PT1773816E - Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp - Google Patents

Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp Download PDF

Info

Publication number
PT1773816E
PT1773816E PT57910606T PT05791060T PT1773816E PT 1773816 E PT1773816 E PT 1773816E PT 57910606 T PT57910606 T PT 57910606T PT 05791060 T PT05791060 T PT 05791060T PT 1773816 E PT1773816 E PT 1773816E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
mmol
tert
butyl
mixture
solution
Prior art date
Application number
PT57910606T
Other languages
English (en)
Inventor
Peter D J Grootenhuis
Jinglan Zhou
Sarah S Hadida Ruah
Anna R Hazlewood
Fredrick F Van Goor
Ashvani K Singh
Jason Mccartney
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35429349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1773816(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PT1773816E publication Critical patent/PT1773816E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C211/50—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton with at least two amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/78—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/34—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/48707—Physical analysis of biological material of liquid biological material by electrical means
    • G01N33/48728—Investigating individual cells, e.g. by patch clamp, voltage clamp
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5035—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on sub-cellular localization
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants

Description

DESCRIÇÃO
MODULADORES DE TRANSPORTADORES DE CASSETE DE LIGAÇÃO DE ATP CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a moduladores de transportadores da cassete de ligação a ATP ("ABC") ou os seus fragmentos, incluindo Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator ("CFTR"), e suas composições. A presente invenção também se refere a métodos de tratamento de doenças mediadas por transportadores ABC que utilizam esses moduladores.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os transportadores ABC são uma familia de proteínas de membrana transportadoras que regulam o transporte de uma grande variedade de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos e xenobióticos, bem como aniões. Os transportadores ABC são proteínas da membrana homólogas que ligam e usam adenosina trifosfato celular (ATP) para as suas atividades especificas. Alguns desses transportadores foram descobertos como proteínas de resistência a multidrogas (como a glicoproteina MDR1-P, ou a proteina de resistência a múltiplos fármacos MRP1), defendendo as células cancerosas malignas contra agentes quimioterapêuticos. Até à data, foram identificados 48 transportadores ABC e agrupados em sete familias com base na sua identidade de sequência e função.
Transportadores ABC regulam uma variedade de funções fisiológicas importantes dentro do corpo e fornecem defesa contra compostos ambientais nocivos. Devido a isto, representam alvos potenciais de fármacos importantes para o tratamento de doenças associadas com defeitos no transportador, prevenção do transporte do fármaco para fora da célula alvo, e intervenção em outras doenças em que a modulação da atividade do transportador ABC pode ser benéfica.
Um membro da família do transportador ABC comumente associada à doença é o canal de aniões mediado por cAMP/ ATP, CFTR. CFTR é expresso numa variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais de absorção e secreção, onde regula o fluxo do anião através da membrana, bem como a atividade de outros canais de iões e proteínas. Em células epiteliais, o funcionamento normal de CFTR é crítico para a manutenção do transporte de eletrólito ao longo do corpo, incluindo tecido respiratório e digestivo. CFTR é composto por cerca de 1480 aminoácidos que codificam para uma proteína constituída por uma repetição em série de domínios transmembranares, cada uma contendo seis hélices transmembrana e um domínio de ligação de nucleótido. Os dois domínios transmembranares estão ligados por um grande domínio (R) , polar, regulador com múltiplos locais de fosforilação que regula a atividade do canal e o tráfico celular. O gene que codifica CFTR foi identificado e sequenciado (Ver Gregory, RJ et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, DP et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, JR et al. (1989) Science 245:1066-1073). Um defeito nesse gene provoca mutações no CFTR resultando em fibrose cística ("FC"), a doença genética mortal mais comum nos seres humanos. A fibrose cística afeta aproximadamente um em cada 2500 recém-nascidos nos Estados Unidos. Dentro da população geral dos Estados Unidos, até 10 milhões de pessoas carregam uma única cópia do gene defeituoso, sem efeitos nocivos aparentes. Em contraste, os indivíduos com duas cópias do gene associado FC sofrem os efeitos debilitantes e fatais da FC, incluindo a doença pulmonar crónica.
Em pacientes com fibrose cistica, as mutações no CFTR expressas endogenamente no epitélio respiratório leva a reduzida secreção do anião apical provocando um desequilíbrio iónico e de transporte de fluido. A diminuição resultando no transporte do anião contribui para a acumulação reforçada de muco no pulmão e as infeções microbianas de acompanhamento que, finalmente, causam a morte em pacientes com FC. Além das doenças respiratórias, os pacientes com FC normalmente sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se não tratada, resulta em morte. Além disso, a maioria dos homens com fibrose cistica são inférteis e a fertilidade é diminuída entre as mulheres com fibrose cistica. Em contraste com os efeitos severos de duas cópias do gene FC associado, indivíduos com uma única cópia do gene FC exibem aumento da resistência à cólera e à desidratação resultante da diarreia - explicando talvez a frequência relativamente elevada do gene FC dentro da população. A análise da sequência do gene CFTR de cromossomas FC revelou uma variedade de doenças causadas por mutações (Cutting, GR et ai. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et ai. (1990) Cell 61:863:870; e Kerem, BS. et ai. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, BS et ai. (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 87:8447-8451). Até à data,> 1000 doenças causando mutações no gene da FC foram identificados (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). A mutação mais predominante é uma deleção de fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácido CFTR, e é vulgarmente referido como F508-CFTR. Esta mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cistica e está associada com uma doença grave. A supressão do resíduo 508 em AF508-CFTR impede a proteína nascente de dobrar corretamente. Isto resulta na incapacidade da proteína mutante sair do ER, e o tráfego para a membrana plasmática. Como resultado, o número de canais presentes na membrana é muito menor do que o observado em células que expressam o tipo selvagem de CFTR. Além do tráfico prejudicado, a mutação resulta numa abertura de canal defeituosa. Juntos, o número reduzido de canais na membrana e a abertura defeituosa levam à redução do transporte aniónico através dos epitélios levando a iões com defeito e transporte de fluidos. (Quinton, PM (1990), FASEB J. 4:2709-2727). Os estudos mostraram, no entanto, que os números reduzidos de AF508-CFTR na membrana são funcionais, ainda que menos do que o CFTR de tipo selvagem. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354:526- 528; Denning et al. , Supra; Pasyk e Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270:12347-50). Além de AF508-CFTR, outra doença que provoca mutações no CFTR que resultam do tráfico de defeito, a síntese e/ou a abertura do canal pode ser positiva ou negativa regulada para alterar a secreção de aniões e modificar a progressão e/ou a gravidade da doença.
Embora o CFTR transporte uma variedade de moléculas para além de aniões, é evidente que o seu papel (o transporte de aniões) representa um elemento dum importante mecanismo de transporte de iões e água através do epitélio. Os outros elementos incluem o canal epitelial de Na+, ENaC, co-transportadores Na+/2C1~/K+, bomba de Na+-K+ -ATPase e canais da membrana basolateral K+, que são responsáveis pela absorção de cloreto na célula.
Estes elementos trabalham em conjunto para alcançar o transporte direcional através do epitélio via a sua expressão seletiva e localização dentro da célula. A absorção de cloreto tem lugar pela atividade de coordenação de ENaC e CFTR presente na membrana apical e a da bomba Na+-K+-ATPase e canais Cl- expressos na superfície basolateral da célula. 0 transporte ativo secundário de cloreto a partir do lado luminal leva à acumulação intracelular de cloreto, que pode então deixar a célula passivamente através dos canais Cl”, resultando num transporte vetorial. 0 arranjo do co-transportador de Na+/ 2C1~/K+, da bomba de Na+ -K+-ATPase e canais da membrana basolateral K+ na superfície basolateral e CFTR no lado luminal coordenam a secreção de cloreto através de CFTR no lado luminal. Dado que a água nunca é provavelmente ativamente transportada em si, o seu fluxo através dos epitélios depende gradientes osmóticos transepiteliais minúsculos gerados pelo fluxo de grandes quantidades de sódio e de cloreto.
Além da fibrose cística, a modulação da atividade de CFTR pode ser benéfica para outras doenças não diretamente causadas por mutações no CFTR, tais como doenças de secreção de proteínas e outras doenças mediadas por dobragem de CFTR. Estes incluem, mas não estão limitadas a, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença do olho seco, e sindrome de Sjõgren. DPOC é caracterizada por limitação do fluxo aéreo que é progressiva e não totalmente reversível. A limitação do fluxo de ar é devido a uma hipersecreção de muco, enfisema, e bronquiolite. Ativadores de tipo selvagem ou mutante de CFTR oferecem um tratamento potencial da hipersecreção de muco e comprometimento do transporte mucociliar, que é comum em pacientes com DPOC. Especificamente, aumentando a secreção do anião através de CFTR pode facilitar o transporte de fluido para dentro do liquido da superfície das vias aéreas para hidratar o muco e otimizar a viscosidade do fluido periciliar. Isto conduziria a um aumento da eliminação mucociliar e uma redução dos sintomas associados com a DPOC. A doença do olho seco é caracterizada por uma diminuição da produção de lágrima aquosa e pelicula lacrimal lipídica anormal, proteína e perfis de mucina. Existem muitas causas do olho seco, alguns dos quais incluem a idade, cirurgia ocular Lasik, artrite, medicamentos, queimaduras químicas/térmicas, alergias e doenças, como a fibrose cística e síndrome de Sjõgren. 0 aumento da secreção de aniões através de CFTR iria reforçar o transporte de fluidos a partir das células endoteliais da córnea e glândulas secretoras que rodeiam o olho para aumentar a hidratação da córnea. Isso ajudaria a aliviar os sintomas associados à doença do olho seco. 0 Síndrome de Sjõgren é uma doença autoimune em que o sistema imunitário ataca glândulas produtoras de humidade em todo o corpo, incluindo o olho, boca, pele, tecido respiratório, fígado, vagina, e intestino. Os sintomas incluem o olho seco, boca e vagina, assim como a doença pulmonar. A doença também está associada com a artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, esclerose sistémica, e polimipositis/dermatomiosite. Acredita-se que o tráfico de proteína defeituosa provoca a doença, para a qual as opções de tratamento são limitadas. Moduladores da atividade de CFTR podem hidratar os vários órgãos atingidas pela doença e ajudar a elevar os sintomas associados.
Como discutido acima, acredita-se que a deleção do resíduo 508 no AF508-CFTR impede a proteína nascente de dobrar corretamente, resultando na incapacidade desta proteína mutante para sair do ER, e o tráfego para a membrana plasmática. Como resultado, quantidades insuficientes de proteína madura estão presentes na membrana plasmática e o transporte de cloreto no interior de tecidos epiteliais é significativamente reduzido. Na verdade, este fenómeno celular de processamento ER defeituoso de transportadores ABC pela máquina ER demonstrou ser a base subjacente não só para a doença FC, mas para uma ampla gama de outras doenças herdadas e isoladas. As duas formas que a maquinaria ER máquinas pode funcionar mal ou é por perda de acoplamento para exportação de proteínas de ER conduzindo à degradação, ou pela acumulação ER destas proteínas defeituosas/não dobradas [Aridor M, et ai., Nature Med., 5 (7), pp 745-751 (1999); Shastry, BS, et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al. , Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); More11o, JP et al., TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. As doenças associadas com a primeira classe de mau funcionamento de ER são a fibrose cística (devido a má dobragem de AF508-CFTR como discutido acima), enfisema hereditário (devido a al-antitripsina; não variantes Piz), hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como a deficiência em Proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, deficiências de processamento de lipídios, como a hipercolesterolemia familiar, cilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças do depósito lisossómico, como doença I-célula/ Pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses (devido a enzimas de processamento lissossomal), Sandhof/Tay -Sachs (devido a β-Hexosaminidase), Crigier-Najjar tipo II (devido a UDP-glucuronil-sialic-transferase), Poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus (devido ao recetor da insulina), nanismo Laron (devido ao recetor da hormona do crescimento), deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário (devido à hormona preproparatiroide), melanoma (devido a tirosinase). As doenças associadas com a última classe de mau funcionamento de ER são glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditário (devido a al-antitripsina (variante PiZ), hipotireoidismo congénito, osteogenesis imperfecta (devido ao procolágeno tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditária (devido ao fibrinogénio), deficiência de ACT (devido a al-antiquimotripsina), Diabetes insípido (Dl), neurohipofiseal Dl (devido à hormona Vasopvessin/recetor V2), nefrogénico Dl (devido a Aquaporin II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (devido à proteína 22 da mielina periférica), doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer (devido a pAPP e presenilinas), doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos poliglutamínicos tais como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal e bulbar, atrofia palidoluisiana dentatorubral, e distrofia miotónica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (devido ao processamento defeituoso da proteína do prião), doença de Fabry (devido a lisossomal α-galactosidase A) e síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker (devido a defeito de processamento PRP).
Além disso a supra-regulação de atividade de CFTR, redução da secreção de anião por moduladores de CFTR pode ser benéfico para o tratamento de diarreias secretoras, no qual o transporte de água epitelial é dramaticamente aumentada como resultado de transporte de cloreto segregado ativado. 0 mecanismo envolve a elevação de cAMP e a estimulação de CFTR.
Embora haja várias causas de diarreia, as principais consequências de doenças diarreicas, resultantes do transporte excessivo de cloreto são comuns a todos, e incluem desidratação, acidose, comprometimento do crescimento e morte.
Diarreias agudas e crónicas representam um grande problema médico em muitas áreas do mundo. A diarreia é tanto um fator significativo na desnutrição como a principal causa de morte (5000000 mortes/ ano) em crianças menores de cinco anos de idade.
Diarreias secretoras são também uma condição perigosa em pacientes com sindrome de imunodeficiência adquirida (SIDAS) e doença inflamatória crónica do intestino (IBD) . 16 milhões de viajantes para os parses em desenvolvimento a partir de nações industrializadas a cada ano desenvolvem diarreia, com a gravidade e número de casos de diarreia variáveis dependendo do pais e da área das viagens. A diarreia em animais de estábulo e animais de estimação, tais como vacas, porcos e cavalos, ovelhas, cabras, gatos e cães, também conhecida como diarreia neonatal é a maior causa de morte nestes animais. A diarreia pode resultar de qualquer grande transição, como movimento fisico ou a desmama, bem como em resposta a uma variedade de infeções bacterianas ou virais e, geralmente, ocorre dentro das primeiras horas da vida do animal. A bactéria mais comum que causa a diarreia é a E-coli enterotoxogénica (ETEC), que tem o antigénio pilus K99. Causas virais mais comuns de diarreia incluem rotavirus e coronavirus. Outros agentes infeciosos incluem Cryptosporidium, Giardia lamblia, e salmonela, entre outros.
Os sintomas da infeção por rotavirus incluem excreção de fezes aquosas, desidratação e fraqueza. O coronavirus provoca uma doença mais grave em animais recém-nascidos, e tem uma taxa de mortalidade mais elevada do que a infeção por rotavirus. Muitas vezes, no entanto, um animal jovem pode ser infetado com mais do que um virus ou com uma combinação de microrganismos virais e bacterianos de uma só vez. Isto aumenta drasticamente a gravidade da doença.
Por conseguinte, existe uma necessidade de moduladores de uma atividade transportadora de ABC, e suas composições, que podem ser utilizados para modular a atividade do transportador ABC na membrana da célula de um mamifero. Há uma necessidade de métodos de tratamento de doenças mediadas por transportadores ABC utilizando esses moduladores da atividade do transportador ABC. Há uma necessidade de métodos para modular uma atividade transportadora de ABC numa membrana da célula de um mamifero ex vivo.
Existe uma necessidade de moduladores da atividade de CFTR que podem ser utilizados para modular a atividade de CFTR na membrana da célula de um mamifero. Há uma necessidade de métodos de tratamento de doenças mediadas por CFTR utilizando tais moduladores da atividade de CFTR.
Existe uma necessidade para métodos de modulação da atividade de CFTR numa membrana da célula de um mamifero ex vi vo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi agora descoberto que os compostos da presente invenção, e as composições farmaceuticamente aceitáveis, são úteis como moduladores da atividade do transportador ABC. Estes compostos são N-(5-hidroxi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida, ou um seu sal farmacêutico. De acordo com um outro aspeto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o composto mencionado antes ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Estes compostos e as composições farmaceuticamente aceitáveis são úteis para o tratamento ou mitigação da gravidade de uma variedade de doenças, desordens ou condições, incluindo, mas não limitado a, fibrose cistica, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências na fibrinólise-coagulação, tal como a deficiência em proteina C, angioedema hereditário Tipo 1, as deficiências de processamento de lipidios, como a hipercolesterolemia familiar, cilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de depósito lisossómico, como doença I-célula/ pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus, nanismo laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipotireoidismo congénito, osteogénese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipido (Dl), neurohipofiseal Dl, nefrogénico Dl, sindrome de dente de Charcot-Marie, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos poliglutaminicos tais como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal e bulbar, atrofia palidoluisiana dentatorubral, e distrofia miotónica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, sindroma de Gerstmann-Straussler-Scheinker, DPOC, doença do olho seco, e doença de Sjõgren.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Descrição Geral de Compostos da Invenção:
De acordo com a presente invenção, são fornecidos N- (5-hidroxi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Estes compostos são aqui referidos como compostos da presente invenção.
Os compostos reivindicados são úteis como moduladores da atividade do transportador ABC e caem sob a fórmula geral I:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
Ar1 é um anel aromático monociclico de 5-6 membros possuindo 0-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre, em que o referido anel está opcionalmente fundido com um anel monociclico ou biciclico de 5-12 membros, aromático, parcialmente insaturado ou saturado, em que cada anel contém 0-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre, em que Ar1 tem m substituintes, cada um selecionado independentemente a partir de -WRw; W é uma ligação ou é uma cadeia alquilideno C1-C6 opcionalmente substituída, em que uma ou duas unidades metileno de W são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -C02-, -OCO-, -NR'C02-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR', -S02NR'-, NR'S02 -, ou -NR'S02NR'-;
Rw é independentemente R', halo, NO2, CN, CF3, ou OCF3; m é 0 - 5 ; cada um de R1, R2, R3, R4, e R5 é independentemente X-Rx; X é uma ligação ou é uma cadeia alquilideno C1-C6 opcionalmente substituída, em que uma ou duas unidades metileno de X estão opcionalmente e independentemente substituídos por -C0-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -C02-, -OCO-, —NR'C02-, -0-, -NR'CONR'-, -0C0NR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR', -S02NR'-, NR'S02 -, ou -NR'S02NR'-;
Rx é independentemente R ' , halo, NO2, CN, CF 3, ou 0CF3; R6 é hidrogénio, CF3, -OR', -SR', ou um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído; R7 é hidrogénio ou um grupo alifático Ci_g, opcionalmente substituído com -X-Rx; R' é selecionado independentemente de entre hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de entre um grupo alifático Ci-C3, um anel monociclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado que tem 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio, ou enxofre, ou um sistema de anel biciclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado, possuindo 0-5 heteroátomos selecionados independentemente a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas juntamente com o átomo (s) ao qual estão ligadas para formar um anel monociclico ou um anel biciclico opcionalmente substituído com 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado com 0-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre.
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula I:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
Ar1 é um anel aromático monocíclico de 5-6 membros possuindo 0-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre, em que o referido anel está opcionalmente fundido com um anel monocíclico ou bicíclico de 5-12 membros, aromático, parcialmente insaturado ou saturado, em que cada anel contém 0-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre, em que Ar1 tem m substituintes, cada um selecionado independentemente a partir de -WRw; W é uma ligação ou é uma cadeia alquilideno C1-C6 opcionalmente substituída, em que uma ou duas unidades metileno de W são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -C02-, -OCO-, -NR'C02-, -O-, -NR'CONR'-, -0C0NR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR', -S02NR'-, NR'S02 -, ou -NR'S02NR'-;
Rw é independentemente R', halo, N02, CN, CF3, ou OCF3; m é Ο - 5 ; cada um de R1, R2, R3, R4, e R5 é independentemente X-Rx; X é uma ligação ou é uma cadeia alquilideno Ci-C6 opcionalmente substituída, em que uma ou duas unidades metileno de X estão opcionalmente e independentemente substituídos por -C0-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -C02-, -OCO-, -NR'C02-, -0-, -NR'CONR'-, -0C0NR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR', -S02NR'-, NR'S02 -, ou -NR'S02NR'-;
Rx é independentemente R ' , halo, N02, CN, CF 3, ou OCF3; R6 é hidrogénio, CF3, -OR', -SR', ou um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído; R7 é hidrogénio ou um grupo alifático Ci_6, opcionalmente substituído com -X-Rx; R' é selecionado independentemente de entre hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de entre um grupo alifático Ci-Cs, um anel monociclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado que tem 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio, ou enxofre, ou um sistema de anel biciclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado, possuindo 0-5 heteroátomos selecionados independentemente a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas juntamente com o átomo (s) ao qual estão ligadas para formar um anel monociclico ou um anel biciclico opcionalmente substituído com 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado com 0-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre. desde que: i) quando R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são hidrogénio, então Ar1 não é fenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2- metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2- bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-hidroxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, ácido 3,5-dicarboxílico-fenilo, 2,4- dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3 -nitro-4-metilfenilo, ácido 3-carboxilico-fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-etoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2-etilfenilo, ou 4-etoxicarbonilfenil; ii) quando R1, R2, R3, R5, R6 e R7 são hidrogénio, e R4 é metoxi, então Ar1 não é 2-fluorofenilo ou 3-fluorofenilo; iii) quando R1, R3, R4, R5, R6 e R7 são hidrogénio, R2 é 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina-l-il-sulfonilo, então Ar1 não é 3-trifluorometilfenil; iv) quando R1, R2, R3, R4, R5 e R7 são hidrogénio, R6 é metilo, então Ar1 não é fenilo; v) quando R , R , R , R e R são hidrogénio, R e R tomados em conjunto, são metilenodioxi, então Ar1 não é 4- clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofenilo, 4- carboetoxifenilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-carboetoxi-benzotiazol-2-il, 6-halobenzothiazol-2-il, 6-nitro- benzotiazol-2-il, ou 6-tiociano-benzotiazol-2-il. vi) quando R1, R4, R5, R6 e R7 são hidrogénio, R2 e R3, tomados em conjunto, são metilenodioxi, então Ar1 não é 4-fenilo substituído em que o referido substituinte é -SCq NHRXX, em que Rxx é 2-piridinilo, 4-metil-2-pirimidinilo, 3.4- dimetil-5-isoxazolilo; 1 r\ Q n r r '—j vii) quando R,R,R,R,R,R eR são hidrogénio, então Ar1 não é tiazol-2-il, 1H-1,2,4-triazol-3-il, ou 1H-1,3,4-triazol-2-il; viii) quando R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são hidrogénio, e R4 é CF3, OMe, cloro, SCF3, ou OCF3, então Ar1 não é 5-metil-1,2-oxazol-3-il, tiazol-2-il, 4-fluorofenilo, pirimidin-2-il, 1-metil-l,2-(1H)-pirazol-5-il, piridina-2-il, fenilo, N-metil-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 5-metil-imidazol-2-il, 1,3-oxazol-2-il, ou 1,3,5-(1H)-triazol-2-il; ix) quando cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 é hidrogénio, então Ar1 não é pirimidin-2-il, 4,6-dimetil-pirimidin-2-il, 4-metoxi-6-metil-l,3,5-triazina-2-il; -5-bromo-piridin-2-il, piridin-2-il, ou 3,5-dicloro-piridin-2- il; x) quando cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 é hidrogénio, R6 é hidroxilo, então Ar1 não é 2,6-dicloro-4-aminossulfonil-fenilo ; xi) quando R2 ou R3 é um N-piperazilo opcionalmente substituído, N-piperidilo ou N-morfolinilo, então Ar1 não é um anel opcionalmente substituído selecionado de entre tiazol-2-il, piridilo, fenilo, tiadiazolilo, benzotiazol-2-il, ou indazolilo; xii) quando R2 é ciclohexilamino, fenil então Ar1 não é fenilo opcionalmente substituído, piridilo, ou tiadiazolilo opcionalmente substituído; xiii) Ar1 não é tetrazolilo opcionalmente substituído; o a r r g η xiv) quando cada um deR,R,R,R,eR é hidrogénio, e R e R3 são ambos simultaneamente CF3, cloro, metilo ou metoxi, então Ar1 não é 4,5-di-hidro-l,3-tiazol-2-il, tiazol-2-il, ou [3,5-bis (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il] fenilo; xv) quando cada um de R1, R4, R5, R6, e R7 é hidrogénio, e
Ar1 é tiazol-2-il, então nem R2 nem R3 é isopropilo, cloro, ou CF3; xvi) quando Ar1 é 4-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, fenilo, ou 3-clorofenilo, então: a) quando cada um deR,R,R,R,R,eR é hidrogénio, então R3 não é metoxi; ou b) quando cada um de R , R , R , R , R , eR é hidrogénio, então R2 não é cloro; ou c) quando cada um de R , R,R,R,R, eR é hidrogénio, então R4 não representa um grupo metoxi; ou η q a r q r d) quando cada um deR,R,R,R,eR é hidrogénio, e R é etilo, então R2 não é cloro; e) quando cada um deR,R,R,R,R,eR é hidrogénio, então R3 não é cloro; xvi) quando cada um deR,R,R,R,R,eR é hidrogénio, e R2 é CF3 ou OCF3, então Ar1 não é [3,5-bis (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]; xvii) quando cada um de R1, R2, R4, R5, R6, e R7 é hidrogénio, e R3 é hidrogénio ou CF3, então, Arl não é um fenilo substituído com -OCthCthPh, -OCH2CH2 (2- trifluorometil-fenil), -OCH2CH2- (6,7-dimetoxi-l,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-il), ou lH-pirazol-3-il substituído; e xviii) os dois compostos seguintes são excluídos:
e 2. Composto e definições:
Tal como aqui utilizado, as seguintes definições aplicam-se a menos que indicado de outra forma. 0 termo "transportador-ABC" como aqui utilizado significa uma proteína transportadora ABC ou um seu fragmento que compreende pelo menos um domínio de ligação, em que a referida proteína ou fragmento da mesma está presente in vivo ou in vitro. 0 termo "domínio de ligação", tal como aqui utilizado, significa um domínio sobre o transportador ABC que se pode ligar a um modulador. Ver, por exemplo, Hwang, TC et ai., J. Gen. Physiol. (1998):111 (3), 477-90. O termo "CFTR", tal como aqui utilizado, significa regulador da condutância da transmembrana da fibrose cística ou uma mutação do mesmo capaz de atividade reguladora, incluindo, mas não limitado a, AF508 CFTR e G551D CFTR (ver, por exemplo, http ://www. genet.sickkids. on.ca/cftr/, para mutações do gene CFTR). O termo "modulação", como aqui utilizado, significa aumentar ou diminuir por uma quantidade mensurável.
Para os fins desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, da versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75 Ed. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica, são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999 e "March's Advanced Organic Chemistry ", 5th Ed, Ed.: Smith, MB e March, J., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2001.
Tal como aqui descrito, os compostos da invenção podem, opcionalmente, ser substituídos com um ou mais substituintes, tais como são ilustrados em geral acima, ou como exemplificado por determinadas classes, subclasses e espécies da invenção. Deve notar-se que a frase "opcionalmente substituído" é utilizada intermutavelmente com a expressão "substituído ou não substituído". Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de radicais de hidrogénio numa dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. A menos que indicado de outro modo, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição numa dada estrutura pode ser substituída com mais do que um substituinte selecionado a partir de um grupo especificado, o substituinte pode ser quer ou igual ou diferente em cada posição. As combinações de substituintes previstas por esta invenção são de preferência aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo "estável", tal como aqui utilizado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando sujeitos a condições para permitir a sua produção, deteção, e de preferência a sua recuperação, purificação, e para usar num ou mais dos fins aqui descritos. Em alguns casos, um composto estável ou composto quimicamente exequível é um que não é substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 40 °C ou menos, na ausência de humidade ou de outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana. 0 termo "alifático" ou "grupo alifático", tal como aqui utilizado, significa uma cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, cadeia de hidrocarboneto substituída ou não substituída que está completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático (também aqui referido como "carbociclo" "cicloalifático" ou "cicloalquilo"), que possui um único ponto de ligação para o resto da molécula. Salvo indicação em contrário, os grupos alifáticos contêm 1-20 átomos de carbono alifáticos. Em alguns casos, os grupos alifáticos contêm 1-10 átomos de carbono alifáticos. Em outros casos, os grupos alifáticos contêm 1-8 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outros casos, os grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono alifáticos, e em ainda outros casos grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono alifáticos. Em alguns casos, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquilo") refere-se a um hidrocarboneto C3-C8 monocíclico ou bicíclico ou um hidrocarboneto C8-C14 tricíclico que está completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que possui um único ponto de fixação ao resto da molécula em que qualquer anel individual em cada referido sistema de anel bicíclico tem 3-7 membros. Grupos alifáticos adequados incluem, mas não estão limitados a, alquilo linear ou ramificado, substituído ou não substituído, alcenilo, grupos alcinilo e seus híbridos tais como (cicloalquilo) alquilo, (cicloalcenilo) alquilo ou (cicloalquilo) alcenilo. Grupos cicloalifáticos adequados incluem cicloalquilo, cicloalquilo bicíclico (por exemplo, decalina), bicicloalquilo com ponte tais como norbornilo ou [2.2.2] biciclo-octilo, ou em ponte tricíclica, tal como adamantilo. 0 termo "heteroalifático", como aqui utilizado, significa grupos alifáticos em que um ou dois átomos de carbono são substituídos independentemente por um ou mais de oxigénio, enxofre, azoto, fósforo ou silício. Grupos heteroalifáticos podem ser substituídos ou não substituído, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos, e incluem grupos "heterociclos", "heterociclilos", "heterocicloalifáticos" ou "heterocíclicos". 0 termo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", ou "heterocíclico", tal como aqui utilizado, significa sistemas de anel não-aromáticos, monocíclicos, bicíclicos, ou tricíclicos nos quais um ou mais membros do anel é um heteroátomo selecionado de forma independente. Em alguns casos, o grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", ou "heterocíclico" possui 3-14 membros de anel em que um ou mais membros do anel é um heteroátomo selecionado independentemente a partir de oxigénio, enxofre, azoto, ou fósforo, e cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel. 0 termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigénio, enxofre, azoto, fósforo, ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de azoto, enxofre, fósforo, ou silício; a forma quaternizada de qualquer azoto básico ou; um azoto substituível de um anel heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolilo) , NH (como em pirrolidinilo) ou NR+ (como em N-pirrolidinilo substituído)). 0 termo "insaturado", como aqui utilizado, significa que uma unidade tem uma ou mais unidades de insaturação. 0 termo "alcoxi", ou "tioalquilo", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo, como definido anteriormente, ligado à cadeia principal de carbono através de um átomo de oxigénio ("alcoxi") ou um átomo enxofre ("tioalquilo") .
Os termos "haloalifático" e "haloalcoxi" significa alifático ou alcoxi, conforme o caso pode ser, substituído com um ou mais átomos halo. 0 termo "halogénio" ou "halo" significa F, Cl, Br ou I. Exemplos de haloalifáticos incluem -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, ou per-haloalquilo, tais como, -CF2CF3. 0 termo "arilo" utilizado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquilo", "aralcoxi" ou "ariloxialquilo", refere-se a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos possuindo um total de cinco a catorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e onde cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel. 0 termo "oarilo" pode ser utilizado intermutavelmente com o termo "anel arilo". 0 termo "arilo" também se refere a sistemas de anel heteroarilo como aqui a seguir definido. 0 termo "heteroarilo", utilizado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroaralquilo" ou "heteroarilalcoxi", refere-se a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos e possuindo um total de cinco a catorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel. 0 termo "heteroarilo" pode ser utilizado intermutavelmente com o termo "anel heteroarilo" ou com o termo "heteroaromático".
