MX2007001642A - Benzamidas sustituidas por trifluoro-metilo como inhibidores de quinasa. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de benzamida sustituida por trifluoro-metilo de la Formula (I): (ver formula) a productos farmaceuticos que comprenden estos compuestos, a su uso como o para la fabricacion de productos farmaceuticos, en particular como inhibidores de las quinasas de proteina y/o el tratamiento de una condicion, transtorno, o estado de enfermedad mediado por la actividad de una quinasa de proteina, y/o una enfermedad proliferativa, a metodos de tratamiento que comprenden administrar los compuestos, en especial de tratamiento terapeutico y profilactico, a metodos para la fabricacion de los compuestos, y a intermediarios novedosos y pasos parciales para su sintesis.

Description

BENZAMIDAS SUSTITUIDAS POR TRIFLUORO-METILO COMO INHIBIDORES DE QUINASA Breve Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos de benzamida sustituida por trifluoro-metilo, a productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, a su uso como o para la fabricación de productos farmacéuticos, en particular como inhibidores de las quinasas de proteína, tales como las quinasas c-abl, Flt-3, KDR, c-Src, c-kit, FGFR-1, c-Raf, b-Raf, cdk-1, Ins-R, Tek, KDR, y/o RET, y/o las formas mutadas de las mismas, y/o el tratamiento de una condición, trastorno, o estado de enfermedad mediado por la actividad de una quinasa de proteína y/o una enfermedad proliferativa, a métodos de tratamiento que comprenden administrar los compuestos, en especial de tratamiento terapéutico y profiláctico, a métodos para la fabricación de los compuestos e intermediarios novedosos, y pasos parciales para su síntesis. Antecedentes de la Invención Se han descrito ciertos derivados de hetero-arilo fusionados para utilizarse como inhibidores de la Quinasa P38 en el tratamiento, por ejemplo, de artritis reumatoide, ver la Publicación Internacional Número WO 2004/010995. El enfoque de esta solicitud está en los derivados sustituidos por ciclopropilo. En vista del gran número de quinasas de proteína, y de la multitud de enfermedades proliferativas y otras enfermedades relacionadas con la quinasa de proteína, hay una necesidad siempre existente de proporcionar nuevas clases de compuestos que sean útiles como inhibidores de quinasa de proteína, y por lo tanto, en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con PTK (quinasa de proteína tirosina). Lo que se requiere, son nuevas clases de compuestos inhibidores de quinasa de proteína tirosina farmacéuticamente convenientes. Ahora, de una manera sorprendente, se ha encontrado que los compuestos con fracciones de trifluoro-metil-fenilo (además sustituidas o insustituidas), en lugar de las fracciones de ciclopropilo, muestran actividad cuando menos, de preferencia selectivamente, sobre una o más de las quinasas mencionadas más adelante, en especial aquéllas mencionadas como preferidas. Por lo tanto, este residuo se puede utilizar como base para el diseño de potentes inhibidores de quinasa. En adición, muestran propiedades farmacéuticamente útiles convenientes adicionales. Descripción General de la Invención De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que la clase novedosa de compuestos de benzamida sustituida por trifluoro-metilo, en especial los descritos más adelante, muestran inhibición para tipos o clases o grupos específicos de quinasas, en especial una de c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, c-Raf, Flt-1, Flt-3, quinasa de PDGFR, c-Src, FGF-R1, FGF-R2, FGF-R3, FGF-R4, quinasas de caseína (CK-1, CK-2, G-CK), Pak, ALK, ZAP70, Jak1, Jak2, Axl, Cdk1, cdk4, cdk5, Met, FAK, Pyk2, Syk, quinasa receptora de insulina, Tie-2 ó mutaciones constitutivamente activadoras de quinasas (quinasas activadoras), tales como Bcr-Abl, c-Kit, c-Raf, Flt-3, FGF-R3, receptores de PDGF, y/o Met. De una manera especialmente preferida, muestran inhibición para c-abl, c-kit, FGFR (por ejemplo, FGFR-1), Ins-R, Tek, HER-1, más preferiblemente c-Src, Tie/Tek, quinasa KDR, c-Abl, c-Raf, b-Raf, quinasa receptora de RET, o quinasas receptoras de efrina; o las formas mutadas de cualquiera o más de las mismas (por ejemplo, Bcr-Abl, RET/MEN2A, RET/MEN2B, RET/PTC1-9, ó b-raf(V599E)). En vista de estas actividades, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad especialmente aberrante o excesiva de estos tipos de quinasas, especialmente las mencionadas, y más especialmente las mencionadas como preferidas. Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere en particular a compuestos de benzamida sustituida por trifluoro-metilo de la Fórmula I: en donde: Ri es hidrógeno ó -N(R6R7), en donde cada uno de R6 y R7 es alquilo, ó R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, en donde los átomos adicionales del anillo se seleccionan a partir de carbono y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y cuyo anillo está insustituido, o si está presente un átomo de nitrógeno adicional del anillo, insustituido o sustituido por alquilo en ese átomo de nitrógeno; R2 es hidrógeno ó -CH2-N(R6R7), en donde cada uno de R6 y R7 es alquilo, ó R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, en donde los átomos adicionales del anillo se seleccionan a partir de carbono y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y cuyo anillo está insustituido, o si está presente un átomo de nitrógeno adicional del anillo, insustítuido o sustituido por alquilo en ese átomo de nitrógeno; con la condición de que cuando menos uno de R-i y R2 es hidrógeno; R3 es halógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R es heterociclilo bicíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en: en donde: X es CH, N, ó C-NH2; Y es CH ó N; con la condición de que no sean ambos X e Y simultáneamente N; y R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenilo insustituido o sustituido; A es -C(=O)-NH- (con el -NH- enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I), ó -NH-C(=O)- (con el -C(=O)- enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I); Z es CH ó N; y Q es -S- ó -CH = CH-; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos, en donde estén presentes uno o más grupos formadores de sales. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quínasa y/o proliferativa, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula I a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, y al uso de un compuesto de la Fórmula I, en especial para el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de quinasa. La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, en especial para el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de quinasa, a un proceso para la fabricación de un compuesto de la Fórmula I, y a materiales de partida e intermediarios novedosos para su fabricación. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa. Los términos o símbolos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia, dentro del contexto de esta divulgación, tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: En cada caso en donde se utilice una línea ondulada vertical para un enlace, esto marca el enlace en donde se enlaza una fracción dada con el resto de la molécula correspondiente. El término "inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono", define una fracción con hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada o recta. Alquilo inferior o de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, ó heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. Fenilo insustituido o sustituido está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia 1 ó 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de cualquiera o más de los grupos funcionales, incluyendo: halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, tal como halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluoro-metilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterifícado, amino, amíno mono- ó di-sustituido, tal como mono- ó di-alquilo inferior-amino, amino-alcoxilo inferior; alcanoílo inferior-amino; amidino, nitro, ciano, ciano-alquilo inferior, carboxilo, carboxilo esterificado, en especial alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo metoxi-carbonilo, N-propoxi-carbonilo, o isopropoxi-carbonilo, alcanoílo inferior, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ó N,N-di-sustituido, tal como N-mono- ó N, N-dialquilo inferior-carbamoílo ó N-mono- ó N,N-di-(hidroxi-alquilo inferior)-carbamoílo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, sulfonamido, benzo-sulfonamido, sulfono, fenilo, fenil-alquilo inferior, tal como bencilo, fenoxilo, fenil-alcoxilo inferior, tal como benciloxilo, tiofenilo, fen il-tioa Iq uilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenil-sulf inilo , fenil-alquilo inferior-sulfin i lo , alquil-fenil-sulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, fenil-sulfonilo, fenil-alquilo inferior-sulfonilo, alquil-fenil-sulfonilo, halo-alquilo inferior-mercapto, halo-alquilo inferior-sulfonilo, tal como trifluoro-metan-sulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), alquilendioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como metilendioxilo, fosfono (-P(=O)(OH)2), hidroxí-alcoxilo inferior-fosforilo, ó dí-alcoxilo ¡nferior-fosforilo, ó -NRaR , en donde Ra y R pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, ó propilo); ó Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo, piperazinilo, alquilo inferior-piperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo). Alquilo de preferencia tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o es especial alquilo inferior con hasta 7 átomos de carbono, de preferencia desde 1 hasta e incluyendo 5, y es lineal o ramificado; de una manera preferible, alquilo inferior es como se define anteriormente. Halo ó halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo, o yodo, más preferiblemente flúor, cloro, o bromo. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I. Se pueden formar cuando estén presentes grupos formadores de sales, tales como grupos básicos o ácidos, que puedan existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejemplo en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o que se puedan aislar especialmente en forma sólida. Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la Fórmula I, con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico, o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártíco, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido benzoico, ácido metan- ó etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1,5-naftalen-disulfónico, ácido N-ciclohex¡l-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, ó N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina ó tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina ó N,N'-dimetil-piperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula I también puede formar sales internas. Para los propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (cuando sea aplicable, comprendidos en preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstos son los preferidos. En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos" anteriormente en la presente y más adelante en la presente, en especial a los compuestos de la Fórmula I, debe entenderse para referirse también a una o más sales de los mismos, o a una mezcla de un compuesto libre y una o más sales del mismo, según sea apropiado y conveniente, y si no se menciona de otra manera. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal, preparación farmacéutica, enfermedad, o similar, y viceversa. Los compuestos de la Fórmula I tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasa, por ejemplo como fármacos para tratar una o más enfermedades proliferativas. Los términos "tratamiento" o "terapia" (en especial de las enfermedades o trastornos dependientes de la quinasa de proteína tirosina), se refieren al tratamiento profiláctico o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero no limitándose a, paliativo, curador, aliviador del síntoma, reductor del síntoma, regulador de quinasa, y/o inhibidor de quinasa) de estas enfermedades, en especial de las enfermedades mencionadas más adelante. Cuando subsecuentemente o en lo anterior se menciona el término "uso" (como verbo o como nombre) (en relación con el uso de un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), éste (si no se indica de una manera diferente en el contexto) incluye a cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente (si no se menciona de otra manera): el uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína (en especial tirosina), el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína, métodos de uso de uno o más compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína y/o proliferativa, preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula I para el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína, y uno o más compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína, como sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto, las preferidas para el "uso" de un compuesto de la Fórmula I, se seleccionan a partir de las enfermedades dependientes de quinasa de proteína (en especial tirosina) (significando "dependiente" también "soportadas", y no solamente "exclusivamente dependientes") mencionadas más adelante, en especial las enfermedades proliferativas mencionadas más adelante, más especialmente cualquiera o más de estas u otras enfermedades que dependan de una o más de c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, c-Raf, Flt-1, Flt-3, quinasa de PDGFR, c-Src, FGF-R1, FGF-R2, FGF-R3, FGF-R4, quinasas de caseína (CK-1, CK-2, G-CK), Pak, ALK, ZAP70, Jak1, Jak2, Axl, Cdk1, cdk4, cdk5, Met, FAK, Pyk2, Syk, quinasa receptora de insulina, Tie-2 ó mutaciones constitutivamente activadoras de quinasas (quinasas activadoras), tales como de Bcr-Abl, c-Kit, c-Raf, b-Raf, Flt-3, FGF-R3, receptores de PDGF, y/o Met (referidas posteriormente en la presente como "las quinasas"), y más especialmente dependen de c-Raf, c-src, c-Abl, Tie/Tek, y más especialmente de KDR, quinasa receptora de RET, y/o quinasa receptora de efrina, o un mutante de cualquiera o más de las mismas, y un compuesto de la Fórmula I, por consiguiente, se puede utilizar en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa, en especial una o más enfermedades dependientes de las quinasas mencionadas anteriormente y más adelante, en donde (en especial en el caso de las quinasas expresadas de una manera aberrantemente alta, constitutivamente activadas, y/o mutadas), esta enfermedad dependiente de quinasa, depende de la actividad de las sendas de esta quinasa o cualquier combinación de dos o más de las quinasas mencionadas. Cuando se menciona una enfermedad o trastorno dependiente de quinasa, esto se refiere de preferencia a cualquiera o más de las enfermedades o trastornos dependientes de c-Abl, c-kit, FGFR (por ejemplo, FGFR-1), c-Raf, b-Raf, c-Src, Tie/Tek, c-abl, y más especialmente KDR, quinasa receptora de RET, y/o quinasa receptora de efrina, o las enfermedades o trastornos dependientes de cualquiera o más formas mutantes de estas quinasas, y en un sentido más amplio, a las quinasas mencionadas anteriormente y/o más adelante. Los compuestos de la Fórmula I tienen valiosas propiedades farmacológicas, y se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasa de proteína, por ejemplo como fármacos para tratar enfermedades proliferativas. En la siguiente descripción de los sistemas de prueba de ejemplo típicos, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados: DMSO = sulfóxido de dimetilo; DTT = ditioeritritol; EDTA = tetra-acetato de etilen-diamina; MOI = multiplicidad de infección; PMSF = fluoruro de