71(9.70).

제조 방법 D

4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴

탄산칼륨(414 g) 및 (R)-(-)-에피클로로히드린(800 ml)을 2.0 L MeCN 중의 p-시아노페놀(238 g)의 교반 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 불활성 대기하에 2 시간 동안 환류시켰다. 고온 용액을 여과하고 여과물을 농축시켜서 투명한 오일을 얻었으며, 이를 디-이소-프로필 에테르로부터 재결정화시켜서 90% 수율로 생성물을 얻었다.

제조 방법 E

2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트

트리에틸아민(65 ml, 465.3 mmole, 1.5 당량)을 디클로로메탄(250 ml, 5 부피) 중의 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트(50.11 g, 310.2 mmole, 1.0 당량) 용액에 1 분획으로 첨가하였다. 이 용액을 -10℃로 냉각시키고, 트리메틸아민 히드로클로라이드(14.84 g, 155.1 mmole, 0.5 당량)을 1 분획으로 첨가하였다. 형성된 혼합물을 -15℃로 더 냉각시키고, 5분간 교반한 다음, 디클로로메탄(250 ml, 5 부피) 중의 메시틸렌설포닐 클로라이드(74.74 g, 342.1 mmole, 1.1 당량)의 용액으로 28분간 처리하여, 내부 온도가 -10℃ 이하로 유지되게 하였다. 첨가가 완료되자 침전물이 형성되었고, 이 혼합물을 30분간 더 -10℃에서 교반하였다. 물(400 ml, 8 부피)을 첨가하고, 모든 침전물을 용해시켰다. 이 혼합물을 5분간 세게 교반한 후 두 층을 분리하였다. 디클로로메탄으로부터 IPA로의 용매 교환은 감압하에 증류에 의해 수행하였다. 용매를 제거하고(450 ml) IPA(450 ml)로 대체하였다(초기 압력은 450 mbar, 비점은 24℃였고, 최종 압력은 110 mbar, 비점은 36℃였다). 증류 후반부에 용매(150 ml)를 제거하여 부피를 350 ml로 감소시켰다(사용된 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트의 양에 대하여 7배 부피). 용액을 25℃로 냉각시킨 다음, 물(175 ml)을 교반하면서 천천히 첨가하여 용액이 점차 혼탁해지도록 하였다. 이 단계에서 고체는 침전되지 않았다. 물(125 ml)을 더 첨가하였고, 약 75 ml을 첨가한 후에 고체 침전물이 형성되기 시작하였다. 내부 온도는 25℃에서 31℃로 상승하였다. 이 혼합물을 천천히 교반하고 7℃로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고 IPA:물(1:1, 150 ml)로 세척하고 진공하에 40℃에서 21 시간 동안 건조시켜서 백색 결정질 고체(92.54 g, 87%)로서 표제 화합물을 얻었다.

m.p.: 73.5℃

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ1.42 (9H, s), 2.31 (3H, s), 2.62 (6H, s), 3.40 (2H, q), 4.01 (2H, t), 4.83 (1H, bs), 6.98 (2H, s)

실시예 1

친핵성 치환 반응에 의한 [2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르

대안 I

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르

물(25 ml) 중의 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드(상기 제조 방법 B(iv) 참조; 10 g, 34 mmol) 용액을 물 중의 중탄산나트륨(10 g, 119 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 물(15 ml)을 더 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 톨루엔(40 ml) 중의 2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-에틸 토실레이트(상기 제조 방법 A 참조; 11.92 g, 37 mmol) 용액을 첨가하였다. 그 후 이 혼합물을 65∼70℃에서 7 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 50℃로 재가열하고 상을 분리하였다. 수성층을 50℃에서 톨루엔(40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨(25 ml)으로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켜서 오일과 고체(13 g, >100%)의 혼합물을 얻었다. 에틸 아세테이트(50 ml) 및 시트르산(10%, 25 ml)을 유성 고체(5 g, 138 mmol)의 한 분획에 첨가하였다. 수성층을 분리하고 유기층을 시트르산(10%, 20 ml)으로 다시 세척하였다. 수성층을 합하고 중성이 될 때까지 고체 중탄산나트륨으로 처리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에 증발 건조시켜서 무색 반고체로서 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 냉장고에 보관하자 완전히 고화되었다(4.68 g, 93%).

m.p.: 58-60℃

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 2.38-2.57 (4H, m), 2.6-2.68 (2H, m), 2.75-2.85 (4H, m), 3.22 (2H, q), 3.26 (2H, s), 3.83 (2H, bs), 6.17 (1H, bs), 7.2-7.4 (SH, m).

MS: m/z= 362 (MH⁺).