Um grupo arilo (incluindo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo e outros) ou heteroarilo (incluindo heteroaralquilo e heteroarilalcoxi e outros) pode conter um ou mais substituintes. Os substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo arilo ou heteroarilo são selecionados a partir de halo; -R°-; -0R°; -SRa°; 1,2- metileno-dioxi; 1,2-etilenodioxi; fenilo (Ph) opcionalmente substituído com R°; -O(Ph) opcionalmente substituído com R°; - (CH2) 1-2 (Ph) , opcionalmente substituído com R°; -CH = CH(Ph), opcionalmente substituído com R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; NR°C (0)N (R°) 2; -NR°C02R°; -NR°NR°C(0)R°;
NR ° NR °C(0)N(R°)2; -NR°NR° C02Ro ; -C(0)C(0)R°; -C(0)CH2C
(0) R0 ; -C02 R° ; -C(0)R°; - C(0)N(R°)2; -0C (0) N (R° ) 2; -S (0) 2-R° ; -S02 N (R0 ) 2; -S(0)R°; -NR° S02N (R° ) 2; -NR° S02R°; -C (= S) N (R ° ) 2; -C(= NH)-N(R°)2; ou - (CH2) 0-2-NHC (0) R° , em que cada ocorrência independente de R° é selecionada a partir de hidrogénio, alifático C1-6 opcionalmente substituído, um heteroarilo não substituído de 5-6 membros ou um anel heterocíclico, fenilo, -O(Ph) ou -CH2(Ph), ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R°, no mesmo substituinte ou em substituintes diferentes, tomados conjuntamente com o átomo (s) a que cada grupo R° é ligado, formam um anel cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo de 3-8 membros possuindo 0-3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre. Os substituintes opcionais no grupo alifático de R° são selecionados a partir de NH2, NH (alifático C1-4) , N (alifático 01-4)2, halo, alifático C1-4, OH, 0 (alifático Ci-4), N02, CN, C02H, C02 (alifático Ci_4) , 0 (halo- alifático Ci_ 4) , ou haloCi-4 alifático, em que cada um dos anteriores grupos alifáticos Ci_4 de R° é não substituído.
Um grupo alifático ou heteroalifático, ou um anel heterocíclico não aromático podem conter um ou mais substituintes. Os substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou heteroalifático, ou de um anel heterocíclico não aromático são selecionados de entre os listados acima para o carbono insaturado de um grupo arilo ou heteroarilo e incluem adicionalmente os seguintes: = 0, = S, = NNHR*, = NN (R*)2, = NNHC(0)R*, = NNHC02 (alquilo), = NNHS02 (alquilo), ou = NR*, onde cada R* é selecionado independentemente de entre hidrogénio ou um alifático Ci-6, opcionalmente substituído. Os substituintes opcionais no grupo alifático de R* são selecionados a partir de NH2, NH (alifático C1-4) , N (alifático 01-4)2, halo, alifático C1-4, OH, 0 (alifático C1-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático C1-4) , 0 (halo alifático C1-4) , ou halo (alifático C1-4) , em que cada um dos anteriores grupos alifáticos Ci- 4 de R* é não substituído.
Os substituintes opcionais no azoto de um anel heterociclico não aromático são selecionados de entre -R+, -N (R*)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S02 R+, -S02N(R+)2, -C(= S)N(R+)2, -C(= NH)-N(R+)2, ou -NR+S02R+; onde R+ é hidrogénio, um alifático C1-6 opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, -O(Ph) opcionalmente substituído, -CH2(Ph) opcionalmente substituído, ou - (CH2) !_2 (Ph) opcionalmente substituído; CH = CH(Ph) opcionalmente substituído; ou um anel heteroarilo ou heterociclico não substituído de 5-6 membros possuindo de um a quatro heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigénio, azoto, ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R+, no mesmo substituinte ou em substituintes diferentes, tomados em conjunto com o átomo (s) aos quais cada grupo R+ está ligado, formam um anel cicloalquilo de 3-8 membros, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo possuindo 0-3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre. Os substituintes opcionais no grupo alifático ou no anel fenilo de R+ são selecionados a partir de NH2, NH(alifático C1-4) , N (alifático Ci-4)2, halo, alifático Ci_4, OH, 0 (alifático C1-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático C1-4) , 0 (halo alifático C1-4) , ou halo (alifático C1-4) , em que cada um dos precedentes grupos alifáticos C1-4 de R+ é insubstituído. 0 termo "cadeia de alquilideno" refere-se a uma cadeia de carbono linear ou ramificada que pode estar totalmente saturada ou ter uma ou mais unidades de insaturação e tem dois pontos de fixação ao resto da molécula. 0 termo "espirocicloalquilideno" refere-se a um anel carbocíclico que pode ser completamente saturado ou ter uma ou mais unidades de insaturação e tem dois pontos de fixação do mesmo átomo de carbono do anel ao resto da molécula.
Como detalhado acima, em alguns casos, duas ocorrências independentes de R° (ou R+, ou qualquer outra variável semelhante aqui definida), são considerados em conjunto juntamente com o átomo (s) ao qual cada uma das variáveis está ligada para formar um anel cicloalquilo de 3-8 membros, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo possuindo 0-3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre. Exemplos de anéis que são formados quando duas ocorrências independentes de R° (ou R+, ou qualquer outra variável semelhante aqui definida) são tomadas em conjunto com o átomo (s) ao qual cada uma das variáveis está ligada incluem, mas não estão limitados ao seguinte: a) duas ocorrências independentes de R° (ou R+, ou qualquer outra variável semelhante aqui definida) que estão ligados ao mesmo átomo e são tomadas em conjunto com esse átomo para formar um anel, por exemplo, N(R°)2, em que ambas as ocorrências de R° são considerados em conjunto com o átomo de azoto para formar um piperidin-l-il, piperazin-l-ilo, ou um grupo morfolin-4-il; e b) duas ocorrências independentes de R° (ou R+, ou qualquer outra variável semelhante aqui definida) que estão ligados a átomos diferentes e são tomadas em conjunto com ambos os átomos para formar um anel, por exemplo, onde um grupo fenilo é substituído com duas ocorrências de 0R°
estas duas ocorrências de R° são considerados em conjunto com os átomos de oxigénio aos guais estão ligados para formar um anel de oxigénio fundido de 6 membros contendo:
Será apreciado que uma variedade de outros anéis podem ser formados quando duas ocorrências independentes de R° (ou R+, ou qualquer outra variável semelhante aqui definida) são tomadas em conjunto com o átomo (s) ao qual cada uma das variáveis está ligada e de que os exemplos descritos acima não se destinam a ser limitativos.
Uma ligação de substituinte em, por exemplo, um sistema de anel bicíclico, tal como mostrado abaixo, significa que o substituinte pode estar ligado a qualquer átomo de anel substituível no anel ou no sistema de anel bicíclico:
A menos que indicado de outra forma, as estruturas aqui ilustradas pretendem também incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereoisomérica e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, os isómeros de ligação dupla (Z) e (E) , e os isómeros conformacionais (Z) e (E) . Portanto, os isómeros estereoquímicos individuais bem como misturas enantioméricas, diastereómeros, e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do âmbito da invenção. Salvo indicação em contrário, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do âmbito da invenção. Por exemplo, quando R5 nos compostos de fórmula I é hidrogénio, os compostos de fórmula I podem existir como tautómeros:
Além disso, a menos que indicado de outra forma, as estruturas aqui descritas também pretende incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos possuindo as presentes estruturas exceto para a substituição de hidrogénio por deutério ou trítio, ou a substrturção de um carbono por um C ou C de carbono enriquecido estão dentro do âmbito da presente invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou sondas em ensaios biológicos. 3. Descrição dos compostos exemplares:
Em alguns casos, Ar1 é
em que o anel Ai de anel monocíclico aromático de 5-6 membros com 0-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre.
Em alguns casos, Ai é um anel aromático de seis membros opcionalmente substituído possuindo 0-4 heteroátomos, em que o referido heteroátomo é azoto. Em alguns casos, Ai é um fenilo opcionalmente substituído. Ou, Ai é um piridilo opcionalmente substituído, pirimidinilo, pirazinilo ou triazinilo. Ou, pelo é um pirazinil ou triazinil opcionalmente substituído. Ou, Ai é um piridilo opcionalmente substituído.
Em alguns casos, Ai é um anel aromático de 5 membros opcionalmente substituído possuindo 0-3 heteroátomos, em que o referido heteroátomo é azoto, oxigénio, ou enxofre. Em alguns casos, Ai é um anel aromático de 5 membros opcionalmente substituído possuindo 1-2 átomos de azoto. Num exemplo, Ai é um anel aromático de 5 membros opcionalmente substituído com exceção de tiazolilo.
Em outros casos, W é uma ligação ou é uma cadeia alquilideno Ci_6 opcionalmente substituída em que uma ou duas unidades metileno são opcionalmente e independentemente substituídas por O, NR', S, SO, SO2, ou COO, CO, S02NR' , NR'S02, C(0)NR', NR'C(0), OC(O), OC(O) NR', e Rw é R' ou halo. Em ainda outros casos, cada ocorrência de WRw é independentemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -O (alquilo C1-C3) , -CF3, -OCF3, -SCF3, -
F, -Cl, -Br, ou -COOR', -COR', -0(CH2)2 N(R')(R'), -0(CH2)N (R' ) (R' ) , -CON (R' ) (R' ) , -(CH2)2OR', -(CH2)OR', anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído, arilsulfona, anel heteroarilo de 5 membros opcionalmente substituído, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R'), ou - (CH2)N(R' ) (R' ) .
Em alguns casos, m é 0. Ou, m é 1, ou, m é 2. Em alguns casos, m é 3. Em ainda outros casos m é 4.
Num exemplo nt, R5 é X-Rx. Em alguns casos, R5 é hidrogénio. Ou, R5 é um grupo alifático Ci_s opcionalmente substituído. Em alguns casos, R5 é um alifático C1-4 opcionalmente substituído. Ou, R5 é benzilo.
Em alguns casos, R6 é hidrogénio. Ou, R6 é um grupo alifático C1-8 opcionalmente substituído. Em alguns casos, R6 é um alifático C1-4 opcionalmente substituído. Em certas outras instâncias, R6 é - (OC1-4 alifático) ou - (SC1-4 alifático). Preferencialmente, R6 é -OMe ou -SMe. Em certas outras instâncias, R6 é CF3.
Num exemplo, R1, R2, R3, e R4 são simultaneamente hidrogénio. Em outro exemplo, R6 e R7 são ambos simultaneamente hidrogénio.
Em outro exemplo, R1, R2, R3, R4, e R são simultaneamente η r\ o n r r hidrogénio. Em outro exemplo, R , R , R , R , R e R são simultaneamente hidrogénio.
Em outro exemplo, R2 é X-Rx, em que X é -S02NR'-, e Rx é R'; ou seja, R2 é -S02N(R')2. Num exemplo, os dois R' tomados em conjunto formam aí um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído, com 0-3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre. Ou, R1, R3, R4, R5 e R6 são simultaneamente hidrogénio, e R2 é S02N(R')2.
Em alguns casos, X é uma ligação ou é uma cadeia alquilideno C1-6 opcionalmente substituída em que uma ou duas unidades de metileno adjacentes não são opcionalmente e independentemente substituídas por 0, NR', S, SO2/ ou COO, CO, e Rx é R' ou halo. Em ainda outros casos, cada ocorrência de XRx é, independentemente, alquilo -C1-3, -0 (alquilo C1-3) , -CF3, -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, OH; -C00R', -COR', -0 (CH2) 2N (R ' ) (R' ) , -0 (CH2) N (R ' ) (R ' ) , -CON (R ' ) (R ' ) , -(CH2)2OR', -(CH2) OR', fenilo opcionalmente substituído, -N (R ' ) (R ' ) , - (CH2) 2N (R ' ) (R ' ) , ou - (CH2) N (R ' ) (R ' ) .
Em alguns casos, R7 é hidrogénio. Em certas outras instâncias R7 é alifático C1-4 linear ou ramificado.
Em alguns casos, Rw é selecionado a partir de halo, ciano, CF3, CHF2, 0CHF2, Me, Et, CH (Me)2, CHMeEt, n-propilo, t-butilo, OMe, OEt, OPh, 0-alquilo-fluorfenilo, 0-difluorfenilo, O-metoxifenilo, 0-tolil, 0-benzil, SME, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C (0)CH3, C (0) Ph, C(0)NH2, SPh, S02 - (amino-piridil) , S02NH2, S02Ph, S02NHPh, S02-N-morf olino, S02-N-pirrolidil, N-pirrolilo, N-morfolino, 1-piperidilo, fenilo, benzilo, (ciclo-hexil-metilamino) metilo, 4-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona-2-il, benzimidazol-2-il, furan-2-ilo, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il, 3-(4'-clorofenil)-[l,2,4] oxadiazol-5-il, NHC(0)Me, -NHC(0)Et, -NHC(0)Ph, -NHS02Me, 2- indolilo, 5-indolilo, -CH2CH2OH, 0CF3, 0-(2,3- dimetilfenil), 5-metilfurilo, -S02-N-piperidilo, 2-tolilo, 3- tolilo, 4-tolilo, o-butilo, NHC02C(Me)3, C02C(Me)3, isopropenilo, n-butilo, 0-(2,4-diclorofenil), NHS02PhMe0-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridilo), fenilhidroximetil, 2,5-dimetilpirrolilo, NHC0CH2C(Me)3, 0-(2-terc-butil) fenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4- hidroximetil fenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2- trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 4-cianometilfenil, 4-isobutilfenil , 3-piridilo, 4-piridilo, 4-isopropilfenilo, 3- isopropilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-metiltiofenil , 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 2-0CF3-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenil, 4-trifluorometoxifenilo, 2-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenil, 2,4-dimetoxi-5-pirimidilo, 5-isopropil-2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 3-cianofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-cloro-4- fluoro-fenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonil fenilo, 3-isopropiloxicarbonilfenil, 3-acetamidofenilo , 4-fluoro-3-metilfenilo, 4-metanossulfinil-fenil, 4-metano-sulfonil-fenil, 4-N-(2-N,N-dimetilaminoetil) carbamoilfenilo, 5-acetil-2-tienilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, furano-3-ilo, 4-metil-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, N-fenilcarbonil-N-piperazinilo, NHCCbEt, -NHCO2 Me, N-pirrolidinilo, -NHS02(CH2)2 N-piperidino, -NHS02(CH2)2 N-morfolina, -NHS02 (CH2) 2N (Me) 2, COCH2N (Me) COCH2NHMe, -C02 Et, O-propilo, -CH2CH2NHCO2C (Me) 3, hidroxilo, aminometilo, pentilo, adamantilo, ciclopentilo, etoxietilo, C(Me)2CH2 OH, C (Me) 2C02Et, -CHOHMe, CH2C02Et, -C (Me) 2CH2NHC02C (Me) 3, 0 (CH2) 20Et, 0(CH2)20H, C02Me, hidroximetilo, 1-metil-l ciclo-hexil, 1-metil-l-ciclo-octilo, 1-metil-l-heptilo, C(Et)2C (Me) 3, C(Et)3, CONHCH2CH (Me) 2/ 2-aminometilfenil, etenilo, 1-piperidinilcarbonilo, etinilo, ciclo-hexilo, 4-metilpiperidinilo, 0C02Me, -C (Me) 2CH2NHC02CH2CH (Me) 2, -C (Me) 2CH2NHCO2CH2CH2CH3, -C (Me) 2CH2NHC02Et, -C (Me) 2CH2NHC02Me, -C (Me) 2CH2NHCO2CH2C (Me) 3, -CH2NHCOCF3, -CH2NHC02C (Me) 3, -C(Me)2 CH2NHC02 (CH2) 3CH3, C (Me) 2CH2NHC02 (CH2) 2OMe, C(OH)(CF3)2, -C (Me) 2CH2NHCO2CH2-tetrahidrofurano-3-il, C (Me) 2CH20 (CH2) 2OMe, ou 3-etil-2,6-dioxopiperidin-3-il.
Num exemplo, R' é hidrogénio.
Num exemplo, R' é um grupo alifático C1-C8, opcionalmente substituído com até 3 substituintes selecionados de entre halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, ou OCHF2, em que uma ou duas unidades de metileno do referido alifático C1-C8 é opcionalmente substituída com -C0-, -CONH (alquilo C1-C4)-, -CO2-, -OCO-, -N (alquilo C1-C4)C02-, -0-, -N (alquilo Cl-C4)CON (alquilo C1-C4)-, -0C0N (alquilo C1-C4)-, -N
(alquilo Cl-C4)-C0-, -S-, -N (alquilo C1-C4)-, -S02N (alquilo C1-C4)-, N (alquilo C1-C4)S02-, ou -N (alquilo Cl-C4) S02N(alquilo C1-C4)-.
Num exemplo, R' é um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado que tem 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio, ou enxofre, em que R' está opcionalmente substituído com até 3 substituintes selecionados a partir de halo, CN, CF3, CHF2, 0CF3, 0CHF2, ou alquilo C1-C6, em que uma ou duas unidades de metileno do referido grupo alquilo C1-C6 é opcionalmente substituído com -C0-, -CONH (alquilo C1-C4)-, -C02-, -OCO-, -N (alquilo Cl-C4)C02-, -0-, -N (alquilo C1-C4)CON(alquilo C1-C4)-, -
0C0N (alquilo C1-C4)-, -N (alquilo Cl-C4)-C0-, -S-, -N (alquilo C1-C4)-, -S02N(alquilo C1-C4)-, N (alquilo C1-C4) S02-, ou -N (alquilo C1-C4 S02N(alquilo C1-C4)-.
Num exemplo, R' é um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado que tem 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio, ou enxofre; em que R' é opcionalmente substituído com até 3 substituintes selecionados de entre halo, CN, CF3, CHF2, 0CF3, 0CHF2, ou alquilo C1-C6, em que uma ou duas unidades de metileno do
referido alquilo C1-C6 é opcionalmente substituído com -C0--CONH-(alquilo C1-C4)-, -C02-, -OCO-, -N (alquilo C1-C4)C02 -0-, -N (alquilo C1-C4)CON(alquilo C1-C4)-, -0C0N (alquilo C1-C4)-, -N (alquilo Cl-C4)-C0-, -S-, -N (alquilo C1-C4)-, -S02N(alquilo C1-C4)-, N (alquilo C1-C4)S02-, ou - N (alquilo C1-C4)S02N(alquilo C1-C4)-.
Num exemplo, duas ocorrências de R' são tomadas em conjunto com o átomo (s) ao qual estão ligados para formar um anel monociclico ou um anel biciclico opcionalmente substituído com 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado que tem 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de azoto, oxigénio, ou enxofre, em que R' é opcionalmente substituído com até 3 substituintes selecionados de entre halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, 0CHF2, ou alquilo C1-C6, em que uma ou duas unidades metileno do referido alquilo C1-C6 é opcionalmente substituído com -C0-, -CONH(alquilo C1-C4)-, -C02-, -OCO-,
-N(alquilo C1-C4), C02-, -0-, -N (alquilo C1-C4)C0N (alquilo C1-C4)-, -0C0N (alquilo C1-C4)-; -N (alquilo Cl- C4)-C0-, -S-, -N (alquilo C1-C4)-, -S02 (alquilo C1-C4)N-, N (alquilo C1-C4)S02-, ou -N (alquilo C1-C4)S02N(alquilo Cl-C4) - .
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula IIA.
Ainda descrito são compostos de fórmula IIIA:
em que cada um de Xi, X2, X3, X4 e X5 é independentemente selecionado a partir de CH ou N; e Χε é 0, S, ou NR'.
Num exemplo, os compostos de fórmula III, tem ocorrências y de substituintes de X-Rx, em que y é 0-4. Ou, y é 1. Ou, y é 2 .
Em alguns exemplos da fórmula IIIA, Xi, X2, X3, X4 e X5 tomados em conjunto com WRw e m é fenilo opcionalmente substituído.
Em alguns exemplos da fórmula IIIA, Xi, X2, X3, X4 e X5 tomados em conjunto é um anel opcionalmente substituído selecionado de entre:
Em alguns casos, Rw é selecionado a partir de halo, ciano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH (Me)2, CHMeEt, n-propilo, t-butilo, OMe, OEt, OPh, O-alquilo-fluorfenilo, 0- difluorfenil, O-metoxifenilo, 0 -tolil, 0-benzil, SME, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N (Me)2, NHEt, N (Et)2, C (0)CH3, C (0) Ph, C(0)NH2, SPh, S02-(amino-piridil) , S02NH2, S02Ph, S02NHPh, S02-N-morf olino, S02-N-pirrolidil, N- pirrolilo, N-morfolino, 1-piperidilo, fenilo, benzilo, (ciclo-hexil-metilamino) metilo, 4-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona-2-il, benzimidazol-2-il, furan-2-il, 4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il, 3-(4'-clorofenil)-[l,2,4] oxadiazol-5-il, NHC(0)Me, -NHC(0)Et, -NHC(0)Ph, ou NHS02Me
Em alguns casos, X e Rx, tomados em conjunto, é Me, Et, halo, CN, CF3, OH, OMe, OEt, S02N(Me)(fluorofenil), S02- (4- metil-piperidin-l-il, ou S02-N-pirrolidinilo.
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula geral IVA:
Num exemplo, compostos de fórmula IVA, tem ocorrências y de substituintes de X-Rx, em que y é 0-4. Ou, y é 1. Ou, y é 2 .
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula IVA, em que X é uma ligação e Rx é hidrogénio.
De acordo com um exemplo da fórmula IVA, é fornecido o seguinte composto de fórmula VA-1:
em que cada um de WRw2 e WRw4 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio, CN, CF3, halo, alquilo C1-C6 linear ou ramificado, cicloalifático de 3-12 membros, fenilo, heteroarilo C5-C10 ou heterocíclico C3-C7, em que o referido heteroarilo ou heterocíclico tem até 3 heteroátomos selecionados de entre O, S, ou N, em que o referido WRw2 e WRw4 é independentemente e opcionalmente substituídos com até três substituintes selecionados de entre -OR', -CF3, OCF3, SR', S(0)R', S02R', -SCF3, halo, CN, -COOR ' , -COR', -O (CH2) 2N (R ' ) (R ' ) , -O (CH2) N (R ' ) (R ' ) , - CON (R' ) (R' ) , -(CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, fenilo opcionalmente substituído ou fenoxilo, -N(R')(R'), -NR'C(0)0R', -NR'C(0) R', - (CH2) 2N (R' ) (R' ) , ou - (CH2) N (R' ) (R' ) ; e WRw5 é selecionado de entre hidrogénio, OH, NH2, CN, CHF2, NHR' , N(R')2, NHC(0)R', -NHC(0)0R', NHS02R', - OR', CH2OH, CH2N (R ' ) 2, C (0) OR ' , S02NHR ' S02N (R ' ) 2, ou CH2NHC (0) OR ' . Ou, WRw4 e WRw5 tomados em conjunto formam um anel de 5-7 membros contendo 0-3 três heteroátomos selecionados de N, 0, ou S, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até três substituintes de WRw.
Num exemplo, compostos de fórmula VA-1 têm ocorrências y de X-Rx, instância em que y é 0-4. Num exemplo, v é 0.
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula VA-1, em que X é uma ligação e Rx é hidrogénio.
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula VA-1, em que: cada um dos WRw2 e WRw4 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio, CN, CF3, halo, alquilo C1-C6 linear ou ramificado, cicloalifático com 3-12 membros, ou fenilo, em que o referido WRw2 e WRw4 é independentemente e opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados de entre -OR', -CF3, -0CF3, -SCF3, halo, COOR ' , -COR', -0 (CH2) 2N (R ' ) (R ' ) , -0 (CH2) N (R ' ) (R ' ) , -CON (R' ) (R' ) , -(CH2)2OR', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente substituído, -N (R ' ) (R ' ) , -NC(0)0R', -NC(0)R', -(CH2)2N(R') (R' ) , ou - (CH2)N (R' ) (R' ) ; e
WRw5, é selecionado a partir de hidrogénio, OH, NH2, CN, NHR', N (R' ) 2, NHC (0) R' , -NHC(0)0R', NHS02R', -0R', CH20H, C (0)OR', S02NHR', ou CH2NHC(0)0-(R').
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula VA-1, em que: WRw2 é um anel de fenilo opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados a partir de OR', -CF3, OCF3, SR', S(0)R', S02R', -SCF3, halo, CN, -C00R', -COR', -0 (CH2) 2N (R ' ) (R ' ) , -0 (CH2) N (R ' ) (R ' ) , -CON (R ' ) (R ' ) , (CH2)2OR', -(CH2)0R', CH2CN, fenilo ou fenoxi opcionalmente
substituído, -N (R ' ) (R ' ) , -NR'C(0)0R', -NR'C(0)R', -(CH2)2N (R' ) (R' ) , ou - (CH2)N(R' ) (R' ) ; WRw4 é alquilo C1-C6 linear ou ramificado; e WRw5 é OH.
Num exemplo, cada um dos WRw2 e WRw4 é independentemente selecionado a partir de CF3 ou halo. Num exemplo, cada um dos WRw2 e WRw4 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio opcionalmente substituído, alquilo C1-C6 linear ou ramificado. Em certos casos, cada um dos WRw2 e WRw4 é independentemente selecionado a partir de n-propilo opcionalmente substituído, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, 1,l-dimetil-2-hidroxietil, 1,1- (etoxicarbonil)-etilo, 1,l-dimetil-3-(t-butoxicarbonil- amino)propil-2- dimetil, ou n-pentilo.
Num exemplo, cada um dos WRw2 e WRw4 é independentemente selecionado a partir dum cicloalifático com 3-12 membros opcionalmente substituído. Exemplos de tais cicloalifáticos incluem ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, norbornilo, adamantilo, [2.2.2.] Biciclo-octilo, [2.3.1.] biciclo-octilo, ou [3.3.1] biciclo-nonilo.
Em certos casos WRw2 é hidrogénio e WRw4 é alquilo C1-C6 linear ou ramificado. Em certos casos, WRw4 é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, ou t-butilo.
Em certos casos WRw4 é hidrogénio e WRw2 é alquilo C1-C6 linear ou ramificado. Em certos casos, WRw2 é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, t- butilo, ou n-pentilo
Em certos casos, cada um dos WRw2 e WRw4 é alquilo C1-C6 linear ou ramificado. Em certos casos, cada um dos WRw2 e WRw4 é seleccionado a partir de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, ou pentilo.
Num dos casos, WRw5 é selecionado a partir de hidrogénio, CHF2, NH2.CN, NHR', N (R' ) 2, CH2N(R')2, NHC(0)R', -NHC(O) OR', -OR', C (0) OR' , ou S02 NHR'. Ou, WRw5 é -OR', por exemplo, OH.
Em certos casos, WRw5 é selecionado a partir de hidrogénio, NH2, CN, CHF2, NH (alquilo C1-C6), N (alquilo Cl-C6)2, -NHC (0) (alquilo C1-C6), -CH2NHC(0)0(alquilo C1-C6), - NHC (alquilo C1-C6)S(0), -OH, -0 (alquilo C1-C6), C(0)0(alquilo C1-C6), CH20 (alquilo C1-C6), ou S02 NH2. Em outros casos, WRw5 é selecionado a partir de -OH, OMe, NH2, NHMe, N (Me)2, -CH2NH2, CH20H, NHC (0) OMe, NHC(0)0Et, NC, CHF2, -CH2NHC (0) 0-(t-butilo), -0-(etoxietil), -0-(hidroxietil), -C(0)0Me, ou S02NH2.
Num dos casos, o composto de fórmula VA-1 tem uma, de preferência mars, ou mais, de preferência todas, as seguintes caracteristicas: i) WRw2 é hidrogénio; ii) WRw4 é alquilo C1-C6 de cadeia linear ou ramificada ou alifático monociclico ou bicíclico; e iii) WRw5 é selecionado a partir de hidrogénio, CN, CHF2, NH2, NH (alquilo C1-C6) , N (alquilo Cl-C6)2, -NHC (0) (alquilo C1-C6), -NHC (0)0 (alquilo Cl-C 6), -CH2C(0)0 (alquilo C1-C6), -OH, -0 (alquilo C1-C6), C(0)0(alquilo Cl-C6) , ou S02NH2.
Num exemplo, o composto de fórmula VA-1 tem uma, de preferência mars, ou mais de preferência todas, as seguintes características: i) WRw2 é halo, alquilo C1-C6, CF3, CN, ou fenilo opcionalmente substituído com até 3 substituintes selecionados a partir de alquilo C1-C4, -0(alquilo C1-C4), ou halo; ii) WRw4 é CF3, halo, alquilo C1-C6, ou cicloalif ático C6-C10; e iii) WRw5 é OH. NH2.NH (alquilo C1-C6) , ou N (alquilo C1-C6) .
Num exemplo, X-Rx está na posição 6 do anel quinolinailo. Em certos casos, X-Rx tomados em conjunto é alquilo C1-C6, -0- (alquilo C1-C6), ou halo.
Num exemplo, X-Rx está na posição 5 do anel quinolinailo. Em certos casos, X-Rx tomado em conjunto é -OH.
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula VA-1, em que WRw4 e WRw5 tomados em conjunto formam um anel de 5-7 membros contendo 0-3 três heteroátomos selecionados de N, 0, ou S, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até três substituintes WRw.
Em certos casos, WRw4 e WRw5 tomados em conjunto formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído, saturado, insaturado ou aromático contendo 0 heteroátomos. Em outros casos, WRw4 e WRw5 tomados em conjunto formam um anel opcionalmente substituído com 5-7 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S. Em certas outras instâncias, WRw4 e WRw5 tomados em conjunto formam um anel opcionalmente substituído, saturado, insaturado ou aromático com 5-7 membros de anel contendo um heteroátomo de azoto. Em certos outros casos, WRw4 e WRw5 tomados em conjunto formam um anel opcionalmente substituído com 5-7 membros contendo um heteroátomo de oxigénio.
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula VA-2:
em que: Y é CH2, C(0)0, C(0), ou S(0)2; m é 0 - 4 ; e X, Rx, W, e Rw são como definidos acima.
Num exemplo, os compostos da fórmula VA-2 tem ocorrências y de X-Rx, em que y é 0-4. Num exemplo, y é 0. Ou, y é 1. Ou, y é 2 .
Numa modalidade, Y é C (O) . Em outro exemplo, Y é 0(0)0-. Ou, Y é S (0) 2. Ou, Y CH2.
Num exemplo, m é 1 ou 2. Ou, m é 1. Ou, m é 0.
Num exemplo, W é uma ligação.
Em outro exemplo, Rw é um alifático C1-C6, halo, CF3, ou fenilo eventualmente substituído com alquilo-Cl-C6, halo, ciano, ou CF3, em que uma ou duas unidades metileno do referido alifático C1-C6 ou alquilo C1-C6 é opcionalmente substituído com -C0-, -CONR'-, -C02-, -OCO-, -NR'C02-, -0-, -NR'CONR'-, -0C0NR'-, -NR'00-, -S-, -NR', -S02NR'-, NR'S02 -, ou NR'S02NR'-. Em outro exemplo, R' é alquilo C1-C4.
Exemplos de WRw incluem metilo, etilo, propilo, terc-butilo, ou 2-etoxifenil.
Em outro exemplo, Rw em Y-Rw é um alifático C1-C6 opcionalmente substituído com N(R")2, em que R" é hidrogénio, alquilo C1-C6, ou dois grupos R" considerados em conjunto formam um anel heterocíclico de 5-7 membros com até dois heteroátomos adicionais selecionados a partir de 0, S, ou NR". Exemplos de tais anéis heterocíclicos incluem pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, ou tiomorfolinilo.
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula VA-3: em que:
Q é W;
Rq é Rw; m é 0-4; n é 0 - 4 ; e X, Rx, W, e Rw são como definidos acima.
Num exemplo, os compostos da fórmula VA-3 tem ocorrências y de X-Rx, em que y é 0-4. Num exemplo, y é 0. Ou, y é 1. Ou, y é 2 .
Num exemplo, n é 0-2.
Em outro exemplo t, m é 0-2. Num exemplo, m é 0. Num caso, m é 1. Ou, m é 2.
Num exemplo, QRq tomados em conjunto é halo, CF3, OCF3, CN, alifático C1-C6, alifático 0-C1-C6, O-fenilo, NH (alifático C1-C6), ou N(alifático Cl-C6)2 , em que o referido alifático e fenilo estão opcionalmente substituídos com até três substituintes selecionados a partir de alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, halo, ciano, OH, ou CF3, em que uma ou duas unidades de metileno do referido alifático C1-C6 ou alquilo C1-C6 é opcionalmente substituído com -C0-, -CONR'-— C02 —, -OCO-, -NR'C02-, -o-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, s-, -NR'-, SOR', S02R', S02NR'-, NR'S02-, ou -NR'S02NR'-. Em outro exemplo, R' acima é alquilo C1-C4.