p-toluen-sulfonilo; Tris = tris-(hidroxi-metil)-amino-metano. Un "inhibidor" es un compuesto de prueba de la Fórmula I, si no se menciona de otra manera. La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de la quinasa de proteína tirosina KDR se puede demostrar como sigue: se puede confirmar la inhibición de la autofosforilación del receptor inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular en las células, tales como células CHO transfectadas, que expresan permanentemente el receptor VEG-R2 humano (KDR), y se siembran en un medio de cultivo completo (con suero fetal de becerro al 10 por ciento = FCS) en placas de cultivo celular de 6 pozos, y se incuban a 37°C con CO2 al 5 por ciento hasta que muestran una confluencia de aproximadamente el 80 por ciento. Entonces se diluyen los compuestos que se vayan a probar en el medio de cultivo (sin suero fetal de becerro, con albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento), y se agregan a las células. Los controles comprenden el medio sin compuestos de prueba. Después de 2 horas de incubación a 37°C, se agrega el factor de crecimiento endotelial vascular recombínante; la concentración final del factor de crecimiento endotelial vascular es de 20 nanogramos/mililitro. Después de un período de incubación adicional de 5 minutos a 37°C, las células se lavan dos veces con PBS helado (suero regulado con fosfato), e inmediatamente se lisan en 100 microlitros de regulador de lisis por pozo. Entonces se centrifugan los lisados para remover los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD). Entonces los lisados se pueden utilizar inmediatamente, o si es necesario, se almacenan a -20°C. Empleando este protocolo, se puede encontrar que los compuestos de la Fórmula I muestran valores IC50 para la inhibición de KDR en el intervalo de 0.005 a 20 µM, de preferencia en el intervalo de 0.005 a 20 µM, más preferiblemente en el intervalo de 0.005 a 0.5 µM. La inhibición de RET se puede medir como sigue: Se utiliza el vector de donador de baculovirus pFB-GSTX3 para generar un baculovírus recombinante que exprese la región de aminoácidos 658-1072 (Swiss prot No. Q9BTB0) del dominio de quinasa intra-citoplásmico de RET-Men2A humano, que corresponde al dominio de quinasa de tipo silvestre de RET (wtRET) y de RET-Men2B, que difiere del wtRET por la mutación activadora en el ciclo de activación M918T (D. S. Acton y colaboradores, Oncogene 19:3121 (2000)). Las secuencias de codificación para el dominio citoplásmico de wtRET y RET-Men2B se amplifican mediante reacción en cadena de la polímerasa a partir de los plásmidos pBABEpuro RET-Men2A y pBABEpuro RET-Men2B. Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFB-GSTX3 se hacen compatibles para el ligamiento mediante digestión con Salí y Kpnl. El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado el plásmido de donador de baculovirus pFB-GX3-RET-Men2A y pFB-GX3-RET-Men2B, respectivamente. Producción del virus: Los vectores de transferencia que contienen los dominios de quinasa se transfieren a la línea celular DHIOBac (GIBCO), y se aplican a placas de ágar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por la bacteria) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) a partir de las bacterias mediante procedimientos de purificación de plásmidos convencionales. Entonces las células Sf9 ó las células Sf21 (American Type Culture Collection) se transfectan en matraces de 25 centímetros cuadrados con el ADN viral, utilizando el reactivo Cellfectin. Determinación de la expresión de proteína a pequeña escala en células Sf9: Se recolecta el medio que contiene virus del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección con el fin de aumentar su titulación. Se utilizan medios que contienen virus obtenidos después de dos rondas de infección para la expresión de proteína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, se siembran placas de cultivo de tejido redondas de 100 centímetros cuadrados con 5 x 107 células/placa, y se infectan con 1 mililitro de medio que contiene virus (aproximadamente 5 MOls). Después de 3 días, se raspan las células de la placa, y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los granulos celulares de 10 a 20 de las placas de 100 centímetros cuadrados se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. Purificación de proteínas marcadas con GST: El lisado celular centrifugado se carga en una columna de 2 mililitros de glutationa-Sepharose (Pharmacia), y se lava tres veces con 10 mililitros de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Luego se eluyen las proteínas marcadas con GST mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacenan a -70°C. Medición de la actividad enzimática: Los ensayos de quinasa de proteína tirosina, ya sea con la proteína GST-wtRET purificada ó bien con la proteína GST-RET-Men2B se llevan a cabo en un volumen final de 30 microlitros conteniendo 15 nanogramos de proteína GST-wtRET ó bien de proteína GST-RET-Men2B, Trís-HCI 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 1 mM, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, 3 microgramos/mililitro de poli(Glu, Tyr), 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATP 2.0 µM (?-[33P]-ATP 0.1 µCi). La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de inhibidores, midiendo la incorporación de 33P de [?33P]-ATP en poli(Glu, Tyr), 4:1. El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 15 minutos, bajo las condiciones descritas más adelante, y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. Subsecuentemente, se transfieren 40 microlítros de la mezcla de reacción a la membrana Immobilon-PVDF (Millipore) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, luego se remoja durante 5 minutos con H3PO al 0.5 por ciento, y se monta sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3PO al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H3PO4 al 1.0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de MicroscintMR (Packard). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 0.01, 0.1, 1 y 10 µM). Una unidad de actividad de quinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P-ATP transferido desde [?33P]-ATP hasta el sustrato de proteína/minuto/miligramo de proteína a 37°C. Cálculos de IC50: Entrada: 3x4 microlitros de ensayo detenido sobre membrana Immobilon, no lavada. Fondo (3 pozos): Ensayo con H2O en lugar de la enzima. Control positivo (4 pozos): Sulfóxido de dimetilo al 3 por ciento en lugar del compuesto. Control del baño (1 pozo): Sin mezcla de reacción. Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión logarítmica del porcentaje de inhibición de cada compuesto en cuatro concentraciones (usualmente una serie de dilución de 3 ó 10 veces empezando en 10 µM). En cada experimento, se emplea la inhibición real por parte del compuesto de referencia para la normalización de los valores IC50 hasta la base de un valor promedio del inhibidor de referencia: IC50 normalizada = IC50 medida IC50 de referencia promedio/IC50 de referencia medida. Ejemplo: Inhibidor de referencia en el experimento de 0.4 µM, promedio de 0.3 µM; Compuesto de prueba en el experimento de 1.0 µM, normalización: 0.3/0.4 = 0.75 µM. Por ejemplo, se utiliza estaurosporina o un derivado de estaurosporina sintético como compuesto de referencia. Empleando este protocolo, se puede encontrar que los compuestos de la Fórmula I muestran valores IC50 para la inhibición de RET en el intervalo de 0.001 a 10 µM, de preferencia en el intervalo de 0.01 a 1 µM. Los compuestos de la Fórmula I también inhiben otras quinasas de proteína tirosina, tales como en especial la quinasa c-Src, c-Kit, y/o FGFR; todas las cuales tienen una parte en la regulación del crecimiento y la transformación en células de animales, en especial de mamífero, incluyendo células humanas. Se describe un ensayo apropiado en Andrejauskas-Buchdunger y colaboradores, Cáncer Res. 52, 5353-8 (1992). Empleando este sistema de prueba, los compuestos de la Fórmula I pueden mostrar valores IC50 para la inhibición de c-Src en el intervalo de 0.005 a 100 µM, usualmente entre 0.01 y 5 µM. Los compuestos de la Fórmula I también pueden mostrar valores IC50 para la inhibición de c-kit en el intervalo de 0.01 a 5 µM, usualmente entre 0.005 y 5 µM. La inhibición de Tek se puede determinar como sigue: Ya se ha descrito el procedimiento de la expresión, purificación, y ensayo de estas quinasas. Fabbro y colaboradores, Pharmacol. Ther. 82(2-3) 293-301 (1999). Brevemente, el gen de S-transferasa de glutationa (GST) del vector pAcG1 (Pharmingen) se corta con EcoRV y EcoRI, y se inserta en el sitio de clonación del vector baculoviral Fast-Bac (GIBCO), creando un vector de 5,530 pares de bases con los sitios de clonación N-terminales derivados del vector de fusión pAcG1 (FGB0). El sitio de clonación C-terminal puede ser cualquier sitio de clonación (a partir del vector Fast-Bac) corriente abajo del sitio de clonación N-terminal utilizado. Los dominios de quinasa KDR ó Tek N-terminalmente fusionados con GST (pAcG1, Pharmingen) se obtienen en ProQinase, Freiburg, Alemania. Se reclona Tek en el vector FBG1 mediante corte con EcoRI y ligamiento en FBG1 digerido con EcoRI (FBG1-Tek). Las secuencias de codificación para el dominio citoplásmico entero de c-Kit (aminoácidos 544-976) y c-Fms (aminoácidos 538-972) se amplifican mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de bibliotecas de ADNc de útero humano y de médula ósea humana (Clontech), respectivamente. Los fragmentos de ADN amplificados se fusionan con GST mediante su clonación en FBG1 como inserciones BamHI-EcoRI, para dar FBG1-c-Kit y FBG1-c-Fms. Se vuelve a clonar Tek en el vector de transferencia FBGO mediante corte con EcoRI y ligamiento en FBGO digerido con EcoRI (FBG-Tie2/Tek). Los dominios de FGFR-1 y de quinasa c-met se obtienen mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de células A431 humanas. Los cebadores N-terminales contienen un sitio EcoRI colgante, mientras que los cebadores C-terminales contienen un sitio Xhol para ayudar a la clonación en los vectores de transferencia. Después de la digestión de ambos fragmentos de la reacción en cadena de la polimerasa y de FBGO, los productos de la disociación se purifican en gel, y se ligan juntos para formar las construcciones de quinasa (FBG-Met, FBG-FGFR-1). Los virus para las quinasas se hacen de acuerdo con el protocolo proporcionado por GIBCO. En breve, los vectores de transferencia que contienen los dominios de quinasa se transfectan a la línea celular DHIOBac (GIBCO), se aplican a placas de ágar que contienen las concentraciones recomendadas de Blu-Gal, IPTG, Canamicina, tetraciclina, y gentamicina. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevadas por las bacterias) son azules. Normalmente se recoge una sola colonia blanca, y se aisla el ADN viral (bácmido) de las bacterias, mediante procedimientos de mini-preparación de plásmidos convencionales. Entonces se transfectan las células Sf9 y las células High Five (GIBCO) en matraces de 25 centímetros cuadrados con el ADN viral, utilizando el reactivo Cellfectin y el protocolo suministrado con el kit Bac-to-Bac (GIBCO). El medio que contiene virus se recolecta del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección con el fin de aumentar su titulación. El medio que contiene virus obtenido después de dos rondas de infección se utiliza para la expresión de proteína a gran escala, para la expresión de proteína a gran escala, se siembran placas de cultivo de tejido redondas de 100 centímetros cuadrados con 5x107 células/placa, y se infectan con 1 mililitro de medio conteniendo virus (aproximadamente 5 MOls). Después de 3 días, las células se raspan de la placa, y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los granulos celulares de 10 a 20 placas de 100 centímetros cuadrados se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. El sobrenadante se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sepharose, y se lavan tres veces con 10 mililitros de Tris-HCl 25 M, pH de 7.5, EDTA 2 M, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Luego se eluyen las proteínas marcadas con GST mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 M, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacenan a -70°C. Los ensayos (30 microlitros) contienen de 200 a 1,800 nanogramos de proteína enzimática (dependiendo de la actividad específica), Tris-HCl 20 mM, pH de 7.6, MnCI2 3 mM, MgCI2 3 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 10 µM, 3 microgramos/mililitro de poli(Glu, Tyr) 4:1, ATP 8 µM (?[33P]-ATP 0.1 µCi). Las reacciones se incuban durante 20 minutos a temperatura ambiente, y luego se detienen mediante la adición de 25 microlitros de EDTA 0.25 M (pH de 7.0). Se aplica una alícuota de 40 microlitros con un dosifícador de múltiples canales sobre membranas Immobilon P montadas en un múltiple de filtro de microtitulación Millipore conectado a una fuente de bajo vacío. Después de la eliminación del líquido, la membrana se transfiere a una secuencia de cuatro baños de lavado conteniendo H3PO al 0.5 por ciento, y uno con EtOH (agitando la incubación durante 10 minutos cada una), se seca, se monta sobre un múltiple Hewlett-Packard TopCount, se agregan 10 microlitros de Microscint®, y se cuenta. Los compuestos de la Fórmula I pueden mostrar valores IC50, calculados mediante análisis de regresión lineal, para la inhibición de Tek, de aproximadamente 0.01 a 100 µM, de preferencia de 0.1 a 10 µM. La inhibición de c-Raf-1 se puede determinar como sigue: La producción de proteína c-Raf-1 recombinante se obtiene medíante infección triple de células Sf21 con baculovirus recombinante GST-c-Raf-1 junto con baculovirus recombinantes v-Src y v-Ras, que se requieren para la producción de quinasa c-Raf-1 activa (Williams y colaboradores, PNAS 1992; 89:2922-2926). La Ras activa (v-Ras) se requiere para reclutar c-Raf-1 hacia la membrana celular, y v-Src para fosforilar c-Raf-1 con el fin de activarla completamente (Williams y colaboradores, PNAS 1992; 89:2922-2926). Las células se siembran a 2.5 x 107 células por plato de 150 milímetros, y se dejan unirse a un plato de 150 milímetros durante 1 hora a temperatura ambiente (RT). El medio (SF900II conteniendo suero fetal de becerro al 10 por ciento) se aspira, y el baculovirus recombinante; se agregan GST-C-Raf-1, v-Raf-1, v-Ras y v-Src a una MOI de 3.0, 2.5, y 2.5, respectivamente, en un volumen total de 4 a 5 mililitros. Las células se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se agregan 15 mililitros del medio. Las células infectadas se incuban durante 48 a 72 horas a 27°C. Las células Sf21 infectadas se raspan y se recolectan en un tubo de 50 mililitros, y se centrifugan durante 10 minutos a 4°C, a 1,100 g, en un centrífugo Sorvall. El granulo celular se lava una vez con suero regulado con fosfato helado, y se lisa con 0.6 mililitros de regulador de lisis por 2.5 x 107 células. Se alcanza la lisis completa de las células después de 10 minutos sobre hielo con paso por pipeta ocasional. Los lisados celulares se centrifugan durante 10 minutos a 4°C, a 14,500 g, en un centrífugo Sorvall, con un rotor SS-34, y el sobrenadante se transfiere a un tubo fresco, y se almacena a -80°C. La c-Raf-1 se purifica a partir de los lisados celulares utilizando 100 microlitros de perlas de glutationa-Sepharose RB empacadas, equilibradas en suero regulado con fosfato helado por 2.5x107 células. Se permite que la GST-c-Raf-1 se enlace a las perlas a 4°C durante 1 hora con oscilación. La GST-c-Raf-1 enlazada con las perlas se transfiere a una columna. La columna se lava una vez con regulador de lisis, y dos veces con suero regulado con Tris helado. Se agrega el regulador de elución helado, y se detiene el flujo de la columna para permitir