대안 II

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염

톨루엔(240 ml, 4 부피) 중의 2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(70.93 g, 206.03 mmole, 1.0 당량, 상기 제조 방법 E 참조)의 따뜻한(28℃) 용액을 톨루엔(240 ml, 4 부피) 중의 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난(44.98 g, 206.03 mmole, 1.0 당량)의 용액(상기 제조 방법 B 참조)에 첨가하였다. 형성된 용액을 68℃에서 8 시간 동안 가열하면서 질소하에 빨리 교반하였다. 반응물을 상온에서 84 시간 동안 교반하였다. 걸쭉한 백색의 고 체 침전물이 연황색 용액 중에 형성되었다. 이 혼합물을 +9℃로 냉각시키고 표제 화합물을 여과에 의해 수집하였다. 반응 용기를 톨루엔(100 ml)으로 세척하고 필터에 첨가하였다. 필터 케이크를 톨루엔(150 ml)으로 세척하였다. 백색 고체 생성물을 15분간 흡입 건조시킨 다음, 진공하에 40℃에서 23 시간 동안 일정한 중량이 되도록 건조시켰다. 얻어진 표제 화합물의 수율은 79.61 g, 141.7 mmole, 69%였다. 합한 여과물과 세척물(670 ml)을 수성 수산화나트륨 용액(2 M, 200 ml, 3.3 부피)으로 세척하였다. 이 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 고속 교반하면서 20분간 유지시켰다. 그 후 두 층을 분리하였다. 톨루엔 용액을 진공 증류에 의해 200 ml로 농축시켰다(650-700 mbar에서 비점 50-54℃; 종료시 120 mbar에서 비점 46℃). 증류가 진행됨에 따라 용액은 표제 화합물의 형성으로 인하여 혼탁해졌다. 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난의 초기량의 20%가 여과물에 남은 것으로 추정되었으며, 여분의 2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(14.20 g, 41.21 mmole, 0.2 당량)를 1 분획으로 첨가하였다(톨루엔 중의 용액 형태가 아니라 고체 형태로서 충전함). 혼탁한 용액을 고속 교반하면서 67℃에서 8 시간 동안 가열한 다음, 11 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 혼합물을 +8℃로 냉각시키고, 표제 화합물을 여과에 의해 수집하였다. 반응 용기를 더 많은 톨루엔(2 x 30 ml)으로 세척하고 필터에 첨가하였다. 백색 고체 생성물을 15분간 흡입 건조시킨 다음, 진공하 40℃에서 7 시간 동안 일정한 중량이 되도록 건조시켰다. 표제 화합물의 수율은 23.25 g, 41.39 mmole, 20%였다. 표제 화합물(백색 고체)의 합한 수율은 102.86 g, 183.11 mmole, 89%였다.

m.p.: 190-190.5℃

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.43 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.51 (6H, s), 2.73-2.80 (2H, m), 2.90-2.94 (4H, m), 3.14-3.22 (4H, m), 3.37 (2H, bm), 3.89 (2H, bs), 4.13 (2H, bs), 6.74 (2H, s), 7.12 (1H, bt), 7.42-7.46 (5H, m)

실시예 2

아크릴아미드의 미카엘 첨가에 의한 [2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르

(i) 3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로피온아미드

에탄올(50 ml) 중의 트리에틸아민(3.60 g, 35.7 mmole)을 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드(상기 제조 방법 B(iv) 참조; 5 g, 17 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 아크릴아미드(1.34 g, 18 mmol)를 이 혼합물에 첨가한 후, 이것을 7 시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 물(50 ml)과 수산화나트륨(1 M, 150 ml)을 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜서 무색의 고체를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트(50 ml)로부터 재결정화하여 부제 화합물(3.80 g, 76%)을 얻었다.

m.p.: 157-159℃

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 2.39 (2H, t), 2.42-2.61 (6H, m), 2.82-2.95 (4H, m), 3.39 (2H, s), 3.91 (2H, bs), 5.07 (1H, bs), 7.18-7.21 (2H, m), 7.25-7.39 (3H, m), 9.5 (1H, bs).

MS: m/z = 290 (MH⁺).

(ii) [2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르

N-브로모숙신이미드(6.0 g, 33 mmol)를 tert-부탄올(1 M, 81 ml) 및 tert-부탄올(20 ml) 중의 칼륨 tert-부톡시드 중의 3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로피온아미드(상기 단계 (i) 참조; 5 g, 12 mmol) 용액에 1분에 걸쳐 여러 분획으로 나누어 첨가하였다. 그 후 이 혼합물을 60∼65℃에서 30분간 가열하였다. 반응물을 실온으로 만든 후, 물(100 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고(에틸 아세테이트(50 ml)로 필터 케이트를 세척함), 그 후 여과물을 감압하에 농축시켜서 갈색 오일(6.5 g, >100%)로서 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 2.4-2.58 (4H, m), 2.58-2.7 (2H, m), 2.75-2.91 (4H, m), 3.22 (2H, q), 3.28 (2H, s), 3.83 (2H, bs), 6.19 (1H, bs) 7.2-7.42 (5H, m).