Exemplos de QRq incluem metilo, isopropilo, sec-butilo, hidroximetilo, CF3, NMe2, CN, CH2CN, flúor, cloro, OEt, OMe, SMe, OCF3, OPh, C(0)0Me, C(0)0-iPr, S(0)Me, NHC(0)Me, ou S (0)2Me.
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula VA-4:
em que X, Rx, e Rw são como definidos acima.
Num exemplo, compostos de fórmula VA-4 têm y ocorrências de X-Rx, em que y é 0-4. Num exemplo, y é 0. Ou, y é 1. Ou, y é 2 .
Num exemplo, Rw é alifático C1-C12, cicloalifático C5-C10, ou um anel heterocí clico C5-C7, em que o referido anel alifático, cicloalifático ou heterocíclico é opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados a partir de alquilo C1-C6, halo, ciano, oxo, OH, ou CF3, em que uma ou duas unidades metileno do referido alifático Cl-C6 ou alquilo C1-C6 é opcionalmente substituído com -C0-, -CONR'-, -C02-, -OCO-, - NR'C02-, -0-, -NR'CONR'-, -0C0NR'-, -NR'C0-, -S-, -NR', -S02NR'-, NR'S02-, ou -NR'S02NR'-. Em outro exemplo, R'acima é alquilo C1-C4.
Exemplos de Rw incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, vinilo, cianometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxibutilo, ciclo-hexilo, adamantilo, ou -C(CH3)2-NHC (0)0-T, em que T é alquilo C1-C4, metoxietilo, tetra- ou hidrofuranilmetilo.
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula VA-5:
em que: m é 0 - 4 ; e X, Rx, W, Rw, e R' são como definido acima.
Num exemplo, os compostos da fórmula VA-5 tem ocorrências y de X-Rx, em que y é 0-4. Num exemplo, y é 0. Ou, y é 1. Ou, y é 2 .
Num exemplo, m é 0-2. Ou, m é 1. Ou, m é 2.
Em outro exemplo, ambos os R' são hidrogénio. Ou, um de R' é hidrogénio e o outro R' é alquilo C1-C4, por exemplo, metilo. Ou, ambos os R' são alquilo C1-C4, por exemplo, metilo.
Em outro exemplo, m é 1 ou 2, e Rw é halo, CF3, CN, alifático C1-C6, alifático 0-C1-C6, ou fenilo, em que o referido alifático e fenilo está opcionalmente substituídos com até três substituintes selecionados a partir de alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, halo, ciano, OH, ou CF3, em que uma ou duas unidades metileno do referido alifático C1-C6 ou alquilo C1-C6 é opcionalmente substituído com -C0-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'C02-, -0-, -NR'CONR'-, -0C0NR'-, - NR'C0-, -S-, -NR', -SO2NR'-, NR'S02-, ou -NR'SOxNR'-. Em outro exemplo, R'acima é alquilo C1-C4.
Exemplos de Rw incluem cloro, CF3, 0CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, propiloxi, ou 2-etoxifenil.
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula VA-6:
em que: o anel B é um anel monocíclico ou bicíclico de 5-7 membros, anel heterocíclico ou heteroarilo opcionalmente substituído com até n ocorrências de -Q-R°, em que n é 0-4, Q e RQ são como definido acima; e Q, Rq, X, Rx, W, e Rw são como definidos acima.
Num exemplo, os compostos de fórmula VA-6 tem ocorrências y de X-Rx, em que y é 0-4. Num exemplo, y é 0. Ou, y é 1. Ou, y é 2 .
Num exemplo, m é 0-2. Ou, m é 0. Ou m é 1.
Num exemplo n é 0-2. Ou, n é 0. Ou, n é 1.
Em outro exemplo, o anel B é um anel monocíclico heterocíclico de 5-7 membros, que possui até 2 heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N, opcionalmente substituído com até n ocorrências de -Q-Rq. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem N-morfolinilo, N-piperidinilo, 4-benzoil-piperazin-l-il, pirrolidin-l-il, ou 4-metil-piperidin-l-il.
Em outro exemplo, o anel B é um anel monocíclico de 5-6 membros, um heteroarilo possuindo até dois heteroátomos selecionados de entre O, S, ou N, opcionalmente substituído com até n ocorrências de -Q-Rq. Exemplos de tais anéis incluem benzimidazol-2-il, 5-metil-furano-2-il, 2,5-dimetil-pirrol-l-il, piridina-4-il, indol-5-il, indol-2-il, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il, furan-2-il, furan-3-il, 2-acil-tien-2-il, benzotiofen-2-il, 4-metil-tien-2-il, 5-ciano-tien-2-il, 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il.
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula I':
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e Ar1 é como definido anteriormente para compostos de fórmula I'.
Num exemplo, cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e Ar1, em exemplos de compostos de fórmula I ' é independentemente como definido acima para qualquer um dos exemplos de compostos de fórmula I.
Os compostos úteis como intermediários na sintese de compostos de fórmula I incluem os compostos de fórmula A-I:
ou um seu sal; em que:
Gi é hidrogénio, R', C(0)R', C(S)R\ S(0)R', S(0)2R', Si (CH3)2R\ P (0) (OR* ) 3 , P(S) (OR' ) 3 , ou B(0R')2; G2 é halo, CN, CF3, isopropilo, ou fenilo em que o referido isopropilo ou fenilo é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de WRw, em que W e Rw são como definidos acima para a fórmula I e os seus exemplos; G3 é isopropilo ou um anel cicloalifático C3-C10, em que o referido G3 é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de WRw, em que W e Rw são como definidos acima para a fórmula I e os seus exemplos; desde que quando Gi é metoxi, G3 é terc-butilo, então G2 não é 2-amino-4-metoxi-5-terc- butil-fenil.
Além disso são aqui descritos compostos de fórmula A-I, desde que quando G2 e G3 cada um é t-butilo, então Gi não é hidrogénio.
Em outro exemplo:
Gi é hidrogénio; G2 é halo ou isopropilo, em que o referido isopropilo é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R'; e G3 é isopropilo ou um anel cicloalifático C3-C10, em que o referido G3 é opcionalmente substituído com até 3 substituintes selecionados independentemente a partir de R' .
Em outro exemplo:
Gi é hidrogénio; G2 é halo, de preferência flúor; e G3 é um anel cicloalifático C3-C10, em que o referido G3 é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de metilo, etilo, propilo, ou butilo.
Em outro exemplo:
Gi é hidrogénio; G2 é CN, halo, ou CF3; e G3 é isopropilo ou um anel cicloalifático C3-C10, em que o referido G3 opcionalmente substituído com até 3 substituintes selecionados independentemente a partir de R' .
Em outro exemplo:
Gi é hidrogénio; G2 é fenilo opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo -0C1-C4, CF3, halogénio ou CN; e G3 é isopropilo ou um anel cicloalifático C3-C10, em que o referido G3 é opcionalmente substituído com até 3 substituintes selecionados independentemente a partir de R' .
Exemplos de G3 incluem ciclopentilo opcionalmente substituído, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou adamantilo. Ou, G3 representa uma cadeia alifática C3-C8 ramificada. Exemplos de G3 incluem isopropilo, t-butilo, 3,3-dietil-prop-3-il, ou 3,3-dietil-2,2-dimetil-prop-3-il.
Em outro exemplo,
Gi é hidrogénio; G2 é t-butilo; e G3 é um t-butilo. 4. Esquemas Gerais de Síntese
Os compostos da presente invenção são prontamente preparados por métodos conhecidos na técnica. São apresentados abaixo exemplos de métodos para a preparação de compostos da presente invenção. 0 esquema abaixo ilustra a sintese dos precursores de ácido dos compostos da presente invenção.
a) (C02Et) 2CH2; b) (C02Et)2CH = CH(OEt); c) CF3C02H, PPh3, CCI4, Et3N; d) Mel; e) PPA ou difeniléter; f) NaOH. Síntese de precursores de ácido P-IV-A:
a) AcONH4 ; b) EtOCHC (C02Et)2, 130°C; c) Ph20, ΔΤ; d) I2)
EtOH; e) NaOH.
Síntese de precursores de ácido P-IV-A
P0C13; b) R'ONa; c) n-BuLi, CIC02Et; d) NaOH Síntese da amina precursora P-III-A:
(CH3) 2S04; b) K3Fe(CN)6, NaOH, H20 c) HN03, H2S04; d) RCOCH3, MeOH) , NH3; e) H2, RaneyNi Síntese da amina precursora P-IV-A:
HN03, HOAc; b) Na2S204, THF/H20; c) H2, Pd/C. Síntese da amina precursora P-V-A-l:
KN03, H2S04; b) NaN02, H2S04 - H20; c) NH4C02H Pd-C; d) R'X;
e) NH4C02H Pd-C Síntese da amina precursora P-V-A-l:
a) S02C12, R2 = Cl; b) R20H, R2 = alquilo; c) NBS, R1 = Br; d) CLCO2R, TEA; e) HN03, H2S04; f) base; g) ArB (OH)2, R1 = Br; h) [H] ; i) R'X, R1 = Br; j) CLCF2C02Me; k) [H] ; 1) [H] . Síntese da amina precursora P-V-A-l:
KN03; b) [H] ; c) KN03; d) AcCl; e) [H] ; f) i) NaN02; ii) H20; g) HC1 Síntese da amína precursora P-V-A-l:
HNC>3, H2SO4; b) [H] ; c) proteção; d) R'CHO; e) desproteção; f) [H]; g) Na2S, S, H20; h) nitração; i) (B0C)20; j) [H] ; k) RX; 1) [H] ; PG = grupo protetor Síntese das aminas precursoras P-V-A-l ou P-V-A-2:
a) Br2; b) Zn(CN)2, Pd(PPh)3; c) [H] ; d) BH3; e) (B0C)20; f) [H] ; g) H2S04, H20; h) R'X; i) [H] ; j) LiAlH4
Sintese das aminas precursoras P-V-A-l ou P-V-A-2:
(i) NaN02, HC1; ii) Na2S03, CuS04, HC1; b) NH4C1; c) [H] Síntese da amina precursora P-V-A-l:
a) CHCl2OMe; b) KN03, H2S04; c) Desoxo-Fluor; d) Fe Síntese da amína precursora P-V-A-3:
Ar = Arilo ou Heteroarilo a) nitração; b) ArB(OH)2, Pd; c) BH3; d) (B0C)20 Síntese das amínas precursoras P-V-A-3 e P-V-A-6:
Ai = Arilo ou heteroarilo a) ArB (OH) 2, Pd(PPh3)4, K2C03, H20, THF ou ArB(OH)2, Pd2
(dba) 3, P (tBu) 3, KF, THF
Sintese da amina precursora P-V-A-4:
R = CN, C02Et; a) Mel, NaOtBu, DMF; b) HC02K, Pd-C, EtOH ou HC02NH4, Pd-C, EtOH
Sintese da amina precursora P-V-A-4:
a) ARBR, Pd (OAc) 2, PS-PPh3, K2C03, DMF Sintese de Compostos de Fórmula I:
a) AriR7NH, reagente de acoplamento, base, solvente. Exemplos de condições usadas: HATU, DIEA; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2C12; PFPTFA, piridina.
R5 = alifático: a) R5X (X = Br, I), Cs2C03, DMF Síntese de Compostos de Fórmula V-A-2 & V-A-5:
a) SnCl2 · 2H20, EtOH; b) PG = BOC: TFA, CH2C12; c) CH20,
NaBH3CN, CH2C12, MeOH; d) RXC1, DIEA, THF ou RXC1, NMM, 1,4-dioxano ou RXC1, CH2C12, DMF; e) R' R"NH, LiC104, CH2C12, iPrOH
Quando PG = BOC: TFA, CH2C12
a) Quando PG = BOC: TFA, CH2C12; b) ROCOC1, Et3N, DMF
Nos esquemas anteriores, o radical R ali utilizado é um substituinte, por exemplo, Rw, tal como definido acima. Um perito na técnica apreciará de imediato que vias sintéticas adequadas para os vários substituintes são tais que as condições de reação e os passos empregues não modificam os substituintes pretendidos. 5. Usos, Formulação e Administração Composição farmaceuticamente aceitáveis
Como discutido acima, a presente invenção proporciona compostos que são úteis como moduladores de transportadores de ABC e por isso são úteis no tratamento de doenças, desordens ou condições, tais como a fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências na fibrinólise-coagulação, tal como a deficiência em proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, as deficiências de processamento de lipídios, como a hipercolesterolemia familiar, cilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de depósito lisossómico, como doença I-célula/ pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus, nanismo laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipotireoidismo congénito, osteogénese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insípido (Dl), neurohipofiseal Dl, nefrogénico Dl, síndrome de dente de Charcot-Marie, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos poliglutamínicos tais como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal e bulbar, atrofia palidoluisiana dentatorubral, e distrofia miotónica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, síndroma de Gerstmann-Straussler-Scheinker, DPOC, doença do olho seco, e doença de Sjõgren.
Deste modo, noutro aspeto da presente invenção, são fornecidas composições farmaceuticamente aceitáveis, em que estas composições compreendem qualquer um dos compostos como reivindicados aqui e opcionalmente compreendem um transportador, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, estas composições compreendem opcionalmente ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Será também apreciado que alguns dos compostos da presente invenção podem existir na forma livre para tratamento, ou quando apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável ou um seu pró-fármaco. De acordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco inclui, mas não está limitado a, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, sais destes ésteres, ou qualquer outro aducto ou derivado que, após administração a um paciente em necessidade do mesmo é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto como de outro modo aqui descrito, ou um seu metabolito ou residuo.
Tal como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que são, dentro do âmbito do são juizo médico, adequados para utilização em contacto com os tecidos de humanos e de animais inferiores sem as indevidas toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensuráveis com uma razão beneficio/ risco razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não-tóxico, ou sal de um éster de um composto desta invenção que, após administração a um recetor, é capaz de proporcionar, seja direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um seu metabolito inibidoramente ativo ou residuo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, SM Berge, et ai., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporada por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos apropriados. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido sucinico ou ácido malónico ou por utilização de outros métodos usados na técnica tais como permuta iónica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e semelhantes. Os sais derivados de bases apropriadas incluem metal alcalino, metal alcalino-terroso, sais de amónio e N+ (alquilo 01-4)4. Esta invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos contendo azoto básico dos compostos aqui reivindicados. Água ou produtos solúveis em óleo ou dispersiveis podem ser obtidos por essa quaternização. Sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio, e outros semelhantes. Além disso sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amónio não tóxico, amónio quaternário, e catiões amina formados usando contra-iões tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior e sulfonato de arilo.
Como descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção compreendem adicionalmente um transportador, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável, o qual, tal como aqui utilizado, inclui todos e quaisquer solventes, diluentes, ou outro veiculo liquido, auxiliares de dispersão ou de suspensão, agente tensioativo, agentes isotónicos, agentes espessantes ou emulsionantes, conservantes, ligantes sólidos, lubrificantes e similares, conforme adequado para a forma de dosagem particular desejada. Pharmaceutical Sciences de Remington, décima sexta edição, EW Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga vários transportadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a sua preparação. Exceto na medida em que qualquer meio transportador convencional seja incompatível com os compostos da invenção, tal como por produzir qualquer efeito biológico indesejável ou interagir de outro modo de um modo prejudicial com qualquer outro componente (s) da composição farmaceuticamente aceitável, a sua utilização está contemplada como estando dentro do âmbito da presente invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, permutadores de iões, alumina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina do soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicéridos parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogénio dissódico, fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno, gordura de lã, açúcares tais como lactose, glucose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras para supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; como um propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etilo e laurato de etilo; ágar-ágar; Os agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de aluminio; ácido alginico; água apirógena; solução salina isotónica; Solução de Ringer; álcool etilico, e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, adoçantes, agentes aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Utilizações de compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis
Descreve-se aqui um método de tratamento de um estado, doença ou desordem implicada pela atividade transportadora de ABC, por exemplo, de CFTR. Descreve-se aqui um método de tratamento de um estado, doença ou desordem implicada por uma deficiência de atividade da transportadora de ABC, o método compreendendo a administração de uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) a um sujeito, de preferência um mamífero, com necessidade do mesmo.
Descreve-se aqui um método de tratamento da fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências na fibrinólise-coagulação, tal como a deficiência em proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, as deficiências de processamento de lipídios, como a hipercolesterolemia familiar, cilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de depósito lisossómico, como doença I-célula/ pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus, nanismo laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipotireoidismo congénito, osteogénese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insípido (Dl), neurohipofiseal Dl, nefrogénico Dl, síndrome de dente de Charcot-Marie, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos poliglutamínicos tais como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal e bulbar, atrofia palidoluisiana dentatorubral, e distrofia miotónica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, síndroma de Gerstmann-Straussler-Scheinker, DPOC, doença do olho seco, e doença de Sjõgren, que compreende o passo de administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um composto da presente invenção.
Além disso é descrito um método de tratamento da fibrose cística, compreendendo o passo de administrar ao referido mamífero uma composição que compreende o passo de administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um composto da presente invenção.
De acordo com a invenção, uma "quantidade eficaz" do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é a quantidade eficaz para tratar ou atenuar a gravidade de um ou mars de fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências na fibrinólise-coagulação, tal como a deficiência em proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, as deficiências de processamento de lipídios, como a hipercolesterolemia familiar, cilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de depósito lisossómico, como doença I-célula/ pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus, nanismo laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipotireoidismo congénito, osteogénese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insípido (Dl), neurohipofiseal Dl, nefrogénico Dl, síndrome de dente de Charcot-Marie, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos poliglutamínicos tais como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal e bulbar, atrofia palidoluisiana dentatorubral, e distrofia miotónica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, síndroma de Gerstmann-Straussler-Scheinker, DPOC, doença do olho seco, e doença de Sjõgren.
Os compostos e composições, de acordo com o método aqui descrito, podem ser administradas utilizando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para o tratamento ou mitigação da gravidade de uma ou mais de fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências na fibrinólise-coagulação, tal como a deficiência em proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, as deficiências de processamento de lipídios, como a hipercolesterolemia familiar, cilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de depósito lisossómico, como doença I-célula/ pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus, nanismo laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipotireoidismo congénito, osteogénese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insípido (Dl), neurohipofiseal Dl, nefrogénico Dl, síndrome de dente de Charcot-Marie, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos poliglutamínicos tais como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal e bulbar, atrofia palidoluisiana dentatorubral, e distrofia miotónica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, síndroma de Gerstmann-Straussler-Scheinker, DPOC, doença do olho seco, e doença de Sjõgren.
Num exemplo, os compostos e as composições da presente invenção são úteis para o tratamento ou mitigação da gravidade de fibrose cística num paciente.
Em certos casos, os compostos e as composições da presente invenção são úteis para o tratamento ou mitigação da gravidade de fibrose cística em pacientes que exibem atividade de CFTR residual na membrana apical do epitélio respiratório e não respiratório. A presença de atividade de CFTR residual na superfície epitelial pode ser facilmente detetada usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, técnicas eletrofisiológicas, bioquímicas, ou histoquímicas padrão. Tais métodos identificam atividade de CFTR usando técnicas eletrofisiológicas in vivo ou ex vivo, medição de concentrações de suor ou Cl~ salivar, ou técnicas bioquímicas histoquímicas ex vivo, para monitorizar a densidade da superfície da célula. Usando tais métodos, a atividade residual de CFTR pode ser facilmente detetada em pacientes homozigóticos ou heterozigóticos para uma variedade de mutações diferentes, incluindo pacientes homozigóticos ou heterozigóticos para a mutação mais comum, AF508.
Em outro exemplo, os compostos e as composições da presente invenção são úteis para o tratamento ou mitigação da gravidade de fibrose cística em pacientes que têm atividade de CFTR residual induzida ou aumentada usando métodos farmacológicos ou terapia genética. Tais métodos aumentam a quantidade de CFTR presente superfície da célula, induzindo assim uma atividade de CFTR até agora ausente num paciente ou aumentando o nível de atividade residual de CFTR existente no paciente.
Num exemplo, os compostos e as composições da presente invenção são úteis para o tratamento ou mitigação da gravidade de fibrose cística em pacientes dentro de certos genótipos que exibem a atividade residual de CFTR, por exemplo, mutações da classe III (ou regulação de abertura prejudicada), mutações da classe IV (condutância alterada), ou mutações da classe V (síntese reduzida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521-529, 2000). Outros genótipos de pacientes que apresentam atividade de CFTR residual incluem pacientes homozigotos para uma dessas classes ou heterozigotos com qualquer outra classe de mutações, incluindo mutações da Classe I, mutações da Classe II, ou uma mutação que não tem classificação.
Num exemplo, os compostos e as composições da presente invenção são úteis para o tratamento ou mitigação da gravidade de fibrose cistica em pacientes dentro de certos fenótipos clinicos, por exemplo, um fenótipo clinico moderado a leve que normalmente está correlacionado com a quantidade de atividade residual de CFTR na membrana apical do epitélio. Tais fenótipos incluem pacientes que exibem suficiência pancreática ou pacientes com diagnóstico de pancreatite aguda idiopática e ausência congénita bilateral dos vasos deferentes, ou doença pulmonar leve. A quantidade exata necessária irá variar de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade, e condição geral do sujeito, da gravidade da infeção, do agente particular, seu modo de administração, e semelhantes. Os compostos da invenção são preferencialmente formuladas numa forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. O termo "forma de unidade de dosagem" como a expressão é aqui utilizada refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriada para o paciente a ser tratado. Deve entender-se, no entanto, que a utilização diária total dos compostos e composições da presente invenção será decidida pelo médico assistente dentro do âmbito do são juizo médico. 0 nivel de dose eficaz especifica para qualquer paciente ou organismo em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a desordem a ser tratada e a gravidade da desordem; a atividade do composto especifico empregue; a composição especifica empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto especifico empregue; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com o composto especifico utilizado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas. 0 termo "paciente", como aqui utilizado, significa um animal, preferivelmente um mamifero, e mais preferencialmente um ser humano.
As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parentericamente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, pomadas, ou gotas), bucalmente, como uma pulverização oral ou nasal, ou como, dependendo da gravidade da infeção a ser tratada. Em certas formas de realização, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parentericamente em niveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e de preferência entre cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do sujeito por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
As formas de dosagem liquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes vulgarmente utilizados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes e emulsionantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido gordo de sorbitano, e suas misturas. Para além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes.
As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes ou humectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão num diluente não tóxico parentericamente aceitável ou solvente, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer, USP e solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente utilizados como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim qualquer óleo fixo suave pode ser empregue incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos tais como ácido oleico são utilizados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes de usar.
De modo a prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é muitas vezes desejável retardar a absorção do composto a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão liquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto administrada parentericamente é conseguida por dissolução ou suspensão do composto num veiculo oleoso. As formas de depósito injetáveis são feitas pela formação de matrizes micro-encapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tais como polilactido-poliglicólido. Dependendo da proporção de composto para polimero e da natureza do polimero particular empregue, a taxa de libertação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli (anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas aprisionando o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.
As composições para administração rectal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou veiculos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente mas liquidos à temperatura corporal e, por conseguinte, fundem no reto ou na cavidade vaginal e libertam o composto ativo.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) enchimentos ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e goma-arábica, c) humectantes tais como glicerol, d) agentes de desintegração tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardamento de solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos quaternários de amónio, g) agentes molhantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulino e argila de bentonite, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.
As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole e dura, utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e semelhantes. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem também ter uma composição tal que libertem o ingrediente ativo (s) apenas, ou preferencialmente, numa certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições de incrustação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole e dura, utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e semelhantes.
Os compostos ativos podem também estar numa forma microencapsulada com um ou mais excipientes, como referido acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controlo de libertação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, outras substâncias adicionais que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de comprimidos e outros auxiliares de prensagem tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem também ter uma composição tal que libertem o ingrediente ativo (s) apenas, ou preferencialmente, numa certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições de incrustação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, geles, pós, soluções, sprays, inalantes ou pensos. 0 componente ativo é misturado sob condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme possa ser necessário. Formulação oftalmológica, gotas otológicas, e gotas para os olhos são também contempladas como estando dentro do âmbito da presente invenção. Além disso, a presente invenção contempla a utilização de pensos transdérmicos, que têm a vantagem adicional de proporcionar a entrega controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem são preparadas por dissolução ou dispensa do composto no meio adequado. Os potenciadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A velocidade pode ser controlada quer proporcionando uma membrana controladora da velocidade ou por dispersão do composto numa matriz de polimero ou gel.
Como descrito geralmente acima, os compostos da invenção são úteis como moduladores de transportadores ABC. Assim, sem pretender estar ligado a qualquer teoria particular, os compostos e composições são particularmente úteis para o tratamento ou mitigação da gravidade de uma doença, condição ou desordem onde a hiperatividade ou inatividade de transportadores ABC está implicada na doença, condição ou desordem. Quando a hiperatividade ou inatividade de um transportador ABC estão implicadas numa doença particular, condição ou desordem, a doença, estado, ou distúrbio também pode ser referido como um "doença, condição ou desordem mediada por um transportador ABC". Deste modo, noutro aspeto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento ou mitigação da gravidade de uma doença, condição ou desordem onde a hiperatividade ou inatividade de um transportador ABC está implicada no estado de doença. A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um modulador de um transportador ABC pode ser testada de acordo com os métodos descritos em geral na técnica e nos Exemplos aqui apresentados.
Será também apreciado que os compostos e as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser empregues em terapias combinadas, isto é, os compostos e as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados concorrentemente com, antes de, ou subsequentemente a, um ou mais outras terapêuticas ou procedimentos médicos desejados. A combinação em particular de terapias (terapêuticas ou procedimentos) a empregar num regime combinado terá em conta a compatibilidade das terapêuticas desejadas e/ou procedimentos e o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Será também apreciado que as terapias utilizadas podem conseguir um efeito desejado para a mesma desordem (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado concorrentemente com outro agente utilizado para tratar a mesma doença), ou podem conseguir efeitos diferentes (por exemplo, controlo de quaisquer efeitos adversos) . Tal como aqui utilizado, os agentes terapêuticos adicionais, que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma determinada doença ou condição, são conhecidos como "apropriados para a doença ou condição, a ser tratada".
Numa forma de realização, o agente adicional é selecionado a partir de um agente mucolitico, broncodilatador, um antibiótico, um agente anti-infeccioso, um agente anti-inflamatório, um modulador de CFTR diferente de um composto da presente invenção, ou um agente nutricional. A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições da presente invenção não será superior à quantidade que seria normalmente administrada numa composição compreendendo esse agente terapêutico como o único agente ativo. De preferência, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presentemente reveladas variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente numa composição compreendendo esse agente como único agente terapeuticamente ativo.
Os compostos da presente invenção ou as composições farmaceuticamente aceitáveis podem também ser incorporados em composições para o revestimento de um dispositivo medicinal implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Por conseguinte, a presente invenção inclui, noutro aspeto, uma composição para revestir um dispositivo implantável, compreendendo um composto da presente invenção tal como descrito geralmente acima, e em classes e subclasses aqui, e um transportador adequado para revestimento do referido dispositivo implantável. Em ainda outro aspeto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo um composto da presente invenção tal como descrito geralmente acima, e em classes e subclasses aqui, e um transportador adequado para revestimento do referido dispositivo implantável. Revestimentos adequados e a preparação geral dos dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes US 6099562; 5886026; e 5304121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis, tais como um polimero de hidrogel, polimetildissiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, acetato de vinil etileno, e suas misturas. Os revestimentos podem opcionalmente ser ainda cobertos por uma camada de acabamento adequado de fluorossilicone, polissacáridos, polietileno-glicol, fosfolípidos ou combinações dos mesmos para conferir caracteristicas de libertação controlada na composição.
Outro aspeto da descrição refere-se a modular a atividade do transportador ABC numa amostra biológica ou num paciente (por exemplo, in vitro ou in vivo), cujo método compreende a administração ao paciente, ou o contacto da referida amostra biológica com um composto de fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto. 0 termo "amostra biológica", tal como aqui utilizado, inclui, sem limitação, culturas de células ou os seus extratos; material de biopsia obtido a partir de um mamifero ou seus extratos; e sangue, saliva, urina, fezes, sémen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos. A modulação da atividade de transportador ABC, por exemplo, CFTR, numa amostra biológica é útil para uma variedade de fins que são conhecidos de um perito na técnica. Exemplos de tais fins incluem, mas não estão limitados a, o estudo de transportadores ABC em fenómenos biológicos e patológicos; e na avaliação comparativa dos novos moduladores de transportadores ABC.
Em ainda outro exemplo, está previsto um método de modulação da atividade de um canal de anião in vitro ou in vivo, que compreende o passo de fazer contactar o referido canal com um composto de fórmula (I). Em casos preferidos, o canal é um canal de anião cloreto ou um canal de bicarbonato. Noutros casos preferenciais, o canal é um canal de anião cloreto.
Um método de aumentar o número de transportadores ABC funcionais numa membrana de uma célula, compreende o passo de fazer contactar a referida célula com um composto de fórmula (I) . 0 termo "transportador ABC funcional" como aqui utilizado significa um transportador ABC que é capaz da atividade de transporte. 0 dito transportador funcional de ABC é CFTR.
De acordo com um outro exemplo, a atividade do transportador de ABC é medida através da medição do potencial de voltagem transmembranar. Meios para medir o potencial de tensão através de uma membrana na amostra biológica pode empregar qualquer um dos métodos conhecidos na técnica, tais como ensaio de potencial de membrana ótica ou outros métodos eletrofisiológicos. 0 ensaio de potencial de membrana ótica utiliza sensores FRET sensíveis à voltagem descritas por Gonzalez e Tsien (Ver, Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4):269-77) em combinação com a instrumentação para medir alterações de fluorescência, tais como a Voltagem/Leitor de sonda de iões (IPR) (Ver, Gonzalez, J. E., K. Oades, et ai. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9):431-439).
Estes ensaios sensíveis à voltagem são baseados na alteração na transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET) entre o corante sensivel à tensão solúvel em membrana, DiSBAC2(3), e um fosfolipido fluorescente, CC2-DMPE, que está ligado ao folheto externo da membrana plasmática e atua como um dador FRET. Alterações no potencial de membrana (Vm) causam que o DiSBAC2(3) carregado negativamente distribui através da membrana de plasma e a quantidade de transferência de energia de CC2-DMPE muda consequentemente. As alterações na emissão de fluorescência podem ser monitorizadas utilizando VIPR™ II, que é um manipulador de líquidos integrado e detetor fluorescente concebido para realizar telas à base de células em placas de microtitulação de 96 ou 384 poços.
Além disso é aqui descrito um kit para utilização na medição da atividade de um transportador de ABC ou um seu fragmento numa amostra biológica in vitro ou in vivo, que compreende (i) uma composição que compreende um composto de fórmula (I) ou de qualquer das formas de realização anteriores; e (ii) instruções para a) o contacto da composição com a amostra biológica e b) medir a atividade do referido transportador de ABC ou um seu fragmento. Num exemplo, o kit compreende ainda instruções para a) fazer contactar uma composição adicional com a amostra biológica; b) medir a atividade do referido transportador de ABC ou um seu fragmento, na presença do referido composto adicional, e c) comparação da atividade do transportador de ABC, na presença do composto adicional com a densidade do transportador ABC na presença de uma composição de fórmula (I) . Em casos preferidos, o kit é utilizado para medir a densidade de CFTR. A fim de que a invenção aqui descrita possa ser mais completamente compreendida, são apresentados os exemplos seguintes. Deve ser entendido que estes exemplos são apenas para fins ilustrativos.
Exemplos de vias de síntese para os novos compostos reivindicados e exemplares são mostrados abaixo.
EXEMPLOS
Exemplos de vias de síntese para os novos compostos reivindicados e exemplares são mostrados abaixo.