que la glutationa libre interrumpa la interacción de GST-c-Raf-1 con las perlas de glutationa-Sepharose. Se recolectan las fracciones (1 mililitro) en tubos previamente helados. Cada tubo contiene glicerol al 10 por ciento (concentración final), para mantener la actividad de la quinasa durante los ciclos de congelación-descongelación. Las fracciones purificadas de la proteína de quinasa GST-c-Raf-1 se almacenan a -80°C. Se utilizó IKB como sustrato para la quinasa c-Raf-1. IKB se expresa en bacterias como una proteína marcada con His (clonada y amablemente proporcionada por el Dr. Eder; ABM, Novartis, Basilea). Las bacterias BL21 LysS que contienen el plásmido l?B, se cultivan hasta una OD6oo de 0.6 en un medio LB, luego se inducen para expresar la kb con IPTG (concentración final de 1 mM) durante 3 horas a 37°C, y entonces las bacterias se lisan mediante sonicación (posición del límite de la micropunta por tres veces en un minuto cada una, en regulador de sonicación [Tris 50 mM, pH de 8.0, DTT 1 mM, EDTA 1 mM]), y se centrifugan a 10,000 g durante 15 minutos. El sobrenadante se mezcla con sulfato de amonio para dar una concentración final del 30 por ciento. La mezcla se balancea durante 15 minutos a 4°C, y luego se centrifuga a 10,000 g durante 15 minutos. El granulo se vuelve a suspender en regulador de enlace (Novagen) conteniendo albúmina de suero bovino 10 mM. Esta solución se aplica a Ni-agarosa (Novagen), y se lava de acuerdo con el manual de Novagen. La l?B se eluye de la columna utilizando regulador de elución (imidazol 0.4 M, NaCI 0.2M, Tris 7 mM, pH de 7.9). Las fracciones que contienen la proteína se dializan en Tris 50 mM, pH de 8, DTT 1 mM. Se ensaya la actividad de las quinasas de proteína c-Raf-1, b-Raf, y b-Raf(V599E), en la presencia o en ausencia de inhibidores, midiendo la incorporación de 33P de [?33P]-ATP en l?B. El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 60 minutos. Contiene (volumen total de 30 microlitros): quinasa c-raf-1, b-Raf, ó b-Raf(V599E) (400 a 600 nanogramos), Tris?CI 25 mM, pH de 7.5, MgCI2 5 mM, MnCI2 5 mM, Na3VO4 10 µM, DTT 1 mM, y 0.3 µCi/ensayo de [?33P]-ATP (ATP 10 µM), utilizando 600 nanogramos de l?B en la presencia de sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento. Las reacciones se terminan mediante la adición de 10 microlitros de EDTA 250 mM, y se transfieren 30 microlitros de la mezcla de reacción a una membrana Immobilon PVDF (Millípore, Bedford, MA, EUA) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, y luego se remoja durante 5 minutos con H3PO al 0.5 por ciento, y se monta sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3PO4 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H3PO al 0.5 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de Microscint R (Packard). Los compuestos de la Fórmula I pueden mostrar la inhibición de c-Raf-1, b-Raf, ó b-Raf(V599E) en el intervalo entre 0.01 y 50 µM, de preferencia entre 0.01 y 10 µM. La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de la quinasa de proteína tirosina c-Abl se puede demostrar como sigue: Se lleva a cabo un ensayo enzimátíco in vitro en placas de 96 pozos como un ensayo de enlace de filtro, como es descrito por Gelssier y colaboradores, Cáncer Res. 1992; 52:4492-4498, con las siguientes modificaciones. El dominio de quinasa marcado con His de c-Abl se clona y se expresa en el sistema de baculovirus/Sf9, como es descrito por Bhat y colaboradores en J. Biol. Chem. 1997; 272:16170-16175. Se purifica una proteína de 37 kD (quinasa c-Abl) mediante un procedimiento de dos pasos sobre una columna de quelato de metal de cobalto, seguido por una columna de intercambio de aniones, con un rendimiento de 1 a 2 miligramos/litro de células Sf9 (Bhat y colaboradores, referencia citada). La pureza de la quinasa c-Abl es >90 por ciento, como se juzga mediante SDS-PAGE después del teñido con azul de Coomassie. El ensayo contiene (volumen total de 30 microlitros): quinasa c-Abl (50 nanogramos), Tris-HCl 20 mM, pH de 7.5, MgCI2 10 mM, Na3VO4 10 µM, DTT 1 mM, y 0.06 µCi/ensayo de [?33P]-ATP (ATP 5 µM), utilizando 30 mícrogramos/mililítro de poli-Ala, Glu, Lys, Tyr 6:2:5:1 (Poly-AEKY, Sigma P1152) en la presencia de sulfóxido de dímetilo al 1 por ciento. Las reacciones se terminan mediante la adición de 10 microlitros de EDTA 250 mM, y se transfieren 30 mícrolitros de la mezcla de reacción a una membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, EUA) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, y luego se remoja durante 5 minutos con H3PO al 0.5 por ciento, y se monta sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 mícrolitros de H3PO al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan sobre un agitador con H3PO al 0.5 por ciento (cuatro veces), y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 mícrolitros/pozo de MicroscintMR (Packard). Utilizando este sistema de prueba, los compuestos de la Fórmula I pueden mostrar valores IC50 de inhibición para la inhibición de c-Abl en el intervalo de 0.002 a 100 µM, usualmente entre 0.002 y 5 µM. Hay también experimentos para demostrar la actividad antitumoral de los compuestos de la Fórmula I in vivo. Por ejemplo, con el objeto de probar si un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo aquél del Ejemplo 1 dado más adelante, inhibe la angiogénesís mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular in vivo, se prueba su efecto sobre la respuesta angiogénica inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular en un modelo de implante de factor de crecimiento: una cámara de Teflón porosa (volumen de 0.5 mililitros) se rellena con ágar al 0.8 por ciento en peso/volumen conteniendo heparina (20 unidades/mililitro) con o sin factor de crecimiento (2 microgramos/mililitro de factor de crecimiento endotelial vascular humano), y se implanta subcutáneamente en el flanco dorsal de ratones C57/C6. Los ratones se tratan con el compuesto de prueba (por ejemplo, 25, 50, ó 100 miligramos/kilogramo oralmente una vez al día), o con el vehículo, empezando en el día del implante de la cámara, y continuando durante 4 días después. Al final del tratamiento, los ratones se sacrifican, y se remueven las cámaras. El tejido vascularizado que crece alrededor de la cámara se remueve cuidadosamente y se pesa, y se evalúa el contenido de sangre midiendo el contenido de hemoglobina del tejido (método de Drabkins; Sigma, Deisenhofen, Alemania). Anteriormente se ha demostrado que estos factores de crecimiento inducen aumentos dependientes de la dosis en el peso y en el contenido de sangre de este tejido que crece (caracterizado histológicamente por contener fibroblastos y vasos sanguíneos pequeños) alrededor de las cámaras, y que está respuesta es bloqueada por los anticuerpos que neutralizan específicamente el factor de crecimiento endotelial vascular (ver Wood J. M. y colaboradores, Cáncer Res. 60(8), 2178-2189 (2000); y Schlaeppi y colaboradores, J. Cáncer Res. Clin. Oncol. 125 336-342 (1999)). Con este modelo, se puede mostrar inhibición en el caso de los compuestos de la Fórmula I. En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad dependiente de quínasa, en donde se puede utilizar un compuesto de la Fórmula I, puede ser una enfermedad proliferatíva, incluyendo una condición hiperproliferativa, tal como leucemias, híperplasias, fibrosis (en especial pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis, y proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía. Además, un compuesto de la Fórmula I se puede utilizar para el tratamiento de trombosis, psoriasis, escleroderma, y fibrosís. De preferencia, se puede utilizar un compuesto de la Fórmula I en la terapia (¡ncluyendo profilaxis) de un trastorno proliferativo seleccionado a partir de enfermedades tumorales o de cáncer, en especial contra de preferencia una enfermedad tumoral o de cáncer benigna o en especial maligna, más preferiblemente carcinoma del cerebro, riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, estómago (en especial tumores gástricos), ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple, o cáncer gastrointestinal, en especial carcinoma de colon o adenoma colo-rectal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, en especial psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, en especial de carácter epitelial, de preferencia carcinoma mamario, o una leucemia. Los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar para provocar la regresión de tumores, y para prevenir la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de (también micro)metástasis. En adición, se pueden utilizar en la hiperproliferación epidérmica (por ejemplo, psoriasis), en hiperplasia de próstata, y en el tratamiento de neoplasias, en especial de carácter epitelial, por ejemplo carcinoma mamario. También es posible utilizar los compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de enfermedades del sistema inmune, hasta donde se involucren varias quinasas de proteína tírosina, en especial individuales; adicionalmente, los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar también en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o periférico, en donde se involucre la transmisión de señales por parte de cuando menos una quinasa de proteína tirosina, en especial seleccionada a partir de las mencionadas específicamente. En la leucemia mielógena crónica (CML), una translocación cromosómica recíprocamente balanceada en las células totipotentes hematopioéticas (HSCs), produce el gen híbrido BCR-ABL. Éste último codifica la proteína de fusión oncogénica Bcr-Abl. Aunque el ABL codifica una quinasa de proteína tirosina estrechamente regulada, que tiene un papel fundamental en la regulación de la proliferación, adherencia y apoptosis celular, el gen de fusión BCR-ABL codifica como una quinasa constitutivamente activada que transforma las HSCs para producir un fenotipo que exhibe proliferación clonal mal regulada, una capacidad reducida para adherirse al estroma de médula ósea, y una respuesta apoptótica reducida a los estímulos mutagénicos, que le hacen posible acumular progresivamente más transformaciones malignas. Los granulocitos resultantes fracasan para desarrollarse hasta linfocitos maduros, y se liberan hacia la circulación, conduciendo a una deficiencia en las células maduras, y a una mayor susceptibilidad a la infección. Se han descrito inhibidores de Bcr-Abl competitivos con ATP que impiden que la quinasa active las sendas mitogénicas y anti-apoptóticas (por ejemplo, quinasa P3 y STAT5), conduciendo a la muerte de las células de fenotipo BCR-ABL, y proporcionando de esta manera una terapia efectiva contra la leucemia mielogénica crónica. Por lo tanto, los derivados de pirazolo-[1 ,5a]-pírimidin-7-il-amina útiles de acuerdo con la presente invención, en especial los compuestos de la Fórmula I, como inhibidores de Bcr-Abl, son especialmente apropiados para la terapia de las enfermedades relacionadas con su sobre-expresión, en especial leucemias, tales como leucemia, por ejemplo leucemia mielógena crónica o leucemia linfocítica aguda. Los compuestos de la Fórmula I son capaces de hacer más lento el crecimiento tumoral o de efectuar la regresión del tumor, y de prevenir la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de micrometástasis. Se pueden utilizar en especial en el caso de hiperproliferación epidérmica (psoriasis), en el tratamiento de cánceres sólidos, como por ejemplo cáncer de pulmón (por ejemplo, que no es de células pequeñas), carcinoma escamoso (cabeza y cuello), cánceres de mama, gástrico, de ovario, de colon, y de próstata, así como gliomas, y en el tratamiento de leucemias, tal como en especial leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia mieloíde crónica (CML). En adición, los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos del sistema inmune en donde estén involucradas varias quinasas de proteína tirosina, en especial individuales y/o (demás) quinasas de proteína serina/treonina; los compuestos de la Fórmula I también se pueden utilizar en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central o periférico, en donde esté involucrada la transmisión de señales por parte de varias quinasas de proteína tirosina o en especial de una sola quinasa de proteína tirosina, y/o (además) quinasas de proteína serina/treonina. La angiogénesis se considera como un requisito previo absoluto para los tumores que crecen más allá de un diámetro máximo de aproximadamente 1 a 2 milímetros; hasta este límite, se puede suministrar oxígeno y nutrientes a las células tumorales mediante difusión. Cada tumor, independientemente de su origen y su causa, por lo tanto, depende de la angiogénesis para su crecimiento después de que ha alcanzado cierto tamaño. Tres mecanismos principales tienen un papel importante en la actividad de los inhibidores de angiogénesís contra los tumores: 1) la inhibición del crecimiento de vasos, en especial de los capilares, hacia dentro de los tumores en reposo avasculares, con el resultado de que no hay un crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se alcanza entre la apoptosis y la proliferación; 2) la prevención de la migración de las células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) la inhibición de la proliferación de las células endoteliales, evitando de esta manera el efecto estimulante del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que revisten normalmente los vasos. Los compuestos de la Fórmula I, con respecto a su capacidad para inhibir KDR, y por lo tanto para modular la angiogénesis, son especialmente apropiados para la terapia de las enfermedades relacionadas con la sobre-expresión de la quínasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular. Entre estas enfermedades, en especial las retinopatías (por ejemplo, isquémicas), degeneración macular (por ejemplo, relacionada con la edad), psoriasis, obesidad, hemangioblastoma, hemangioma, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades inflamatorias reumatoides o reumáticas, en especial artritis, tal como artritis reumatoide, u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónico, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, endometriosis, y especialmente enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos (en especial cánceres del tracto gastrointestinal, el páncreas, mama, estómago, cérvix, vejiga, riñon, próstata, ovarios, endometrio, pulmón, cerebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, mesoterioma pleural maligno, linfoma o mieloma múltiple), y otros tumores líquidos (por ejemplo, leucemias), son especialmente importantes. La presente invención también se puede utilizar para prevenir o tratar enfermedades que sean desencadenadas por la angiogénesis persistente, tal como restenosis, por ejemplo restenosis inducida por stent (implante vascular); enfermedad de Crohn; enfermedad de Hodgkin; enfermedades de los ojos, tales como retinopatía diabética y glaucoma neovascular; enfermedades renales, tales como glomerulonefritis; nefropatía diabética; enfermedad inflamatoria del intestino; nefroesclerosis maligna; síndromes microangiopáticos trombóticos; rechazos de trasplantes (por ejemplo, crónicos) y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, tales como cirrosis del hígado; enfermedades prolíferativas de las células mesangiales; lesiones del tejido nervioso; y para inhibir la reoclusión de los vasos después de tratamiento con catéter de globo, para utilizarse en prótesis vasculares o después de insertar dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, tales como, por ejemplo, stents (implantes vasculares), como inmunosupresores, como un auxiliar en el sanado de heridas sin cicatriz, y para el tratamiento de manchas por la edad y dermatitis por contacto.