MS: m/z= 316 (MH⁺).

실시예 3

[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르

대안 I

중탄산나트륨(0.058 g, 0.069 mmol) 및 5% Pd/C(0.250 g, Johnson Matthey Type 440 페이스트)를 에탄올(100 ml) 중의 [2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르(상기 실시예 1(대안 I) 참조, 2.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후 이 혼합물을 500 kPa(5 bar)에서 18 시간 동안 수소화하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표명)에 통과시켜 여과한 후 에탄올(20 ml)로 세척하였다. 이 용액을 감압하에 농축시켜서 오일을 얻었다. 이것을 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(1 M, 10 ml)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜서 황색 고체로서 표제 화합물(0.67 g, 87%)을 얻었다.

m.p.: 91-93℃

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 2.25 (2H, t), 2.58-2.65 (2H, m), 2.95-3.06 (4H, m), 3.2-3.38 (4H, m), 3.64 (2H, bs), 4.65 (1H, bs).

MS: m/z = 272 (MH⁺).

대안 II

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(320 g, 1.0 몰당량, 1.0 상대 부피/중량, 상기 실시예 1(대안 II) 참조), 톨루엔(640 ml, 2.0 부피) 및 수성 수산화나트륨(1 M, 1.6 L, 5.0 부피)을 함께 15분간 교반하고, 그 후 층들을 분리하였다. [2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 포함하는 유기층을 에탄올(690 ml, 2.16 부피) 및 물(130 ml, 0.4 부피)로 희석시켰다. 시트르산(32.83 g, 0.3 몰당량) 및 5% Pd/C(20.8 g, 61% 함수 촉매 0.065 중량, Johnson Matthey Type 440L)를 첨가하였다. 그 후 합한 혼합물을 수소 압력 4 bar에서 24 시간 동안 수소화하였다. 반응을 이동상 X:DCM(1:1 v/v; X는 클로로포름:메탄올:진한 암모니아 80:18:2 v/v)을 갖는 실리카 플레이트를 이용하여 TLC에 의해 모니터링하였다. UV 광(254 nm) 및 수성 과망간산칼륨을 사용한 염색에 의해 시각화하였다. 이것은 출발 물질이 완전히 사라졌고 표제 화합물이 출현하였음을 보여주었다. 반응 혼합물을 kieselguhr에 통과시켜 여과하고 에탄올(590 ml, 1.84 부피)을 사용하여 세척하였다. 얻어진 표제 화합물(154.85 g으로 추정, 100%) 용액을 후속 반응에 직접 사용하였다.

대안 III

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert- 부틸 에스테르 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(50 g, 1.0 몰당량, 1.0 상대 부피/중량, 상기 실시예 1(대안 II) 참조), 톨루엔(100 ml, 2.0 부피) 및 수성 수산화나트륨(1 M, 100 L, 2.0 부피)을 함께 20분간 교반한 다음, 30℃에서 10분간 교반한 후 층들을 분리하였다. [2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 포함하는 유기층을 에탄올(100 ml, 2.0 부피)로 희석시켰다. 여기에 물(5 ml, 0.1 부피) 중의 시트르산(5.14 g, 0.3 몰당량) 용액, 이어서 5% Pd/C(1.50 g, 61% 함수 촉매 0.03 중량, Johnson Matthey Type 440L)를 첨가하였다. 그 후 합한 혼합물을 수소 압력 4 bar에서 24 시간 동안 수소화하였다. 반응을 이동상 X:DCM 1:1 v/v(X는 클로로포름:메탄올:진한 암모니아 80:18:2 v/v)을 갖는 실리카 플레이트를 이용하여 TLC에 의해 모니터링하였다. UV 광(254 nm) 및 수성 과망간산칼륨을 사용한 염색에 의해 시각화하였다. 이것은 출발 물질이 완전히 사라졌고 표제 화합물이 출현하였음을 보여주었다. 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨(10 M, 8 ml, 0.9 몰당량)으로 염기화시킨 다음, kieselguhr에 통과시켜 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올(100 ml, 2.0 부피)로 세척하였다. 얻어진 표제 화합물(24.15 g으로 추정, 100%) 용액을 후속 반응에 직접 사용하였다.