Exemplo 1:
Regime geral para preparar porções ácidas:
a) 140-150°C; b) PPA, POCI3, 70°C ou éter de difenilo, 2200C; c) i) 2N de NaOH ii) 2N de HC1
Exemplo especifico: éster dietilico do ácido malónico de 2-fenilaminometileno
Uma mistura de anilina (25,6 g, 0,28 mol) e dietilo 2- (etoximetileno) malonato (62,4 g, 0,29 mol) foi aquecida a 140-150°C durante 2 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e secou-se sob pressão reduzida para proporcionar éster dietilico do ácido malónico de 2-fenillaminometileno como um sólido, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. NMR (d-DMSO) δ 11,00 (d, 1H) , 8,54 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 7,36-7,39 (m, 2H) , 7,13-7,17 (m, 3H) , 4,17-4,33 (m, 4H) , 1,18-1,40 (m, 6H) . Éster etílico do ácido carboxílico de 4-hidroxiquinolina-3
Um balão de três tubuladuras de 1 L, equipado com um agitador mecânico foi carregado com éster dietilico do ácido malónico 2-fenilaminometileno (26,3 g, 0,1 mol), ácido polifosfórico (270 g) e cloreto de fosforilo (750 g). A mistura foi aquecida a cerca de 70°C e agitada durante 4 h, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, e filtrada. O residuo foi tratado com solução aquosa de
Na2C03, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se. Foi obtido éster etilico do ácido carboxilico de 4-hidroxiquinolina-3 como um sólido castanho pálido (15,2 g, 70%) . O produto em bruto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. A-l; ácido de carboxilico 4-Oxo-l,4-di-hidroquinolina-3. Éster etilico do ácido carboxilico de 4-hidroxiquinolina-3 (15 g, 69 mmol) foi suspenso em solução de hidróxido de sódio (2N, 150 mL) e agitou-se durante 2 h sob refluxo. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi acidificado até pH 4 com 2N de HC1. O precipitado resultante foi recolhido por meio de filtração, lavado com água e seco sob vácuo para dar ácido carboxilico de 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3 (A-l) como um sólido branco (10,5 g, 92%). NMR (d-DMSO) δ 15,34 (s, 1H) , 13,42 (s, 1 H) , 8,89 (s, 1H) , 8,28 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 1 H).
Exemplo especifico: A-2; ácido carboxilico de 6-fluoro-4-hidroxi-quinolina-3
Ácido carboxilico de 6-fluoro-4-hidroxi-quinolina-3 (A-2) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima, começando a partir de 4-fluoro-fenilamina. Rendimento global (53%). ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 15,2 (br s, 1 H) , 8,89 (s, 1H) , 7, 93-7,85 (m, 2H) , 7, 80-7,74 (m, 1 H) ; ESI-MS 207,9 m/z (MH+) .
2-bromo-5-metoxi-fenilamina
Uma mistura de l-bromo-4-metoxi-2-nitro-benzeno (10 g, 43 mmol) e Ni de Raney (5 g) em etanol (100 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) durante 4 h à temperatura ambiente. Ni de Raney foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna para dar 2-bromo-5-metoxi-fenilamina (7,5 g, 86%). Éster dietilico do ácido malónico de 2-[(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)-metileno]
Uma mistura de 2-bromo-5-metoxi-fenilamina (540 mg, 2,64 mmol) e malonato de dietilo de 2-(etoximetileno) (600 mg, 2,7 mmol) foi agitada a 100°C durante 2 h. Após arrefecimento, a mistura da reação foi recristalizada a partir de metanol (10 mL) para dar éster dietilico de ácido malónico de 2-[(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)-metileno] como um sólido amarelo (0,8 g, 81%) . Éster etílico do ácido carboxílico de 8-bromo-5-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidro-quinolina-3 Éster de dietilo do ácido malónico de 2-[(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)-metileno] (9 g, 24,2 mmol) foi lentamente adicionada a ácido polifosfórico (30 g) a 120°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos adicionais e em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. Etanol absoluto (30 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante 30 min. A mistura foi basificada com bicarbonato de sódio aquoso a 25°C e extraiu-se com EtOAc (4 x 100 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas e o solvente evaporado para dar o éster etilico do ácido carboxilico de 8-bromo-5-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3 (2,3 g, 30%). Éster etilico do ácido carboxilico de 5-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-quinolina-3. Uma mistura de éster etilico do ácido carboxilico de 8-bromo-5-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro- quinolina-3 (2,3 g, 7,1 mmol) , acetato de sódio (580 mg, 7,1 mmol) e Pd/C a 10% (100 mg) em ácido acético glacial
(50 ml) foi agitada sob 1¾ (2.5 atm) durante a noite. O catalisador foi removido por filtração, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em CH2CÍ2 (100 mL) e lavou-se com solução de bicarbonato de sódio aquoso e água. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para produzir éster etilico do ácido carboxilico de 4-oxo-l,4-metoxi-5-di-hidro-quinolina-3 como um sólido amarelo (1 g, 57%) . A-4; ácido carboxilico de 5-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3
Uma mistura de éster etilico do ácido carboxilico de 5- metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3 (1 g, 7,1 mmol) em solução a 10% de NaOH (50 mL) foi aquecida a refluxo durante a noite e, em seguida, arrefeceu-se à temperatura ambiente. A mistura foi extraida com éter. A fase aquosa foi separada e acidificada com solução concentrada de HC1 a pH 1-2. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar ácido carboxilico de 5-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3 (A-4) (530 mg, 52%). XH NMR (DMSO)õ: 15,9 (s, 1 H) , 13,2 (br, 1H) , 8,71 (s, 1 H) , 7,71 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,82 (d, J = 8,4
Hz, 1 H) , 3,86 (s, 3H) ; ESI-MS 219,9 m/z (MH+) .
Éster dietilico do ácido malónico de sódio 2-(mercapto-fenilamino-metileno) A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, foi adicionado 6 g, 0,15 mole) em Et20, à temperatura ambiente, gota a gota, ao longo de um período de 30 minutos, malonato de etilo (24 g, 0,15 mol) . Isotiocianato de fenilo (20,3 g, 0,15 mol) foi então adicionado gota a gota com agitação ao longo de 30 min. A mistura foi submetida a refluxo durante lhe, em seguida, agitada durante a noite à temperatura ambiente. O sólido foi separado, lavado com éter anidro (200 mL), e secou-se sob vácuo para se obter éster dietilico do ácido malónico de sódio 2-(mercapto-fenilamino-metileno) como um pó amarelo pálido (46 g, 97%) . Éster dietilico do ácido malónico de 2-(metilsulfanil-fenilamino-metileno)
Ao longo de um período de 30 min, iodeto de metilo (17,7 g, 125 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de éster dietilico do ácido malónico de sódio 2-(mercapto-fenilamino-metileno) (33 g, 104 mmol) em DMF (100 mL) arrefecida num banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e, em seguida, vertida em água gelada (300 mL) . O sólido resultante foi recolhido através de filtração, lavado com água e seco para dar éster dietilico do ácido malónico de 2- (metilsulfanil-fenilamino-metileno) como um sólido amarelo pálido (27 g, 84%). Éster etílico do ácido carboxílico de 4-hidroxi-2-metil-quinolina-3
Uma mistura de éster dietilico do ácido malónico de 2-(metilsulfanil-fenilamino-metileno) (27 g, 87 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (100 mL) foi aquecida a refluxo durante 1,5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo oleoso foi triturado com hexano para dar um sólido amarelo pálido que foi purificado por HPLC preparativa para produzir éster etílico do ácido carboxílico de 4-hidroxi-2-metilsulfanil-quinolina-3 (8 g, 35 %). A-16; Ácido carboxílico de 2-metilsulfanil-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3 Éster etílico do ácido carboxílico de 4-Hidroxi-2-metilsulfanil-quinolina-3 (8 g, 30 mmol) foi aquecido sob refluxo em solução de NaOH (10%, 100 mL) durante 1,5 h. Após arrefecimento, a mistura foi acidificada com HC1 concentrado até pH 4. O sólido resultante foi recolhido através de filtração, lavado com água (100 mL) e MeOH (100 mL) para dar ácido carboxílico de 2-metilsulfanil-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3 (A-16) como um sólido branco (6 g, 85%). XH NMR (CDC13) δ 16,4 (s largo, 1H) , 11,1 (s largo, 1H) , 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,84 (t, J = 8, 8 Hz, 1H) , 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H) , 2,74 ( s, 3H) ; ESI -MS 235, 9 m/z (MH+) .
a) PPh3, Et3N, CCI4, CF3CC>2H; b) malonato de dietilo; c) T~ 200°C; d) NaOH a 10%
Cloreto de 2,2,2-trifluoro-W-fenil-acetimidoilo
Uma mistura de Ph3P (138,0 g, 526 mmol), Et3N (21,3 g, 211 mmol) , CCI4 (170 mL) e TFA (20 g, 175 mmol) foi agitada durante 10 min num banho de gelo. Foi adicionado anilina (19,6 g, 211 mmol) dissolvida em CCI4 (20 mL) . A mistura foi agitada a refluxo durante 3 h. O solvente foi removido sob vácuo e adicionou-se hexano. Os precipitados (Ph3PO e Ph3P) foram filtrados e lavados com hexano. O filtrado foi destilado sob pressão reduzida para se obter cloreto de 2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimidoil (19 g), o gual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. Éster dietilico do ácido malónico de 2-(2,2,2-trifluoro-l-fenilimino-etil)
A uma suspensão de NaH (3,47 g, 145 mmol, 60% em óleo mineral) em THF (200 mL) foi adicionado malonato de dietilo (18,5 g, 116 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 min a esta temperatura e cloreto de 2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimidoil (19 g, 92 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi diluida com CH2C12, lavou-se com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar éster dietilico do ácido malónico de 2-(2,2,2-trifluoro-l-fenilimino-etil), o qual foi utilizado diretamente no passo seguinte sem mais purificação. Éster etílico do ácido carboxílico de 4-hidroxi-2- trifluorometil-quinolina-3 Éster dietilico do ácido malónico de 2-(2,2,2-trifluoro-l-fenilimino-etil) foi aquecido a 210°C durante 1 h, com agitação continua. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para produzir éster etilico do ácido carboxilico de 4-hidroxi-2- trifluorometil-quinolina-3 (12 g, 24% nos 3 passos). A-15; ácido carboxílico de 4-hidroxi-2-trifluorometil-quinolina-3
Uma suspensão de éster etílico do ácido carboxílico de 4-hidroxi-2-trifluorometil-quinolina-3 (5 g, 17,5 mmol) em solução aquosa de NaOH a 10% foi aquecida a refluxo durante 2 h. Após arrefecimento, foi adicionado diclorometano e a fase aquosa foi separada e acidificada com HC1 concentrado até pH 4. O precipitado resultante foi recolhido por meio de filtração, lavado com água e Et20 para proporcionar ácido carboxílico de 4-hidroxi-2-trifluorometil-quinolina-3 (A-15) (3,6 g, 80%). NMR (DMSO-d6) δ 8,18-8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 92-7, 94 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 7,79-7,83 (t,
J = 14,4 Hz, 1 H) , 7,50-7,53 (t, J = 15 Hz, 1 H) ; ESI-MS 257,0 m/z (MH+) .
a) CH3C(0)0NH4, tolueno; b) EtOCHC (C02Et)2, 130°C; c) Ph20;
d) I2, EtOH; e) NaOH 3-amino-ciclo-hex-2-enona
Uma mistura de ciclo-hexano-1,3-diona (56,1 g, 0,5 mol) e AcONH4 (38,5 g, 0,5 mol) em tolueno foi aquecida a refluxo durante 5 h, com um aparelho de Dean-Stark. A camada oleosa resultante foi separada e concentrada sob pressão reduzida para dar 3-amino-ciclo-hex-2-enona (49,9 g, 90%), que foi utilizado diretamente no passo seguinte sem purificação adicional. Éster dietilico do ácido malónico de 2-[(3-oxo-ciclo-hex-l-enilamino)-metileno]
Uma mistura de 3-amino-ciclo-hex-2-enona (3,3 g, 29,7 mmol) e 2-(etoximetileno) malonato de dietilo (6,7 g, 31,2 mmol) foi agitada a 130°C durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de silica, acetato de etilo) para dar éster dietilico do ácido malónico de 2-[(3-oxo-ciclo-hex-l-enilamino)-metileno] (7,5 g, 90%) . Éster etílico do ácido carboxílico de 4,5-dioxo- 1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-quinolina-3
Uma mistura de éster dietílico do ácido malónico de 2- [(3-oxo-ciclo-hex-l-enilamino)-metileno] (2,8 g, 1 mmol) e éter difenilico (20 ml) foi submetida a refluxo durante 15 min. Após arrefecimento, foi adicionado n-hexano (80 mL) . O sólido resultante foi isolado por meio de filtração e recristalizado a partir de metanol para se obter o éster etilico do ácido carboxilico de 4,5-dioxo-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-quinolina-3 (1,7 g 72%). Éster etílico do ácido carboxílico de 5-Hidroxi-4-oxo-l,4 di-hidro-quinolina-3 A uma solução de éster etílico do ácido carboxílico de 4,5-dioxo-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-quinolina-3 (1,6 g, 6,8 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionado iodo (4,8 g, 19 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 19 h e depois concentrou-se sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etilo, água e acetona, e depois recristalizado de DMF para dar éster etílico do ácido carboxílico de 5-hidroxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3 (700 mg, 43%). A-3; Ácido carboxílico de 5-hidroxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3
Uma mistura de éster etílico do ácido carboxílico de 5-hidroxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3 (700 mg, 3 mmol) em NaOH a 10% (20 ml) foi aquecida a refluxo durante a noite.
Após arrefecimento, a mistura foi extraída com éter. A fase aquosa foi separada e acidificada com HC1 concentrado a pH 1-2. O precipitado resultante foi recolhido através de filtração para dar ácido carboxílico de 5-hidroxi-4-oxo- 1,4-di-hidro-quinolina-3 (A-3) (540 mg, 87%). NMR (DMSO- de) δ 13,7 (br, 1H) , 13,5 (br, 1H) , 12,6 (s, 1 H) , 8,82 (s, 1 H) , 7,68 (t, J= 8,1 Hz, 1 H) , 7,18 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 6,82 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) ; ESI-MS 205, 9 m / z (MH+) .
a) P0C13; b) MeONa; c) n-BuLi, CLC02Et; d) NaOH 2.4- dicloroquinolina
Uma suspensão de quinolina-2,4-diol (15 g, 92,6 mmol) em POCl3 foi aquecida ao refluxo durante 2 h. Após arrefecimento, o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 2,4-dicloroquinolina, o qual foi utilizado sem purificação adicional. 2.4- dimetoxiquinolina A uma suspensão de 2,4-dicloroquinolina em MeOH (100 mL) foi adicionado metóxido de sódio (50 g) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 dias. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um residuo que foi dissolvido em água e extraiu-se com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas para dar 2.4- dimetoxiquinolina como um sólido branco (13 g, 74% nos 2 passos).
Carboxilato de etilo de 2,4-dimetoxiquinolina-3 A uma solução de 2,4-dimetoxiquinolina (11,5 g, 60,8 mmol) em THF anidro foi adicionado gota a gota n-BuLi (2,5 M em hexano, 48,6 mL, 122 mmol) a 0°C. Depois de se agitar durante 1,5 h a 0°C, a mistura foi adicionada a uma solução de cloroformato de etilo no seio de THF anidro e agitou-se a 0°C durante 30 minutos adicionais e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraiu-se com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/EtOAc = 50/1) para se obter carboxilato de etilo de 2,4-dimetoxiquinolina-3 (9,6 g, 60%) . A-17; ácido carboxilico de 2,4-dimetoxiquinolina-3
Carboxilato de etilo de 2,4-dimetoxiquinolina-3 (1,5 g, 5,7 mmol) foi aquecida ao refluxo em solução de NaOH (10%, 100 mL) durante 1 h. Após arrefecimento, a mistura foi acidificada com HC1 concentrado até pH 4. O precipitado resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com água e éter para dar ácido carboxilico de 2,4-dimetoxiquinolina-3 (A-17) como um sólido branco (670 mg, 50%). NMR (CDCI3) δ 8,01-8,04 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7,66- 7,76 (m, 2H) , 7,42-7,47 (t, J = 22 Hz, 2 H), 4,09 (s, 3H) . 3,97 (s, 3H) ; ESI-MS 234,1 m/z (MH+) . Ácidos comercialmente disponíveis
Fenóis
2-terc-butil-5-nitroanilina A uma solução arrefecida de ácido sulfúrico (90%, 50 mL) foi adicionado gota a gota 2-terc-butil-fenilamina (4,5 g, 30 mmol) a 0°C. 0 nitrato de potássio (4,5 g, 45 mmol) foi adicionado em porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0-5°C durante 5 min, vertida em água gelada e, em seguida, extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SC>4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por recristalização utilizando EtOH - H2O a 70% para dar 2-terc-butil-5-nitroanilina (3,7 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,56 δ (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,17 (s, 2H) , 1,46 (s, 9H); HPLC tempo de ret. de 3,27 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 195,3 m/z (MH+) . C-l-a; 2-terc-Butil-5-nitrofenol A uma mistura de 2-terc-butil-5-nitroanilina (1,94 g, 10 mmol) em 40 mL de 15% de H2SO4 foi adicionada gota a gota uma solução de NaNC>2 (763 mg, 11,0 mmol) em água (3 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0-5°C durante 5 min. O excesso de NaNCg foi neutralizado com ureia, em seguida, foi adicionado 5 ml de H2SO4 - H2O (v/v 1:2) e a mistura foi submetida a refluxo durante 5 min. Três adicionais de 5 mL de alíguotas de H2SO4 - H2O (v/v 1: 2) foram adicionados enguanto se aguecia ao refluxo. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e extraiu-se com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-10% de EtOAc - hexano) para dar 2-terc-butil-5-nitrofenol (C-l-a) (1,2 g, 62%). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,76 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,41 (s, 1H) , 1,45 (s, 9H) ; HPLC tempo de ret. de 3,46 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução. C-l; 2-terc-Butil-5-aminofenol. A uma solução em refluxo de 2-terc-butil-5-nitrofenol (C-l-a) (196 mg, 1,0 mmol) em
EtOH (10 mL) foi adicionado formato de amónio (200 mg, 3,1 mmol), seguido por 140 mg de 10% Pd-C. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 30 minutos adicionais, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi concentrado até à secura e purificado por cromatografia em coluna (20-30% de EtOAc-hexano) para dar 2-terc-butil-5-aminofenol (C-l) (144 mg, 87%). NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H) , 6,74
(d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 5,93 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 1,26 (s, 9H); HPLC tempo de ret. de 2,26 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 166, 1 m/z (MH+) .
Exemplo 2:
Esquema geral:
a) RX (X = Br, I), K2C03 ou Cs2C03, DMF; b) HC02 NH4 ou
HC02K, Pd-C, EtOH
Exemplo especifico:
1-terc-Butil-2-metoxi-4-nitrobenzeno A uma mistura de 2-terc-butil-5-nittofenol (C-l-a) (100 mg, 0,52 mmol) e K2CO3 (86 mg, 0,62 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado CH3I (40 uL, 0,62 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, diluida com água e extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSCg. Após filtração, o filtrado foi evaporado até à secura para dar 1-terc-butil-2-metoxi-4-nitrobenzeno (82 mg, 76%) que foi utilizado sem purificação adicional. XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7,77 δ (t, J = 4,3 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). C-2; 4-terc-butil-3-metoxianilina A uma solução em refluxo de 1-terc-butil-2-metoxi-4-nitrobenzeno (82 mg, 0,4 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado formato de potássio (300 mg, 3, 6 mmol) em água (1 mL) , seguido por 10% de Pd-C (15 mg) . A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 60 minutos adicionais, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado até à secura para dar 4-terc -butil-3-metoxianilina (C-2) (52 mg, 72%) que foi utilizado sem purificação adicional. HPLC tempo de ret. de 2,29 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI -MS 180,0 m/z (MH+) .
Outros exemplos:
C-3; 3-(2-etoxietoxi)-4-terc-butilbenzenamina 3-(2-etoxietoxi)-4-terc-butilbenzenamina (C-3) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir de 2-ierc-butil-5-nitrofenol (C-l-a) e l-bromo-2-etoxietano. NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 6,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 4,00 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,76 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,53 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H); HPLC tempo de ret. de 2,55 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 238,3 m/z (MH+) .
C-4; 2-(2-terc-butil-5-aminofenoxi)etanol 2-(2-terc-Butil-5-aminofenoxi) etanol (C-4) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir de 2-terc-butil-5-nitrofenol (C-l-a) e 2-bromoetanol. HPLC tempo de ret. de 2,08 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 210,3 m/z (MH+) .
Exemplo 4:
Esquema geral:
X = F, Cl; a) ROH, H2S04 ou MeS03H, CH2C12; b) R'C02C1, Et3N, 1,4-dioxano ou CHC13; c) HN03, H2S04 ou KN03, H2S04 ou HN03,
AcOH; d) piperidina, CH2C12; e) HC02NH4, Pd-C, EtOH ou SnCl2 . 2H20, EtOH ou H2, Pd-C, MeOH.
2-terc-butil-4-fluorofenol 4-f luorofenol (5 g, 45 mmol) e terc-butanol (5,9 mL, 63 mmol) foram dissolvidos em CHC1 2 (80 mL) e tratados com ácido sulfúrico concentrado (98%, 3 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi lavada com água, neutralizada com NaHC03, seca sobre MgSCb e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (5-15% de EtOAc - hexano) para dar 2-terc-butil-4-fluorofenol (3,12 g, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 ( s, 1H) , 6,89 (dd, J = 11,1, 3,1 Hz, 1H) , 6, 84-6, 79 (m, 1H) , 6,74 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1H) , 1,33 (s, 9H) .
Carbonato de metilo de 2-terc-Butil-4-fluorofenil A uma solução de 2-terc-butil-4-fluorofenol (2,63 g, 15,7 mmol) e NEt3 (3,13 mL, 22,5 mmol) em dioxano (45 mL) foi adicionado cloroformato de metilo (1,27 mL, 16,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O precipitado foi removido por meio de filtração. O filtrado foi então diluído com água e extraído com éter. O extrato de éter foi lavado com água e secou-se sobre MgSCg. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar carbonato de metilo de 2-terc-butil-4-f luorofenil (2,08 g, 59%). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,24 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H) , 7,17-7,10 (m, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 1,29 (s, 9H) .
Carbonato de metilo de 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil (C-7-a) e carbonato de metilo de 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil (C-6-a) A uma solução de carbonato de metilo de 2-terc-butil-4-fluorofenil (1,81 g, 8 mmol) em H2SO4 (98%, 1 mL) foi lentamente adicionada uma mistura arrefecida de H2SO4 (1 mL) e HNO3 (1 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 2 h enquanto aquecia até à temperatura ambiente, vertida em gelo e extraída com éter dietílico. O extrato de éter foi lavado com salmoura, secou-se sobre MgSCg e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-10% de EtOAc - hexano) para dar carbonato de metilo de 2-terc- butil-4-fluoro-5-nitrofenil (C-7-a) (1,2 g, 55%) e carbonato de metilo de 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil-(C-6-a) (270 mg, 12%). Carbonato de metilo de 2-terc-Butil- 4-fluoro-5-nitrofenil (C-7-a) : NMR (400 MHz, DMSO-cC) δ 8,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 3,90 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Carbonato de metilo de 2-terc-butil- 4-fluoro-6-nitrofenil (C-6-a) : ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.04 (dd, J = 7,6, 3,1 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 10,1, 3,1 Hz, 1H) , 3, 91 (s, 3H), 1,35 (s, 9H) . 2-terc-Butil-4-fluoro-5-nitrofenol A uma solução de carbonato de metilo de 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil (C-7-a) (1,08 g, 4 mmol) em CH2CI2 (40 mL) foi adicionada piperidina (3,94 mL, 10 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante lhe extraiu-se com NaOH IN (3x) . A camada aquosa foi acidificada com HC1 IN e extraida com éter dietilico. O extrato de éter foi lavado com salmoura, secou-se (MgSCh) e concentrou-se para dar 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenol (530 mg, 62%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H). C-7; 2-terc -Butil-5-amino-4-fluorofenol A uma solução em refluxo de 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenol (400 mg, 1,88 mmol) e formato de amónio (400 mg, 6,1 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado 5% de Pd-C (260 mg) . A mistura foi submetida a refluxo durante mars 1 h, arrefecida e filtrada através de Celite. O solvente foi removido por evaporação para dar 2-terc-butil-5-amino-4-fluorofenol (C-7) (550 mg, 83%) . ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,83 (br s, 1H) , 6,66 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 6,22 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4,74 (br s, 2H), 1,26 (s, 9H); HPLC tempo de
ret. de 2,58 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 184,0 m/z (MH+) .
Outros exemplos :
C-10; 2-terc-butil-5-amino-4-clorofenol 2-terc-Butil-5-amino-4-clorofenol (C-10) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima, partindo de 4-clorofenol e terc-butanol. Rendimento global (6%) . HPLC tempo de ret. de 3,07 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 200,2 m/z (MH+) .
C-13; 5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilciclo-hexil)fenol 5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilciclo-hexil)fenol (C-13) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima, partindo de 4-fluorofenol e 1-metilciclo-hexanol. Rendimento global (3%) . HPLC tempo de ret. de 3.00 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 224,2 m/z (MH+) .
C-19; 5-Amino-2-(3-etilpentano-3-il)-4-fluoro-fenol 5-Amino-2-(3-etilpentano-3-il)-4-fluoro-fenol (C-19) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima, partindo de 4-fluorofenol e 3-etil-3-pentanol. Rendimento global (1%) .
C-20; 2-Admantil-5-amino-4-fluoro-fenol 2-Admantil-5-amino-4-fluoro-fenol (C-20) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima, partindo de 4-fluorofenol e adamantan-l-ol.
C-21; 5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilciclo-heptilo)fenol 5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilciclo-heptilo)fenol (C-21) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima, partindo de 4-fluorofenol e 1-metil-ciclo-heptanol.
C-22; 5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilciclooctil) fenol 5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilciclooctil)fenol (C-22) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima, partindo de 4-fluorofenol e 1-metil-ciclo-octanol.
C-23; 5-Amino-2-(2,2-dimetilpentano-3-il 3-etil)-4-fluoro-fenol 5-Amino-2-(3-etil-2,2-dimetilpentano-3-il)-4-fluoro-fenol (C-23) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima, partindo de 4-fluorofenol e 3-etil-2,2-dimetil-pentano-3-ol.
Exemplo 5:
C-6; Carbonato de metilo de 2-terc-Butil-4-fluoro-6-aminofenil A uma solução em refluxo de carbonato de metilo de 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil (250 mg, 0,92 mmol) e formato de amónio (250 mg, 4 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado 5% de Pd-C (170 mg) . A mistura foi submetida a refluxo durante mars 1 h, arrefecida e filtrada através de Celite. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-1%, EtOAc hexano) para dar carbonato de metilo de 2-terc-butil-4-fluoro-6-aminofenil (C-6) (60 mg, 27%). HPLC tempo de ret. de 3.35 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 242,0 m/z (MH+) .
Exemplo 6:
Éster metilico do ácido carbónico de 2,4-di-terc-butil-fenil
Cloroformato de metilo (58 mL, 750 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,4-di-terc-butil-fenol (103.2g, 500 mmol), Et3N (139 mL, 1,000 mmol) e DMAP (3,05 g, 25 mmol) em diclorometano (400 mL) arrefecida num banho de água gelada a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente enquanto se agitava durante a noite, em seguida filtrada através de gel de silica (aproximadamente 1L.) Usando 10% de acetato de etilo hexanos (~ 4 L) como eluente. Os filtrados combinados foram concentrados para produzir o éster de metilo de ácido carbónico de 2,4-di-terc-butil-fenil como um óleo amarelo (132 g, quant.). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 ( d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7,29 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,29 (s, 9H). Éster metilico do ácido carbónico de 2,4-di-terc-butil-5- nitro-fenil e éster metilico do ácido carbónico de 2,4-di- terc-butil-6-nitro-fenil A uma mistura em agitação de éster metilico do ácido carbónico de 2,4-di-terc-butil-fenil (4,76 g, 18 mmol) em HC1 conc. ácido sulfúrico (2 mL) , arrefecido num banho de água gelada, foi adicionada uma mistura arrefecida de ácido sulfúrico (2 ml) e ácido nitrico (2 mL). A adição foi feita lentamente, de modo que a temperatura da reação não exceda 50 °C. A reação foi deixada a agitar durante 2 h enquanto aquecia até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, em seguida, adicionada a água gelada e extraiu-se com éter dietilico. A camada de éter foi seca (MgSCg) , concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0 -10% de acetato de etilo - hexanos) para se obter uma mistura de éster metilico do ácido carbónico de 2,4-di-terc-butil-5-nitrofenil e éster metilico do ácido carbónico de 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenil como um sólido amarelo pálido (4,28 g) , que foi utilizado diretamente no passo seguinte. 2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol e 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol A mistura de éster metilico do ácido carbónico de 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil do ácido carbónico e éster metilico do ácido carbónico de 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenil (4,2 g, 12,9 mmol) foi dissolvido em MeOH (65 mL) e foi adicionado KOH (2,0 g, 36 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi então tornada ácida (pH 2-3) pela adição de HC1 concentrado e particionada entre água e éter dietilico. A camada de éter foi seca (MgSCg) , concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0 - 5% de acetato de etilo -hexano) para proporcionar 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1,31 g, 29% ao longo 2 etapas) e 2,4-di-terc-butil-6-nitrofenol. 2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H, OH), 7,34 (s, 1H) , 6,83 (s,
1H), 1,36 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). 2,4-Di-terc-butil-6-nitro-fenol: NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,48 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 1,47 (s, 9H) , 1,34 (s, 9H) . C-9; 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol A uma solução de refluxo de 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1,86 g, 7,4 mmol) e formato de amónio (1,86 g) em etanol (75 mL) foi adicionado Pd-5% em peso em carvão ativado (900 mg) . A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 2 h, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite. A Celite foi lavada com metanol e os filtrados combinados foram concentrados para dar origem a 5-amino- 2,4-di-terc-butil-fenol como um sólido cinzento (1,66 g, quant.). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8,64 (s, 1H, OH), 6,84 (s, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 4,39 (s, 2H, NH 2) , 1,27 (m, 18H); HPLC tempo de ret. de 2.72 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 222,4 m/z (MH+) . C-8; 6-amino-2,4-di-terc -butil-fenol
Uma solução de 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol (27 mg, 0,11 mmol) e SnCl2-2H20 (121 mg, 0,54 mmol) em EtOH (1,0 mL) foi aquecida num forno micro-ondas a 100°C durante 30 min. A mistura foi diluida com EtOAc e água, alcalinizou-se com solução sat. de NaHC03 e filtrou-se através de Celite. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2S04. O solvente foi removido por evaporação para proporcionar 6-amino-2,4-di-terc -butil-fenol (C-8), o qual foi utilizado sem purificação adicional. HPLC tempo de ret. de 2.74 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 222,5 m/z (MH+) .
4-terc-butil-2-cloro-fenol A uma solução de 4-terc -butil-fenol (40,0 g, 0,27 mol) e S02C12 (37,5 g, 0,28 mol) em CH2C12 foi adicionado MeOH (9,0 g, 0,28 mol) a 0°C. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionado água (200 mL) . A solução resultante foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre anidro de Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ AcOEt, 50:1) para dar 4-terc-butil-2-cloro-fenol (47,0 g, 95%) .
Carbonato de metilo de 4-terc-Butil-2-clorofenil A uma solução de 4-terc-butil-2-clorofenol (47,0 g, 0,25 mol) em diclorometano (200 mL) foi adicionado Et2N (50,5 g, 0,50 mol), DMAP (1 g) e cloroformato de metilo (35,4 g, 0,38 mol) a 0°C. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min adicionais. A mistura reacional foi lavada com H20 e a camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrou-se para dar carbonato de metilo de 4-terc-butil-2-clorofenilo (56,6 g, 92%), que foi utilizado diretamente no próximo passo.
Carbonato de metilo de 4-terc-Butil-2-cloro-5-nitrofenil
Carbonato de metilo de 4-terc-Butil-2-clorofenilo (36,0 g, 0,15 mol) foi dissolvido em H2SO4 concentrado (100 mL) a 0°C. KNO3 (0,53 g, 5,2 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 25 min. A reação foi agitada durante 1,5 he vertida em gelo (200 g) . A camada aquosa foi extraida com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aq. de NaHCCb, secas sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob vácuo para dar carbonato de metilo de 4-terc-butil-2-cloro-5-nitrofenilo (41,0 g) , que foi utilizado sem purificação adicional. 4-terc-butil-2-cloro-5-nitro-fenol
Hidróxido de potássio (10,1 g, 181 mmol) foi adicionado a carbonato de metilo de 4-terc-butil-2-cloro-5-nitrofenilo (40,0 g, 139 mmol) em MeOH (100 mL). Após 30 min, a reação foi acidificada com HC1 IN e extraiu-se com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob vácuo. O residuo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt, 30: 1) para dar 4-terc-butil-2-cloro-5-nitro-fenol (23,0 g, 68% nos 2 passos). C-ll; 4-terc-butil-2-cloro-5-amino-fenol A uma solução de 4-terc-butil-2-cloro-5-nitro-fenol (12,6 g, 54,9 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado Ni (1,2 g) . A reação foi agitada sob H2 (1 atm) durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EtOAc, 20: 1) para dar 4-terc-butil-2-cloro-5-amino-fenol (C-ll) (8,5 g, 78%). NMR (DMSO-d6) δ 9,33 (s, 1 H) , 6,80 (s, 1 H) , 6,22 (s, 1 H) , 4,76 (s, 1 H) , 1,23 (s, 9 H) ; ESI-MS 200,1 m/z (MH+) .