De preferencia, los compuestos de la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles en el tratamiento de tumores sólidos, como se mencionan en la presente, y/o de tumores líquidos, por ejemplo leucemias, como se mencionan en la presente. Proceso de Fabricación Los compuestos de la Fórmula I se preparan de una manera análoga a los métodos que, para otros compuestos, son en principio conocidos en la técnica, de preferencia mediante hacer reaccionar un derivado de ácido borónico de la Fórmula II: en donde D^ y D2 son hidroxilo ó hidroxilo sustituido, o junto con el átomo de boro de enlace y dos átomos de oxígeno de enlace forman un anillo de la Fórmula HA: en donde E es alquileno, alquíleno sustituido, cicloalquileno insustituido o sustituido, bicicloalquileno insustituido o sustituido, o tricicloalquileno insustituido o sustituido, con un componente de acoplamiento de la Fórmula lll: R4-L (lll) en donde R es como se define anteriormente o más adelante para un compuesto de la Fórmula I, y L es un grupo saliente; y si se desea, transformar un compuesto de la Fórmula I en un compuesto diferente de la Fórmula I, transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, y/o transformar un compuesto libre que se pueda obtener de la Fórmula I en una sal del mismo. La reacción de preferencia tiene lugar bajo las condiciones acostumbradas, por ejemplo, para el acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura (ver, por ejemplo, Miyaura y colaboradores, Chem. Rev. 95, 2457 (1995)), en la presencia de un solvente apropiado (de preferencia sin agua = absoluto), por ejemplo un éter, tal como dimetil-éter de etilenglicol o dioxano, un hidrocarburo, tal como hexano o tolueno, o un alcohol, tal como etanol, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, en la presencia de un catalizador, en especial un catalizador complejo de metal noble, por ejemplo un catalizador de iridio, de rodio, o de preferencia de paladio, tal como tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (Pd(PPh3)4) (el cual también se puede formar in situ, por ejemplo a partir de una sal de paladio, tal como acetato de paladio, y el ligando complejo, por ejemplo trifenil-fosfina), de preferencia en la presencia de una base, por ejemplo una sal de adición de ácido de un metal, tal como una sal de metal alcalino de un ácido inorgánico, por ejemplo un fosfato o carbonato (por ejemplo de sodio o de potasio), o de un ácido carbónico, por ejemplo un alcanoato inferior (por ejemplo de sodio o de potasio), tal como acetato, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo entre 25°C y la temperatura de reflujo, por ejemplo entre 75°C y 95°C. La reacción preferiblemente tiene lugar bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón. Si Di y D2 son cada hidroxilo sustituido, entonces el hidroxilo sustituido es de preferencia alquiloxilo, en especial alquiloxilo inferior, ariloxilo, en especial feniloxilo con fenilo insustituido o sustituido como se define anteriormente, o cicloalquiloxilo, en donde cicloalquilo es de preferencia cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopentilo o cíclohexilo. Si (como se prefiere) D y D2, junto con el átomo de boro de enlace y los átomos de oxígeno forman un anillo de la Fórmula HA mostrada anteriormente, entonces E de preferencia lleva los dos átomos de oxígeno enlazados al átomo de boro sobre dos átomos de carbono diferentes que son átomos de carbono espacialmente cercanos o vecinos, por ejemplo en una posición vecinal ("1,2") o en una posición "1,3" (uno en relación con el otro). Alquileno es de preferencia una fracción de alquileno de 2 a 12 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 7 átomos de carbono, no ramificada, por ejemplo etileno, o propileno, y en un aspecto más amplio, butileno, pentileno, o hexileno, enlazada por medio de dos átomos de carbono diferentes como recién se describió, de preferencia vecinales o en la posición "1,3". Alquileno sustituido (que es el preferido) de preferencia es una fracción de alquileno inferior no ramificado, como se define anteriormente, que está sustituido o insustituido por uno o más, en especial hasta cuatro sustituyentes de preferencia seleccionados independientemente a partir de alquilo inferior, tal como metilo ó etilo, por ejemplo en 1 -metil-etileno, 1,2-di etil-etileno, (de preferencia) 2,2-dimetil-propileno (neopentileno) o (especialmente preferido) 1 ,1 ,2,2-tetra-metil-etileno, o en un sentido más amplio de la invención, hidroxilo, por ejemplo en 2-hidroxi-propíleno, o hidroxi-alquilo inferior, tal como hidroxi-metilo, por ejemplo en 1 -hidroxi-metil-etileno. Cicloalquileno insustituido o sustituido es de preferencia cicloalquileno de 3 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, enlazado por medio de dos átomos de carbono diferentes como se describe para W, de preferencia vecinales o en la posición "1,3", tal como ciclohexileno o ciclopentileno. Bicicloalquileno insustituido o sustituido es de preferencia bicicloalquileno de 5 a 12 átomos de carbono enlazado por medio de dos átomos de carbono diferentes, como se describe para E, de preferencia vecinales o en la posición "1,3". Un ejemplo es pinanileno (2,3-(2,6,6-trimetil-biciclo-[3.1.1]-heptano). Triciclo-alquileno insustituido o sustituido es de preferencia tricicloalquileno de 8 a 12 átomos de carbono enlazado por medio de dos átomos de carbono diferentes, como se describe para E, de preferencia vecinales o en la posición "1,3". Cicloalquileno insustituido o sustituido, bicicloalquileno insustituido o sustituido, o tricicloalquileno insustituido o sustituido, pueden estar insustituidos o sustituidos por uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo inferior, tal como metilo o etilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo inferior, tal como metoxilo, o mono- u oligo-sacaridilo enlazado por medio de un átomo de oxígeno (comprendiendo de preferencia el "oligo-sacaridilo" hasta cinco fracciones de sacarídilo). Un grupo saliente L en un compuesto de la Fórmula lll, es de preferencia halógeno, en especial yodo, bromo (preferido), o cloro, o perfluoro-alquíl-sulfoniloxilo (por ejemplo, -O-SO2-(CfF21 + 1), en donde f = 1, 2, ó 4). En principio, de una manera alternativa, también es posible la fabricación de un compuesto de la Fórmula I empleando un compuesto de la Fórmula II con un grupo saliente L en lugar del grupo de la Fórmula HA dado anteriormente, y como componente de reacción, un compuesto de la Fórmula lll que lleve un grupo de la Fórmula HA dado anteriormente, en lugar del grupo saliente L. Entonces las condiciones de reacción son análogas a las descritas para la reacción de los compuestos de las Fórmulas II y lll dadas anteriormente. Reacciones Opcionales y Conversiones Los compuestos de la Fórmula I se pueden convertir en compuestos diferentes de la Fórmula I. Por ejemplo, los sustítuyentes de alcoxilo inferior-carbonilo se pueden convertir en carboxilo medíante saponificación, y los sustituyentes de nitro se pueden hidrogenar hasta amino. Las sales de los compuestos de la Fórmula I que tengan cuando menos un grupo formador de sales, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la Fórmula I que tengan grupos ácidos, se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes o con amoniaco o con una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la Fórmula I se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales internas de los compuestos de la Fórmula I que contienen grupos formadores de sal básica y de ácido, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante su tratamiento con intercambiadores de iones.

Una sal de un compuesto de la Fórmula I se puede convertir de la manera acostumbrada en el compuesto libre; las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado. En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de iones adecuados. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares. Materiales de Partida Los materiales de partida, por ejemplo, se pueden preparar de preferencia como sigue: Un derivado de ácido borónico de la Fórmula II, se prepara mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IV: en donde R , R2, R3, A, Q, y Z son como se definen anteriormente para un compuesto de la Fórmula I, y G es un grupo saliente, en especial como se define anteriormente para el grupo saliente L en un compuesto de la Fórmula lll, con un compuesto de diboro de la Fórmula VA ó VB: en donde Di y D2 son como se definen anteriormente para un compuesto de la Fórmula II, y D3 es hidroxilo sustituido como se define anteriormente bajo la Fórmula II, bajo condiciones de reacción acostumbradas, es decir, en la presencia de un solvente apropiado (de preferencia sin agua = absoluto), por ejemplo un éter, tal como dimetil-éter de etilenglicol, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, por ejemplo hexanos, o un alcohol, tal como etanol, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, en la presencia de un catalizador complejo de metal noble, tal como iridio, rodio, o de preferencia paladio, preferiblemente 1 ,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (Pd(dppf)CI2), un catalizador complejo, y de preferencia en la presencia de una base, por ejemplo una sal de adición de ácido de un metal, tal como una sal de metal alcalino de un ácido inorgánico, por ejemplo un carbonato (por ejemplo de sodio o de potasio), o de un ácido carbónico, por ejemplo un alcanoato inferior (por ejemplo de sodio o de potasio), tal como acetato, a temperaturas preferidas, por ejemplo, de entre 20°C y la temperatura de reflujo, por ejemplo entre 75°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La reacción de preferencia tiene lugar bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón. De una manera alternativa, el compuesto de la Fórmula IV se puede litiar primero, por ejemplo con N-butil-litio, y el producto litiado resultante se hace reaccionar entonces con el compuesto de la Fórmula VB bajo las condiciones de reacción acostumbradas. Un material de partida de la Fórmula IV, en donde R,, R2, R3, Q, y Z son como se definen anteriormente o más adelante para un compuesto de la Fórmula I, y G es un grupo saliente, y A es -C(=O)-NH- (con el -NH- enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I), de preferencia se fabrica mediante la reacción de un derivado reactivo de un ácido carbónico de la Fórmula VI: en donde RT y R2 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, con una base de amino de la Fórmula Vil: en donde Q, Z, y R3 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y G es un grupo saliente como se define bajo la Fórmula VI, en un solvente apropiado, por ejemplo un nitrilo, tal como acetonitrilo, de preferencia a una temperatura de 0°C a 50°C, por ejemplo de 20°C a 40°C, preferiblemente en la presencia de una base, por ejemplo una base de nitrógeno terciario, tal como trialquilo inferior-amina, por ejemplo trietil-amina. El derivado activo se convierte in situ en un derivado reactivo, por ejemplo mediante la disolución de los compuestos de las Fórmulas IV y V en un solvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetíl-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidona, cloruro de metíleno, o una mezcla de dos o más de estos solventes, y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo trietil-amina, di-isopropil-etil-amina (DIEA), ó N-metil-morfolina, y un agente de acoplamiento adecuado que forme un derivado de preferencia reactivo del ácido carbónico de la Fórmula lll in situ, por ejemplo diciclohexil-carbodi-imida/1-hidroxi-benzotriazol (DCC/HOBT); tetrafluoro-borato de O-(1 ,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetra-metil-uronio (TPTU); tetrafluoro-borato de O-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metil-uronio (TBTU); o clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (EDC). Para una revisión de otros posibles agentes de acoplamiento, ver, por ejemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y 50°C, en especial entre 0°C y la temperatura ambiente, para dar un compuesto de la Fórmula IV. De una manera alternativa, el ácido carbónico de la Fórmula VI se utiliza en la forma de un derivado reactivo, por ejemplo como el haluro de ácido carbónico, tal como cloruro, como un anhídrido con un ácido carbónico, por ejemplo con un ácido alcanoico de 1 a 7 átomos de carbono, como un éster activo, o en la forma de una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio, de litio, o de potasio. En ambos casos, la reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón. Un material de partida de la Fórmula IV, en donde R-, R2, R3, Q, y Z son como se definen anteriormente o más adelante para un compuesto de la Fórmula I, y G es un grupo saliente, y A es -NH-C(=O)- (con el -C(=O)- enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I), se puede sintetizar a partir de un derivado reactivo (formado in situ o directamente presente, ver las condiciones de reacción análogas utilizando los derivados reactivos de los ácidos carbónicos de la Fórmula VI anterior) de un ácido carbónico de la Fórmula Vlll: en donde R3, Q y Z son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y G es un grupo saliente como se define bajo la Fórmula IV, mediante su reacción con un compuesto de amino de la Fórmula IX: en donde Ri y R2 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, en donde las condiciones de reacción que se utilizan son análogas a las descritas en la presente para la reacción de un compuesto de las Fórmulas VI y Vil. Un compuesto de la Fórmula lll, en donde L es un grupo saliente de perfluoro-alcan-sulfoniloxilo, se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto correspondiente, en donde, en lugar de L está presente un grupo hidroxilo, con un anhídrido perfluoro-alcan-sulfónico correspondiente, por ejemplo en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo dicloro-metileno, en la presencia de una base (de preferencia de nitrógeno terciario), tal como una tri-alquílo inferior-amina, por ejemplo trietil-amina, a temperaturas preferidas de -10°C a 50°C, por ejemplo de 0°C a 25°C. Un compuesto de la Fórmula III, en donde L es halógeno, por ejemplo, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto precursor correspondiente en donde en lugar de L está presente hidrógeno, con un agente de halogenación, por ejemplo N-bromo-succinimída, en ácido sulfúrico concentrado/ácido trifluoro-acético, a temperaturas preferidas de entre 0°C y 40°C, por ejemplo a temperatura ambiente. Otros materiales de partida, por ejemplo de las Fórmulas V, VI, Vil, Vlll, y IX, son conocidos, se pueden obtener en analogía a los métodos que son conocidos en la técnica, y/o están comercialmente disponibles, en especial mediante o en analogía a los métodos dados en los Ejemplos. Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante: En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se pueden utilizar grupos protectores cuando sea apropiado o se desee, inclusive cuando no se mencione esto específicamente, para proteger a los grupos funcionales que no se pretenda que tomen parte en una reacción dada, y se pueden introducir y/o remover en las etapas apropiadas o deseadas. Por consiguiente, se incluyen como posibles las reacciones que comprendan el uso de grupos protectores, siempre que se describan reacciones sin mencionar específicamente la protección y/o desprotección en esta memoria descriptiva. Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la Fórmula I se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su remoción, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie", (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H. -D. Jakubke y H. Jeschkeil, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemíe, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia las mencionadas específicamente, en ausencia, o por costumbre en la presencia de solventes o diluyentes, preferiblemente solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo ¡ntercambiadores de iones, tales como ¡ntercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de flujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietíl-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina ó N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciciohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de los mismos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo medíante cromatografía o división. Los compuestos, cuyo término en cada caso incluye a los compuestos libres y/o a sus sales, en donde estén presentes grupos formadores de sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales, por ejemplo, pueden incluir el solvente utilizado para la cristalización, formando solvatos. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes. La invención se refiere también a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida, y se llevan a cabo los pasos del proceso restantes, o en donde se forme un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utilice en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención, se produce bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicíonalmente in situ. En el proceso de la presente invención, de preferencia se utilizan los materiales de partida que den como resultado los compuestos de la Fórmula I descritos como preferidos. Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción que sean idénticas o análogas a las mencionadas en los Ejemplos. Modalidades Preferidas de Acuerdo con la Invención En las siguientes modalidades preferidas, cualquiera o más expresiones generales pueden ser reemplazadas por las definiciones más específicas correspondientes proporcionadas anteriormente y más adelante, produciendo de esta manera modalidades preferidas más fuertes de la invención. Una modalidad preferida de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I en donde Q es -CH = CH-, y Ri, R2, R3, R4, R5, A, y Z son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo; o su uso. Otra modalidad preferida de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde A es -C(=O)-NH (con el -NH-enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I), y R R2, R3. R , Rs, Q, y Z son como se defínen para un compuesto de la Fórmula I, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo; o su uso. Otra modalidad preferida se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde uno de R y R2 es hidrógeno, y el otro es hidrógeno o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en: para R2: para R- en donde "Alk" es alquilo, de preferencia alquilo inferior, más preferiblemente metilo o etilo; y R3, R4, R5, A, Q, y Z son como se definen anteriormente o más adelante para un compuesto de la Fórmula I, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. La invención se refiere de una manera más preferible a un compuesto de la Fórmula I, en donde: cada uno de Ri y R2 es hidrógeno; R3 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metilo; R es heterocíclilo bicíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en: en donde: X es HC, N, ó C-NH2; Y es CH ó N; con la condición de que no sean ambos X e Y simultáneamente N; y R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo; (en donde R4 es de preferencia: A es -C(=O)-NH- (con el -NH- enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I), ó -NH-C(=O)- (con el -C(=O)- enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I); Z es CH; y Q es -CH = CH-; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo, en donde estén presentes uno o más grupos formadores de sales. Otra modalidad preferida de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde: R4 es: en donde: X es CH, N, ó C-NH2; Y es CH ó N. Otra modalidad preferida de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde: R4 es: Una modalidad preferida de la invención se refiere al uso (como se define anteriormente) de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Q es S, y R1? R2, R3, R , Rs, A, y Z son como se definen anteriormente o más adelante para un compuesto de la Fórmula I. También se prefiere el uso (como se define anteriormente) de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es NH-C(=O) (con el -C(=O)-enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I), y R-, R2, R3, R , R5, Q y Z son como se definen anteriormente o más adelante para un compuesto de la Fórmula I. Se prefiere más un método para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa y/o proliferativa, el cual comprende administrar a un animal, en especial a un ser humano, que necesite dicho tratamiento, un compuesto de la Fórmula I, en donde la enfermedad que se vaya a tratar es una enfermedad proliferatíva, de preferencia un tumor benigno o en especial maligno, más preferiblemente carcinoma de cerebro, riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, estómago (en especial tumores gástricos), ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple, o cáncer gastrointestinal, en especial carcinoma de colon o adenoma colo-rectal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, en especial psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, en especial de carácter epitelial, de preferencia carcinoma mamario, o una leucemia. También, para el tratamiento de ateroesclerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma, y fibrosis, los compuestos de la Fórmula I son valiosos. Otras enfermedades o trastornos en el tratamiento de los cuales se pueden utilizar los compuestos de la Fórmula I, son ruptura de placa ateroesclerótica, osteoartritis, enfermedades respiratorias crónicas (por ejemplo, COPD, asma), glomerulonefritis, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, Alzheimer, Parkinson), y complicaciones diabéticas. Se prefiere más un compuesto de la Fórmula I, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo, como se ejemplifica más adelante en la presente, en los "Ejemplos", o su uso como se define anteriormente.