실시예 4

(2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르

대안 1

3-(4-시아노아닐리노)프로필-4-메틸벤젠설포네이트(상기 제조 방법 C 참조; 0.30 g, 0.92 mmol) 및 탄산칼륨(0.2 g, 1.38 mmol)을 에탄올(5 ml) 중의 [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르(상기 실시예 3(대안 I) 참조; 0.250 g, 0.92 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 시간 동안 70℃로 가열한 후, 감압하에 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ml)와 수산화나트륨(1 M, 10 ml) 사이에서 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 재추출하였다. 합한 유기상을 감압하에 농축시켜서 황색 고체(0.290 g)를 얻었다. 고체를 에틸 아테세테이트(10 ml)에 용해시키고, 이 용액을 물(10 ml) 중의 시트르산(0.250 g) 용액으로 세척하였다. 수성상을 분리하고, 수산화나트륨(1 M, 10 ml)으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10 ml)로 추출하였다. 모든 유기상을 합하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하였다(여과된 고체를 에틸 아세테이트(10 ml)로 세척함). 여과물을 감압하에 농축시켜서 황색의 고체(0.160 g)를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트(0.2 ml)에 슬러리화시킨 다음 여과하여 표제 화합물(0.050 g, 12%)을 얻었다.

m.p.: 113-115℃

¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ 1.32 (9H, s), 1.7 (2H, qt), 2.20 (2H, t), 2.22-2.3 (4H, m), 2.38-3.1 (2H, m) 2.8-2.85 (4H, m), 3.05 (2H, q), 3.19 (2H, q), 3.79 (2H, bs), 6.47 (1H, t), 6.66 (2H, d), 6.69 (1H, t), 7.41 (2H, d).

MS: m/z = 430 (MH⁺).

대안 2

(a) 3-(4-시아노아닐리노)프로필 벤젠설포네이트

디클로로메탄(360 ml 총 용액 부피) 중의 4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴(상기 제조 방법 C(양 대안 중 첫번째 단계) 참조; 43.65 g으로 추정, 247.7 mmol, 1.0 당량) 용액에 트리에틸아민(52 ml, 37.60 g, 371.55 mmol, 1.5 당량) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드(11.89 g, 123.85 mmol, 0.5 당량)를 순차적으로 1 분획으로 첨가하였다. 황색 용액을 -20℃로 냉각시키고(냉각 플레이트 사용), 압력 균등화 적하 깔때기를 통해 디클로로메탄(220 ml, 시아노알콜에 대하여 5 부피) 중의 벤젠설포닐 클로라이드(32 ml, 43.74 g, 247.7 mmol, 1.0 당량)의 용액으로 처리하였다. 이 용액을 여러 분획으로 나누어 첨가하여 내부 온도가 -14℃를 넘지 않도록 하였다. 첨가를 완료하는 데에는 25분이 걸렸다. 그 후 이 혼합물을 -15∼-10℃ 사이에서 35분간 교반하였다. 물(365 ml)을 첨가하고, 온도를 10℃로 올렸다. 이 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 15분간 세게 교반하였다. 유기층(부피 570 ml)을 수집하고, 대기압에서 증류시켜서 DCM(450 ml, 포트 온도 40∼42℃, 스틸-헤드 온도 38∼39℃)을 제거하였다. 에탄올(250 ml)을 첨가하고, 이 용액을 30℃ 이하로 냉각시킨 후 진공을 가했다. 더 많은 용매를 제거하였고(40 ml를 수집하였으며, 압력은 5.2 kPa(52 mbar), 포트 및 스틸-헤드 온도는 21∼23℃였다), 생성물은 용액 밖으로 점차적으로 침전되었다. 이 시점에서 증류를 중단하고, 더 많은 에탄올(50 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃로 가온시켜서(50℃ 고온 수조) 모든 고체를 용해시키고, 적하 깔때기를 통해 물(90 ml)을 천천히 첨가하였다. 이 용액을 실온(20℃)에서 밤새(15 시간) 천천히 교반하였으며, 이 과정에서 일부 생성물이 결정화되었다. 이 혼합물을 -5℃(얼음/메탄올 조)로 냉각시키고, 이 온도에서 20분간 교반한 후 여과에 의해 연황색 고체를 수집하였다. 이 고체를 에탄올/물 혼합물(EtOH 42 ml, H₂O 8 ml)로 세척하고, 30분간 흡입에 의해 건조시킨 후, 진공 오븐(40℃, 72 시간)에서 일정한 중량이 되도록 건조시켰다. 얻어진 미정제 생성물의 질량은 47.42 g(149.9 mmol, 60%)이었다. 에탄올(160 ml, 8 부피)을 미정제 생성물(20.00 g, 63.22 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에서 교반한 후 고온 수조를 사용하여 40℃로 가온하였다. 이 온도에 도달하면 모든 고체가 용해되어 투명한 황색 용액이 얻어졌다. 물(60 ml, 3 부피)을 10분에 걸쳐 적가하면서, 그 동안 내부 온도를 38∼41℃로 유지시켰다. 수조를 제거하고, 용액을 40분에 걸쳐 25℃로 냉각시켰으며, 이때 결정화가 일어나기 시작하였다. 이 혼합물을 10분에 걸쳐 -5℃로 냉각시킨 후, 이 온도에서 10분 더 유지시켰다. 연황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 10분간 흡입 건조시킨 다음, 진공 오븐(40℃, 15 시간)에서 일정한 중량이 되도록 건조시켰다. 얻어진 부제 화합물의 질량은 18.51 g(58.51 mmol, 93%(미정제 생성물로부터))이었다.