Carbonato de etilo de 2-Admantil-4-metil-fenil
Cloroformato de etilo (0,64 mL, 6,7 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-admsntil-4-metilfenol (1,09 g, 4,5 mmol), EtsN (1,25 mL, 9 mmol) e DMAP (quantidade catalítica) em diclorometano (8 mL) , arrefecida num banho de água gelada a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente enquanto se agitava durante a noite, em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10-20% de acetato de etilo - hexanos) para se obter carbonato de etilo de 2-admantil-4-metil-fenilo como um óleo amarelo (1,32 g, 94%).
Carbonato de etilo de 2-Admantil-4-metil-5-nitrofenil A uma solução arrefecida de carbonato de etilo de 2-admantil-4-metil-fenilo (1,32 g, 4,2 mmol) em H2SO4 (98%, 10 mL) adicionou-se KNO3 (510 mg, 5,0 mmol) em pequenas porções a 0°C. A mistura foi agitada durante 3 h enquanto aquecia até à temperatura ambiente, verteu-se sobre gelo e depois extraiu-se com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCCg e salmoura, secou-se sobre MgSCg e concentrou-se até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-10% de EtOAc -hexano) para se obter carbonato de etilo de 2-admantil-4-metil-5-nitrofenilo (378 mg, 25%). 2-Admantil-4-metil-5-nitrofenol A uma solução de carbonato de etilo de 2-admantil-4-metil-5-nitrof enilo (378 mg, 1,05 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionada piperidina (1,0 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, adsorvido em gel de silica sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash em gel de silica (0-15%, EtOAc - hexanos) para proporcionar 2-admantil-4-metil-5-nitrofenol (231 mg, 77%). C-12; 2-Admantil-4-metil-5-aminofenol A uma solução de 2-admantil-4-metil-5-nitrofenol (231 mg, 1,6 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado PD-5% em peso sobre carbono (10 mg) . A mistura foi agitada sob H2 (1 atm) durante a noite e em seguida filtrada através de Celite. O filtrado foi evaporado até à secura para proporcionar 2-admantil-4-metil-5-aminofenol (C-12), o qual foi utilizado sem purificação adicional. HPLC tempo de ret. de 2.52 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 258,3 m/z (MH+) .
2-terc-butil-4-bromofenol A uma solução de 2-terc-butil-fenol (250 g, 1,67 mol) em CH3CN (1500 mL) foi adicionado NBS (300 g, 1,67 mol) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, o solvente foi removido. O éter de petróleo (1000 mL) foi adicionado, e o precipitado branco resultante foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 2-terc -butil-4-bromofenol em bruto (380 g), que foi utilizado sem purificação adicional.
Carbonato de metilo de (2-terc-butil-4-bromofenil) A uma solução de 2-t-butil-4-bromofenol (380 g, 1,67 mol) em diclorometano (1000 mL) foi adicionado Et3N (202 g, 2 mol) à temperatura ambiente. Cloroformato de metilo (155 mL) foi adicionada gota a gota à solução anterior a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 0°C durante 2 h., Arrefecida bruscamente com solução saturada de cloreto de amónio e diluída com água. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, e concentrou-se para proporcionar o carbonato de metilo (2-terc-butil-4-bromofenil) em bruto (470 g), que foi utilizado sem purificação adicional.
Carbonato de metilo de (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil)
Carbonato de metilo de (2-terc-butil-4-bromofenil) (470 g, 1,67 mol) foi dissolvido em H2SO4 concentrado (1, 000 mL) a 0°C. KNO3 (253 g, 2,5 mol) foi adicionado em porções ao longo de 90 min. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 h e vertida em água gelada (20 L). O precipitado resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado exaustivamente com água, seco e recristalizado a partir de éter para se obter carbonato de metilo de (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil) (332 g, 60% nos 3 passos). C-14-a; 2-terc-butil-4-bromo-5-nitro-fenol A uma solução de carbonato de metilo de (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil) (121,5 g, 0,366 mol) em metanol (1000 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (30,75 g, 0,549 mol) em porções. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e acidificada com HC1 IN para pH 7. O metanol foi removido e foi adicionada água. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SC>4 e concentrada para dar 2-terc-butil-4-bromo-5-nitro-fenol (C-14-a) (100 g, 99%) . 1-terc-Butil-2-(benziloxi)-5-bromo-4-nitrobenzeno A uma mistura de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (1,1 g, 4 mmol) e CS2CO3 (1,56 g, 4,8 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado brometo de benzilo (500 yL, 4,2 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, diluiu-se com H20 e extraiu-se duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04. Após a remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (0-5% de AcOEt -Hexano) para dar 1-terc-butil-2-(benziloxi)-5-bromo-4- nitrobenzeno (1,37 g, 94%) . NMR (400 MHz, CDCI3) 7,62 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 5,22 (s, 2H) , 1,42 (s, 9H) . 1-terc -Butil-2-(benziloxi)-5-(trifluorometil)-4- nitrobenzeno
Uma mistura de 1-terc-butil-2-(benziloxi)-5-bromo-4- nitrobenzeno (913 mg, 2,5 mmol) , KF (291 mg, 5 mmol) , KBr (5 95 mg, 5 mmol), Cul (57 0 mg, 3 mmol), clorodifluoroacetato de metilo (1,6 mL, 15 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 125°C num tubo selado durante a noite, arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com água e extraida três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04 anidro. Após a remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (0-5% de EtOAc -hexano) para se obter 1-terc-butil-2-(benziloxi)-5- (trifluorometil)-4-nitrobenzeno (591 mg, 67 %). NMR (400 MHz, CDCI3) 7,66 (s, 1H) , 7,37 (m, 5H) , 7,19 (s, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 1,32 (s, 9H) . C-14; 5-amino-2-terc-butil-4-trifluorometil-fenol A uma solução em refluxo de 1-terc-butil-2-(benziloxi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzeno (353 mg, 1,0 mmol) e formato de amónio (350 mg, 5,4 mmol) em EtOH (10 mL) adicionou-se 10% de Pd-C (245 mg) . A mistura foi submetida a refluxo durante mais 2 h, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 5-amino-2-terc-butil-4-trifluorometil-fenol (C-14) (120 mg, 52%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 1,28 (s, 9H); HPLC tempo de ret. de 3.46 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 234,1 m/z (MH+) .
a) ArB (OH) 2, K2C03, Pd(PPh3)4, H20, DMF ou ArB(OH)2, (dppf)
PdCl2, K2C03, EtOH; b) H2, Ni de Raney, MeOH ou HC02NH4, Pd-C, EtOH ou SnCl2.2H20 .
2-terc-Butil-4-(2-etoxifenil)-5-nitrofenol A uma solução de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (8,22 g, 30 mmol) em DMF (90 mL) foi adicionado 2-etoxifenil de ácido borónico (5,48 g, 33 mmol), carbonato de potássio (4,56 g, 33 mmol), água (10 ml) e Pd(PPh3)4 (1,73 g, 1,5 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C durante 3 h, sob azoto. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, seco e purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo - acetato de etilo, 10:1) para produzir 2-terc-butil-4-(2-etoxifenil)-5-nitrofenol (9,2 g , 92%). NMR (DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1 H) , 7,36 (s, 1 H) , 7,28 (m, 2 H) , 7,08 (s, 1 H) , 6,99 (t, 1 H, J = 7,35 Hz), 6,92 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 3,84 (q, 2 H, J = 6,6 Hz), 1,35 (s, 9 H) , I, 09 (t, 3H, J= 6,6 Hz); ESI-MS 314,3 m/z (MH+) . C-15; 2-terc-Butil-4-(2-etoxifenil)-5-aminofenol A uma solução de 2-terc-butil-4-(2-etoxifenil)-5-nitrofenol (3,0 g, 9,5 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado Ni Raney (300 mg) . A mistura foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente durante 2 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (petróleo ETHER- acetato de etilo, 6:1) para produzir 2-terc-butil-4-(2-etoxifenil)-5-aminofenol (C-15) (2,35 g, 92%). !H NMR (DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H) , 7,19 (t, 1H, J= 4,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 3,6 Hz), 6,67 (s, 1 H) , 6,16 (s, 1 H) , 4,25 (s, 1 H) , 4,00 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,26 (s, 9H) , 1,21 (t, 3H, J = 6,9 Hz); ESI-MS 286, 0 m/z (MH+) .
Outros exemplos:
C-16; 2-terc-Butil-4-(3-etoxifenil)-5-aminofenol 2-terc-Butil-4-(3-etoxifenil)-5-aminofenol (C-16) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) e ácido 3-etoxifenil. HPLC tempo de ret. de 2.77 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 286, 1 m/z (MH+) .
C-17; 2-terc-Butil-4-(3-metoxicarbonilfenil)-5-aminofenol (C-17) 2-terc-Butil-4-(3-metoxicarbonilfenil)-5-aminofenol (C-17) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) e 3-(metoxicarbonil)fenilborónico. HPLC tempo de ret. de 2.70 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 300,5 m/z (MH+) .
1-terc-Butil-2-metoxi-5-bromo-4-nitrobenzeno
A uma mistura de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (1,5 g, 5,5 mmol) e Cs3C03 (2,2 g, 6,6 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionou-se iodeto de metilo (5,150 mL, 8,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, diluiu-se com H20 e extraiu-se duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSCg. Após a remoção do solvente, o residuo foi lavado com hexano para dar l-terc-butil-2-metoxi-5-bromo-4-nitrobenzeno (1,1 g, 69%) . NMR (400 MHz, CDCI3) 7,58 δ (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). 1-terc-Butil-2-metoxi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzeno
Uma mistura de 1-terc-butil-2-metoxi-5-bromo-4-nitrobenzeno (867 mg, 3,0 mmol) , KF (348 mg, 6 mmol) , KBr (714 mg, 6 mmol), Cul (684 mg, 3,6 mmol), clorodifluoroacetato de metilo (2,2 mL, 21,0 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 125°C num tubo selado durante a noite, arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com água e extraida três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04 anidro. Após a remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (0-5% de EtOAc - hexano) para dar 1-terc-butil-2-metoxi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzeno (512 mg, 61%) . NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,60 (s, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 1,33 (s, 9H) . C-18; 1-terc-Butil-2-metoxi-5-(trifluorometil)-4- aminobenzeno A uma solução em refluxo de 1-terc-2-metoxi-5- (trifluorometil)-4-aminobenzeno (473 mg, 1,7 mmol) e formato de amónio (473 mg, 7,3 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado 10 % de Pd-C (200 mg). A mistura foi submetida a refluxo durante 1 h, arrefecida e filtrada através de
Celite. O solvente foi removido por evaporação para dar 1-terc-butil-2-metoxi-5-(trifluorometil)-4-aminobenzeno (C- 18) (403 mg, 95%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,19 (s, 1H) , 6,14 (s, 1H), 4,02 (bs, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
C-27; 2-terc-butil-4-bromo-5-amino-fenol A uma solução de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (12 g, 43,8 mmol) em MeOH (90 mL) foi adicionado Ni (2,4 g). A mistura de reação foi agitada sob H2 (1 atm) durante 4 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi recristalizado a partir de acetato de etilo e éter de petróleo para dar 2-terc-butil-4-bromo-5-amino-fenol (C-27) (7,2 g, 70%). NMR (DMSO-de) δ 9,15 (s, 1 H) , 6,91 (s, 1 H) , 6,24 (s, 1 H) , 4,90 (s largo, 2 H) , 1,22 (s, 9 H) ; ESI-MS 244,0 m/z (MH+) .
C-24; 2,4-Di-terc-butil-6-(N-metilamino)fenol
Uma mistura de 2,4-di-terc-butil-6-amino-fenol (C-9) (5,08 g, 23 mmol) , NaBH3CN (4,41 g, 70 mmol) e paraformaldeido (2,1 g, 70 mmol) em metanol (50 mL) foi agitada a refluxo durante 3 h. Após a remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo -
EtOAc, 30: 1) para dar 2,4-di-terc-butil-6-(N-metilamino) fenol (C-24) (800 mg, 15%). NMR (DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1 H) , 6,84 (s, 1 H) , 5,99 (s, 1 H) , 4,36 (q, J= 4,8 Hz, 1H) , 2,65 (d, J= 4,8 Hz, 3 H), 1,23 (s, 18 H); ESI-MS 236,2 m/z (MH+) .
2-Metil-2-fenil-propano-l-ol A uma solução de ácido propiónico de 2-metilo-2-fenilo (82 g, 0,5 mol) em THF (200 mL) foi adicionado gota a gota borano-sulfureto de dimetilo (2 M, 100 mL) a 0-5°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 min e depois aquecida a refluxo durante 1 h. Após arrefecimento, o metanol (150 ml) e água (50 mL) foram adicionados. A mistura foi extraida com EtOAc (100 mL x 3) , e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrada para dar 2-metil-2-fenil-propano-l-ol como um óleo (70 g, 77%). 2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-benzeno A uma suspensão de NaH (29 g, 0,75 mol) em THF (200 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 2-metil-2-fenil-propano-l-ol (75 g, 0,5 mol) em THF (50 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante 30 min e, em seguida, uma solução de l-bromo-2-metoxi-etano (104 g, 0,75 mol) em THF (100 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante a noite, vertida em água (200 ml) e extraiu-se com EtOAc (100 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, e concentrou-se. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de silica, éter de petróleo) para dar 2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil] -benzeno sob a forma de um óleo (28 g, 27%). 1-[2-(2-Metoxi-i-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benzeno A uma solução de 2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil] benzeno (52 g, 0,25 mol) em CHCI3 (200 mL) foi adicionado KNO3 (50,5 g, 0,5 mol) e TMSCI (54 g, 0,5 mol). A mistura foi agitada a 20°C durante 30 min e em seguida foi adicionado AICI3 (95 g, 0,7 mol) . A mistura de reação foi agitada a 20°C durante lhe vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida com CHCI3 (50 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de silica, éter de petróleo) para se obter 1-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benzeno (6 g, 10%) . 4- [2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamina
Uma suspensão de 1-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benzeno (8,1 g, 32 mmol) e Ni de Raney (1 g) em MeOH (50 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente durante 1 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para se obter 4-[2-(2-metoxi-etoxi) -1, 1-dimetil-etil] -fenilamina (5,5 g, 77%). 4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamina A uma solução de 4-[2- (2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil] -fenilamina (5,8 g, 26 mmol) em H2SO4 (20 mL) adicionou-se KNO3 (2,63 g , 26 mmol) a 0°C. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada a esta temperatura durante 20 min e, em seguida, vertida em água gelada. A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo-EtOAc, 100:1) para dar 4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamina (5 g, 71%) . N-{4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamida A uma suspensão de NaHCCç (10 g, 0,1 mol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado 4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil ]-3-nitro-fenilamina (5 g, 30 mmol) e cloreto de acetilo (3 mL, 20 mmol) a 0-5°C. A mistura foi agitada durante a noite a 15°C e, em seguida, vertida em água (200 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, e concentrada até à secura para dar origem a N-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3- nitro-fenil}-acetamida (5,0 g, 87%). N-{3-amino-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida
Uma mistura de N-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]- 3-nitro-fenil}-acetamida (5 g, 16 mmol) e Ni de Raney (1 g) em MeOH (50 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente 1 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo - EtOAc, 100:1) para dar N-{3-amino-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil] -fenil}-acetamida (1,6 g, 35%). N-{3-Hidroxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil} -acetamida A uma solução de N-{3-amino-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1, 1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (1,6 g, 5,7 mmol) em H2SO4 (15%, 6 mL) foi adicionado NaNCU a 0-° C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 20 min e, em seguida, vertida em água gelada. A mistura foi extraida com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo-EtOAc, 100:1) para dar N-{3-hidroxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (0,7 g, 38%) . C-25; 2-(1-(2-metoxietoxi)-2-metil-2-il)-5-aminofenol
Uma mistura de N-{3-hidroxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1, 1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (1 g, 3,5 mmol) e HC1 (5 mL) foi aquecida a refluxo durante 1 h. A mistura foi alcalinizada com solução de Na2<303 para pH 9 e depois extraiu-se com EtOAc (20 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se até à secura. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo -AcOEt, 100: 1) para se obter 2-(1-(2-metoxietoxi)-2-metil-2-il)-5-aminofenol (C-25) (61 mg , 6%) . XH NMR (CDCI3) δ 9,11 (s largo, 1H) , 6, 96-6, 98 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 6,26-6,27
(d, J= 4 Hz, 1 H) , 6,17-6,19 (m, 1 H) , 3, 68-3, 69 (m, 2H) , 3,56-3,59 (m, 4H) , 3,39 (s, 3H) , 1,37 (s, 6 H) ; ESI-MS 239, 9 m/z (MH+) .
Exemplo 15:
4,6-di-terc-butil-3-nitrociclohexa-3,5-dieno-l,2-diona A uma solução de 3,5-di-terc-butilciclohexa-3,5-dieno-l,2-diona (4,20 g, 19,1 mmol) em ácido acético (115 mL) foi lentamente adicionado HNO3 (15 mL) . A mistura foi aquecida a 60°C durante 40 min antes de ser vertida em H20 (50 mL) . A mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida foi colocada num banho de gelo durante 1 h. O sólido foi recolhido e lavado com água para proporcionar 4,6-di-terc-butil-3-nitrociclohexa-3,5-dieno- 1,2-diona (1,2 g, 24%). NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,89 (s, 1H) , 1,27 (s, 9H), 1,24 (s, 9H) . 4.6- Di-terc -butil-3-nitrobenzeno-l,2-diol
Num funil separador foi colocado THF/H20 (1:1, 400 mL) , 4.6- di-terc-butil-3-nitrociclohexa-3,5-dieno-l,2-diona (4,59 g, 17,3 mmol) e Na2S2C>4 (3 g, 17,3 mmol) . O funil de separação foi tapado e foi agitado durante 2 min. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSCg e concentrou-se para proporcionar 4,6-di-terc-butil-3-nitrobenzeno-1,2-diol (3,4 g, 74%), que foi utilizado sem mais purificação. NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9,24 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 1,35 (s, 9H) , 1,25 (s, 9H) . C-26; 4,6-Di-terc-butil-3-aminobenzeno-l,2-diol A uma solução de 4, 6-di-terc-butil-3-nitrobenzeno-l,2-diol (1,92 g, 7,2 mmol) em EtOH (70 mL) foi adicionado Pd-5% em peso sobre carvão (200 mg). A mistura foi agitada sob H2 (1 atm) durante 2 h. A reação foi recarregada com Pd a 5% em peso sobre carvão (200 mg) e agitou-se sob H2 (1 atm) durante mais 2 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (10-40% de acetato de etilo - hexanos) para dar 4.6- di-terc-butil-3-aminobenzeno-l,2-diol (C- 26) (560 mg, 33%). XH NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (s, 1H) , 1,42 (s, 9H), 1,38 (s, 9H).
Anilinas
D-l; 4-Cloro-benzeno-l,3-diamina
Uma mistura de l-cloro-2,4-dinitro-benzeno (100 mg, 0,5 mmol) e SnCl2 · 2H20 (1,12 g, 5 mmol) em etanol (2,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água e, em seguida, a mistura foi basificada até pH 7-8 com solução saturada de NaHCCç. A solução foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas para produzir 4-cloro-benzeno-l,3-diamina (D-l) (79 mg, quant.). HPLC tempo de ret. de 0.38 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 143,1 m/z (MH+)
Outros exemplos:
D-2; 4,6-Dicloro-benzeno-l,3-diamina 4,6-Dicloro-benzeno-l,3-diamina (D-2) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima, a partir de 1,5-dicloro- 2.4- dinitro-benzeno. Rendimento (95%). HPLC tempo de ret. de 1.88 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 177,1 m/z (MH+) .
D-3; 4-metoxi-benzeno-l,3-diamina 4-metoxi-benzeno-l,3-diamina (D-3) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir de 1-metoxi-2,4-dinitro-benzeno. Rendimento (quant.). HPLC tempo de ret. de 0.31 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução.
D-4; 4-trifluorometoxi-benzeno-l,3-diamina 4-trifluorometoxi-benzeno-1,3-diamina (D-4) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir de 2.4- dinitro-l-trifluorometoxi-benzeno. Rendimento (89%). HPLC tempo de ret. de 0.91 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 193,3 m/z (MH+) .
D-5; 4-propoxibenzeno-l,3-diamina 4-propoxibenzeno-l,3-diamina (D-5) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir de 5-nitro-2-propoxi-fenilamina. Rendimento (79%). HPLC tempo de ret. de 0.54 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 167,5 m/z (MH+) .
a) HN03, H2S04; b) SnCl2 · 2H20, EtOH ou H2, Pd-C, MeOH
2,4-dinitro-propilbenzeno
Uma solução de propilbenzeno (10 g, 83 mmol) em H2S04 concentrado (50 mL) foi arrefecida a 0°C durante 30 minutos, e uma solução de H2SO4 concentrado (50 mL) e HNO3 vaporizado (25 mL), previamente arrefecida a 0°C, foi adicionado em porções ao longo de 15 min. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min adicionais, e, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em gelo (200 g) - água (100 ml) e extraiu-se com éter (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrada e concentrada para produzir 2,4-dinitro- propilbenzeno (15,6 g, 89%) . 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,38 (dd, J = 8,3, J = 2,2, 1H) , 7,6 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 2,96 (dd, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H). D-6; 4-propil-benzeno-l,3-diamina A uma solução de 2,4-dinitro-propilbenzeno (2,02 g, 9,6 mmol) em etanol (100 mL) adicionou-se SnCÍ2 (9,9 g, 52 mmol) seguido por HC1 concentrado (10 mL) . A mistura foi submetida a refluxo durante 2 h, vertida em água gelada (100 mL), e neutralizou-se com bicarbonato de sódio sólido. A solução foi depois basificada com solução de NaOH a 10% até pH ~ 10 e foi extraida com éter (2 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL) , secou-se sobre MgSCR, filtrada, e concentrada para proporcionar 4-propil-benzeno-l,3-diamina (D-6) (1,2 g, 83%) . Não foi necessária purificação adicional para utilização no passo seguinte; no entanto, o produto não era estável por um periodo de tempo prolongado. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6,82 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 6,11 (dd, J= 7,5, J = 2.2 Hz, 1H) , 6,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 3,49 (br s, 4H, NH2), 2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 0,98 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; ESI-MS 151,5 m/z (MH+) .
Outros exemplos:
D-7; 4-etilbenzeno-l,3-diamina 4-etilbenzeno-l,3-diamina (D-7) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir etilbenezeno. Rendimento global (76%).
D-8; 4-isopropilbenzeno-l,3-diamina 4-isopropilbenzeno-l,3-diamina (D-8) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir isopropilbenezeno. Rendimento global (78%).
D-9; 4-terc-Butilbenzeno-1,3-diamina 4- terc -butilbenzeno-1,3-diamina (D-9) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima, a partir de terc- butilbenzeno. Rendimento global (48%). 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,10 (dd, J = 2,4, 8,3
Hz, 1H) , 6,01 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 3,59 (br, 4H) , 1,37 (s, 9H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 145,5, 145,3, 127, 6, 124, 9, 105, 9, 104,5, 33, 6, 30,1; ESI-MS 164,9 m/z (MH+) .
a) KNO3, H2SO4; b) (i) HN03, H2SO4; (ii) Na2S, S, H20; c)
Boc20, NaOH, THF; d) H2, Pd-C, MeOH
4-terc-butil-3-nitro-fenilamina A uma mistura de 4-terc-butil-fenilamina (10,0 g, 67,01 mmol) dissolvido em H2SO4 (98%, 60 mL) foi lentamente adicionado KNO3 (8,1 g, 80,41 mmol) a 0°C. Após a adição, a reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi, em seguida, vertida em gelo-água e alcalinizou-se com solução sat. de NaHCCç a pH 8. A mistura foi extraída várias vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo - EtOAc, 10:1) para dar 4-terc-butil-3-nitro-fenilamina (10 g, 77%). Éster terc-butilico do ácido carbâmico de (4-terc-Butil-3- nitro-fenil)
Uma mistura de 4-terc-butil-3-nitro-fenilamina (4,0 g, 20,6 mmol) e B0C2O (4,72 g, 21,6 mmol) em NaOH (2N, 20 mL) e THF (20 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. THF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e extraiu-se com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com NaHCCp e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrada para se obter éster terc-butilico do ácido carbâmico de (4-fcerc-Butil-3-nitro-fenil) (4,5 g, 74%) . D-10; Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Amino-4-terc-butil-fenil)
Uma suspensão de terc -butil éster do ácido carbâmico de (4-terc-butil-3-nitro-fenil) (3,0 g, 10,19 mol) e 10% Pd-C (1 g) em MeOH (40 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. Após filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo - EtOAc, 5:1) para dar éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Amino-4-terc-butil-fenil) (D-10) como um óleo castanho (2,5 g, 93%). NMR (CDC13) δ 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,92 (s, 1H) , 6, 50-6, 53 (m, 1 H) , 6,36 (s, 1 H) , 3,62 (s largo, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,38 (s, 9 H); ESI-MS 528,9 m/z (2M + H+) .
Outros exemplos:
D-ll; Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-amino-4-isopropil-fenil) Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-amino-4-isopropil-fenil) (D-ll) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir isopropilbenezeno. Rendimento global (56%).
D-12; Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Amino-4-etil-fenil) Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Amino-4-etil-fenil) (D-12) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir etilbenezeno. Rendimento global (64%). ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,81 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J= 8,1, J= 2,2, 1H) , 2,47 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,50 (s, 9H) , 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; ESI -MS 237,1 m/z (MH+) .
D-13; Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Amino-4-propil-fenil) Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Amino-4-propil-fenil) (D-13) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir propilbenezeno. Rendimento global (48%) .
Éster benzilico de ácido carbâmico de (3-Amino-4-terc-butil-fenil)
Uma solução de 4-terc-butilbenzeno-1,3-diamina (D-9) (657 mg, 4 mmol) e piridina (0,39 mL, 4,8 mmol) em CH2CI2/ MeOH (12/1,8 mL) foi arrefecida para 0°C, e foi adicionado uma solução de cloroformato de benzilo (0,51 mL, 3,6 mmol) em CH2CI2 (8 mL) gota a gota durante 10 min. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 min, em seguida aquecida até à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura foi lavada com ácido cítrico 1M (2 x 20 mL) , solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (20 mL) , seca (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se em vácuo para se obter o produto bruto de éster benzilico de ácido carbâmico de (3-Amino-4-terc-butil-fenil) como uma goma castanha viscosa (0,97 g) , que foi utilizado sem purificação adicional. 3H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,41-7,32 (m, 6H, ) , 7,12 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 6,89 (s largo, 1H) , 6,57 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 3,85 (br s, 2H) , 1,38 (s, 9H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, rotâmico) δ 153,3 (br) , 145, 3, 136, 56, 136, 18, 129,2, 128,73, 128,59, 128,29, 128,25, 127,14, 108,63 (1), 107,61 (br) , 66, 86, 33, 9, 29, 7; ESI-MS 299, 1 m/z (MH+) . Éster benzilico de ácido carbâmico de (4-terc-butil-3- formilamino-fenil)
Uma solução de éster benzilico de ácido carbâmico de (3-amino-4-terc-butil-fenil) (0,97 g, 3,25 mmol) e piridina (0,43 mL, 5,25 mmol) em CH2CI2 (7,5 mL) foi arrefecida a 0°C, e uma solução de anidrido fórmico-acético (3,5 mmol, preparado através da mistura de ácido fórmico (158 μΐ, 4,2 mmol, 1,3 equiv) e anidrido acético (0,32 mL, 3,5 mmol, 1,1 eq.) puro e envelhecido durante 1 hora em CH2CI2 (2,5 mL) foi adicionado qota a gota durante 2 min. Depois da adição estar completa, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, depois do foi depositado um precipitado, e a pasta resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi lavada com ácido cítrico 1 M (2 x 20 mL) , solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (20 mL) , seca (Na2SC>4) , e filtrada. A mistura turva depositada uma camada fina de sólidos acima do agente de secagem, a análise por HPLC mostrou que esta é a formamida desejada. O filtrado foi concentrado até aproximadamente 5 ml, e diluída com hexano (15 mL) para precipitar mais formamida. O agente de secagem (Na2S04) foi misturado com metanol (50 mL), filtrada, e o filtrado combinado com material a partir do CH2Cl2/recristalização de hexano. A mistura resultante foi concentrada para se obter éster benzílico de ácido carbâmico de (4-terc-butil-3-formilamino-fenil) como um sólido esbranquiçado (650 mg, 50% durante 2 etapas) . 3H e 13C NMR (CD3OD) mostram o produto na forma de uma mistura rotamérica. 3H NMR (400 MHz, CD3OD, rotâmico) δ 8,27 (s, ΙΗ-a) , 8,17 (s, ΙΗ-b) , 7,42-7,26 (m, 8H) , 5,17 (s, ΙΗ-a) , 5,15 (s, ΙΗ-b), 4,86 (s, 2H), 1,37 (s, 9H-a), 1,36 (s, 9H- b) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD, rotâmico) δ 1636, 9, 163, 5, 155,8, 141,40, 141,32, 139,37, 138,88, 138,22, 138,14, 136, 4, 135,3, 129, 68, 129, 65, 129, 31, 129, 24, 129, 19, 129,13, 128,94, 128,50, 121,4 (br), 118,7 (br), 67.80, 67.67, 35.78, 35.52, 31.65, 31.34; ESI-MS 327,5 m/z (MH+) . N- (5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamida
Um balão de 100 mL foi carregado com éster benzilico de ácido carbâmico de (4-terc-butil-3-formilamino-fenil) (650 mg, 1,99 mmol), metanol (30 mL) e 10% Pd-C (50 mg), e agitada sob 1¾ (1 atm) durante 20 h. CH2CI2 (5 mL) foi adicionado para extinguir o catalisador, e a mistura foi então filtrada através de Celite, e concentrou-se para se obter N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamida como urn sólido esbranquiçado (366 mg, 96%) . Rotâmico por 3H e 13C NMR (DMSO-de) . 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6, rotâmico) δ 9,24 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,46 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H) , 6,39 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H) , 6,29 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 4,93 (s, 2H) , 1,27 (s, 9H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, rotâmico) δ 164,0, 160,4, 147,37, 146,74, 135,38, 135,72, 132,48, 131,59, 127,31, 126,69, 115,15, 115,01, 112,43, 112,00, 33,92, 33,57, 31,33, 30, 92; ESI-MS 193,1 m/z (MH+) . D-14 ; 4-terc-butil-^-metil-benzeno-l, 3-diamina
Um balão de 100 mL foi carregado com N- (5-amino-2-terc-butil-fenil )-formamida (340 mg, 1,77 mmol) e purgou-se com azoto. THF (10 mL) foi adicionado, e a solução foi arrefecida a 0°C. Uma solução de hidreto de alumínio e litio em THF (4,4 mL, solução 1M) foi adicionada ao longo de 2 min. A mistura foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente. Depois de refluxo durante 15 h, a suspensão amarela foi arrefecida a 0°C, extinguiu-se com água (170 mL), 15% de NaOH aquoso (170 mL), e água (510 mL) que foram adicionados sequencialmente e agitados à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi filtrada através de Celite, e o bolo do filtro foi lavado com metanol (50 mL). Os filtrados combinados foram concentrados em vácuo para dar um sólido cinzento acastanhado, o qual foi dividido entre clorofórmio (75 ml) e água (50 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL), seca (Na2SC>4) , filtrada, e concentrada para dar 4-terc-butil-IV3 metilbenzeno-1,3-diamina (D-143) como um óleo castanho que solidificou em repouso (313 mg, 98%) . 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,05 (dd, J = 2,4, 8,1
Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,91 (s largo, 1H), 3,52 (br s, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 1,36 (s, 9H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 148,4, 145,7, 127,0, 124,3, 103, 6, 98, 9, 33, 5, 31,15, 30,31; ESI-MS 179,1 m/z (MH+) .