Composiciones Farmacéuticas La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I , a su uso en el tratamiento terapéutico (en un aspecto más amplio de la invención , también profiláctico), o a un método de tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa, en especial las enfermedades preferidas mencionadas anteriormente, a los compuestos para dicho uso, y a preparaciones farmacéuticas y su fabricación , en especial para estos usos. La presente invención también se refiere a pro-fármacos de un compuesto de la Fórmula I , que se convierte in vivo en el compuesto de la Fórmula I como tal . Cualquier referencia a un compuesto de la Fórmula I , por consiguiente, se debe entender para referirse también a los pro-fármacos correspondientes del compuesto de la Fórmula I , según sea apropiado y conveniente. Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención pueden estar presentes en, o se pueden emplear por ejemplo, para la preparación de, composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o en mezcla con uno o más vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables (materiales portadores). La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano (o a células o líneas celulares derivadas de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, por ejemplo linfocitos), para el tratamiento (incluyendo también en un aspecto más amplio de la invención la prevención de (= profilaxis contra)) de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la quinasa, la cual comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que de preferencia sea efectiva para dicha inhibición, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas para administración enteral, tal como nasal, rectal, u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (en especial un ser humano), las cuales comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y de la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración. La invención también se refiere a un método de tratamiento para una enfermedad que responda a la inhibición de una quinasa y/o una enfermedad proliferativa; el cual comprende administrar (contra la enfermedad mencionada) una cantidad profilácticamente, o en especial terapéuticamente efectiva, de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que, tomando en cuenta una de las enfermedades mencionadas, requiera dicho tratamiento. La dosis de un compuesto de la Fórmula I ó de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se vaya a administrar a animales de sangre caliente, por ejemplo a seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, de preferencia es de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 10 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1.5 gramos, y de una manera muy preferible de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos/persona/día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería. De preferencia se utilizan soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones, y en especial soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas, que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, para que se produzcan estas soluciones o suspensiones antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Estas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de la viscosidad, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinil-pirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Como tales se pueden mencionar en especial los esteres de ácidos grasos líquidos que contienen, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxídantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, ó 3,5-diterbutil-4-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos esteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un mono- ó poli-hidroxi-, por ejemplo un mono-, di-, ó tri-hidroxi-alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol, o los isómeros de los mismos, pero en especial glícol y glicerol. Por consiguiente, se deben mencionar los siguientes ejemplos de esteres de ácidos grasos: oleato de etilo, mirístato de ¡sopropilo, palmítato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (tríoleato de glicerol de polioxietileno, Gattefossé, París), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero en especial los aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, y aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección o infusión se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; también se aplica lo mismo a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos, y al sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas. También es posible que se incorporen en vehículos de plástico que permiten que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón, utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, y/o almidón de carboximetilo, polivinil-pirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etilcelulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Las cápsulas son cápsulas llenadas en seco hechas de gelatina, y cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenadas en seco pueden comprender al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio, y si se desea con estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, siendo posible también que se agreguen estabilizantes y/o agentes antibacterianos. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas o a las cubiertas de cápsulas, por ejemplo, para propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Combinaciones Un compuesto de la Fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros agentes anti-proliferativos. Estos agentes anti-prolíferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa, anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; agentes activos en microtúbulos; agentes alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos; compuestos de platina, compuestos que dirigen/reducen la actividad de una quinasa de proteína o de lípido, y además compuestos anti-angiogénícos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o lípido; agonistas de gonadorelina; antiandrógenos; inhibidores de aminopeptidasa de metionma; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; y temozolomida (TEMODAL®). El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos de androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano, y formestano, y en particular no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FEMARA ó FEMAR. La amíno-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo tumores de mama. El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,659,516, o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutíco que sea un anti-estrógeno, es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo tumores de mama. El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas, e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,636,505. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901. El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina, y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número WO99/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN. El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN ó ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRON.

El término "agente activo en microtúbulos", se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos o desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la polimerización de microtubulina, ¡ncluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo vínblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina; discodermolidas, colquicina, y epotilonas y sus derivados, por ejemplo epotilona B ó un derivado de la misma. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercia, por ejemplo TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN RP. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Patentes Números WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461, y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B. El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, o nitrosourea (BCNU ó Gliadel). La cíclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN. La ¡fosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXAN. El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de "HDAC", se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye a los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-m etil- 1 H -ind ol-3-il)-etil]-amino]-metíl]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial el ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA). El término "anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo (5-FU); capecitabina; gemcitabina; agentes desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina; metotrexato; edatrexato; y antagonistas de ácido fólico, tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada GEMZAR. También se incluye el anticuerpo monoclonal trastuzumab, el cual se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HERCEPTIN. El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina, cisplatino, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATIN. El término "compuestos que dirigen/reducen la actividad de una quinasa de proteína o de lípido, y otros compuestos anti-angiogénícos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a: inhibidores de quinasa de proteína tirosina y/o de quinasa de serína y/o treonina, o inhibidores de quinasa de lípido, por ejemplo: a) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial los compuestos que inhiben al receptor de PDGF, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib, SU101, SU6668, y GFB-111; b) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), en especial los compuestos que inhiben IGF-IR, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599; d) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de quinasa de tirosina receptora Trk; e) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de quinasa de tirosina receptora Axl; f) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met; g) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las quinasas de tirosina receptoras c-Kit - (parte de la familia PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de quinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo imatinib; h) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, y sus productos de fusión genética (por ejemplo, quinasa BCR-Abl), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirímídin-amina, por ejemplo imatinib; PD180970; AG957; NSC 680410; ó PD173955 de ParkeDavis; i) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la quinasa C de proteína (PKC) y de la familia Raf de quinasas de serina/treonina, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK y Ras/MAPK, o la familia de quinasa Pl(3), o de la familia de quinasa relacionada con quinasa Pl(3), y/o los miembros de la familia de quinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compuestos de isoquínolina, tales como los que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495; FTIs; PD184352 ó QAN697 (un inhibidor de P13K); j) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una quinasa de proteína tirosina, tales como mesilato de imatinib (GLIVEC/GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mr <1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo, o de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo ó bisustrato de quinolina, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 ( + );Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4- {[(2,5-dihidroxi-feníl)-metil]-amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); y k) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de factor de crecimiento epidérmico de las quinasas de tírosina receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ó hetero-dímeros), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores de factor de crecimiento epidérmico, en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de quinasa de tirosina receptora de factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo el receptor de factor de crecimiento epidérmico, ErbB2, ErbB3, ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genéricamente y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0,564,409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0,566,226, EP 0,787,722, EP 0,837,063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, y en especial WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo trastuzumab (Herpetin®), cetuximab, Iressa, erlotinib (TarcevaMR), CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3, ó E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]- pirimidina, que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541. Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen a los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionados con la inhibición de la quinasa de proteína o de lípido, por ejemplo talidomida (THALOMID) y TNP-470. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN, ó CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo. Los compuestos inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, ?-, ó d-tocoferol, ó a-, ?-, ó d-tocotríenol. El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxíb (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib, o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib. El término "inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de la rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamucíne®), everolimus (CerticanMR), CCl-779 y abt578. El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidróníco, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONEFOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIA R. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandróníco" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOMETA. El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88. El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o a interferones, por ejemplo interferón ?. El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo H-Ras, K-Ras, ó N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo un "inhibidor de farnesil-transferasa", por ejemplo L-744832, DK8G557 ó R115777 (Zamestra). El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo telomestatina. El término "inhibidor de aminopeptídasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la aminopeptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la aminopeptidasa de metionína son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma. El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, PS-341 y MLN 341.

El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o ("inhibidor de MMP"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastato, y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ó AAJ996. El término "agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de quinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; interferón, 1-b-D-arabino-furansil-citosina (ara-c), y bisulfano; y los inhibidores de ALK, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la quinasa de linfoma anaplásico. El término "compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3", son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben Flt-3, por ejemplo PKC412, midostaurina, o un derivado de estaurosporina, SU11248, y MLN518. El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de la ATPasa de HSP90; que degrada, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda de proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo 17-alil-amino, 17-demetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamícina; radicicol, e inhibidores de HDAC. El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinMR), Trastuzumab-OM1 , bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxímab®), PRO64553 (anti-CD40), y anticuerpo 2C4. Anticuerpos significan, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en combinación con las terapias de leucemia convencionales, en especial en combinación con las terapias utilizadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en combinación con, por ejemplo, inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloíde aguda, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412.

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, pro ejemplo Patents Internacional (por ejemplo, IMS World Publications). Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la Fórmula I, se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. Un compuesto de la Fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con los procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas, o en especial radiación. Un compuesto de la Fórmula I se puede utilizar en particular como un radiosensibilizante, en especial para el tratamiento de tumores que exhiban una mala sensibilidad a la radioterapia. "Combinación" significa una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o bien un kit de partes para la administración combinada, en donde se pueden administrar un compuesto de la Fórmula I y un componente de combinación de una manera independíente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan en especial que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico, o cualquier combinación de los mismos. Eiemplos Los siguientes Ejemplos sirven para ¡lustrar la invención sin limitar su alcance: Las proporciones de solventes, por ejemplo en eluyentes o mezclas de solventes, se dan en volumen por volumen (v/v) o en porcentaje en volumen. Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. Los valores Rf que indican la proporción de la distancia movida por cada sustancia hasta la distancia movida por el frente de eluyente, se determinan en placas de capa delgada de gel de sílice (Merck, Dermstadt, Alemania), mediante cromatografía de capa delgada, utilizando los sistemas de solventes mencionados respectivos. Las condiciones analíticas de HPLC, en donde se menciona la HPLC, son como sigue: Columna: (70 x 4.0 milímetros) columna de HPLC CC70/4 Nucleosíl 100-3 C18 (tamaño de partícula promedio de 3 mieras, con gel de sílice covalentemente derivado con octadecil-silanos, Macherey y Nagel, Duren, Alemania), Detección mediante absorción ultravioleta a 215 nanómetros. Los tiempos de retención (tR) se dan en minutos. Velocidad de flujo: 1 mililitro/minuto. Gradiente: 20 por ciento ? 100 por ciento de a) en b) durante 5 minutos + 1 minuto 100 por ciento de a), a): Acetonitrilo + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento; b): agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento. Otras condiciones de HPLC: HPLC(GRAD3): Columna: (250 x 4.6 milímetros) empacada con material de fase inversa C18 - Nucleosil (tamaño de partícula promedio de 5 mieras, con gel de sílice covalentemente derivado con octadecil- silanos, Macherey y Nagel, Duren, Alemania). Detección mediante absorción ultravioleta a 215 nanómetros. Los tiempos de retención (tR) se dan en minutos. Velocidad de flujo: 1 mililitro/minuto. Gradiente: 5 por ciento — > 40 por ciento de a) en b) durante 7.5 minutos + 7 minutos 40 por ciento de a), a): Acetonitrilo + ácido trífluoro-acético al 0.1 por ciento; b): agua + ácido trífluoro-acético al 0.1 por ciento. Las formas cortas y abreviaturas utilizadas tienen las siguientes definiciones: conc. Concentrado. DMF N,N-dimetil-formamida. MS-ES Espectroscopia de masas (pulverización de electrones). h Hora(s). Me Metilo. min Minuto(s). mL Mílilítro(s). P. f. Punto de fusión. RT Temperatura ambiente. TFA Ácido trifluoro-acético. THF Tetrahidrofurano (destilado sobre Na/benzofenona). TLC Cromatografía de capa delgada. tR Tiempos de retención. Ejemplo 1 : N-(3-isoquinolin-7-il-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida A una solución de N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetra-metil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida (1.74 gramos, 4.3 milimoles) e isoquinolin-7-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (1.081 gramos, 3.9 milimoles) en 28 mililitros de dioxano seco, se le agregan 1.23 gramos (5.79 milimoles) de fosfato de potasio, y la solución se desgasifica burbujeando una corriente lenta de nitrógeno a través de la suspensión durante 15 minutos. Después de la adición de 0.232 gramos (0.33 milimoles) de tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, la mezcla se calienta durante 10 horas a 90°C. Se agrega nuevamente la misma cantidad de catalizador y fosfato de potasio, y la mezcla se agita entonces durante 17 horas a 90°C. La mezcla de reacción se enfría, se filtra a través de Hyflo Super Cel® (Fluka, Buchs, Suiza), y el residuo se lava con dioxano. Las soluciones de dioxano combinadas se evaporan, y el residuo color café se purifica mediante cromatografía utilizando una columna de 120 gramos de gel de sílice en un aparato Combi-Flash CompanionMR (Isco Inc.). Se utiliza un gradiente de terbutil-metil-éter/hexano, 1:1 a 4:1. Las fracciones puras se reservan y se evaporan para dar el compuesto del título como una espuma color rosado; Rf (terbutíl-metil-éter) = 0.32; HPLC tR = 3.24 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 407. Paso 1.1: N-r4-metil-3-(4,4,5,5-tetra-metil-p ,3,21-dioxaborolan-2-il)-fenip-3-trifluoro-metil-benzamida Se burbujea nitrógeno a través de una mezcla de 5.0 gramos (14 milimoles) de N-(3-bromo-4-metil-fenil)-3-trifluoro-met¡l-benzamida y 3.42 gramos (34.5 milimoles) de acetato de potasio en 50 mililitros de tetrahidrofurano durante aproximadamente 20 minutos. Después de la adición de 4.06 miligramos (16 milimoles) de bis-(pinacolato)-diboro, se agrega el 6 por ciento molar de dicloruro de 1 ,1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno-paladio (700 miligramos, 0.8 milimoles), y la mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 18 horas. Luego la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con acetato de etilo. Después de lavar la mezcla con una concentrada de cloruro de sodio, se seca la fase de acetato de etilo con sulfato de sodio, y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando dicloro-metano como solvente. El compuesto del título se obtiene como un sólido incoloro; p. f. 148-152°C; Rf (dicloro-metano) = 0.36; HPLC tR = 4.82 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 406. Paso 1.2: N-(3-bromo-4-metil-fen¡l)-3-trifluoro-metil-benzamida Una solución de 5.8 mililitros (39 milimoles) de cloruro de 3-trifluoro-metíl-benzoílo en 80 mililitros de acetonitrilo, se trata por goteo y a temperatura ambiente con 12.2 mililitros (78 milimoles) de trietil-amina, seguidos por 7.8 gramos (42.9 milimoles) de 3-bromo-4-metil-anilina. Durante la adición lenta de la 3-trifluoro-metil-anilina, la temperatura se eleva a aproximadamente 30°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 horas, y luego se enfría a 0°C. Se agrega agua (100 mililitros), y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua, y se seca. El sólido se suspende en hexano, se agita durante unos cuantos minutos, se filtra, y se seca nuevamente para dar el compuesto del título como un sólido incoloro; p. f. 153-155°C; HPLC tR = 4.54 minutos. Paso 1.3: isoquinolin-7-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico Una solución de 5.8 gramos (0.04 moles) de 7-hidroxi-quinolína y 6.68 mililitros (0.048 moles) de trietil-amina en 100 mililitros de dicloro-metano, se enfría en un baño de hielo, y se trata por goteo durante 30 minutos con 7.26 mililitros (0.044 moles) de anhídrido del ácido trifluoro-sulfónico. Después de la adición completa, se remueve el baño de enfriamiento, y la mezcla oscura se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 100 mililitros de agua helada, y la mezcla bifásica se filtra a través de Hyflo Super Cel® (auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea; obtenido en Fluka, Buchs, Suiza). La capa orgánica se separa y se lava con 50 mililitros de ácido cítrico al 10 por ciento, 50 mililitros de salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se evapora, para dejar una resina color café. Ésta se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando diclorometano/acetato de etilo, 100:2.5 a 100:5. Las fracciones puras se reservan y se evaporan para dar un aceite color naranja. HPLC tR = 2.35 minutos; Rf (terbutil-metíl-éter) = 0.38; MS-ES + : (M + H)+ = 278.