(b) (2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르

톨루엔(약 100 ml), 에탄올(약 200 ml) 및 물(약 14 ml)의 혼합물 중의 상기 실시예 3(대안 III)에서 제조된[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르(24.15 g으로 추정, 1 몰당량, 1.0 중량/부피)의 용액에 무수 탄산칼륨(18.53 g, 1.5 몰당량)을 첨가하였다. 고체 3-(4-시아노아닐리노)프로필-4-벤젠설포네이트(28.17 g, 1.0 몰당량, 상기 단계 (a) 참조)를 첨가하고, 합한 혼합물을 6 시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 이동상 X:DCM 1:1 v/v(X는 클로로포름:메탄올:진한 암모니아 80:18:2 v/v)을 갖는 실리카 플레이트를 이용하여 TLC에 의해 모니터링하였다. UV 광(254 nm) 및 수성 과망간산칼륨을 사용한 염색에 의해 시각화하였다. 이것은 출발 물질이 완전히 사라졌고 표제 화합물이 출현하였음을 보여주었다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(200 ml)과 물(200 ml) 사이에서 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 진공하에 농축시켜서 황색 고체(38.6 g)를 얻었다. 이것을 60℃에서 이소-프로판올(190 ml, 5.0 상대 부피)에 용해시키고, 이 고온 용액을 여과하였다. 여과물을 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 백색 고체가 결정화되었다. 이 혼합물을 실온에서 약 8℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 이소-프로판올(50 ml, 2.0 부피)로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공하 40℃에서 일정한 중량이 되도록 건조시켜서 백색 결정질 고체(30.96 g, 81%)로서 표제 화합물을 얻었다.

m.p.: 113.5℃

¹H-NMR (400MHz, CD₃0D) δ 1.40 (9H, s), 1.81-1.90 (2H, m), 2.35-2.54 (8H, m), 2.93 (4H, t), 3.18-3.27 (4H, m), 3.87 (2H, bs), 6.66 (2H, d), 7.39 (2H, d)

MS: m/z= (MH⁺, 430)

실시예 5

tert-부틸-2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트

대안 I

이소-프로판올(5 ml) 및 물(0.5 ml)을 [2-(9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르(상기 실시예 3(대안 I) 참조; 0.43 g, 1.6 mmol)에 첨가하고, 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴(0.280 g, 1.6 mmol; 상기 제조 방법 D 참조)을 첨가하였다. 이 혼합물을 66℃에서 19 시간 동안 가열하였다(반응은 2 시간 내에 완료되었다). 감압하에 용매를 증발 건조시켜서 회백색 고체(0.71 g, 100%)로서 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.41 (9H, s), 2.3-2.75 (6H, m), 2.75-3.0 (5H, m), 3.1-3.38 (3H, m), 3.88 (2H, s), 3.95-4.19 (3H, m), 5.85 (1H, bs), 6.99 (2H, d), 7.6 (2H, d).

¹H-NMR (300MHz, DMSO-D₆) δ 1.35 (9H, s), 2.12-2.59 (7H, m), 2.63-2.78 (1H, m), 2.78-2.9 (4H, m), 3.2 (2H, q), 3.78 (2H, m), 4-4.1 (2H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 5.3 (1H, bs), 6.61 (1H, t), 7.15 (2H, d), 7.76 (2H, d).