2,4-dinitro-propilbenzeno
Uma solução de propilbenzeno (10 g, 83 mmol) em H2SO4 concentrado (50 mL) foi arrefecida a 0°C durante 30 minutos, e uma solução de H2SO4 concentrado (50 mL) e HNO3 vaporizado (25 mL), previamente arrefecida a 0°C, foi adicionado em porções ao longo de 15 min. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min adicionais, e, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em gelo (200 g) , água (100 ml) e extraiu-se com éter (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrada e concentrada para produzir 2,4-dinitro-propilbenzeno (15,6 g, 89%) . XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,38 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) , 7,6 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 2,96 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 4-Propil-3-nitroanilina
Uma suspensão de 2,4-dinitro-propilbenzeno (2 g, 9,5 mmol) em H20 (100 mL) foi aquecida próximo do refluxo e agitada vigorosamente. A solução laranja avermelhada clara de polissulfureto (300 mL (10 eq.), previamente preparado por aquecimento de nanohidrato sulfeto de sódio (10,0 g), enxofre em pó (2,60 g) e H2O (400 mL) , foi adicionado gota a gota durante 45 minutos. A solução castanha avermelhada foi aquecida a refluxo durante 1,5 h. A mistura foi arrefecida a 0°C e, em seguida, extraída com éter (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida de modo a proporcionar 4-propil-3-nitroanilina (1,6 g, 93%), que foi utilizado sem purificação adicional. Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Nitro-4- propil-fenil) 4-Propil-3-nitroanilina (1,69 g, 9,4 mmol) foi dissolvido em piridina (30 mL) com agitação. Boc anidrido (2,05 g, 9,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada e aquecida sob refluxo durante 1 h antes de o solvente foi removido em vácuo. 0 óleo obtido foi redissolvido em CH2CI2 (300 mL) e lavada com água (300 mL) e salmoura (300 mL) , secou-se sobre Na2SC>4, filtrada, e concentrada. O óleo em bruto que produtos continha ambos mono- e bis acilados nitro foi purificado por cromatografia em coluna (0-10% de CH2CI2 -MeOH) para dar éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Nitro-4-propil-fenil) (2,3 g, 87%). Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-nitro-4- propil-fenil) A uma solução de éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Nitro-4-propil-fenil) (200 mg, 0,71 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado Ag2<3 (1,0 g, 6,0 mmol) seguido por iodeto de metilo (0,20 mL, 3,2 mmol). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e filtrada através de uma almofada de Celite. O bolo do filtro foi lavado com CH2CI2 (10 mL) . O filtrado foi concentrado em vácuo. O óleo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0-10% de CH2CI2 - MeOH) para se obter éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-nitro-4-propil-fenil) como um óleo amarelo (110 mg, 52%) . NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,27 (s, 3H) , 2,81 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 1,66 (m, 2H) , 1,61 (s, 9H) , 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . D-15; Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Amino-4- propil-fenil)-metil A uma solução de éster terc-butílico de ácido carbâmico de metil-(3-nitro-4-propil-fenil) (110 mg, 0,37 mmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado 10% Pd-C (100 mg) . A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante 2 dias. 0 progresso da reação foi monitorizado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para se obter éster terc-butílico de ácido carbâmico de (3-Amino-4-propil-fenil)-metil (D-15) como um composto cristalino incolor (80 mg, 81%) . ESI-MS 2 65,3 m/z (MH+) .
Outros exemplos:
D-16; Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Amino-4-etil-fenil)-metil Éster terc-butílico de ácido carbâmico de (3-Amino-4-etil-fenil)-metil (D-16) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir etilbenezeno. Rendimento global (57%) .
D-17; Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Amino-4-isopropil-fenil)-metil Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (3-Amino-4- isopropil-fenil)-metil (D-17) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir isopropilbenezeno. Rendimento global (38%).
2'-Etoxi-2,4-dinitro-bifenilo
Um balão de pressão foi carregado com ácido 2- etoxifenilborónico (0,66 g, 4,0 mmol), KF (0,77 g, 13 mmol) , Pd2 (dba) 3 (16 mg, 0,02 mmol) , e 2,4-dinitro- bromobenzeno (0,99 g, 4,0 mmol) em THF (5 mL). O recipiente foi purgado com árgon durante 1 min, seguido da adição de tri-terc-butilfosfina (0,15 ml, 0,48 mmol, solução a 10% em hexanos). 0 balão de reação foi purgado com árgon durante mars 1 min., selado e aquecido a 80°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução foi filtrada através de um tampão de Celite. 0 bolo do filtro foi lavado com CH2CI2 (10 mL) , e os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o produto em bruto 2' -etoxi-2,4-dinitro-bifenilo (0,95 g, 82%). Não foi realizada purificação adicional. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,75 (s, 1H), 8,43 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,40 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,44 (q, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,24 (t, J = 6,6 Hz, 3H); HPLC tempo de ret. de 3.14 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente. 2'-Etoxi-2-nitrobifenil-4-il amina A solução laranja avermelhada clara de polissulfureto (120 ml, 7,5 eq.), previamente preparado por aquecimento de sulfureto de sódio mono-hidratado (10 g) , enxofre (1,04 g) e água (160 ml), foi adicionado gota a gota a 90°C durante 45 minutos, a uma suspensão de 2 '-etoxi-2,4-dinitro-bifenilo (1,2 g, 4,0 mmol) em água (40 ml) . A solução castanha avermelhada foi aquecida a refluxo durante 1,5 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, e NaCl sólido (5 g) foi adicionado. A solução foi extraída com CH2CI2 (3 x 50 mL) , e os extratos orgânicos combinados foram concentrados para proporcionar 2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-il amina (0,98 g, 95%) que foi utilizada no passo seguinte sem purificação adicional. ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,26 (m, 2H) , 7,17 (d, J= 2,7 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,00 (t, J= 6,9 Hz, 1H) , 6,83 (m, 2H) , 3,91 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; HPLC tempo de ret. de 2.81 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente; ESI -MS 259, 1 m/z (MH+) . Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (2'-etoxi-2- nitrobifenil-4-il)
Uma mistura de 2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-il amina (0,98 g, 4,0 mmol) e B0C2O (2,6 g, 12 mmol) foi aquecida com uma pistola de calor. Após o consumo do material de partida, como indicado por TLC, a mistura em bruto foi purificado por cromatograf ia flash (silica gel, CH2CI2) para proporcionar éster terc-butilico de ácido carbâmico de (2'— etoxi-2-nitrobifenil-4-il) (1,5 g, 83%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,99 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,25 (m, 3H) , 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,82 (m, 2H) , 3,88 (q, J =
6,9 Hz, 2H) , 1,50 (s, 9 H) , 1,18 (t, J= 6,9 Hz, 3H) ; HPLC tempo de ret. de 3.30 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente. D-18; Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (2'-etoxi-2-aminobifenil-4-il)
Para uma solução de NÍCI2.6H2O (0,26 g, 1,1 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado NaBH4 (40 mg, 1,1 mmol) a -10°C. A libertação de gás foi observada e um precipitado negro foi formado. Depois de se agitar durante 5 minutos, uma solução de éster terc-butilico de ácido carbâmico de 2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-il) (0,50 g, 1.1 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado. Adicional NaBH4 (80 mg, 60 mmol) foi adicionado em três porções ao longo de 20 min. A reação foi agitada a 0°C durante 20 min seguido pela adição de NH4OH (4 mL de solução aq. A 25%). A solução resultante foi agitada durante 20 min. A mistura em bruto foi filtrada através de um tampão curto de silica. O bolo de silica foi lavada com 5% de MeOH em CH2CI2 (10 mL) , e os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para proporcionar éster terc-butilico de ácido carbâmico de (2'— etoxi-2-aminobifenil-4-il) (D-18) (0,36 g, quant.), o qual foi utilizado sem purificação adicional. HPLC tempo de ret. tempo de 2.41 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente; ESI-MS 329, 3 m/z (MH+) .
D-19; N-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metanossulfonamida
Uma solução de 5-trifluorometil-benzeno-1,3-diamina (250 mg, 1,42 mmol) em piridina (0,52 mL) e CH2CI2 (6,5 mL) foi arrefecida a 0°C. Cloreto de metanossulfonilo (171 mg, 1,49 mmol) foi adicionado lentamente a uma velocidade tal que a temperatura da solução manteve-se inferior a 10°C. A mistura foi agitada a ~ 8°C e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente após 30 minutos. Após mexendo à temperatura ambiente durante 4 h, a reação estava quase completa, tal como indicado por análise LC-MS. A mistura de reação foi extinta com sol. aq. de NH4C1 (10 mL) , extraiu-se com CH2CI2 (4 x 10 mL) , secou-se sobre Na2SC>4, filtrada, e concentrada para produzir N-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metanossulfonamida (D-19) como um semissólido avermelhado (0,35 g, 97%), que foi utilizado sem purificação adicional. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6,76 (m, 1H) , 6,70 (m, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 3,02 (s, 3H) ; ESI-MS 255,3 m/z (MH+) .
4-Bromo-3-nitrobenzonitrilo A uma solução de 4-bromobenzonitrilo (4,0 g, 22 mmol) em H2SO4 concentrado (10 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C de ácido nítrico (6 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min, e em seguida à temperatura ambiente durante 2,5 h. A solução resultante foi vertida em água gelada. 0 precipitado branco foi recolhido por meio de filtração e lavado com água até as lavagens serem neutras. O sólido foi recristalizado a partir de uma mistura de etanol/água (1:1, 20 mL) duas vezes, para se obter 4-bromo- 3-nitrobenzonitrilo como um sólido cristalino branco (2,8 g, 56%). 3H NMR (300 MHz, DMSOde) δ 8,54 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 150,4, 137,4, 136, 6, 129, 6, 119, 6, 117, 0, 112, 6; HPLC tempo de ret. de 1.96 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente; ESI-MS 227,1 m/z (MH+) . 2'-Etoxi-2-nitrobifenil-4-carbonitrilo
Um balão de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 4-bromo-3-nitrobenzonitrilo (1,0 g 4,4 mmol), ácido 2-etoxif enilborónico (731 mg, 4,4 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,022 mmol) e fluoreto de potássio (786 mg, 13,5 mmol). O recipiente de reação foi evacuado e cheio com árgon. THF seco (300 mL) foi adicionado, seguido pela adição de P(t-
Bu) 3 (0,11 mL, 10% em peso. em hexano) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min., e depois aquecida a 80°C durante 16 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite e concentrou-se. 2'-Etoxi-2-nitrobifenil-4-carbonitrilo foi isolado sob a forma de um sólido amarelo (1,12 g, 95%). 3H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H) , 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ,
3,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO -d6) δ 154, 9, 149, 7, 137,3, 137,2, 134,4, 131,5, 130,4, 128,4, 125,4, 121,8, 117,6, 112,3, 111,9, 64,1, 14,7; HPLC tempo de ret. de 2.43 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente; ESI-MS 269, 3 m/z (MH+) . 4-aminometil-2'-etoxi-bifenil-2-ilamina A uma solução de 2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-carbonitrilo (500 mg, 1,86 mmol) em THF (80 mL) foi adicionada uma solução de BH3.THF (5,6 ml, 10% em peso em THF, 5,6. mmol) a 0°C ao longo de 30 min. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 3 h e depois à temperatura ambiente durante 15 h. A solução de reação foi arrefecida a 0°C, e uma mistura de H2O/THF (3 mL) foi adicionada. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 6 h, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e extraiu-se com HC1 IN (2 x 100 mL). A fase aquosa foi basificada com solução NaOH a IN para pH 1 e extraiu-se com EtOAc (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) , secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se. Após secagem sob vácuo, 4-aminometil-2'-etoxi-bifenil-2-ilamina foi isolada como um óleo castanho (370 mg, 82%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-ch) δ 7.28 (dt, J = 7,2 Hz, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 7,2
Hz, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,05 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 6,96 (dt, J = 7,2 Hz, J = 0,9 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,66 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 7,5 Hz, J= 1,5 Hz, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 4,02 (q, J= 6,9 Hz, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ; HPLC tempo de ret. de 1.54 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente; ESI-MS 243,3 m/z (MH+) . E-l; Éster terc-butilico de ácido carbâmico de (2-Amino-2'-etoxi-bifenil-4-ilmetil)
Uma solução de B0C2O (123 mg, 0,565 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionada ao longo de um periodo de 30 min. a uma solução de 4-aminometil-2'-etoxi-bifenil-2-ilamina (274 mg, 1,13 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis foram removidos num evaporador rotativo. O residuo foi purificado por cromatografia flash (gel de silica,
EtOAc - CH2CI2, 1:4) para produzir éster terc-butilico de ácido carbâmico de (2-amino-2'-etoxi-bifenil-4-ilmetil) (E -1) como um óleo amarelo pálido (119 mg, 31%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,27 (m, 2H) , 7,07 (dd, J = 7,2 Hz, J = 1,8
Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,95 (dt, J = 7,2 Hz, J = 0,9 Hz, 1H) , 6,81 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,45
(dd, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 4,00 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; HPLC tempo de ret. de 2.34 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente; ESI-MS 343, 1 m/z (MH+) .
2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenzeno A uma solução de 1-terc-butil-4-nitrobenzeno (8,95 g, 50 mmol) e sulfato de prata (10 g, 32 mmol) em 50 mL de ácido sulfúrico a 90% foi adicionado gota a gota bromo (7,95 g, 50 mmol). A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante a noite, e, em seguida, a mistura foi vertida em solução de sulfito de hidrogénio de sódio diluído e foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04. Após filtração, o filtrado foi concentrado para dar 2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenzeno (12,7 g, 98%), que foi utilizado sem purificação adicional. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,11 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H); HPLC tempo de ret. de 4.05 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente. 2-terc-Butil-5-nitrobenzonitrilo A uma solução de 2-bromo-l-terc-butil-4-nitrobenzeno (2,13 g, 8,2 mmol) e Zn(CN) 2 (770 mg, 6,56 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (474 mg, 0,41 mmol) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida num recipiente selado a 205°C durante 5 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraiu-se com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-10% de EtOAc-hexano) para dar 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrilo (1,33 g, 80%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,36 (dd, J = 8,8,
2,2 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 1,60 (s, 9H) ; HPLC tempo de ret. de 3.42 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente. E-2; 2-terc-Butil-5-aminobenzonitrilo A uma solução em refluxo de 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrilo (816 mg, 4,0 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado formato de amónio (816 mg, 12,6 mmol), seguido por 10% de Pd-C (570 mg). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante mais 90 min, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para dar 2-terc-butil-5-aminobenzonitrilo (E-2) (630 mg, 91%), que foi utilizado sem purificação adicional. HPLC tempo de ret. de 2.66 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 175,2 m/z (MH+) .
(2-terc-Butil-5-nitrofenil) metanamina A uma solução de 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrilo (612 mg, 3,0 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada uma solução de BH3.THF (12 mL, 1M em THF, 12,0 mmol) sob azoto. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante a noite e arrefecida a 0°C. Metanol (2 mL) foi adicionado, seguido pela adição de HC1 IN (2 ml) . Após refluxo durante 30 min, a solução foi diluida com água e extraida com EtOAc. A camada aquosa foi basifiçada com NaOH IN e extraiu-se com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Mg2S04. Após a remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (0-10% MeOH -CH2CI2) para dar (2-terc-butil-5-nitrofenil) metanamina (268 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 2,7
Hz, 1H) , 7,99 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H) , 2,00 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H) ; HPLC tempo de ret. de 2.05 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente; ESI-MS 209, 3 m/z (MH+) .
Carbamato de terc-Butil-2-terc-butil-5-nitrobenzil
Uma solução de (2-terc-butil-5-nitrofenil) metanamina (208 mg, 1 mmol) e B0C2O (229 mg, 1,05 mmol) em THF (5 mL) foi submetida a refluxo durante 30 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução foi diluida com água e extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSCg. Após filtração, o filtrado foi concentrado para dar terc-Butil carbamato de 2-terc-butil-5-nitrobenzil (240 mg, 78%), que foi utilizado sem purificação adicional. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) 8,26 δ (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,09 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H) , 7,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,48 (s, 18H); HPLC tempo de ret. de 3.72 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente. E-4; carbamato de terc-Butil-2-terc-butil-5-aminobenzil A uma solução de carbamato de terc-butil-2-terc-butil-5-nitrobenzil (20 mg, 0,065 mmol) em 5% de AcOH-MeOH (1 mL) foi adicionado 10% Pd-C (14 mg) sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente durante 1 h. O catalisador foi removido por filtração através de Celite, e o filtrado foi concentrado para dar carbamato de terc-butil-2-terc-butil-5-aminobenzil (E-4), o qual foi utilizado sem purificação adicional. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 2,6
Hz, 1H) , 6,47 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H) , 4,61 (s largo, 1H) , 4,40 (d, J = 5,1 Hz, 2H) , 4,15 (br s, 2H) , 1,39 (s, 9H), 1,29 (s, 9H); HPLC tempo de ret. de 2.47 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente; ESI-MS 27 9, 3 m/z (MH+) .
Ácido 2-terc-Butil-5-nitrobenzóico
Uma solução de 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrilo (204 mg, 1 mmol) em 5 mL de 75% de H2SO4 foi aquecida no micro-ondas a 200°C durante 30 min. A mistura de reação foi vertida em gelo, extraida com EtOAc, lavou-se com salmoura e secou-se sobre MgSCq. Após filtração, o filtrado foi concentrado para dar ácido 2-terc-butil-5-nitrobenzóico (200 mg, 90%), que foi utilizado sem purificação adicional. NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,24 (dd, J = 8,9,
2,6 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 1,51 (s, 9H) ; HPLC tempo de ret. de 2.97 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente. 2-terc-butil-5-nitrobenzoato de metilo A uma mistura de ácido 2-terc-butil-5-nitrobenzóico (120 mg, 0,53 mmol) e K2CO3 (147 mg, 1,1 mmol) em DMF (5,0 mL) foi adicionado CH3I (40 pL, 0, 64 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, diluida com água e extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04. Após filtração, o filtrado foi concentrado para dar 2-metil-terc-butil-5-nitrobenzoato de metilo, o qual foi utilizado sem purificação adicional. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). E-6; 2-terc-butil-5-aminobenzoato de metilo A uma solução em refluxo de 2-terc-butil-5-nitrobenzoato de metilo (90 mg, 0,38 mmol) em EtOH (2,0 mL) foi adicionado formato de potássio (400 mg, 4,76 mmol) em água (1 mL) ; seguido pela adição de 20 mg de 10% Pd-C. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante mais 40 min, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para dar 2-terc-butil-5-aminobenzoato de metilo (E-6). (76 mg, 95%), que foi utilizado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J = 8,6, 2,7
Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 1,34 (s, 9H); HPLC tempo de ret. de 2.19 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 208,2 m/z (MH+) .
Cloreto de 2-terc-butil-5-nitrobenzeno-l-sulfonilo
Uma suspensão de 2-terc-butil-5-nitro-benzenamina (0,971 g, 5 mmol) em HC1 concentrado (5 ml) foi arrefecida a 5-10°C e uma solução de NaN02 (0.433g, 6,3 mmol) em H20 (0,83 mL) foi adicionada gota a gota. A agitação foi continuada durante 0,5 h, após o que a mistura foi filtrada sob vácuo. O filtrado foi adicionado, simultaneamente com uma solução de Na2SC>3 (1,57 g, 12,4 mmol) em H20 (2,7 mL) , a uma solução agitada de CuS04 (0,190 g, 0,76 mmol) e Na2S03 (1,57 g, 12,4 mmol) em HC1 (11,7 mL) e H20 (2,7 mL) a 3-5°C. A agitação foi continuada durante 0,5 h e o precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com água e seco para dar cloreto de 2-terc-butil-5-nitrobenzeno-l-sulfonilo (0,235 g, 17%). NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,36 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H). 2-terc-Butil-5-nitrobenzeno-1-sulfonamida A uma solução de cloreto de 2-terc-butil-5-nitrobenzeno-l-sulfonilo (100 mg, 0,36 mmol) em éter (2 mL) foi adicionada solução aquosa de NH4OH (128 yL, 3,6 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluida com água e extraida com éter. Os extratos de éter combinados foram lavados com salmoura e secou-se sobre Na2S04. Após a remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (0-50% de EtOAc-hexano) para dar 2-terc-butil-5-nitrobenzeno-l-sulfonamida (31,6 mg, 34%) . E-7; 2-terc-Butil-5-aminobenzeno-l-sulfonamida
Uma solução de 2-terc-butil-5-nitrobenzeno-l-sulfonamida (32 mg, 0,12 mmol) e SnCl2-2H20 (138 mg, 0,61 mmol) em EtOH (1,5 mL) foi aquecida num forno de micro-ondas a 100°C durante 30 min. A mistura foi diluida com EtOAc e água, alcalinizou-se com solução sat. de NaHCCq e filtrou-se através de Celite. A camada orgânica foi separada a partir de água e secou-se sobre Na2S04. O solvente foi removido por evaporação para proporcionar 2-terc-butil-5-aminobenzeno-1-sulfonamida (E-7) (28 mg, 10 0%) , que foi utilizado sem purificação adicional. HPLC tempo de ret. de 1.99 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 229,3 m/z (MH+) .
E-8; (2-terc-Butil-5-aminofenil) metanol A uma solução de 2-terc-butil-5-aminobenzoato de metilo (159 mg, 0,72 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado gota a gota LÍAIH4 (1,4 mL, 1M em THF, 1,4 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 2 h, diluiu-se com H2O e extraiu-se com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSCg. Após filtração, o filtrado foi concentrado para dar (2-terc-butil-5-aminofenil) metanol (E-8) (25 mg, 20%), que foi utilizado sem purificação adicional. NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 6,56 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 1,36 (s, 9H) .
Sal de ácido sulfúrico monometilico de 1-metil-piridínio
Sulfato de metilo (30 mL, 39,8 g, 0,315 mol) foi adicionado gota a gota a piridina seca (25,0 g, 0,316 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, depois a 100°C durante 2 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente para dar origem a sal de ácido sulfúrico monometilico de 1-metil-piridínio (64,7 g, quant.)/ o qual foi utilizado sem purificação adicional. l-Metil-2-piridona
Uma solução de sal de ácido sulfúrico monometilico de 1-metil-piridínio (50 g, 0,243 mol) em água (54 mL) foi arrefecida a 0°C. Soluções separadas de ferricianeto de potássio (160 g, 0,486 mol) em água (320 ml) e hidróxido de sódio (40 g, 1,000 mol) em água (67 mL) foram preparados e adicionados gota a gota a partir de dois funis de separação à solução bem agitada de sal de ácido sulfúrico monometilico de 1-metil-piridínio, a uma velocidade tal que a temperatura da mistura reacional não subisse acima de 10°C. A taxa de adição destas duas soluções foi regulada de modo que toda a solução de hidróxido de sódio foi introduzida na mistura de reação quando a metade da solução de cianeto de potássio férrico tinha sido adicionado. Depois da adição estar completa, a mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Carbonato de sódio anidro (91,6 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 10 min. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (100 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para se obter 1-metil-2-piridona (25,0 g, 94%), que foi utilizado sem purificação adicional. 1-Metil-3,5-dinitro-2-piridona 1- Metil-2-piridona (25,0 g, 0,229 mol) foi adicionado a ácido sulfúrico (500 mL) a 0°C. Depois de se agitar durante 5 min., ácido nitrico (200 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C. Após a adição, a temperatura da reação foi lentamente aumentada para 100°C, e então mantida durante 5 h. A mistura de reação foi vertida sobre gelo, basificada com carbonato de potássio até pH 8 e extraiu-se com CH2CI2 (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentrou-se para se obter l-metil-3,5-dinitro-2-piridona (12,5 g, 28%), que foi utilizado sem purificação adicional. 2- isopropil-5-nitro-piridina A uma solução de l-metil-3,5-dinitro-2-piridona (8,0 g, 40 mmol) em álcool metílico (20 mL) foi adicionado gota a gota 3- metil-2-butanona (5,1 mL, 48 mmol), seguido por uma solução de amónia em álcool metílico (10,0 g, 17%, 100 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante 2,5 h, sob pressão atmosférica. O solvente foi removido sob vácuo e o óleo residual foi dissolvido em CH2CI2, e depois filtrou-se. O filtrado foi seco sobre Na2S04 e concentrado para dar 2-isopropil-5-nitro-piridina (1,88 g, 28%). E-9; 2-Isopropil-5-amino-piridina 2-isopropil-5-nitro-piridina (1,30 g, 7,82 mmol) foi dissolvido em álcool metílico (20 mL) e Ni Raney (0,25 g) foi adicionado. A mistura foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente durante 2 h. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 2-isopropil-5-amino-piridina (E-9) (0,55 g, 52%). NMR (CDCI3) δ 8,05 (s, 1 H) , 6, 93-6, 99 (m, 2 H) , 3,47 (s largo, 2 H) , 2, 92-3, 02 (m, 1 H) , 1,24-1,26 (m, 6 H) . ESI-MS 137,2 m/z (MH+) .
Éster de fenil dietilico de acido fosfórico de 2,4-di-terc -butil A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 6,99 g, 174,7 mmol) em THF (350 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 2,4-di-terc-butilfenol (35 g, 169,6 mmol) em THF (150 mL), a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 min e, em seguida, o éster dietilico do ácido fosfoforoclorídrico (30,15 g, 174,7 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a esta temperatura durante 15 min. A reação foi extinta com sol. de NH4CI (300 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com Et20 (350 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se sob vácuo para dar o éster de fenil dietilico de acido fosfórico de 2,4-di-terc -butil em bruto como um óleo amarelo (51 g, contaminado com algum óleo mineral) , o qual foi utilizado diretamente no passo seguinte. 1.3- Di-terc -butil-benzeno
Para NH3 (liquido, 250 mL) foi adicionada uma solução de éster de fenil dietilico de acido fosfórico de 2,4-di-terc -butil (51 g, em bruto a partir do último passo, cerca de 0,2 mol) em Et20 (anidro, 150 ml) a -78°C sob atmosfera de N2. O metal de litio foi adicionado à solução em pequenas peças, até persistir uma cor azul. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 15 minutos e depois extinguiu-se com solução sat. de NH4CI até a mistura ficar incolor. NH3 liquido foi evaporado e o residuo foi dissolvido em água, extraiu-se com Et20 (300 mL x 2) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentrada para dar origem a 1,3-di-terc-butil-benzeno como um óleo amarelo (30,4 g, 94% nos 2 passos, contaminado com algum óleo mineral), que foi utilizado diretamente no passo seguinte. 2.4- Di-terc-butil-benzaldeido e 3,5-di-terc-butil- benzaldeído A uma solução agitada de 1,3-di-terc-butil-benzeno (30 g, 157,6 mmol) em CH2CI2 seco (700 mL) adicionou-se TÍCI4 (37,5 g, 197 mmol) a 0°C, e seguido por adição gota a gota de MeOCHCÍ2 (27,3 g, 236,4 mmol). A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura foi vertida em água gelada e extraiu-se com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCCq e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para dar uma mistura de 2,4-di-terc-butil-benzaldeído e 3,5-di-terc-butil-benzaldeido (21 g, 61%). 2.4- Di-terc-butil-5-nitro-benzaldeido e 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldeído A uma mistura de 2,4-di-terc-butil-benzaldeido e 3,5-di-terc-butil-benzaldeído em H2SO4 (250 mL) adicionou-se KNO3 (7,64 g, 75,6 mmol) em porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 20 min e, em seguida, vertida em gelo picado. A mistura foi basifiçada com solução de NaOH a pH 8 e extraiu-se com Et20 (10 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para dar uma mistura de 2,4-di-terc-butil-5-nitro-benzaldeido e 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldeido (2:1 por NMR) como um sólido amarelo (14,7 g, 82%) . Após purificação adicional por cromatografia em coluna (éter de petróleo), foi isolado 2.4- di-terc-butil-5-nitrobenzaldeido (2,5 g, contém 10% de 3.5- di-terc-butil-2-nitro-benzaldeido). 1.5- Di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzeno e 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benzeno 2,4-Di-terc-butil-5-nitro-benzaldeido (2,4 g, 9,11 mmol, contaminado com 10% de 3,5-di-terc-butil-2-nitro- benzaldeido) em solução de deoxofluor puro foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação arrefecida foi vertida em solução sat. de NaHCCg e extraiu-se com solução de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para dar 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitrobenzeno (1,5 g) e uma mistura de 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil- 4-nitro-benzeno e 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2- nitro-benzeno (0,75 g, contém 28% de 1,5-di-terc -butil-3-difluorometil-2-nitro-benzeno). E-10; 1,5-Di-terc-butil-2-difluorometil-4-amino-benzeno A uma suspensão de pó de ferro (5,1 g, 91,1 mmol) em 50% de ácido acético (25 ml) foi adicionado 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzeno (1,3 g, 4,56 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 115°C durante 15 min. O sólido removido por filtração foi lavado com ácido acético e CH2CI2. O filtrado combinado foi concentrado e tratado com HCl/MeOH. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com MeOH e seco para dar sal de HC1 de 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-aminobenzeno (E-10) como um sólido branco (1,20 g, 90%). XH NMR (DMSO-d6) δ 7,35-7,70 (t, J = 53,7 Hz, 1 H) , 7,56 (s, 1 H) , 7,41 (s, 1H) , 1,33-1,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; ESI-MS 256, 3 m/z (MH+) .
A) Pd (PPh3) 4, K2CO3, H20, THF; B) Pd2(dba)3, P(tBu)3, KF, THF
Método A
Num frasco de 2 gargalos, 2-bromoanilina (100 mg, 0,58 mmol) e o correspondente ácido aril-borónico (0,82 mmol) foram dissolvidos em THF (1 mL). H2O (500 mL) foi adicionado seguido por K2C03 (200 mg, 1,0 mmol) e Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,1 mmol) . O frasco foi purgado com árgon e selado. O frasco foi em seguida aquecido a 75°C durante 18 h. A amostra em bruto foi diluída em EtOAc e filtrada através de um tampão de gel de sílica. Os orgânicos foram concentrados através de Savant Speed-vac. A amina em bruto foi utilizada sem purificação adicional.
Método B
Num frasco de 2 gargalos, o ácido aril-borónico correspondente (0,58 mmol) foi adicionado seguido por KF (110 mg, 1,9 mmol). Os sólidos foram suspensos em THF (2 mL) , e depois foi adicionado 2-bromoanilina (70 uL, 0,58 mmol). O frasco foi purgado com árgon durante 1 min. P(tBu)3 (100 mL, 10% sol. em hexanos) foi adicionado seguido de Pd2(dba)3 (900 mL, 0,005 M em THF). O frasco foi purgado novamente com árgon e selado. O frasco foi agitado num agitador orbital à temperatura ambiente durante 30 min e aqueceu-se num bloco de aquecimento a 80°C durante 16 h. O frasco foi em seguida arrefecido para 20°C e a suspensão foi passada através de uma almofada de Celite. A almofada foi lavada com EtOAc (5 mL) . Os orgânicos foram combinados e concentrados sob vácuo para dar uma amina em bruto que foi utilizada sem purificação adicional. A tabela abaixo contém as aminas feitas seguindo o regime geral acima.
Propanoato de 2-(4-nitrofenil)-2-metil T-butóxido de sódio (466 mg, 4,85 mmol) foi adicionado a DMF (20 mL) a 0°C. A solução turva foi re-arref ecida até 5°C. Acetato de 4-nitrofenilacetato (1,0 g, 4,78 mmol) foi adicionado. A suspensão púrpura foi arrefecida até 5°C e iodeto de metilo (0,688 mL, 4,85 mmol) foi adicionado ao longo de 40 min. A mistura foi agitada a 5-10°C durante 20 min, e em seguida, recarregado com t-butóxido de sódio (466 mg, 4,85 mmol) e iodeto de metilo (0,699 mL, 4,85 mmol). A mistura foi agitada a 5-10°C durante 20 min e uma terceira carga de t-butóxido de sódio (47 mg, 0,48 mmol) foi adicionado seguido por iodeto de metilo (0,057 mL, 0,9 mmol). Acetato de etilo (100 mL) e HC1 (0,1 N, 50 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e secou-se sobre Na2S04. Após filtração, o filtrado foi concentrado para proporcionar o propanoato de 2-(4-nitrofenil)-2-metil (900 mg, 80%), que foi utilizado sem purificação adicional. G-l; Propanoato de etilo de 2-(4-aminofenil)-2-metil
Uma solução de propanoato de etilo de 2-(4-nitrofenil)-2-metil (900 mg, 3,8 mmol) em EtOH (10 mL) foi tratada com 10% Pd-C (80 mg) e aqueceu-se a 45°C. Uma solução de formato de potássio (4,10 g, 48,8 mmol) em H2O (11 mL) foi adicionada ao longo de um periodo de 15 min. A mistura de reação foi agitada a 65°C durante 2 h e depois tratou-se com mais 300 mg de Pd/C. A reação foi agitada durante 1,5 h e em seguida filtrada através de Celite. O volume de solvente foi reduzido em cerca de 50% sob pressão reduzida e extraiu-se com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter propanoato de etilo de 2-(4-aminofenil)-2-metil (G-l) (670 mg, 85%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,53 (s, 6H) , 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .
G2; 2-(4-aminofenil)-2-metilpropano-l-ol
Uma solução de propanoato de etilo de 2-4-aminofenil)-2-metil (30 mg, 0,145 mmol) em THF (1 mL) foi tratada com LÍAIH4 (solução 1M em THF, 0,226 mL, 0,226 mmol) a 0°C e agitada durante 15 min. A reação foi tratada com NaOH 0,1N, extraída com EtOAc e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. O solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter 2-(4-aminofenil)-2-metilpropano-l-ol (G-2), o qual foi utilizado sem posterior purificação: XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,17 (d , J = 8,5 Hz, 2H) , 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 1,28 (s, 6H) .
2-metil-2-(4-nitrofenil) propanonitrilo
Uma suspensão de sódio terc-butóxido (662 mg, 6,47 mmol) em DMF (20 mL) a 0°C foi tratada com 4-nitrofenilacetonitrilo (1000 mg, 6,18 mmol) e agitou-se durante 10 min. Iodeto de metilo (400 uL, 6,47 mmol) foi adicionado gota a gota durante 15 min. A solução foi agitada a 0-10°C durante 15 min e depois à temperatura ambiente durante mais 15 min. A esta solução de cor púrpura foi adicionada sódio terc-butóxido (662 mg, 6,47 mmol) e a solução foi agitada durante 15 min. Iodeto de metilo (400 pL, 6,47 mmol) foi adicionado gota a gota durante 15 min e a solução foi agitada durante a noite. Sódio terc-butóxido (192 mg, 1,94 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0°C durante 10 minutos. Iodeto de metilo (186 pL, 2,98 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi então distribuída entre HC1 IN (50 mL) e EtOAc (75 mL) . A camada orgânica foi lavada com HC1 1 N e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para se obter 2-metil-2-(4-nitrofenil) propanonitrilo como um sólido verde ceroso (1,25 g, 99%). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 1,77 (s, 6H) . 2-Metil-2- (4-nitrofenil)propano-l-amina A uma solução arrefecida de 2-metil-2-(4-nitrofenil) propanonitrilo (670 mg, 3,5 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado BH3 (1M em THF, 14 mL, 14 mmol) gota a gota a 0°C .A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e aquecida a 70°C durante 2 h. em solução de HC1 (2 mL) foi adicionado, seguido pela adição de NaOH até pH> 7. A mistura foi extraída com éter e o extrato de éter foi concentrado para dar 2-metil-2-(4-nitrofenil)propano-1-amina (610 mg, 90%), que foi utilizado sem purificação adicional. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,20 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 2,89 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) .
Propilcarbamato de terc-Butil-2-metil-2-(4-nitrofenil) A uma solução arrefecida de 2-metil-2-(4-nitrofenil) propano-l-amina (600 mg, 3,1 mmol) e NaOH IN (3 mL, 3 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e água (3 mL) foi adicionado B0C2O (742 mg, 3,4 mmol) a 0°C. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi acidificada com solução de KHSO4 a 5% e, em seguida, extraiu-se com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrou-se para dar propilocarbamato de terc-butil-2-metil-2-(4-nitrofenil) (725 mg, 80%), que foi utilizado sem purificação adicional. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 1,31-1,29 (m, 15H) . G3; propilocarbamato de terc-Butil-2-metil-2-(4-aminofenil) A uma solução em refluxo de propilocarbamato de terc-butil-2-metil-2-(4-nitrofenil) (725 mg, 2,5 mmol) e formato de amónio (700 mg, 10,9 mmol) em EtOH (25 mL) foi adicionado Pd-5% em peso sobre carvão (400 mg). A mistura foi submetida a refluxo durante 1 h, arrefecida e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para dar propilocarbamato de terc-butil-2-metil-2-(4-aminofenil) (G- 3) (550 mg, 83%), que foi utilizado sem purificação adicional. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 3,01 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,12 (s, 6H); HPLC tempo de ret. de 2.02 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 265,2 m/z (MH+) .
N-(2-Bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida A uma solução de 2-bromobenzilamina (1,3 mL, 10,8 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado trifluoroacetato de etilo (1,54 mL, 21,6 mmol) e trietilamina (1,4 mL, 10,8 mmol) sob uma atmosfera de azoto. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi então concentrada sob vácuo para produzir N-(2-bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (3,15 g, quant.). HPLC tempo de ret. de 2.86 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 283, 9 m/z (MH+) . 1-1; N-(4'-Amino-bifenil-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro- acetamida
Uma mistura de N-(2-bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (282 mg, 1,0 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) anilina (284 mg, 1,3 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,09 mmol) e PS-PPh3 (40 mg, 3 mmol/g, 0,12 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e 4M de solução de K2C03 (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0-50% de acetato de etilo hexanos) para produzir N-(4'-amino-bifenil-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (I- 1) (143 mg, 49%). HPLC tempo de ret. de 1.90 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 295,5 m/z (MH+) .
Aminas comercialmente disponíveis
Amidas (compostos de fórmula I)
No texto a seguir, os compostos marcados com um asterisco (*) são compostos comparativos.
General scheme;
a) AriR7NH, reagente de acoplamento, base, solvente. Exemplos de condições usadas: HATU, DIEA, DMF; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2C12; PFP-TFA, piridina
215; 4-oxo-N-fenil-lH-quinolina-3-carboxamida (*) A uma solução de ácido carboxílico de 3-hidroxi-4-quinolinao- (A-l) (19 mg, 0,1 mmol), HATU (38 mg, 0,1 mmol) e DIEA (34,9 mL, 0,2 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionada anilina (18,2 mL, 0,2 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução resultante foi filtrada e purificada por HPLC (10-99% de CH3CN/H20) para se obter 4-oxo-N-fenil-lH-quinolina-3-carboxamida (215) (12 mg, 45%) . NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H) , 12,50 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 8,34 (dd, J = 8.1,1.1 Hz, 1H) , 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,75 (m, 3H) , 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,10 (t, J = 6,8 Hz, 1H); HPLC tempo de ret. de 3.02 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 265, 1 m/z (MH+) . A tabela abaixo mostra outros exemplos sintetizados pelo regime geral acima. Na tabela, o composto 433 é um composto de acordo com a invenção. Todos os outros compostos são compostos comparativos.
Exemplo especifico:
275; 4-benziloxi-N-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-quinolina -3-carboxamida (*) A uma mistura de N-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida (428) (6,7 mg, 0,02 mmol) e CS2CO3 (13 mg, 0,04 mmol) em DMF (0,2 mL) adicionou-se BnBr (10 yL, 0,08 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC para dar 4-benziloxi-N-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-quinolina-3-carboxamida (275). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,79 (t, J = 2,0
Hz, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,38-7,26 (m, 6H), 7,11 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8.4,2.1 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 1,35 (s, 9H). HPLC tempo de ret. de 3.93 min, 10-99% de CH3CN, 5
Minrun; ESI-MS 427,1 m/z (MH+) .
Outro exemplo:
415; N-(3-Hidroxi-4-terc-butil-fenil)-4-metoxi-quinolina-3- carboxamida (*) N-(3-Hidroxi-4-terc-butil-fenil)-4-metoxi-quinolina-3-carboxamida (415) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima, a reação de N-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)- 4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida (428) com iodeto de metilo. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H) , 7, 95-7, 88 (m, 2H) , 7,61-7,69 (m, 1H) , 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,96 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H) , 4,08 (s, 3H) , 1,35 (s, 9H); HPLC tempo de ret. de 3.46 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 351,5 m/z (MH+) .
476; N-(4-terc-Butil-2-ciano-5-hidroxifenil)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida (*) A uma suspensão de N-(4-terc-butil-2-bromo-5-hidroxifenil) -1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida (C-27-I) (84 mg, 0,2 mmol) , Zn(CN)2 (14 mg, 0,12 mmol) em NMP (1 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol) sob azoto. A mistura foi aquecida num forno de micro-ondas a 200°C durante 1 h, filtrou-se e purificou-se utilizando HPLC preparativa para dar N-(4-terc-butil-2-ciano-5- hidroxifenil) -1, 4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida (476). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 12,91 (s, 1H) , 10,72 (s, 1H) , 8,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85-7,75 (m, 2H) , 7,56-7,54 (m, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 1,35 (s, 9H) ; HPLC tempo de ret. de 3.42 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente; ESI-MS 362,1 m/z (MH+) .
260; N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida (*)
Uma mistura de éster terc-butilo do ácido aminofórmico de [3-[ (4-oxo-lH-quinolina-3-il)carbonilamino]-4-terc-butil-fenil ] (353) (33 mg, 0,08 mmol), TFA (1 mL) e CH2CI2 (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada e o residuo foi dissolvido em DMSO (1 mL) e purificado por HPLC (10-99% de CH3CN/H20) para produzir o produto, N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida (260) (15 mg, 56%). NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 12,20 (s, 1H) , 10,22 (s largo, 2H), 8,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 86-7, 80 (m, 3H) , 7.56- 7,52 (m, 2H) , 7,15 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H); HPLC tempo de ret. de 2.33 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 336,3 m/z (MH+) . A tabela abaixo mostra outros exemplos sintetizado seguindo o regime geral acima. Na tabela abaixo, os compostos marcados com um asterisco (*) são compostos comparativos.
485; N-(3-dimetilamino-4-terc-butil-fenil)-4-oxo-lH- quinolina-3-carboxamida (*) A uma suspensão de N-(3-amino-4-terc-butil-fenil)-4-oxo-lH- quinolina-3-carboxamida (271) (600 mg, 1,8 mmol) em CH2CI2 (15 mL) e metanol (5 mL) foram adicionados ácido acético (250 mL) e formaldeido (268 yL, 3,6 mmol, 37% em peso em água). Após 10 min, cianoboro-hidreto de sódio (407 mg, 6,5 mmol) foi adicionado numa porção. Formaldeido adicional (135 pL, 1,8 mmol, 37% em peso em água) foi adicionado a 1,5 e 4,2 h. Após 4,7 h, a mistura foi diluída com éter (40 mL) , lavada com água (25 mL) e salmoura (25 mL) , seca (Na2SC>4) , filtrada, e concentrada. A espuma vermelho-
acastanhado resultante foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar N-(3-dimetilamino-4-terc-butil-fenil)-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida (485) (108 mg, 17%) . XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 13,13 (s largo, 1H) , 12,78 (s, 1H) , 8,91 (s largo, 1H) , 8,42 (s largo, 1H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,72-7,58 (m, 2H) , 7,47-7,31 (m, 3H) , 3,34 (s, 6H) , 1,46 (s, 9H) ; HPLC tempo de ret. de 2.15 min, 10-100% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 364,3 m/z (MH+) . A tabela abaixo mostra outros exemplos sintetizado seguindo o regime geral acima. Na tabela abaixo, os compostos marcados com um asterisco (*) são compostos comparativos.
94; N-(5-amino-2-metil-fenil)-4-oxo-lH-quinolina-3- carboxamida (*)
A uma solução de ácido carboxilico de 4-hidroxi-quinolina-3 (A-l) (50 mg, 0,26 mmol), HBTU (99 mg, 0,26 mmol) e DIEA (138 uL, 0,79 mmol) em THF (2,6 mL) foi adicionado 2-metil- 5-nitro-fenilamina (40 mg, 0,26 mmol). A mistura foi aquecida a 150°C no forno de micro-ondas durante 20 min e a solução resultante foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOH (2 ml) e SnCÍ2 ·2Η20 (293 mg, 1,3 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi basifiçada com solução sat. de NaHCCq a pH 7-8 e extraiu-se com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC (10 — 99% de CH3CN/H20) para produzir o produto, N- (5-amino-2-metil-fenil)-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida (94) (6 mg, 8%). HPLC tempo de ret. de 2.06 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 294,2 m/z (MH4) .
Outro exemplo:
17; N-(5-Amino-2-propoxi-fenil)-4-oxo-lH-quinolina-3- carboxamida (*). N-(5-Amino-2-propoxi-fenil)-4-oxo-lH-quinolina 3-carboxamida ( 17 ) foi feita seguindo o esquema geral acima, a partir do ácido carboxilico fde 4-hidroxi-quinolina-3 (A-l) e 5-nitro-2-propoxi-fenilamina.
Rendimento (9%) . HPLC tempo de ret. de 3.74 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 338,3 m/z (MH+) .
X = CO, C02, S02: a) R2XC1, DIEA, THF ou R2XC1, NMM, 1,4- dioxano ou R2XC1, Et2N, CH2C12, DMF.
248; N-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-4-oxo-lH-quinolina-3- carboxamida (*) A uma solução de N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida (167) (33 mg, 0,11 mmol) e DIEA (49 yL, 0,28 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado cloreto de acetilo (16 μΐ, 0,22 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. LCMS indicou gue tinha ocorrido diacilação. Uma solução de piperidina (81 pL, 0,82 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado e a reação foi agitada durante mais 30 minutos altura em que apenas o produto desejado foi detetado por LCMS. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC (10-99% de CII3CN/H2O) para produzir o produto, N-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-4-oxo-lH- quinolina-3-carboxamida (248) (4 mg, 11%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,95 (d, J = 6, 6 Hz, 1H) , 12,42 (s, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 8,33 (dd, J = 8,1, 1,3
Hz, 1H) , 7,85-7,81 (m, 2H) , 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); HPLC tempo de ret. de 2.46 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 336, 3 m/z (MH+) . A tabela abaixo mostra outros exemplos sintetizado seguindo o regime geral acima. Na tabela abaixo, os compostos marcados com um asterisco (*) são compostos comparativos.
A-oxo-N- [3- (trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil] 1.4- di-hidroquinolina-3-carboxamida (*) A uma suspensão de N-[3-amino-5- (trifluorometil)fenil]-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida (429) (500 mg 1,4 mmol) em 1.4- dioxano (4 mL) foi adicionou-se NMM (0,4 mL, 3,6 mmol), (cloreto 3-cloroetilsulfonilo (0,16 mL, 1,51 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de árgon, A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 ½ h, após o que a TLC (CH2CI2 - EtOAc, 8:2) mostrou uma nova mancha com um Rf muito semelhante para o material de partida. Outro 0.5 eq. de NMM foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A análise LCMS da mistura em bruto mostrou conversão> 85% para o produto desejado. A mistura foi concentrada, tratada com 1 M de HC1 (5 mL), e extraiu-se com EtOAc (3 x 10 mL) e CH2CI2 (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para render 4-oxo-77-[ 3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida como uma espuma cor de laranja (0,495 g, 79%), o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H-NMR (d<j-Acetona, 300 MHz) δ 8,92 (s, 1H) , 8,41-8,38 (m, 1H) , 7,94 (m, 2H) , 7,78 (br s, 2H) , 7.53- 7,47 (m, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 6, 87-6, 79 (dd, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 6,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H) ; ESI -MS 436, 4 m/z (MH') 318; 4-Oxo-N-[3-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]-5- (trifluorometil)fenil]-lH-quinolina-3-carboxamida (*)
Uma mistura de 4-oxo-N-[3-(trifluorometil)-5- (vinilsulfonamido)fenil]-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol), piperidina (18 yL, 1,6 eq) e L1CIO4 (20 mg, 1,7 eq) foi suspenso numa solução 1:1 de CH2CI2: isopropanol (1,5 mL) . A mistura foi submetida a refluxo a 75°C durante 18 h. Após este tempo, LCMS mostrou uma conversão de> 95% para o produto desejado. A mistura em bruto foi purificada por HPLC de fase reversa para fornecer 4-oxo-N-[3-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)fenil]-lH-quinolina-3-carboxamida (318) como um sólido amarelado (15 mg, 25%). 1H-NMR (dg-Acetona, 300 MHz) δ 8,92 (s largo, 1H) , 8,4 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,05 (s largo, 1H), 7,94 (brs, 1H), 7,78 (br s, 2H), 7,53-751 (m, 1H) , 7,36 (br s, 1H) , 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,66 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3,31-3,24 (m, 6H) , 1,36-1,31 (m, 4H) ; ESI -MS 489, 1 m/z (MH+) . A tabela abaixo mostra outros exemplos sintetizado seguindo o regime geral acima. Na tabela abaixo, os compostos marcados com um asterisco (*) são compostos comparativos.
Outro Exemplo 1:
Exemplo especifico:
163; ácido carboxilico sw 4-0xo-l,4-di-hidro-quinolina-3-(4-aminometil-2'-etoxi-bifenil-2-il)-amida (*) Éster tert-butil do ácido carbâmico de {2 '-Etoxi-2-[ (4-oxo- l,4-di-hidroquinolina-3-carbonil)-amino]-bifenil-4-ilmetil} (304) (40 mg, 0, 078 mmol) foi agitado numa mistura de CH2CI2/TFA (3:1, 20 mL) à temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram removidos num evaporador rotativo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para se obter ácido carboxilico de 4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-(4-aminometil-2'-etoxibifenil-2-il)amina (163) como um sólido castanho-amarelado (14 mg. 43%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-cW δ 12,87 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 11,83 (s, 1H) , 8,76 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,26 (br s, 2H) , 8,01 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,75 (dt, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47-7,37 (m, 2H) , 7,24 (s, 2H) , 7,15 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,02 (dt, J = 7,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H) , 4,09 (m, 2H) , 4,04 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,09 (t, J = 6,9
Hz, 3H) ; HPLC tempo de ret. de 1.71 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de gradiente; ESI-MS 414,1 m/z (MH+) .
Outro exemplo:
390; N-[3-(aminometil)-4-fcerc-butil-fenil]-4-oxo-lH- quinolina-3-carboxamida (*) N-[3-(aminometil)-4-terc-butil-fenil]-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida (390) foi sintetizado de acordo com o esquema geral acima iniciando a partir de éster terc-butilo do ácido metilaminofórmico de [5-[(4-oxo-lH-quinolina-3-il) carbonilamino]-2-terc-butil-fenil] (465). HPLC tempo de ret. de 2.44 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de gradiente; ESI-MS m/z 350,3 (M + H)4.
3-(2-(4-(l-Amino-2-metil-2-il)fenil)acetil)quinolina-4(1H) -ona (*) Éster terc-butil de ácido carbâmico de (2-Metil-2-{4-[2-oxo-2-(4-oxo-1,4-di-hidro-quinolina-3-il)-etil]-fenil}-propil) (88) (0,50 g, 1,15 mmol) , TFA (5 mL) e CH2CI2 (5 mL) foram combinados e agitados à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então neutralizada com NaOH IN. 0 precipitado foi recolhido através de filtração para produzir o produto 3-(2-(4-(l-amino-2-metilpropano-2-il)fenil)acetil)quinolina-4(1H)-ona como um sólido castanho (651 mg , 91%). HPLC tempo de ret. de 2.26 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 336, 5 m/z (MH+) . 323; éster metilico do ácido aminofórmico de [2-Metil-2-[4 -[(4-oxo-lH-quinolina-3-il)carbonilamino]fenil]-propil] (*)
Cloroformato de metilo (0,012 g, 0,150 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(2-(4-(l-amino-2-metilpropano-2-il) fenil)acetil)quinolina-4(1H)-ona (0,025 g, 0,075 mmol), TEA (0,150 mmol, 0,021 mL) e DMF (1 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, piperidina (0,074 ml, 0,750 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante mais 30 min. A mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa (10-99% de CH3CN-H2O) para dar o produto éster metilico do ácido aminofórmico de [2-metil-2-[4-[(4-oxo-lH-quinolina-3-ilo) carbonilamino]fenil]-propil] (323). NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,94 (s largo, 1H) , 12,44 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 8,33 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H) , 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,54 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,02 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 3,50 (s, 3H) , 3,17 (d, J= 6,2 Hz, 2H) , 1,23 (s, 6H) ; HPLC tempo de ret. de 2.93 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 394,0 m/z (MH+) . A tabela abaixo mostra outros exemplos sintetizado seguindo o regime geral acima. Na tabela, os compostos marcados com um asterisco (*) são compostos comparativos.
Seguem-se os dados de caracterização para os compostos da presente invenção preparados de acordo com os Exemplos acima. Na Tabela 2, o composto n° 433 é um composto de acordo com a invenção. Todos os outros compostos são compostos comparativos.
Os dados de NMR para os compostos selecionados são mostrados abaixo na Tabela 2-A: Na Tabela 2-A, o composto n° 433 é um composto de acordo com a invenção. Todos os outros compostos são compostos comparativos.
B) Ensaios para detetar e medir a correção de AF508-CFTR nas propriedades dos compostos I) Métodos potenciais de membrana ótica para ensaiar as propriedades de modulação de AF508-CFTR de compostos
Os ensaios potenciais de membrana ótica utilizam sensores FRET sensíveis à voltagem descritos por Gonzalez e Tsien (Ver, Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, e Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) in combination with instrumentation for measuring fluorescence changes such as the Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (See, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9):431-439).
Estes ensaios são sensíveis à voltagem com base na alteração na transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET) entre o, corante sensível à tensão solúvel em membrana, DÍSBAC2 (3) , e um fosfolipido fluorescente, CC2-DMPE, que está ligado ao folheto externo da membrana plasmática e atua como um dador FRET. Alterações no potencial de membrana (Vm) causam o DiSBAC2 (3) carregado negativamente para distribuir através da membrana de plasma e a quantidade de transferência de energia de CC2-DMPE muda consequentemente. As alterações na emissão de fluorescência foram monitorizadas utilizando VIPR™ II, que é um manipulador de liquidos integrado e detetor fluorescente concebido para realizar telas à base de células em placas de microtitulação de 96 ou 384 poços.
Identificação de Compostos de correção
Para identificar pequenas moléculas que corrigem o defeito relacionado com o tráfico de AF508-CFTR; foi desenvolvido um formato de ensaio HTS-adição únicO. As células foram incubadas em meio livre de soro durante 16 horas a 37°C na presença ou ausência (controlo negativo) do composto de teste. Como um controlo positivo, as células plaqueadas em placas de 384 poços foram incubadas durante 16 horas a 27°C até "a temperatura correta" AF508-CFTR. As células foram subsequentemente lavadas 3X com solução de Krebs Ringer e carregadas com os corantes sensíveis à voltagem. Para ativar AF508-CFTR, foram adicionados 10 μΜ de forscolina e o potenciador de CFTR, a genisteina (20 μΜ), juntamente com meio livre de Cl~ a cada poço. A adição de meio livre de Cl~ promoveu o efluxo de Cl~ em resposta à ativação de AF508-CFTR e a despolarização da membrana resultante foi monitorizada opticamente utilizando os corantes sensíveis à voltagem baseados em FRET.
Identificação de compostos potenciadores
Para identificar os potenciadores de AF508-CFTR, foi desenvolvido um formato de ensaio HTS duplo de adição. Durante a primeira adição, um meio livre de Cl~ com ou sem composto de teste foi adicionado a cada poço. Depois de 22 segundos, uma segunda adição de meio livre de Cl~ contendo 2-10 μΜ de forscolina foi adicionada para ativar AF508- CFTR. A concentração extracelular de Cl~ de ambas as adições na sequência foi de 28 mM, o qual promoveu o efluxo de Cl~ em resposta à ativação de AF508-CFTR e a despolarização da membrana resultante foi monitorizada opticamente utilizando os corantes sensíveis à voltagem baseados em FRET.
Solução
Solução de Banho # 1: (em mM) NaCl 160, KC1 4,5, CaCÍ2 2, MgCÍ2 1, HEPES 10, pH 7,4 com NaOH.
Solução de banho livre de Sais de cloreto na solução de banho cloreto: # 1 são substituídos com gluconato. CC2-DMPE: Preparado como uma solução de reserva a 10 mM em DMSO e armazenado a -20°C.
DiSBAC2(3) : Preparado como uma reserva de 10 mM em DMSO e armazenado a -20°C.
Cultura celular
Fibroblastos de ratinho NIH3T3 expressando estavelmente AF508-CFTR são usados para medições óticas do potencial de membrana. As células são mantidas a 37°C em 5% de CO2 e 90% de humidade no meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com glutamina 2 mM, 10% de soro fetal bovino, 1 X NEAA, β-ΜΕ, 1 X pen/strep, e 25 mM de HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para todos os ensaios óticos, as células foram semeadas a 30000/poço em placas de 384 poços revestidas com matrigel e cultivadas durante 2 horas a 37°C antes da cultura a 27°C durante 24 horas para o ensaio de potenciador. Para os ensaios de correção, as células são cultivadas a 27°C ou 37°C, com e sem compostos por 16-24 hotras. B) Ensaios eletrofisiológicos para ensaiar as propriedades de modulação F508-CFTR de compostos 1. Câmara de ensaio Ussing
Experiências com câmaras Ussing foram realizadas em células epiteliais polarizadas que expressam AF508-CFTR para caracterizar adicionalmente os moduladores AF508-CFTR identificados nos ensaios óticos. Células epiteliais FRT cultrvadas em rnserções de cultura de células
Costar Snapwell foram montadas numa câmara Ussing (Physiological Instruments, Inc., San Diego, CA), e as monocamadas foram continuamente em curto-circuito através de um sistema de tensão-grampo (Departamento de bioengenharia, Universidade de Iowa, Iowa, e, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) . A resistência transepitelial foi medida por aplicação de um pulso de 2 mV. Sob estas condições, os epitélios FRT demonstraram resistências de 4 KQ/cm 2 ou mars. As soluções foram mantidas a 27°C e a borbulhar com ar. O potencial de deslocamento do elétrodo e a resistência do fluido foram corrigidos usando uma inserção livre de células. Sob estas condições, a corrente reflete o fluxo de Cl~ através de AF508-CFTR expresso na membrana apical. 0 Isc foi adquirido digitalmente usando uma interface MP100A-CE e software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Identificação de compostos de correção 0 protocolo tipico utiliza o gradiente de concentração Cl~ para membrana apical basolateral. Para configurar este gradiente, foi utilizado ringer normal na membrana basolateral, enquanto o NaCl apical foi substituído por gluconato de sódio equimolar (titulado para pH 7,4 com NaOH) para dar um grande gradiente de concentração Cl~ através do epitélio. Todas as experiências foram realizadas com monocamadas intactas. Para ativar completamente AF508-CFTR, foram aplicados forscolina (10 μΜ) e o inibidor de PDE, IBMX (100 μΜ), seguindo-se a adição do potenciador de CFTR, a genisteina (50 μΜ).
Como observado em outros tipos de células, incubação a baixas temperaturas de células DRF que expressam estavelmente AF508-CFTR aumenta a densidade funcional de CFTR na membrana plasmática. Para determinar a atividade dos compostos de correção, as células foram incubadas com 10 μΜ do composto de teste durante 24 horas a 37°C e foram subsequentemente lavadas 3X antes da gravação. O cAMP e Isc mediada por genisteina em células tratadas com composto foram normalizados para a 27°C e 37°C e os controlos expressos como atividade percentual. A pré-incubação das células com o composto de correção aumentou significativamente o cAMP e Isc mediada por genisteina em comparação com os controlos a 37°C.
Identificação de compostos potenciadores
Utilizou-se um protocolo tipico para o gradiente de concentração Cl” para membrana apical basolateral. Para configurar este gradiente, foi utilizado ringer normal na membrana basolateral e foi permeabilizada com nistatina (360 yg/ml) , ao passo que NaCl apical foi substituído por gluconato de sódio equimolar (titulado para pH 7,4 com NaOH) para dar uma grande concentração de gradiente Cl” através do epitélio. Todas as experiências foram realizadas 30 min após permeabilização com nistatina. Forscolina (10 μΜ) e todos os compostos de teste foram adicionados a ambos os lados das inserções de cultura de células. A eficácia dos potenciadores putativos AF508-CFTR foi comparada com a do potenciador conhecido, genisteina.
Soluções
Solução basolateral: (em mM) NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2HP04 (2,4), KHP04 (0,6), ácido etanossulfónico de N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2 (HEPES) (10), e dextrose (10). A solução foi titulada até pH 7,4 com NaOH.
Solução apical: Igual a solução basolateral com
NaCl substituído com gluconato de Na (135).
Cultura celular Células epiteliais de rato Fisher (FRT), que expressam AF508-CFTR ( FRTaf508_cftr) fQram utilizadas para experiências em câmaras Ussing para os moduladores AF508-CFTR putativos identificados a partir dos nossos ensaios óticos. As células foram cultivadas em inserções de cultura de células
Costar Snapwell e cultivadas durante cinco dias a 37°C e 5% de CO2 em meio F-12 Coon de Ham modificado suplementado com 5% de soro fetal de vitelo, 100 U/ml de penicilina, e 100 yg/ml de estreptomicina. Antes de ser utilizado para caracterizar a atividade dos compostos potenciadores, as células foram incubadas a 27°C durante 16-48 horas para corrigir a AF508-CFTR. Para determinar a atividade dos compostos de correção, as células foram incubadas a 27°C ou 37°C com e sem os compostos durante 24 horas. 2. Registos de células inteiras O AF508-CFTR macroscópico atual (Ifsos) em células NIH3T3 com temperatura e corrigidas com compostos de teste expressando estavelmente AF508-CFTR foram monitorizadas usando o registo de célula inteira perfurada-adesiva. Resumidamente, os registos de tensão-grampo de Ifsos foram realizados à temperatura ambiente, utilizando um amplificador de adesivo-grampo Axopatch 200B (Axon Instruments, Inc. Foster City, CA) . Todas as gravações foram adquiridas com uma frequência de amostragem de 10 kHz e passagem baixa filtrada a 1 kHz. As pipetas tinham uma resistência de 5-6 mohms quando cheias com a solução intracelular. Sob estas condições de gravação, a reversão do potencial calculado para Cl~ (ECi) à temperatura ambiente era -28 mV. Todas as gravações tinham um selo de resistência> 20 GQ e uma resistência em série de <15 mohms. Geração de impulsos, aquisição de dados e análise foram realizadas utilizando um PC equipado com uma interface Digidata 1320 A/D em conjunto com Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). O banho continha <250 μΐ de solução salina e foi continuamente perfundido a uma taxa de 2 ml/min, utilizando um sistema de perfusão conduzido pela gravidade.
Identificação de compostos de correção
Para determinar a atividade dos compostos de correção, para aumentar a densidade funcional da AF508-CFTR na membrana do plasma, utilizaram-se as técnicas de gravação perfurada-adesiva anteriormente descritas para medir a densidade de corrente a seguir ao tratamento de 24 horas com os compostos de correção. Para ativar completamente AF508-CFTR, 10 μΜ de forscolina e 20 μΜ genisteina de foram adicionados às células. Sob as nossas condições de gravação, a densidade de corrente a seguir à incubação de 24 horas a 27°C foi mais elevada do que a observada após incubação de 24 horas a 37°C. Estes resultados são consistentes com os efeitos conhecidos da baixa temperatura de incubação sobre a densidade de AF508-CFTR na membrana plasmática. Para determinar os efeitos dos compostos de correção de CFTR na densidade de corrente, as células foram incubadas com 10 μΜ do composto de teste durante 24 horas a 37 °C e a densidade de corrente foi comparada com (% de atividade) a 27°C e controlos de 37°C. Antes de gravar, as células foram lavadas 3x com meio de registo extracelular para remover qualquer composto de ensaio restante. A pré-incubação com 10 μΜ dos compostos de correção aumentou significativamente a cAMP e a genisteina dependente da corrente em comparação com os controlos a 37°C.
Identificação de compostos potenciadores A capacidade de potenciadores AF508-CFTR para aumentar a corrente Cl~ macroscópica de AF508-CFTR (Ifsos) em células NIH3T3 expressando estavelmente AF508-CFTR também foi investigado usando técnicas de gravação perfurada-adesiva. Os potenciadores identificados a partir dos ensaios óticos evocaram um aumento dependente da dose em Ifsos com potência e eficácia semelhantes observadas nos ensaios óticos. Em todas as células examinadas, o potencial de inversão, antes e durante a aplicação do potenciador era cerca de -30 mV, o qual é calculado a ECi (-28 mV) .