Ejemplo 2: N-(4-met¡l-3-quinazolin-6-il-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida Una mezcla de N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetra-metil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-i I )-fen i I] -3-t rif I u oro-metí l-benzam ida (0.456 gramos, 1.125 milimoles) y 6-bromo-quinazolina (0.157 gramos, 0.75 milimoles) en 3 mililitros de tolueno y 0.375 mililitros de etanol, se trata con 0.75 mililitros de una solución 2 molar de carbonato de sodio, y la mezcla resultante se desgasifica burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos. Después de la adición de acetato de paladio (0.0075 gramos, 0.034 mílimoles) y trifenil-fosfina (0.0293 gramos, 0.117 milimoles), la mezcla se agita a 90°C durante 2 horas. Se agrega nuevamente la misma cantidad de acetato de paladio y trifeníl-fosfina, y la mezcla se agita durante 6 horas a 90°C. La mezcla de reacción se enfría y se agrega a 10 mililitros de acetato de etilo y 4 mililitros de agua. La mezcla bifásica se filtra a través de Hyflo Super Cel® (Fluka, Buchs, Suiza), la capa orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio, y se evapora para dejar una resina color café. El producto crudo se purifica mediante cromatografía utilizando una columna de 40 gramos de gel de sílice en un aparato Combi-Flash Companion R (Isco Inc.). Se utiliza un gradiente de dicloro-metano/metanol de 100:1 a 100:15. Las fracciones enriquecidas se pasan nuevamente por cromatografía en el mismo sistema, utilizando una columna de 40 gramos de gel de sílice, y terbutil-metil-éter como solvente. Las fracciones puras se reservan y se evaporan para dar el compuesto del título como una espuma bronceada; Rf (dícloro-metano/etanol, 9:1) = 0.56; HPLC tR = 3.23 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 408. Paso 2.1: 6-bromo-quinazolina Se coloca ácido trifluoro-acético (10 mililitros) en un recipiente de reacción equipado con un termómetro y un agitador mecánico. A 20°C, se agrega quinazolina (2.6 gramos, 0.020 moles), seguida por 3.4 mililitros de ácido sulfúrico al 96 por ciento. Luego se agrega N-bromo-succinimida (4.8 gramos, 0.027 moles) en 5 porciones, dando 30 minutos entre las adiciones. Después de la adición completa, la mezcla amarilla se agita durante 17 horas a temperatura ambiente. El ácido trifluoro-acético se remueve en un evaporador giratorio (rotavap), y el residuo se reserva sobre 20 gramos de hielo triturado. El pH de la mezcla se ajusta a aproximadamente 8 a 9 mediante la adición de una solución de hídróxido de sodio al 30 por ciento. La suspensión resultante se diluye con 40 mililitros de acetato de etilo, y se filtra. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae con 20 mililitros de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secan con sulfato de sodio y se evaporan. La cromatografía por evaporación instantánea del residuo utilizando acetato de etilo/hexano, 1:3 a 1:2, da el compuesto del título como cristales incoloros. P. f. 155-156°C; HPLC tR = 1.29 minutos; Rf (acetato de etilo/hexano, 3:2) = 0.36; MS-ES + : (M + H)+ = 210.9. Ejemplo 3: 3-isoq u i noli n -7 -i I -4-met i l-N -(3-trif luo ro-metil-feniP-benzamida Utilizando la 4-metil-3-(4,4,5,5-tetra-metil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida como un material de partida diferente, se emplea el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, excepto que no se requiere una segunda adición de catalizador. Se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro; p. f. 189-191°C; HPLC tR = 3.30 minutos; Rf (acetato de etilo/dicloro-metano, 1:4) = 0.21; MS-ES + : (M + H)+ = 407. Paso 3.1: 4-metM-3-(4.4.5.5-tetra-metil-M ,3.21-dioxaborolan-2-il)-N- (3-trifluoro-metil-fenil)-benza ida Se emplea el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, paso 1.1, pero empezando con la 3-bromo-4-metil-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida. El tiempo de reacción es de 8 horas. Se obtiene el compuesto del título como un sólido bronceado; p. f. 157-159°C; Rf (dicloro-metano) = 0.36; HPLC tR = 4.93 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 406. Paso 3.2: 3-bromo-4-metil-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida Una solución de 14 gramos (60 milimoles) de cloruro de 3-bromo-4-metil-benzoílo en 120 mililitros de acetonitrilo, se trata por goteo y a temperatura ambiente con 12.6 gramos (120 milimoles) de trietil-amina, seguidos por 8.3 mililitros (66 milimoles) de 3-trifluoro-metil-anilina. Durante la adición lenta de la 3-trifluoro-metil-anilína, la temperatura se eleva hasta aproximadamente 35°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, y luego se diluye con acetato de etilo. La mezcla resultante se lava en secuencia con una solución saturada de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, y salmuera, y luego se seca con sulfato de sodio. La evaporación del solvente deja un aceite color café, el cual se cristaliza a partir de éter/éter de petróleo, para dar el compuesto del título como un sólido incoloro; p. f. 157-158°C; HPLC tR = 4.63 minutos; Rf (dícloro-metano) = 0.75. Ejemplo 4: 4-metil-3-quinazolin-6-il-N-(3-trifluoro-metil-feniQ-benzamida Utilizando el compuesto del título del Ejemplo 3.1 como un material de partida diferente, se emplea el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 2, excepto que no se requiere una segunda adición de catalizador. Se obtiene el compuesto del título como una espuma incolora; HPLC tR = 3.31 minutos; Rf (terbutil-metil-éter) = 0.21; MS-ES+: (M + H) + : 408. Ejemplo 5: N-(3-benzotiazol-6-il-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida Utilizando el 6-bromo-benzotiazol como el material de partida diferente, se emplea el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 2, excepto que no se requiere una segunda adición de catalizador. Tiempo de reacción de 2 horas, purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea. Se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro; p. f. 94-96°C; HPLC tR = 4.56 minutos; Rf (dícloro-metano/etanol, 96:2) = 0.3; MS-ES + : (M + H)+ = 413. Ejemplo 6: 3 -benzotriazol -6-i I -4-metil -N -(3-trif I uoro-meti I -feniD-benzamida Utilizando el 6-bromo-benzotiazol y el compuesto del título del Ejemplo 3.1 como materíales de partida, se emplea el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 2, excepto que no se requiere una segunda adición de catalizador. Tiempo de reacción de 3 horas. Se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro; p. f. 102-104°C; HPLC tR = 4.66 minutos; Rf (dicloro-metano/etanol, 98:2) = 0.3; MS-ES + : (M + H)+ = 413. Ejemplo 7: N-(4-metil-3-ftalazin-6-¡l-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida Se emplea el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 2, excepto que no se requiere una segunda adición de catalizador. Tiempo de reacción de 3 horas. Se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro; p. f. 205-206°C; HPLC tR = 3.34 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 408. El material de partida se prepara como sigue: Paso 7.1: 6-bromo-ftalazina O Una solución de 1.0 gramos (4.7 milimoles) de 4-bromo-bencen-1 ,2-dicarbaldehído en 4 mililitros de etanol y 4 mililitros de dicloro-metano, se agrega por goteo durante 40 minutos a 0°C y bajo nitrógeno, a una solución de hidrato de hidrazina (0.684 mililitros, 14.1 milimoles) en 4.7 mililitros de etanol. La suspensión resultante se agita durante 1 hora a 0°C, y luego se evapora el solvente. El material cristalino se agita con 20 mililitros de tolueno, y nuevamente se evapora el solvente. Este procedimiento se repite con diclorometano. Al final, se seca el producto a 60°C al vacío durante 8 horas, para dar el compuesto del título como cristales incoloros: p. f. 140-143°C, HPLC tR = 1.49 minutos; ME-ES + : (M + H)+ = 210.9. Paso 7.2: 4-bromo-bencen-1 ,2-dicarbaldehído El compuesto del títul Xo seC sintetiza mediante oxidación de Swern del (4-bromo-2-hidroxi-metil-fenil)-metanol, siguiendo el procedimiento de O. Farooq, Synthesis 10, 1035-1037 (1994), y se obtiene como cristales ligeramente amarillos: p. f. 97-100°C, MS-ES + : (M + H)+ = 210.9 + 212.9. Paso 7.3: 3-(4-bromo-2-hidroxi-metil-fenil)-metanol OH ß'X OH A una solución de 3 gramos (12.2 milímoles) de ácido 4-bromo-ftálico en 24 mililitros de 1 ,2-dimetoxi-etano, a 0°C, se le agregan 1.394 gramos (36.8 milimoles) de borohidruro de sodio en 10 porciones. Después de agitar durante 15 minutos, se agrega una solución de 4.61 mililitros (36.5 milimoles) de eterato de trifluoruro de boro en 8 mililitros de 1 ,2-dimetoxi-etano en 10 minutos. Después de agitar durante 10 minutos a 0°C, la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se continúa la agitación durante 2 horas. Luego la mezcla de reacción se agrega lentamente a 40 gramos de hielo triturado, y la mezcla acuosa se evapora con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato de sodio, y se evaporan. El aceite amarillo residual (material crudo) se purifica mediante cromatografía utilizando una columna de 120 gramos de gel de sílice en un aparato de cromatografía Combi-Flash CompanionMR (Isco Inc.). Se utiliza un gradiente de dicloro-metano/acetato de etilo del 0 por ciento?50 por ciento de acetato de etilo. El compuesto del título se obtiene como un aceite que se cristaliza al reposar: p. f. 79-81°C; HPLC tR = 1.94 minutos; MS-ES+: (M + H)+ = 214+216. Ejemplo 8: 4-metil-3-ftalazin-6-il-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida Se emplea el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 7. Compuesto del título: p. f. 270-272°C; HPLC tR = 3.43 minutos; Rf (dicloro-metan/etanol) = 0.32; MS-ES+ (M + H)+ = 408. Ejemplo 9: N-(3-benzoti azol -5-il -4-met i I -fen i I )-3-trifl uorometi I -benzamida Se emplea el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 2, empezando con 5-bromo-benzotiazol. Tiempo de reacción total de 4 horas. Se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro. P. f. 90-93°C, HPLC tR = 4.54 minutos; Rf (diclorometano/etanol) = 0.30; MS-ES+: (M + H)+ = 413. El material de partida se prepara como sigue: Paso 9.1: 5- bromo- benzotiazol O El 4-amino-benzotiazol (3.0 gramos, 0.02 moles) en 18 mililitros de una solución de ácido bromhídríco al 35 por ciento, se díazotiza a 0°C mediante la adición lenta de una solución de 1.19 gramos (0.0195 milimoles) de nitrito de sodio en 11 mililitros de agua. Después de agitar durante 1 hora a 0°C, se agrega por goteo la solución color café a una solución oscura de 3.3 gramos (0.023 moles) de CuBr en 45 mililitros de una solución de ácido bromhídrico al 35 por ciento a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas a 0°C, durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego durante 2 horas a 90°C. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se vierte en 20 gramos de hielo triturado. Se agrega amoníaco concentrado a la mezcla para hacerla alcalina, y luego se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, utilizando dicloro-metano/éter de petróleo como eluyente. Se obtiene el compuesto del título como un sólido: p. f. 104-106°C, HPLC tR = 3.44 minutos; Rf (dicloro-metano/éter de petróleo) = 0.30. Paso 9.2: 5-amino-benzotiazol O El 5-nitro-benzotíazol purificado (7.2 gramos, 0.04 moles, ver la Publicación Internacional Número WO 98/23612, Ejemplo 7A), disuelto en 160 mililitros de metanol y 160 mililitros de tetrahidrofurano, se hidrogena en la presencia de 1.6 gramos de Pd/C (10 por ciento; Engelhard 4505). El catalizador se filtra, el filtrado se concentra, y el aceite residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, utilizando dicloro-metano/metanol, 97:3, como eluyente. Se obtiene el compuesto del titulo como un sólido incoloro: p. f. 76-78°C, HPLC tR = 0.76 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 151; Rf (diclorometano/metanol, 97:3) = 0.76. Ejemplo 10: 3-benzotiazol-5-il-4-metil-N-(3-trifluoro-metil-feniP-benzamida Se emplea el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 9. Compuesto del título: p. f. 200-202°C, HPLC tR = 4.62 minutos; Rf (dicloro-metano/etanol, 98:2) = 0.30; MS-ES+: (M + H) + 413. Ejemplo 11: N-(3-isoquinolin-7-il-4-metil-fen¡P-4-(4-metil-pi perazi n-1 -i l-m eti P-3-trifluoro-meti I -benzamida Una solución de 0.162 gramos (0.584 milimoles) de isoquinolin- 7-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (paso 1.3), y 0.362 gramos (0.4897 milímoles) de 4-(4-metíl-piperazin-1-il-metil)-N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetra-metíl-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-trifluoro-metíl-benzamida, en 4.2 mililitros de dioxano, se trata con 0.184 gramos (0.867 mílimoles) de fosfato de potasio. Se pasa una corriente lenta de nitrógeno a través de la suspensión resultante durante 15 minutos, la mezcla se trata con 0.035 gramos (0.03 milimoles) de tetraquis-trifenil-fosfina-paladio, y luego se agita a 90°C durante 4 horas. Se agregan otros 0.035 gramos (0.03 milimoles) del catalizador, y se continúa la agitación a 90°C durante 15 horas. La mezcla se enfría, se filtra, y el filtrado se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía utilizando una columna de 40 gramos de gel de sílice en un aparato Combi-Flash CompanionMR (Isco Inc.). Se utiliza un gradiente de dícloro-metano/metanol (0 por ciento?15 por ciento de metanol). Las fracciones puras se reservan y se evaporan, para dar el compuesto del título como una espuma bronceada; Rf (dicloro-metano/metanol, 9:1) = 0.23; HPLC tR = 2.47 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 519. Paso 11.1: 4-(4-meti I-pipe razin-1-il-metil )-N-r4-metil-3-(4.4,5.5-tetra-metil-M ,3,21-d¡oxaborolan-2-il)-fen¡H-3-trifluoro-metil-benzam¡da El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el paso 1.1, y utilizando N-(3-bromo-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-¡l-metil)-3-trífluoro-metil-benzamida como material de partida. Se obtiene el compuesto del título como una espuma bronceada; Rf (dícloro-metano/metanol/amoniaco concentrado, 350:50:1) = 0.88; HPLC tR = 3.70 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 518. Paso 11.2: N-(3-bromo-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperaz¡n-1-¡l-metil)-3-trifluoro-metil-benzamida Una solución de 4.51 gramos (0.01 moles) de 4-bromo-metil-N- (3-bromo-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida en 50 mililitros de acetona, se enfría a 10°C, y se trata con 2.76 gramos (0.02 moles) de carbonato de potasio y 1.33 mililitros (0.012 moles) de 1-metil-piperazina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtra, y el filtrado se evapora. El residuo se disuelve en dicloro-metano (50 mililitros), y se lava con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y agua, y se seca con sulfato de sodio. La evaporación del solvente conduce al compuesto del título puro como una espuma bronceada: Rf (acetato de etílo/metanol, 8:2) = 0.16; HPLC tR = 3.39 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 470, 472. Paso 11.3: 4-bromo-met¡l-N-(3-bromo-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida Una solución que contiene 13.95 gramos (0.0493 moles) del ácido 4-bromo-metil-3-trifluoro-metil-benzoico, 9.17 gramos (0.0493 moles) de 3-bromo-4-metil-anílina, y 7.56 gramos (0.0493 moles) de 1-hidroxi-benzotríazol, en 120 mililitros de tetrahidrofurano, se enfría a 0°C, y se trata por goteo con una solución de 1.18 gramos (0.052 moles) de N,N-diciclo-hexil-carbodi-¡mida en 40 mililitros de tetrahidrofurano durante 20 minutos a 0°C. Después de 45 minutos, se remueve el baño de enfriamiento, y la mezcla se agita durante otra hora a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtra, y la diciclohexil-urea se lava con una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. El filtrado se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo/hexanos, primero 2.5:100, y luego 15:100, como eluyente. Las fracciones puras se reservan y se evaporan para dar el compuesto del título cristalino: p. f. 153-154°C; Rf (acetato de etilo/hexanos, 1:1) = 0.63; HPLC tR = 4.72 minutos; MS-ES+: (M + H)+ = 450, 452. Paso 11.4: Ácido 4-bromo-metil-3-trifluoro-metil-benzoico Una suspensión que contiene 16.33 gramos (0.08 moles) del ácido 4-metil-3-(trífluoro-metil)-benzoico, 17.08 gramos (0.096 moles) de N-bromo-succinimida, y 0.96 gramos (0.003 moles) de peróxido de dibenzoílo, en 500 mililitros de tetracloro-metano, se calienta bajo reflujo, y se irradia con una lámpara de 125 W durante 1.5 horas. La mezcla se enfría a 10°C, se filtra, y el filtrado se concentra hasta aproximadamente 50 mililitros. El sólido se filtra, se lava con una pequeña cantidad de tetracloro-metano frío, y se seca.