MS: m/z = 447 (MH⁺)

대안 II

톨루엔(약 640 ml), 에탄올(약 1280 ml) 및 물(약 130 ml)의 혼합물 중의 상기 실시예 3(대안 II)에서 제조된 [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르(154.85 g으로 추정, 1.0 몰당량, 1.0 중량/부피)의 용액을 수성 수산화나트륨(10 M, 51 ml, 0.9 몰당량)으로 염기화시켰다. 고체 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴(99.80 g, 1.0 몰당량; 상기 제조 방법 D 참조)을 첨가하고, 합한 혼합물을 4 시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 이동상 X:DCM 1:1 v/v(X는 클로로포름:메탄올:진한 암모니아 80:18:2 v/v)을 갖는 실리카 플레이트를 이용하여 TLC에 의해 모니터링하였다. UV 광(254 nm) 및 수성 과망간산칼륨을 사용한 염색에 의해 시각화하였다. 이것은 출발 물질이 완전히 사라졌고 표제 화합물이 출현하였음을 보여주었다. 반응 혼합물을 냉각시키고 kieselguhr를 통해 여과시키고 에탄올(620 ml, 4.0 부피)을 사용하여 세척하였다. 이것은 표제 화합물(반응 마무리에 대하여 254.38 g으로 추정, 100% th, 2.4 L, 1.0 중량/부피)의 용액을 제공하였다. 이 용액을 감압 증류에 대해 설정한 플라스크로 충전하였다. 이 플라스크의 측면에 눈금선을 표시하였다. 50∼35℃, 320∼100 mbar에서 용매(1250 ml)를 제거하였다. 그 후 4-메틸펜탄-2-올(1500 ml)을 첨가하여 눈금선에 도달하게 하였다. 35∼80℃, 220∼40 mbar에서 용매(1250 ml)를 제거하였다. 더 많은 4-메틸펜탄-2-올(1500 ml)을 첨가하여 눈금선에 도달하게 하였다. 62∼76℃, 100∼90 mbar에서 용매(1250 ml)를 제거하였다. 합한 혼합물을 25℃ 미만으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨(2 M, 1.27 L, 5.0 부피)을 첨가하였다. 층들을 분리하 고 유기층을 kieselguhr에 통과시켜 여과하여 투명한 용액(1.2 L)을 얻었다. 이 용액을 감압 증류에 대해 설정한 깨끗한 플라스크에 넣었다. 52∼55℃, 90∼35 mbar에서 용매(450 ml)를 제거하였다. 이론적으로, 생성물은 2배 부피의 4-메틸펜탄-2-올에 남게 되었다. 디-n-부틸 에테르(1.27 L, 5 부피)를 첨가하고, 이 용액을 서서히 냉각시켜서 실온에 도달하게 하였으며, 이로써 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 실온에서 약 10℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 디-n-부틸 에테르(320 ml, 1.25 부피)와 4-메틸펜탄-2-올(130 ml, 0.50 부피)의 미리 혼합된 용액으로 세척하였다. 습윤 생성물을 55℃ 진공하에 일정한 중량이 되도록 건조시켜서 백색 고체(193.6 g, 76%)로서 표제 화합물을 얻었다.

m.p.: 99-101℃

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ1.41 (9H, s), 2.3-2.75 (6H, m), 2.75-3.0 (5H, m), 3.1-3.38 (3H, m), 3.88 (2H, s), 3.95-4.19 (3H, m), 5.85 (1H, bs), 6.99 (2H, d), 7.6 (2H, d).

약어

API = 대기압 이온화(MS에 관한 것)

br = 광폭(NMR에 관한 것)

d = 이중선(NMR에 관한 것)

DCM = 디클로로메탄

dd = 이중선의 이중선(NMR에 관한 것)

DMF = N,N-디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸설폭시드

Et = 에틸

eq. = 당량

GC = 기체 크로마토그래피

h = 시간(들)

HCl = 염산

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

IMS = 산업적 변성 알콜(methylated spirit)

IPA = 이소-프로필 알콜

KF = 칼-피셔

m = 다중선(NMR에 관한 것)

Me = 메틸

MeCN = 아세토니트릴

min. = 분(들)

m.p. = 융점

MS = 질량 분광분석

Pd/C = 탄소상 팔라듐

q = 사중선(NMR에 관한 것)

rt = 실온

s = 단일선(NMR에 관한 것)

t = 삼중선(NMR에 관한 것)

TLC = 박막 크로마토그래피

UV = 자외선

접두사 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 그 통상의 의미를 갖는다: 표준, 2차, 이소, 및 3차를 의미한다.