El compuesto del título se utiliza sin mayor purificación: p. f. 136- 140°C; HPLC tR = 3.40 minutos. Ejemplo 12: 3-isoquinolin-7-il-4-metil-N-r4-(4-metil-piperazin- 1-il-metiP-3-trifluoro-metil-fen¡p-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 11, y utilizando la 4-metil-N-[4-(4-metil-p¡perazin- 1-i I-metí l)-3-triflu oro-metí l-fen i l]-3-(4,4,5,5-tetra-metíl-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-benzamida como material de partida. Se obtiene el compuesto del título como una espuma bronceada; Rf (dicloro-metano/metanol, 9:1) = 0.10; HPLC tR = 2.34 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 519. Paso 12.1 : 4-metil-N-r4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil1-3-(4,4.5.5-tetra-metil-ri , 3, 21-d i oxa boro lan -2 -i I) -benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el paso 11.1, y utilizando la 3-bromo-4-metil-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluoro-metil- fenil]-benzamida como material de partida. Se obtiene el compuesto del título como una espuma bronceada; Rf (dicloro-metano/etanol, 9:1) = 0.1; HPLC tR = 3.57 minutos; MS-ES+: (M + H)+ = 518. Paso 12.2: 3-bromo-4-metil-N-r4-(4-metil-piperazin-1 -¡l-metil)-3-triflu oro-metí l-fen i H-benza mida A una solución de 6.1 gramos (0.025 moles) de cloruro del ácido 3-bromo-4-metil-benzoico en 50 mililitros de acetonitrilo, se le agregan, a 10°C, 7 mililitros (0.05 moles) de trietil-amina, seguidos por la adición por goteo de una solución de 4-(4-metil-piperazin-1-il-metíl)-3-trifluoro-metil-feníl-amina en 50 mililitros de acetonitrilo (reacción exotérmica). La suspensión color café se agita durante 5 horas a temperatura ambiente, y luego se deja reposar durante la noche. Se agrega acetato de etilo, y la solución se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, utilizando dicloro-metano/etanol, 93:7, conteniendo amoniaco concentrado al 1 por ciento, da el producto del título puro. Rf (dicloro-metano/etanol, 93:7, con amoniaco concentrado al 1 por ciento) = 0.4; HPLC tR = 3.14 minutos; ES-MS + : (M + H)+ = 470, 472. Ejemplo 13: 4-(4-metil-piperazin-1-il-metiP-N-(4-metil-3-quinazolin-6-il-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida Se pasa nitrógeno durante 10 minutos a través de una mezcla que contiene 0.3 gramos (0.406 milimoles) de 4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida, 0.084 gramos (0.402 milímoles) de 6-bromo-quinazolina, 1.6 mililitros de tolueno, 0.2 mililitros de etanol, y 0.4 mililitros de una solución de carbonato de sodio 2M. Luego la mezcla se trata bajo nitrógeno con 4 miligramos (0.0178 milimoles) de acetato de paladio, y 15.6 miligramos (0.0595 milimoles) de trifenil-fosfina, y se calienta a 90°C durante 4 horas. La mezcla oscura se trata con 5 mililitros de acetato de etilo, y se separa la fase orgánica. Se agregan 1.6 gramos de gel de sílice a la solución orgánica, y entonces se remueve el solvente. El producto crudo recubierto sobre el gel de sílice se purifica mediante cromatografía, utilizando una columna de 40 gramos de gel de sílice en un aparato Combi-Flash Companíon R (Isco Inc.). Se utiliza un gradiente de dicloro-metano/etanol (0 por c¡ento?25 por ciento de etanol). Las fracciones puras se reservan y se evaporan, para dar el compuesto del título como una espuma bronceada; Rf (dicloro-metano/etanol, 9:1) = 0.07; HPLC tR = 2.48 minutos; MS-ES+: (M + H)+ = 520. Ejemplo 14: 4-metil-N-r4-(4-metil-piperazin-1-il-metiP-3-trifluoro-metil-fen¡p-3-quinazolin-6-¡l-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 13, y utilizando 4-metil-N-[4-(4-meti I-pipe razín- 1-i I-metí I) -3-t rif I u oro-metí l-fen il]-3-(4, 4,5,5-tetra-metil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-benzamida y 6-bromo-quinazolina como material de partida. Se obtiene el compuesto del título como una espuma bronceada; Rf (dicloro-metano/metanol, 9:1) = 0.18; HPLC tR = 2.36 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 520. Ejemplo 15: N-(4-metil-3-ftalazin-6-il-feniP-4-(4-metil-piperazin-1 -il-metiP-3-trifluoro-metil-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 13, y utilizando 4-(4-metíl-piperazin-1-il-metil)-N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida y 6-bromo-ftalazina como material de partida. Se obtiene el compuesto del título como cristales incoloros; p. f. 204-208°C; HPLC tR = 2.53 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 520. Ejemplo 16: 4-metil-N-r4-(4-metil-piperaz¡n-1-il-metiP-3-trifluoro-metil-feniH-3-ftalazin-6-il-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 13, y utilizando 4-metil-N-[4-(4-metil-p¡ perazi n- 1-i l-metil)-3-trif I u oro- met i l-fen il]-3-(4,4, 5,5-tetra-metil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-benzamída y 6-bromo-ftalazina como material de partida. Se obtiene el compuesto del título como una espuma bronceada; Rf (dícloro-metano/metanol, 9:1) = 0.18; HPLC tR = 2.38 minutos; MS-ES+: (M + H)+ = 520. Ejemplo 17: N-(4-metil-3-ftalazin-6-il-fen¡P-4-piperazin-1-il-meti I -3-trif I uoro-meti I -benzamida Se burbujea nitrógeno a través de una mezcla de 0.295 gramos (0.648 milimoles) de N-(3-bromo-4-metil-fenil)-4-piperidin-1 -il-metil-3-trifluoro-metil-benzamída, 0.191 gramos (1.94 milimoles) de acetato de potasio, y 0.198 gramos (0.778 milimoles) de bis-(pinacolato)-diboro en 3.12 mililitros de N,N-dimetil-formamida durante aproximadamente 10 minutos. Después de la adición de 0.032 gramos (0.0391 milimoles) de dicloruro de 1 ,1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno-paladio, la mezcla se calienta a 80°C durante 6 horas. El intermediario de N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetra-metil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-f enil] -4 -pipe ridin-1 -il-metil-3 -trifluoro -metil-benzamida formado no se aisla. A la solución oscura enfriada, se le agregan, bajo nitrógeno, 6-bromo-ftalazina (0.1355 gramos, 0.648 milimoles), carbonato de cesío (0.316 gramos, 0.97 milimoles), y 0.0225 miligramos (0.0195 milimoles) de tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio. La mezcla oscura se calienta a 80°C durante 15 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se filtra. Los sólidos se lavan con N,N-dimetíl-formamida, y los filtrados combinados se evaporan bajo presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio, y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía utilizando una columna de 40 gramos de gel de sílice en un aparato Combi-Flash CompanionMR (Isco Inc.). Se utiliza un gradiente de acetato de etilo/metanol (0 por ciento?IO por ciento de metanol). Las fracciones puras se reservan y se evaporan, para dar el compuesto del título como cristales bronceados; p. f. 175-177°C; Rt (acetato de etilo/metanol, 9:1) = 0.39; HPLC tR = 2.50 minutos; MS-ES + : (M + H) + = 505. Paso 17.1 : N-(3-bromo-4-metil-fenil)-4-piperidin-1-il-metil-3-trifluoro-metil-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el paso 11.2, y utilizando piperidina como reactivo. Espuma bronceada: Rf (acetato de etilo) = 0.71; HPLC tR = 3.51 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 455, 457. Ejemplo 18: 4-dimetil-amino-metil-N-(3-isoquinolin-7-il-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzam¡da El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 17, y utilizando N-(3-bromo-4-metil-fenil)-4-dimetil-amino-metil-3-trifluoro-metil-benzamida como material de partida. Resina incolora: Rf (acetato de etilo/metanol, 9:1) = 0.40; HPLC tR =2.30 minutos; MS-ES+: (M + H) + = 464. Paso 18.1 : N-(3-bromo-4-metil-feniP-4-dimetil-amino-metil-3-trifluoro-meti I -benzami da El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el paso 11.2, y utilizando clorhidrato de dimetil-amina como reactivo. Cristales amarillentos: p. f. 169-172°C; R, (acetato de etilo/metanol, 9:1) = 0.48; HPLC tR = 4.83 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 372, 374. Ejemplo 19: 4-dimetil-amino-metil-N-(4-metil-3-ftalazin-6-il- feniP-3-trifluoro-metil-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 17, y utilizando N-(3-bromo-4-metil-fenil)-4-dimet¡l-amino-met¡l-3-trifluoro-met¡l-benzamida y 6-bromo-ftalazina como material de partida. Cristales bronceados: p. f. 240-241°C; R, (acetato de etilo/metanol, 9:1) = 0.20; HPLC tR = 2.24 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 465. Ejemplo 20: N-(4-metil-3-ftalazin-6-il-feniP-4-morfolin-4-il-metil-3-trifluoro-metil-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 17, y utilizando N-(3-bromo-4-meti l-fen i l)-4-morfol i n-4-i I-metí l-3-trifluoro-metil-benzam ida y 6-bromo-ftalazina como materíal de partida. Cristales bronceados: p. f. 236-238°C; Rf (acetato de etilo/metanol, 92.5:7.5) = 0.26; HPLC tR = 2.30 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 507. Paso 20.1 : N-(3-bromo-metil-fenil)-4-morfolin-4-il-metil-3-trifluoro-metil-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el paso 11.2, y utilizando morfolina como reactivo. Cristales incoloros: p. f. 160-162°C; Rf (acetato de etilo/hexanos, 1:1) = 0.40; HPLC tR = 3.27 minutos; MS-ES+: (M + H) + = 457, 459. Ejemplo 21 : N-(3-isoquinolin-7-il-4-metil-feniP-4-morfolin-4-il-metil-3-trifluoro-metil-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 17, y utilizando N-(3-bromo-4-metil-fenil)-4-morfolin-4-il-metil-3-trifluoro-metil-benzamida e isoquinolin-7-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico como material de partida. Resina incolora: Rf (acetato de etilo) = 0.20; HPLC tR = 2.29 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 506. Ejemplo 22: 4-metil-3-ftalazin-6-il-N-(4-piper¡din-1-il-metil-3-trifluoro-metil-feniP-benzamida El compuesto del titulo se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 17, y utilizando 3-bromo-4-metil-N-(4-piper¡din-1-íl-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida y 6-bromo-ftalazina como material de partida. Cristales bronceados: p. f. 247-249°C; HPLC tR = 2.52 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 505. Ejemplo 22: 3-bromo-4-metil-N-(4-pi pe ridi n- 1-i l-metil-3-trifl uorometi l-fen i l)-benza mida Una solución de 0.5 gramos (1.295 milimoles) de 3-bromo-N-(4-formil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-benzamida en 5 mililitros de acetato de etilo, se trata bajo nitrógeno con 0.64 mililitros (6.48 milimoles) de piperidina, y 0.0325 miligramos (0.13 milimoles) de tosilato de piridinio. La mezcla se calienta a 60°C, y se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio en pequeñas porciones durante 45 minutos. Se continúa la agitación a 60°C durante 10 minutos, después de lo cual, la suspensión espesa se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. A 10°C, la mezcla se hidroliza mediante la adición por goteo de 2 mililitros de agua. Las dos capas se separan, y la fase de acetato de etilo se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía utilizando una columna de 40 gramos de gel de sílice en un aparato Combi-Flash CompanionMR (Isco Inc.). Se utiliza un gradiente de acetato de etílo/hexanos (5 por ciento—30 por ciento de acetato de etilo). Las fracciones puras se reservan y se evaporan, para dar el compuesto del título como cristales color amarillo claro; p. f. 151-153°C; Rf (acetato de etilo) = 0.52; HPLC tR = 3.56 minutos; MS-ES+: (M + H)+ = 455, 457. Paso 22.2: 3-bromo-N-(4-form i l-3-triflu oro-metí l-fen i l)-4-metil-benzamida El 4-amino-2-trifluoro-metil-benzaldehído crudo (aceite color café, aproximadamente 3 gramos, aproximadamente 0.016 moles) se disuelve en 15 mililitros de dicloro-metano, y se trata a temperatura ambiente con trietil-amina (2.465 mililitros, 0.0177 moles). A la solución oscura se le agrega entonces lentamente una solución de 3.8 gramos (0.016 moles) de cloruro del ácido 3-bromo-4-metil-benzoico en 15 mililitros de dicloro-metano. Después de que se termina la adición, la mezcla se deja reposar durante la noche a temperatura ambiente. El dicloro-metano se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía, utilizando una columna de 120 gramos de gel de sílice en un aparato Combi-Flash Companíon R (Isco Inc.). Se utiliza un gradiente de acetato de etilo/hexanos (0 por ciento—>25 por ciento de acetato de etilo). Las fracciones puras se reservan y se evaporan, para dar el compuesto del título como cristales color amarillo claro; p. f. 193.5-195°C; Rf (acetato de etilo/hexanos, 1:3) = 0.34; HPLC tR = 4.75 minutos; MS-ES+: (M + H) + = 386, 384. Paso 22.3: 4-amino-2-trifluoro-met¡l-benzaldehído Una solución de 3 gramos (0.0161 moles) de 4-amino-2-trifluoro-metil-benzonitrilo en 9 mililitros de tetrahidrofurano seco, se trata por goteo a temperatura ambiente y bajo nitrógeno, con 26.85 mililitros (0.0403 moles) de una solución de hidruro de di-isobutil- aluminio 1.5M en tolueno. Durante la adición, la temperatura se mantiene máximo a 28°C mediante el enfriamiento apropiado. Después de que se completa la adición, la solución color café se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. Luego se agrega por goteo a una mezcla de 4.4 mililitros de metanol y 39 mililitros de una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (aproximadamente 3M). Durante la hidrólisis, la temperatura se mantiene debajo de 40°C. Después de agitar durante 15 minutos, se agrega acetato de etilo, y se separan las dos capas. La fase de acetato de etilo se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. La espuma color café obtenida consiste en las formas oligoméricas del aldehido (formación de imina), y por consiguiente, se vuelve a disolver en 10 mililitros de acetato de etilo, y se agita eficientemente durante 10 minutos con 10 mililitros de HCl 1N. Se agrega hidróxido de sodio (1N, 8.5 mililitros), y se continúa la agitación durante 5 minutos más (al final, la solución tiene un pH de aproximadamente 9). El acetato de etilo se separa, se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se evapora, para dar el 4-amino-2-trifluoro-metil-benzaldehído crudo como un aceite color café, el cual se utiliza inmediatamente en el siguiente paso. Ejemplo 23: 4-metil-N-(4-morfolin-4-il-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-3-ftalazin-6-il-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 17, y utilizando 3-bromo-4-metil-N-(4-morfolin-4-il-metil-3-trifluoro-met¡l-fenil)-benzamida y 6-bromo-ftalazina como material de partida. Cristales bronceados: p. f. 284-287°C; Rf (acetato de etilo/etanol, 95:5) = 0.16; HPLC tR = 2.25 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 507. Paso 23: 3-bromo-4-metil-N-(4-morfolin-4-il-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el paso 22.1, y utilizando 3-bromo-N-(4-formil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-benzam¡da y morfolina como material de partida. Cristales color amarillo claro: p. f. 147-151°C; HPLC tR = 3.31 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 457, 459.