Claims

하기 화학식 II의 화합물을

(i) 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는

(ii) 아크릴아미드와 반응시킨 후, 생성된 하기 화학식 IV로 표시되는 중간체를 화학식 R²-OH로 표시되는 알코올 및, R²-OH의 알코올과 차후에 반응할 수 있는 중간체 이소시아네이트로의 화학식 IV의 화합물의 재배열 및 산화를 촉진하는 제제 또는 함께 촉진하는 제제들과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

상기 식들에서,

R¹은 H, 아미노 보호기 또는 하기 화학식 Ia의 구조 단편을 나타내고;

화학식 Ia

여기서,

R³은 H, 할로, C_1-6 알킬, -OR⁶, -E-N(R⁷)R⁸을 나타내거나 또는 R⁴와 함께 =O를 나타내며;

R⁴는 H, C_1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R³와 함께 =O를 나타내고;

R⁶은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b 또는 -C(O)N (R^10a)R^10b를 나타내며;

R⁷은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b, -S(O)₂R^9c, -[C(O)]_pN(R^10a)R^10b 또는 -C(NH)NH₂를 나타내며;

R⁸은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^9d를 나타내고;

R^9a 내지 R^9d는 독립적으로, 각각의 발생의 개소에서 C_1-6 알킬(할로, 아릴 및 Het²로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환, 말단화, 또는 치환 및 말단화될 수 있음), 아릴, Het³을 나타내거나, 또는 R^9a와 R^9d는 독립적으로 H를 나타내며;

R^10a 및 R^10b는 독립적으로, 각각의 발생의 개소에서 H 또는 C_1-6 알킬(할로, 아릴 및 Het⁴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환, 말단화, 또는 치환 및 말단화될 수 있음), 아릴, Het⁵를 나타내거나, 또는 함께 O 원자가 삽입될 수 있는 C_3-6 알킬렌을 나타내며;

E는 각각의 발생의 개소에서 직접 결합 또는 C_1-4 알킬렌을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타내며;

A는 -G-, -J-N(R¹¹)- 또는 -J-O-(이 때, 나중 2개의 기인 N(R¹¹)- 또는 O-는 R³ 및 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(R¹²)-, -N(R¹²)-Z-, -Z-S(O)_n- 또는 -Z-O-(이 때, 나중 2개의 기 Z는 R³ 및 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내고;

G는 직접 결합 또는 C_1-6 알킬렌을 나타내며;

J는 C_2-6 알킬렌을 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 C_1-4 알킬렌을 나타내며;

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

n은 0, 1 또는 2를 나타내며;

R⁵는 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 양 기는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬(-N(H)C(O)OR^13a로 말단화될 수 있음), C_1-6 알콕시, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -N(R¹⁴ⁱ)C(O)N(R^14j)R^14k, -N(R^14m)S(O)₂R^13b, -S(O)₂R^13c 및 -OS(O)₂R^13d로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;

R^13a 내지 R^13d는 독립적으로 C_1-6 알킬을 나타내고;

R^14a 및 R^14b는 독립적으로 H, C_1-6 알킬을 나타내거나 또는 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내어, 4원 내지 7원 질소 함유 고리를 형성하고;

R^14c 내지 R^14m은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내며;

Het¹ 내지 Het⁵는 독립적으로 각각의 발생의 개소에서, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5원 내지 12원 복소환기를 나타내며, 이 때 복소환 기는 =0, -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C(O)N(R^15e)R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h 및 -N(R¹⁵ⁱ)S(O)₂R^15j로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;

R^15a 내지 R^15j는 독립적으로 C_1-6 알킬, 아릴을 나타내거나 또는 R^15a 내지 R¹⁵ⁱ는 독립적으로 H를 나타내며;

단,

(a) R⁴가 H 또는 C_1-4 알킬을 나타내고;

A가 -J-N(R¹¹)- 또는 -J-O-를 나타내는 경우;

B는 -N(R¹²)-, -S(O)_n-, -O- 또는 -N(R¹²)-Z-(이 때, 나중 기인 -N(R¹²)는 R³ 및 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내지 않으며;

(b) R³가 -OR⁶ 또는 -E-N(R⁷)R⁸(이 때 E는 직접 결합을 나타냄)이면;

(i) A는 직접 결합, -J-N(R¹¹)- 또는 -J-O-를 나타내지 않으며;

(ii) B는 -N(R¹²)-, -S(O)_n-, -O- 또는 -N(R¹²)-Z-(이 때, 나중 기인 -N(R¹²)는 R³ 및 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내지 않으며;

R²는 C_1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환, 말단화, 또는 치환 및 말단화될 수 있음) 또는 아릴을 나타내며,

여기서, 각 아릴 및 아릴옥시기는, 다른 언급이 없으면 치환될 수 있고;