Ejemplo 24: N-(4-dimetil-amino-metil-3-trifluoro-metil-feniP-4-metil-3-ftalazin-6-il-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 17, y utilizando 3-bromo-N-(4-d ¡metí l-amino-metil-3-triflu oro-metí l-fen i l)-4-metíl-benzamida y 6-bromo-ftalazina como material de partida. Cristales incoloros: p. f. 251-254°C; Rf (dicloro-metano/metanol/amoniaco concentrado, 90:10:1) = 0.45; HPLC tR = 2.22 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 465. Paso 24.1 : 3-bromo-N-(4-d¡metil-amino-met¡l-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el paso 22.1, y utilizando 3-bromo-N-(4-formil-3-trifluoro-metil-fen¡l)-4-metil-benzam¡da y clorhidrato de dimetil-amina y trietil-amina como material de partida. Cristales incoloros: p. f. 156-157°C; HPLC tR = 3.24 minutos; MS-ES + : (M + H) + = 415, 417. Ejemplo 25: 4-metil-3-ftalazin-6-il-N-(4-pirrolid¡n-1 -il-metil-3-trifluoro-feniP-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 17, y utilizando 3-bromo-4-metíl-N-(4-pirrolidin-1-il-metil-3-trífluoro-metil-fenil)-benzamida y 6-bromo-ftalazina como material de partida. Cristales incoloros: p. f. 246-250°C; Rf (dicloro-metano/metanol/amoniaco concentrado, 90:10:1) = 0.39; HPLC tR = 2.42 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 491. Paso 25.1 : 3-bromo-4-metil-N-(4-pirrolidin-1-il-metil-3-trifluoro-met¡l-feniP-benzamida El compuesto del título se sintetiza siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el paso 22.1, y utilizando 3-bromo-N-(4-formil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-benzamida y pirrolidina como material de partida. Cristales incoloros: p. f. 168-170°C; HPLC tR = 3.43 minutos; ES-MS + : (M + H)+ = 441, 443. Ejemplo 26: N-(3-(2-amino-quinazolin-6-iP-4-metil-feniP-4-(4-metil- iperazin-1-il-metiP-3-trifluoro-metil-benzamida En un tubo sellado de 50 mililitros, se agregan 0.400 gramos (1.70 milimoles) de 2-amino-6-bromo-quinazolina, 0.420 gramos (0.804 milímoles) de 4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-N-[4-metil-3-[4,4,5,5-tetra-metil-[1 ,3,2]-díoxaborolan-2-il)-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida (paso 11.1), y 0.160 gramos (0.226 milimoles) de cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio (II), a una solución de 2 mililitros de carbonato ácido de sodio acuoso 1M, 5 mililitros de tolueno, y 1 mililitro de EtOH. Después de burbujear con nitrógeno durante 5 minutos, la mezcla de reacción se sella y se calienta a 90°C durante 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla se concentra al vacío, y el residuo resultante se purifica mediante HPLC de fase inversa utilizando un sistema Varian Prostar equipado con una columna Waters xTerra (50 x 100 mililitros), y un gradiente de solvente del 0.1 por ciento de NH3 en agua/0.1 por ciento de NH3 en acetonitrilo (0 por ciento— >100 por ciento). Las fracciones puras se reservan y se evaporan, para dar 0.10 gramos (0.185 milimoles) del compuesto del título como un sólido color amarillo claro; HPLC tR (agua/acetonitrilo) = 8.4 minutos; MS-ES+: (M + H)+ = 535. Paso26.1 : 2-amino-6-bromo-quinazolina En un tubo de reacción de 250 mililitros, se disuelven 9.30 gramos (45.4 mílimoles) de 5-bromo-2-fluoro-benzaldehído y 12.40 gramos (68.1 milimoles) de carbonato de guanidína en 130 mililitros de N.N-dimetil-acetamida. Después de burbujear la solución con nitrógeno durante 1 hora, se sella el tubo y se calienta a 140°C durante 3 horas. Después de enfriarse, la reacción se diluye con 50 mililitros de una solución saturada de NaHCO3 y 300 mililitros de agua, y se agita durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recolecta, se lava primero con 50 mililitros de agua, seguidos por 50 mililitros de éter, y se seca al aire para dar 4.0 gramos (17.7 milimoles) del compuesto del título: HPLC tR = 5.6 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 225. Ejemplo 27: Cápsulas blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de los compuestos de la Fórmula I mencionados en cualquiera de los Ejemplos anteriores, como sigue: Composición: Ingrediente activo 250 gramos Lauroglycol 2 litros Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglycol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S. A., Saint Priest, Francia), y se muele en un pulverizador húmedo, para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Luego se introducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda, utilizando una máquina llenadora de cápsulas. Ejemplo 28: Tabletas que comprenden a los compuestos de la Fórmula I Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula I, de los Ejemplos 1 a 10, con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos convencionales: Composición: Ingrediente activo 100 miligramos Lactosa cristalina 240 miligramos Avicel 80 miligramos PVPPXL 20 miligramos Aerosil 2 miligramos Estearato de magnesio 5 miligramos 447 miligramos Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo, y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, Perforadora de 10 milímetros). Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, EUA), PVPPXL es polivinil-polipirrolídona, reticulada (BASF, Alemania). Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES
2. Un compuesto de la Fórmula I: en donde: R- es hidrógeno ó -N(R6R7), en donde cada uno de R6 y R7 es alquilo, ó R6 y R , junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, en donde los átomos adicionales del anillo se seleccionan a partir de carbono y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y cuyo anillo está insustituido, o si está presente un átomo de nitrógeno adicional del anillo, insustituido o sustituido por alquilo en ese átomo de nitrógeno; R2 es hidrógeno ó -CH2-N(R6R7), en donde cada uno de R6 y R7 es alquilo, ó R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, en donde los átomos adicionales del anillo se seleccionan a partir de carbono y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y cuyo anillo está insustituido, o si está presente un átomo de nitrógeno adicional del anillo, ¡nsustituido o sustituido por alquilo en ese átomo de nitrógeno; con la condición de que cuando menos uno de R^ y R2 es hidrógeno; R3 es halógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R es heterocíclilo bicíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en: en donde: X es CH, N, ó C-NH2; Y es CH ó N; con la condición de que no sean ambos X e Y simultáneamente N; y R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenilo insustituido o sustituido; A es -C(=O)-NH- (con el -NH- enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I), ó -NH-C(=O)- (con el -C(=O)- enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I); Z es CH ó N; y Q es -S- ó -CH = CH-; o una sal del mismo, en donde estén presentes uno o más grupos formadores de sales. 2. Un compuesto de la Fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es -CH = CH-, y R1f R2, R3, R , R5, A y Z son como se definen en la reivindicación 1, o una sal - de preferencia farmacéuticamente aceptable - del mismo.
3. 3. Un compuesto de la Fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es -C( = O)-NH-, con el -NH- enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I, y R,, R2, R3, R4, R5, Q y Z son como se definen en la reivindicación 1, o una sal - de preferencia farmacéuticamente aceptable - del mismo.
4. 4. Un compuesto de la Fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de R^ y R2 es hidrógeno, y el otro es hidrógeno o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en: para R2: en donde "Alk" es alquilo, de preferencia alquilo inferior, más preferiblemente metilo ó etilo; y R3, R , R5, A, Q, y Z son como se definen en la reivindicación 1, o una sal - de preferencia farmacéuticamente aceptable - del mismo.
5. 5. Un compuesto de la Fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: cada uno de Ri y R2 es hidrógeno; R3 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metilo; R es heterociclilo bicíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en: en donde: X es HC, N, ó C-NH2; Y es CH ó N; con la condición de que no sean ambos X e Y simultáneamente N; y R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo; (en donde R4 es de preferencia: A es -C(=O)-NH- (con el -NH- enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I), ó -NH-C(=O)- (con el -C(=O)- enlazado al anillo que comprende Q y Z en la Fórmula I); Z es CH; y Q es -CH = CH-; o una sal - de preferencia farmacéuticamente aceptable - del mismo, en donde estén presentes uno o más grupos formadores de sales.
6. 6. Un compuesto de la Fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es:
7. 7. Un comp iuesto de la. Fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: N-(3-isoquinolin-7-íl-4-metil-fen¡l)-3-trifluoro-met¡l-benzamida, N-(4-metil-3-quinazolin-6-íl-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, 3-isoquinolin-7-il-4-metil-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida, 4-metil-3-quinazolin-6-il-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamída, N-(3-benzotiazol-6-il-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, 3-benzotiazol-6-il-4-metil-N-(3-trifluoro-met¡l-fenil)-benzamida, N-(4-metil-3-ftalazin-6-il-fenil)-3-trifluoro-metil-benza ida, 4-m eti l-3-ftalazin-6-il-N-(3-trifluoro-m eti l-fen il)-benza mida, N-(3-benzotiazol-5-íl-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamída, 3-benzotiazol-5-il -4 -metíl-N-(3 -trifluoro -metil -fe n ¡ I ) -benzamida, N-(3-isoquinolin-7-il-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluoro-metil-benzamida, 3-isoquinolin-7-il-4-metil-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluoro-metíl-fenil]-benzamida, 4-metil-N-[4 -(4 -metil-piperazin-1-il-metil)-3 -tri fluoro - etil-fenil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-benzamida, 4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-N-(4-metil-3-quinazolin-6-il-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, 4-metíl-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil)-3-quinazolin-6-il-benzamida, N-(4-metil-3-ftalazin-6-il-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluoro-metil-benzamida, 4-m etil-N- [4- (4 -metil-piperazin-1-il-metil)-3 -trifluoro -metil-fenil]-3-ftalazin-6-íl-benzamida, N-(4-metil-3-ftalazin-6-il-fenil)-4-piperidin-1-il- etil-3-trifluoro-metil-benzamida, 4-dimetil-amino-metil-N-(3-isoquinolin-7-il-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, 4-dimetil-amino-metil-N-(4-metil-3-ftalazin-6-il-fenil)-3- trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-ftalazin-6-il-fenil)-4-morfol¡n-4-il-met¡l-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(3-isoquinolin-7-il-4-metil-fenil)-4-morfolin-4-¡l-metil-3-trifluoro-metíl-benzamida, 4-m etil-3-ftalazin-6-il-N-(4-piperidin- 1-i l-metil-3-trifl uoromet il -fe nil)-benzamida, 4-metil-N-(4-morfolin-4-il-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-3-ftalazin-6-il-benzamida, N-(4-dimetil-amino-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-3-ftalazin-6-il-benzamida, 4-metil-3-ftalazin -6 -il-N-(4-pirrolidin-1 -il-metil-3 -trifluoro -metil-fenil)-benzamida, y N-(3-(2-amino-quinazolin-6-il)-4-metil-fenil)-4-(4-metil-pipe razin-1 -il-metil)-3 -trifluoro-metil-benzamida. o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde esté presente un grupo formador de sal.
8. 8. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, el cual comprende hacer reaccionar un derivado de ácido borónico de la Fórmula II: en donde DT y D2 son hidroxilo ó hidroxilo sustituido, o junto con el átomo de boro de enlace y dos átomos de oxígeno de enlace forman un anillo de la Fórmula HA: en donde E es alquileno, alquileno sustituido, cicloalquileno insustituido o sustituido, bicicloalquileno insustituido o sustituido, o tricicloalquileno insustituido o sustituido, con un componente de acoplamiento de la Fórmula lll: R4-L (III) en donde R4 es como se define de acuerdo con la reivindicación 1, y L es un grupo saliente; y si se desea, transformar un compuesto de la Fórmula I en un compuesto diferente de la Fórmula I, transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, y/o transformar un compuesto libre que se pueda obtener de la Fórmula I en una sal del mismo.
9. 9. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. 10. Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para utilizarse en el diagnóstico y/o tratamiento terapéutico del animal, en especial un mamífero, o un cuerpo humano.
11. 11. El uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el tratamiento, o para la preparación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos que dependan de una o más quinasas de proteína, en especial de una o más quinasas de proteína tírosina, especialmente seleccionadas a partir del grupo que consiste en c-abl, KDR, c-Src, c-raf, b-raf, Tie/Tek, y la quinasa KDR; o una variante mutada de las mismas.
12. 12. El uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el tratamiento, o para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, de una enfermedad proliferativa.
13. 13. Un método de tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de una quinasa, y/o que sea una enfermedad proliferativa; el cual comprende administrar una cantidad profilácticamente, o en especial terapéuticamente efectiva, de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en especial a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que, tomando en cuenta una de las enfermedades mencionadas, requiera dicho tratamiento.
14. 14. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y una segunda sustancia de fármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.