R¹⁶은 비치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 퍼플루오로알킬 또는 페닐을 나타내며, 나중 기는 C_1-6 알킬, 할로, 니트로 및 C_1-6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서, R²는 포화된 C_1-6알킬, C_3-5 알킬, 또는 t-부틸을 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 아미노 보호기를 나타내는 경우, t-부톡시카르보닐, 벤젠설포닐 또는 벤질을 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 반응은 R¹⁶이 메틸, 할로 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐을 나타내는 화학식 III의 화합물과의 반응인 것인 방법.
제4항에 있어서, R¹⁶이 4-메틸페닐 또는 2,4,6-트리메틸페닐을 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 화학식 III의 화합물과의 반응이고, C_1-6 알킬 알코올, 물, 방향족 탄화수소, C_1-6 알킬 에스테르, 또는 이의 혼합물과 같은 용매의 존재 하에 실시되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 화학식 III의 화합물과의 반응이고, 10∼100℃에서 실시되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 화학식 III의 화합물과의 반응이고, 화학식 II의 화합물 : 화학식 III의 화합물의 화학양론 비가 3:2∼2:3 범위 내인 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 아크릴아미드와의 반응이고, 화학식 II의 화합물 : 아크릴아미드의 화학양론 비가 3:2∼2:3 범위 내인 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 아크릴아미드와의 반응이고, 화학식 IV의 생성 화합물의 후속 반응이 브롬화제 및 염기의 존재 하에 그리고 과량의 R²-OH의 존재 하에 실시되는 것인 방법.
제10항에 있어서, 후속 반응이 25∼100℃에서 실시되는 것인 방법.
R¹이 H를 나타내는 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, R¹이 아미노 보호기를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물로부터 아미노 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법.
R¹이 H를 나타내는 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, R¹이 아미노 보호기를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 제조한 후에, 그 화합물로부터 아미노 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법.
R¹이 화학식 Ia의 구조 단편을 나타내는 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, R¹이 H인 화학식 I의 해당 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

화학식 VII

상기 식에서, L²는 이탈기를 나타내고, R³, R⁴, R⁵, A 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같다.
R¹이 화학식 Ia의 구조 단편[여기서, A는 C₂ 알킬렌을 나타내고, R³ 및 R⁴는 함께 =O를 나타냄]을 나타내는 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, R¹이 H인 화학식 I의 해당 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

화학식 VIII

상기 식에서, R⁵ 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같다.
R¹이 화학식 Ia의 구조 단편[여기서 A는 CH₂이고 R³은 -OH 또는 -N(H)R⁷을 나타냄]을 나타내는 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

화학식 IX

상기에서, Y는 O 또는 N(R⁷)을 나타내며, R⁴, R⁵, R⁷ 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 제14항에 기재된 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 기재된 바와 같이 R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 제조한 다음, 제14항에 기재된 바와 같이 그 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
화학식 I의 화합물을 제조하는 제15항에 기재된 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 기재된 바와 같이 R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 제조한 다음, 제15항에 기재된 바와 같이 그 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
화학식 I의 화합물을 제조하는 제16항에 기재된 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 기재된 바와 같이 R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 제조한 다음, 제16항에 기재된 바와 같이 그 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
화학식 I의 화합물을 제조하는 제15항에 기재된 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 기재된 바와 같이 R¹이 아미노 보호기를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 제조하고, 제12항 또는 제13항에 기재된 바와 같이 그 화합물을 탈보호시킨 다음, 제14항에 기재된 바와 같이 R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 생성 화합물을 화학식 VII의 화합물과 커플링시키는 것을 포함하는 방법.
화학식 I의 화합물을 제조하는 제15항에 기재된 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 기재된 바와 같이 R¹이 아미노 보호기를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 제조하고, 제12항 또는 제13항에 기재된 바와 같이 그 화합물을 탈보호시킨 다음, 제15항에 기재된 바와 같이 R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 생성 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 커플링시키는 것을 포함하는 방법.
화학식 I의 화합물을 제조하는 제16항에 기재된 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 기재된 바와 같이 R¹이 아미노 보호기를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 제조하고, 제12항 또는 제13항에 기재된 바와 같이 그 화합물을 탈보호시킨 다음, 제16항에 기재된 바와 같이 R¹이 H를 나타내는 화학식 I의 생성 화합물을 화학식 IX의 화합물과 커플링시키는 것을 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 화학식 Ia의 구조 단편을 나타내는 것인 방법.
제14항에 있어서, R³가 H 또는 -OH; R⁴가 H; A가 CH₂; B가 -Z-, -Z-N(H)- 또는 -Z-O-; Z가 직접 결합 또는 C_1-2 알킬렌; R⁵가 파라-시아노페닐을 나타내는 것인 방법.
제14항에 있어서, 최종 생성된 화학식 I의 화합물에서 R¹이 부분 구조

를 나타내는 것인 방법.
제25항에 있어서, 최종 생성된 화학식 I의 화합물에서 R¹이 부분 구조

를 나타내는 것인 방법.
2-(t-부틸옥시카르보닐아미노)에틸 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트.
[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤삼 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염.
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