Soluções
Solução intracelular: (em mM) Cs-aspartato (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), e 240 pg/mL de anfotericina-B (pH ajustado a 7,35 com CsOH).
Solução extracelular: (em nM) N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl
(150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado para 7,35 com HC1) .
Cultura celular
Fibroblastos de ratinho NIH3T3 expressando estavelmente AF508-CFTR são utilizados para gravações de células inteiras. As células são mantidas a 37°C em 5% de C02 e 90% de humidade no meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10% de soro fetal bovino, 1 X NEAA, β-ΜΕ, 1 X pen/strep, e 25 mM de HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para as gravações de células inteiras, 2500 - 5000 as células foram semeadas em lamelas de vidro com revestidas poli-L-lisina e cultivadas durante 24 - 48 horas a 27°C antes da sua utilização para testar a atividade de potenciadores; e incubadas com ou sem o composto de correção a 37°C para a medição da atividade dos corretores. 3. Gravações de canal único
As atividades de um único canal de AF508-CFTR com a temperatura corrigida expressa estavelmente em células NIH3T3 e as atividades dos compostos potenciadores foram observadas utilizando um adesivo de membrana interna. Resumidamente, as gravações de voltagem-grampo de atividade de canal único foram realizadas à temperatura ambiente com um amplificador de adesivo-grampo Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todas as gravações foram adquiridas com uma frequência de amostragem de 10 kHz e passagem em baixo filtrada em 400 Hz. Pipetas de Patch foram fabricadas a partir de vidro da Corming Kovar Sealing #7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) e tinham uma resistência de 5-8 mohms quando preenchidas com a solução extracelular. O AF508-CFTR foi ativado após excisão, pela adição de 1 mM de Mg-ATP, e 7 5 nM de cAMP da subunidade catalítica dependente da proteina quinase (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Após a atividade do canal estar estabilizada, o adesivo foi perfundido usando um sistema de microperfusão orientada pela gravidade. O fluxo de entrada foi colocado adjacente ao adesivo, resultando em troca da solução completa dentro de 1 - 2 segundos. Para manter a atividade de AF508-CFTR durante a perfusão rápida, foi adicionado o inibidor não especifico de fosfatase F“ (NaF 10 mM) à solução do banho. Sob estas condições de gravação, a atividade do canal permaneceu constante durante todo o periodo de duração da gravação do adesivo (até 60 minutos) . As correntes produzidas por carga positiva movendo-se das soluções intracelulares para extracelulares (aniões que se deslocam no sentido oposto) são mostrados como correntes positivas. O potencial da pipeta (Vp) foi mantido a 80 mV. A atividade do canal foi analisada a partir de adesivos de membrana contendo < 2 canais ativos. O número máximo de aberturas simultâneas determina o número de canais ativos durante o decurso de uma experiência. Para determinar a amplitude da corrente do canal único, os dados gravados a partir de 120 see de atividade AF508-CFTR foram filtrados "off-line" a 100 Hz e, em seguida, usados para construir todos os pontos da amplitude dos histogramas que foram equipados com funções multigaussian usando o software de análise Bio-Patch (Bio-Logic Comp. França). A corrente microscópica total e probabilidade de abertura (P0) foram determinadas a partir de 120 segundos de atividade do canal. A P0 foi determinada utilizando o software Bio-Patch ou a partir da relação P0 = I/i (N), onde I = média, i = a amplitude de um único canal de corrente e N = número de canais ativos no adesivo.
Soluções
Solução extracelular: (em mM) NMDG (150), ácido aspártico (150),
CaCl2 (5), MgCl2 (2), e HEPES (10) (pH ajustado para 7,35 com base Tris) .
Solução intracelular: (em nM) NMDG-C1 (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), e base Tris (14) (pH ajustado para 7,35 com HC1).
Cultura celular
Fibroblastos de ratinho NIH3T3 expressando estavelmente AF508-CFTR são utilizados para as gravações de adesivo-grampo das membranas excisados . As células são mantidas a 37 °C em 5% de C02 e 90% de humidade no meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10% de soro fetal bovino, 1 X NEAA, β-ΜΕ, 1 X pen/strep, e 25 mM de HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para as gravações de canal único, 2500 - 5000 as células foram semeadas em lamelas de vidro revestidas com poli-L-lisina e cultivadas durante 24-48 horas a 27°C antes da utilização.
Os compostos da invenção são úteis como moduladores de transportadores da cassete de ligação de ATP. A Tabela 3 abaixo ilustra a CE50 e a eficácia relativa de certos exemplos da Tabela 1. Na Tabela 3, o composto n°. 433 é um composto de acordo com a invenção. Todos os outros compostos são compostos comparativos.
Na Tabela 3 a seguir, aplicam-se os seguintes significados: EC50: significa "+++" <10 μΜ; "++" significa entre 10 μΜ e 25 μΜ; " + " Significa entre 25 μΜ e 60 μιη. % Eficácia: "+" significa <25%; "++" significa entre 25% a 100%; "+++" significa> 100%.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de N-(5-hidroxi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-oxo- lH-quinolina-3-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável ou um adjuvante.
PT57910606T 2004-06-24 2005-06-24 Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp PT1773816E (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58267604P 2004-06-24 2004-06-24
US63012704P 2004-11-22 2004-11-22
US63567404P 2004-12-13 2004-12-13
US65821905P 2005-03-03 2005-03-03
US66131105P 2005-03-11 2005-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1773816E true PT1773816E (pt) 2015-04-29

Family

ID=35429349

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT121522247T PT2489659T (pt) 2004-06-24 2005-06-24 Moduladores de transportadores de cassete de ligação a atp
PT121522254T PT2502911T (pt) 2004-06-24 2005-06-24 Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
PT57910606T PT1773816E (pt) 2004-06-24 2005-06-24 Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT121522247T PT2489659T (pt) 2004-06-24 2005-06-24 Moduladores de transportadores de cassete de ligação a atp
PT121522254T PT2502911T (pt) 2004-06-24 2005-06-24 Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp

Country Status (27)

Country Link
US (14) US7495103B2 (pt)
EP (6) EP2532650A3 (pt)
JP (8) JP4947658B2 (pt)
CN (6) CN104788328B (pt)
AU (4) AU2005258320B2 (pt)
BR (2) BRPI0511321B8 (pt)
CA (3) CA2571949C (pt)
CY (4) CY1116116T1 (pt)
DK (3) DK2489659T3 (pt)
ES (4) ES2786563T3 (pt)
HK (4) HK1105970A1 (pt)
HR (3) HRP20150277T1 (pt)
HU (3) HUE036512T2 (pt)
IL (9) IL180224A (pt)
LT (3) LT2502911T (pt)
LU (1) LU92761I2 (pt)
ME (3) ME02156B (pt)
MX (3) MX341797B (pt)
NL (1) NL300748I1 (pt)
NZ (6) NZ587547A (pt)
PL (3) PL1773816T3 (pt)
PT (3) PT2489659T (pt)
RS (3) RS56873B1 (pt)
RU (1) RU2382779C2 (pt)
SI (1) SI2489659T1 (pt)
WO (1) WO2006002421A2 (pt)
ZA (1) ZA200700601B (pt)

Families Citing this family (246)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
ZA200604578B (en) * 2003-11-14 2008-05-28 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles.useful as modulators of ATP Binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ME02156B (me) * 2004-06-24 2015-10-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
US20140343098A1 (en) * 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
AU2006278505B2 (en) 2005-08-04 2013-01-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazoles and thiazolopyridines as sirtuin modulators
CA2618057A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2431388T3 (es) 2005-11-08 2013-11-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuesto heterocíclico útil como un modulador de transportadores de casete de unión a ATP
WO2007067444A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
CA2634113A1 (en) * 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
CA2635214A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AU2016219571B2 (en) * 2005-12-28 2018-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013201426B2 (en) * 2005-12-28 2016-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
NZ569327A (en) 2005-12-28 2011-09-30 Vertex Pharma 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
CN101460489A (zh) 2006-04-07 2009-06-17 弗特克斯药品有限公司 Atp-结合盒转运蛋白调节剂
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2007249269A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2008053764A1 (fr) * 2006-10-30 2008-05-08 Nagoya City University Composé actif anti-prion, agent actif anti-prion et procédé d'inhibition de la production d'une protéine prion anormale
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2142498A2 (en) * 2007-04-02 2010-01-13 Institute for Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
AU2008251504B2 (en) 2007-05-09 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US20110009351A1 (en) * 2007-05-09 2011-01-13 Traffick Therepeutics Inc. Screening assay to identify correctors of protein trafficking defects
HUE025553T2 (en) * 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
EP2166841A4 (en) * 2007-06-15 2014-05-07 Mission Pharma Co METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING DOME FACTOR AND ADENYLYLCYCLASE
TW200916472A (en) * 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
US20110177999A1 (en) * 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
NZ583420A (en) 2007-08-24 2012-06-29 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
CN101821266B (zh) * 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
AU2008301907B2 (en) * 2007-09-14 2014-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7951843B2 (en) * 2007-10-19 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide linked modulators of γ-secretase
US20110039847A1 (en) * 2007-11-01 2011-02-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc Amide derivatives as sirtuin modulators
JP2011503066A (ja) * 2007-11-08 2011-01-27 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 可溶化チアゾロピリジン誘導体
NZ585980A (en) 2007-11-16 2012-04-27 Vertex Pharma Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
JP2011506331A (ja) * 2007-12-07 2011-03-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の処方物
RS56083B1 (sr) 2007-12-07 2017-10-31 Vertex Pharma Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzojevih kiselina
SG186638A1 (en) 2007-12-07 2013-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
EP2231671B1 (en) 2007-12-13 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009108657A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
WO2009131957A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131954A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131947A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine derivatives
WO2009131948A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health High-throughput cell-based cftr assay
US8236838B2 (en) * 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US20100099677A1 (en) * 2008-04-21 2010-04-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Thiazole Derivatives
WO2009131956A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazole derivatives
WO2009131958A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
WO2010033626A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
AR073709A1 (es) 2008-09-29 2010-11-24 Vertex Pharma Unidades de dosis de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzeno (d) (1,3) dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico
KR20110074917A (ko) * 2008-10-23 2011-07-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조정자의 조절인자
JP5645835B2 (ja) * 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
JP5645834B2 (ja) * 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子
ME02105B (me) 2008-11-06 2015-10-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujucih kasetnih transportera
UA104876C2 (uk) * 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
WO2010071853A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI461197B (zh) * 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
CA3071058C (en) 2009-03-20 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK2408749T3 (en) 2009-03-20 2018-08-13 Vertex Pharma CYSTIC FIBROSE TRANSMEMBRAN CONDUCTOR CONTROLLER MODULATORS
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US8703808B2 (en) 2009-06-23 2014-04-22 Centre National De La Recherche Scientifique Use of derivatives of indoles for the treatment of cancer
EP2266562A1 (en) * 2009-06-23 2010-12-29 Centre National de la Recherche Scientifique Use of derivatives of indoles for the treatment of cancer
NZ598277A (en) * 2009-09-17 2014-03-28 Vertex Pharma Process for preparing azabicyclic compounds
CN102665715A (zh) * 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
JP5789611B2 (ja) * 2009-10-23 2015-10-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを調製するためのプロセス
AU2010310617A1 (en) 2009-10-23 2012-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
WO2011069298A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclopropane indolinone derivatives
EP2547658A1 (en) 2010-03-19 2013-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
WO2011123693A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Senomyx, Inc. Sweet flavor modifier
PL2555754T3 (pl) 2010-04-07 2016-09-30 Formy stałe kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
JP2013525371A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
EP3138563A1 (en) 2010-04-22 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8404849B2 (en) 2010-05-20 2013-03-26 Vertex Pharmaceuticals Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
WO2012011548A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 国立大学法人 東京大学 含窒素複素環誘導体
HUE026271T2 (en) * 2010-09-14 2016-05-30 Inst Biochemii I Biofizyki Pan Mutant CFTR protein modulator compounds and their use for the treatment of diseases that interfere with CFTR protein function disorders
AU2015201409B2 (en) * 2010-09-14 2016-11-03 Instytut Biochemii I Biofizyki Pan Compounds as modulators of a mutant CFTR protein and their use for treating diseases associated with CFTR protein malfunction
US8802700B2 (en) * 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
EP3235812B1 (en) * 2011-05-18 2019-09-04 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated derivatives of ivacaftor
CN102816175B (zh) * 2011-06-09 2015-12-16 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途
TWI610919B (zh) 2011-08-12 2018-01-11 賽諾米克斯公司 甜味調節劑
EP2773349A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl]- 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - carboxamide) for treating cftr mediated diseases
US9254291B2 (en) 2011-11-08 2016-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2838882A1 (en) 2012-04-20 2015-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US10092574B2 (en) 2012-09-26 2018-10-09 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Inhibitors of polynucleotide repeat-associated RNA foci and uses thereof
SG10201703452PA (en) 2012-11-02 2017-06-29 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
JP6146990B2 (ja) * 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
MY183582A (en) 2012-11-19 2021-02-26 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Deuterated cftr potentiators
CN109364075B (zh) * 2012-11-21 2021-10-29 顶点制药（欧洲）有限公司 氘化cftr增效剂
CN103044263A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 一种治疗囊性纤维化药物的中间体的制备方法
WO2014118805A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of ivacaftor and solvates thereof
US9573902B2 (en) 2013-02-15 2017-02-21 Laurus Labs Private Ltd. Process for the preparation of Ivacaftor and its intermediates
US9783529B2 (en) 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
EP2970468B1 (en) 2013-03-13 2021-07-07 Novartis AG Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
CN105431172A (zh) * 2013-04-09 2016-03-23 克雷瑟特分子学探索有限公司 炎症性病症的治疗
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
EP3024822B1 (de) * 2013-07-23 2017-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate und ihre verwendung als faktor xia und plasmakallikrein inhibitoren
EP3049393A4 (en) * 2013-09-25 2017-06-21 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Inhibitors of polynucleotide repeat-associated rna foci and uses thereof
KR102280372B1 (ko) 2013-11-12 2021-07-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
US9809551B2 (en) 2013-11-13 2017-11-07 Apotex Inc. Solid forms of Ivacaftor and processes for the preparation thereof
WO2015128882A2 (en) * 2014-02-27 2015-09-03 Msn Laboratories Private Limited Crystalline forms of n-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and process for the preparation thereof
EP4223294A1 (en) 2014-04-15 2023-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
PT3231444T (pt) 2014-05-12 2020-03-05 Verona Pharma Plc Novo tratamento
CA2949724A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Universite Laval Fluorescent nanosensors and uses thereof
KR101905295B1 (ko) 2014-06-03 2018-10-05 노파르티스 아게 나프티리딘디온 유도체
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
TWI687409B (zh) 2014-08-28 2020-03-11 日商大塚製藥股份有限公司 稠合雜環化合物
LT3203840T (lt) 2014-10-06 2020-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatoriai
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9567322B2 (en) 2014-10-31 2017-02-14 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tetrahydropyrans and method of use
AU2015343463A1 (en) 2014-11-07 2017-06-15 Senomyx, Inc. Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers
AU2015350049B2 (en) 2014-11-18 2021-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
WO2016130774A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Benzenesulfonamide upregulators of npc1 for neimann-pick disease and other lysosomal storage disorders
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
US10336703B2 (en) 2015-05-12 2019-07-02 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
EP3302466A4 (en) 2015-05-29 2018-12-26 Emory University 3-(phenyl)-n-(4-phenoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide compounds for the management of cftr protein mediated diseases
EP4272820A3 (en) 2015-05-29 2024-01-03 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
EP3303294A1 (en) 2015-06-02 2018-04-11 Abbvie S.a.r.l. Substituted pyridines and method of use
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
CN105130872B (zh) * 2015-08-25 2018-01-30 江西师范大学 一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法
ES2839299T3 (es) 2015-09-02 2021-07-05 Laurus Labs Ltd Procedimientos para la preparación de ivacaftor
US10759721B2 (en) 2015-09-25 2020-09-01 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR potentiators
WO2017060779A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Optimus Drugs (P) Limited Industrial process for making an ivacaftor and its intermediates
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
CN108602816A (zh) 2015-10-09 2018-09-28 艾伯维公司 用于治疗囊性纤维化的新颖化合物
JP6779992B2 (ja) 2015-10-09 2020-11-04 アッヴィ・エス・ア・エール・エル Ｎ−スルホニル化ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドおよび使用法
BR112018007145A2 (pt) 2015-10-09 2018-11-06 AbbVie S.à.r.l. ácidos pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílicos substituídos e o seu uso
ES2858753T3 (es) 2016-02-19 2021-09-30 Phoenix Molecular Designs Derivados de 6-oxo-N-(1-(bencil)-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida como inhibidores de cinasa S6 ribosómica (RSK) p90 para el tratamiento del cáncer
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP3448842A1 (en) 2016-04-26 2019-03-06 AbbVie S.À.R.L. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
WO2017208253A2 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Council Of Scientific & Industrial Research An improved process for the synthesis of ivacaftor
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
CN105884628B (zh) * 2016-06-06 2018-06-29 上海工程技术大学 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法
CN106046376B (zh) * 2016-06-16 2019-02-22 上海交通大学 含叔丁基b′b2型三胺单体和其超支化聚酰亚胺及制备方法
GEP20217329B (en) 2016-09-30 2021-12-10 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
EP3812379A1 (en) 2016-12-09 2021-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline form of a n-(pyrazol-4-yl)sulfonyl-6-(pyrazol-1-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridine-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
JP2017105824A (ja) * 2017-02-10 2017-06-15 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
CN108623561A (zh) * 2017-03-24 2018-10-09 中国海洋大学 一种制备哌尼诺酸化合物的方法
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
US11434201B2 (en) 2017-08-02 2022-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
US11505528B2 (en) 2017-08-04 2022-11-22 Axial Therapeutics, Inc. Inhibitors of microbially induced amyloid
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US20210369749A1 (en) * 2017-10-06 2021-12-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
IL305169A (en) 2017-12-01 2023-10-01 Vertex Pharma Methods for making cystic fibrosis transmembrane conductance modulator modulators
AU2018380426B2 (en) 2017-12-08 2023-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11230542B2 (en) 2017-12-13 2022-01-25 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway
US20190210973A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 The Curators Of The University Of Missouri Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis
EP3746105A4 (en) 2018-01-29 2022-05-18 Ohio State Innovation Foundation CAL-PDZ BINDING DOMAIN CYCLIC PEPTIDYL INHIBITORS
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
US11066417B2 (en) 2018-02-15 2021-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulators
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
KR20210021519A (ko) 2018-06-05 2021-02-26 프락시스 바이오테크 엘엘씨 통합 스트레스 반응 경로의 저해제
JP6654223B2 (ja) * 2018-08-13 2020-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ （ヨーロッパ） リミテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
CN111056950A (zh) * 2018-10-16 2020-04-24 广东石油化工学院 一种制备3’,4’-二氯-2-氨基联苯的方法
JP7402467B2 (ja) 2019-01-30 2023-12-21 慶應義塾 パーキンソン病治療薬
CZ309045B6 (cs) * 2019-04-08 2021-12-22 Univerzita Palackého v Olomouci Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
EP3968955A4 (en) * 2019-04-18 2022-12-28 Kinedexe UK Limited IVACAFTOR LIQUID ORAL PHARMACEUTICAL SOLUTION
EP3747882A1 (en) 2019-06-03 2020-12-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US11318133B2 (en) 2019-06-12 2022-05-03 Praxis Biotech LLC Modulators of integrated stress response pathway
US11236067B2 (en) 2019-07-12 2022-02-01 Orphomed, Inc. Compound for treating cystic fibrosis
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
KR20220067551A (ko) 2019-08-14 2022-05-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제
US11873300B2 (en) 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
IL292965A (en) 2019-11-12 2022-07-01 Genzyme Corp Heteroarylaminosulfonamides with 6 positions and methods of using them
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
CN111012782B (zh) * 2019-12-27 2023-08-04 郑州大学第一附属医院 一种g蛋白偶联受体gpr84抑制剂及其应用
WO2022013360A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ivacaftor
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2022036060A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
MX2023001993A (es) 2020-08-20 2023-02-27 Univ Leland Stanford Junior Metodos para tratar enfermedades respiratorias caracterizados por hipersecrecion de mucosidad.
EP3970718A1 (en) 2020-09-18 2022-03-23 Charité - Universitätsmedizin Berlin New medical use of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (cftr) modulators
US20230373935A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373939A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076622A2 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076625A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225761A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3197857A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230416275A1 (en) 2020-10-07 2023-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373974A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20220213041A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
US20220211692A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
CN113149881B (zh) * 2021-03-04 2022-07-19 宁波大学 一种手性衍生化试剂及其制备方法和应用
CN113461612B (zh) * 2021-07-20 2022-10-14 上海应用技术大学 一种喹诺酮类端锚聚合酶2抑制剂及其制备方法和应用
CN113683590B (zh) * 2021-08-23 2023-05-09 南京大学 具有阿扎菲酮结构的偶联试剂及其在制备多肽、蛋白质偶联物中的应用
CA3230259A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Junkai Liao Indole compounds and methods of use
WO2023034946A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
WO2023044556A1 (en) * 2021-09-24 2023-03-30 Enveric Biosciences Canada Inc. Aminated psilocybin derivatives and methods of using
WO2023150237A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023150236A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023154519A1 (en) * 2022-02-14 2023-08-17 Accent Therapeutics, Inc. Inhibitors of rna helicase dhx9 and uses thereof
WO2023196429A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2024031081A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
EP4321162A1 (en) 2022-08-08 2024-02-14 Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Antiviral agents for the treatment of infections by coronaviruses
EP4335434A1 (en) 2022-08-17 2024-03-13 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions comprising ivacaftor
CN115353478B (zh) * 2022-08-17 2023-10-27 南京工业大学 一种吲哚类化合物的制备方法
WO2024054851A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof
WO2024054840A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024054845A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
CN116082163B (zh) * 2023-01-06 2023-10-13 河北凡克新材料有限公司 一种3’,4’-二氟-2’-胺基联苯的制备方法

Family Cites Families (333)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR960299A (pt) 1950-04-15
US574471A (en) * 1897-01-05 Corn-harvester
DE279887C (pt)
US3812094A (en) 1964-11-05 1974-05-21 Pennwalt Corp Tertiary aliphatic alpha-(imido)azo compounds
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US3524858A (en) * 1967-05-18 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid
US3751406A (en) * 1967-07-24 1973-08-07 Polaroid Corp Azo compounds useful in photographic processes
DE1908548A1 (de) 1968-02-29 1970-11-05 Warner Lambert Co Chinolinderivate
BE757639A (fr) * 1969-10-17 1971-04-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la cephalosporine et procede de preparation
AT308173B (de) 1970-02-03 1973-06-25 Maurer Friedrich Soehne Überbrückungsvorrichtung für Dehnungsfugen in Brücken od. dgl.
JPS5146719B2 (pt) * 1972-06-29 1976-12-10
US4110355A (en) * 1972-12-26 1978-08-29 Polaroid Corporation Anthraquinone compounds useful in photographic processes
US3931145A (en) 1972-12-27 1976-01-06 Gaf Corporation Keto-amido containing phenylazophenyl dyestuffs
GB1433774A (en) 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
GB1433151A (en) * 1973-04-05 1976-04-22 Allen & Hanburys Ltd Benzo-ij-quinolizines
FR2281761A1 (fr) 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2324304A2 (fr) 1975-09-22 1977-04-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340092A2 (fr) 1976-02-09 1977-09-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
EP0000291B1 (en) 1977-06-28 1981-09-30 University of Strathclyde A pharmaceutical composition for tropical diseases
DE2808070A1 (de) 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
FR2443467A1 (fr) * 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4312870A (en) 1979-06-21 1982-01-26 Ciba-Geigy Corporation Pyrazoloquinolines
JPS56110612A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug
US4390541A (en) * 1980-12-19 1983-06-28 Lilly Industries Limited Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
HU190796B (en) 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) * 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US5281612A (en) 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4638067A (en) 1982-09-09 1987-01-20 Warner-Lambert Co. Antibacterial agents
FR2537140B1 (fr) 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
SU1360584A3 (ru) 1983-08-12 1987-12-15 Варнер-Ламберт Компани (Фирма) Способ получени нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединени кислоты
US4845105A (en) 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
EP0180548B1 (de) * 1984-11-01 1989-06-28 Ciba-Geigy Ag Gegen Lichteinwirkung stabilisierte Ueberzugsmittel
JPH0620877B2 (ja) * 1986-04-23 1994-03-23 トヨタ自動車株式会社 車両の加速スリツプ制御方法
US4687539A (en) 1986-10-29 1987-08-18 International Business Machines Corp. End point detection and control of laser induced dry chemical etching
DE3702393A1 (de) 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
DD279887A1 (de) 1987-07-03 1990-06-20 Inst Pharmakologische Forschun Verfahren zur herstellung von d-alpha-(4(1h)-1,5-naphthyridon-3-carboxamido)-benzylpenicillin und anderen beta-lactamantibiotika
US4777252A (en) 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
DE3827253A1 (de) 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
DE3731516A1 (de) 1987-09-18 1989-03-30 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
DE3811341A1 (de) 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
JPH01116431A (ja) 1987-10-30 1989-05-09 Saginomiya Seisakusho Inc 複合力試験機における相互干渉補正方法
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
DE3808118A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3808117A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag N-cyclopropylaniline und deren verwendung in verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3816119A1 (de) 1988-05-11 1989-11-23 Bayer Ag 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
JPH01287066A (ja) 1988-05-13 1989-11-17 Fujimoto Seiyaku Kk 新規なアントラニル酸誘導体
JPH01168920U (pt) 1988-05-18 1989-11-29
DK273689A (da) 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
DE3827221A1 (de) * 1988-08-11 1990-02-15 Bayer Ag Substituierte n-phenyl-stickstoff- bzw. stickstoff-schwefel-heterocyclen, verfahren sowie entsprechende heterocyclische phenolderivate, phenyliso(thio)cyanate und -carbamate als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung in herbiziden und pflanzenwuchsregulierenden mitteln
US5491139A (en) 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
DE3903799A1 (de) 1989-02-09 1990-08-16 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
JPH0334977A (ja) 1989-06-29 1991-02-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾリルベンゾラクタム化合物
DE3924052A1 (de) * 1989-07-21 1991-01-24 Bayer Ag N- (indol-6-yl)-heterocyclen
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
LU87611A1 (fr) * 1989-10-20 1991-05-07 Oreal Composition tinctoriale pour fibres keratiniques contenant des precurseurs de colorants par oxydation et des coupleurs amino indoliques,procedes de teinture mettant en oeuvre ces compositions et composes nouveaux
US5254135A (en) 1989-10-20 1993-10-19 L'oreal Methods for dyeing keratinous fibres with aminoindoles, compositions and devices for use
FR2659552B2 (fr) * 1989-10-20 1994-11-04 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, composition et dispositif de mise en óoeuvre.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2662713B1 (fr) * 1990-05-29 1994-04-08 Oreal Procede de teinture de fibres keratiniques avec un aminoindole associe a un derive quinonique.
DE4017516A1 (de) 1990-05-31 1991-12-05 Wella Ag Oxidationshaarfaerbemittel mit einem gehalt an 3-aminophenol-derivaten, verfahren zum oxidativen faerben von haaren sowie neue 3-aminophenol-derivate
US5409503A (en) 1990-05-31 1995-04-25 Wella Aktiengesellschaft Oxidation hair dye with a content of 5-aminophenyl derivatives, process for oxidative dyeing of hair and new 5-aminophenol derivatives
DE4026530A1 (de) 1990-08-22 1992-02-27 Basf Ag Synergistische mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
EP0549729B1 (en) 1990-09-07 1997-12-17 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
CA2091173A1 (en) 1990-09-07 1992-03-08 Adriano Afonso Antiviral compounds and antihypertensive compounds
US5175151A (en) 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
JPH04171521A (ja) 1990-11-05 1992-06-18 Fujitsu Ltd タッチパネル
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2065106A1 (en) 1991-04-04 1992-10-05 Junichi Fukawa Silver halide photographic light-sensitive material and photographic product for film-making process
US5938792A (en) * 1991-04-18 1999-08-17 L'oreal Process for dyeing keratinous fibers with aminoindoles and oxidation dye precursors at basic Ph's and dyeing agents
FR2675380A1 (fr) * 1991-04-18 1992-10-23 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, a ph basique, compositions mises en óoeuvre et nouveaux composes.
GB9108547D0 (en) 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
JPH05184185A (ja) 1991-12-27 1993-07-23 Copal Electron Co Ltd Ｄｃブラシレスモータ速度制御方法
JPH05231760A (ja) 1992-02-24 1993-09-07 Sanyo Electric Co Ltd 冷蔵庫の温度制御装置
ATE195530T1 (de) 1992-05-20 2000-09-15 Merck & Co Inc 17-ether und thioether von 4-aza-steroiden
EP0649306B1 (en) 1992-05-20 2001-01-10 Merck & Co. Inc. Ester derivatives of 4-aza-steroids
JPH0672979A (ja) 1992-06-08 1994-03-15 Hiroyoshi Hidaka アミノベンジル誘導体
US5352690A (en) 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
DK0649410T3 (da) 1992-07-10 1997-09-15 Glaxo Lab Sa Anilidderivater.
US5322847A (en) 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
JPH06171521A (ja) 1992-12-07 1994-06-21 Mitsubishi Motors Corp 油圧パワーステアリング装置
WO1994014797A1 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Smithkline Beecham Corporation Quinoline compounds and the treatment of leucotriene related diseases therewith
JPH06278180A (ja) 1993-03-26 1994-10-04 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 型盤開限度ストッパ装置
US5750754A (en) 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
JP3760474B2 (ja) 1993-04-22 2006-03-29 ダイキン工業株式会社 電気エネルギーを発生させる方法、装置およびそれに用いるｎ−ｆ結合を有する化合物
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
JPH0782498A (ja) 1993-09-17 1995-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ビスアゾ化合物
GB9420590D0 (en) 1993-10-22 1994-11-30 Zeneca Ltd Pyridazino quinoline compounds
JP3319838B2 (ja) 1993-11-12 2002-09-03 本田技研工業株式会社 車両のトラクション制御装置
JPH07179407A (ja) 1993-11-12 1995-07-18 Green Cross Corp:The 新規縮合環系化合物またはその塩、およびその医薬用途
ATE179422T1 (de) 1994-02-25 1999-05-15 Aranda Lab Sa De Cv Chinolonylcarboxamidocephalosporin-derivate und diese enthaltende arzneimittel
FR2720397B1 (fr) 1994-05-24 1996-08-23 Laphal Laboratoires Sa Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment.
DE69533408T2 (de) 1994-05-27 2005-09-08 Glaxosmithkline S.P.A. Chinolinderivate als Tachykinin NK3 Rezeptor Antagonisten
ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1995-11-27 Smithkline Beecham Farma Derivati chinolinici
EP0705835A1 (de) 1994-09-01 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
WO1996015099A1 (en) 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
JP3556982B2 (ja) 1994-12-15 2004-08-25 小島プレス工業株式会社 ラゲ−ジトレイ
WO1996019239A1 (fr) 1994-12-21 1996-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees
GB9501567D0 (en) 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JPH08301849A (ja) 1995-05-01 1996-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ヘテロ環化合物およびその製造法
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE19601142A1 (de) 1995-07-13 1997-01-16 Agfa Gevaert Ag Verfahren zur Erzeugung eines farbigen Bildes
DE69631423T2 (de) 1995-08-02 2004-12-02 Darwin Discovery Ltd., Slough Chinolone und deren therapeutische verwendung
AU696390B2 (en) * 1995-08-02 1998-09-10 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
US5721474A (en) 1995-08-11 1998-02-24 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for preventing excessive current flow in a motor
DE19532235A1 (de) 1995-08-31 1997-03-06 Keppler Bernhard K Priv Doz Dr An Phosphonsäuren gekoppelte antibakteriell wirksame Verbindungen zur Therapie von Infektionen im Bereich des Knochens
CA2229201A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Satoshi Sasaki Quinoline derivatives, their production and use
NZ325248A (en) * 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
JP2000505450A (ja) * 1996-02-21 2000-05-09 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド キノロン類およびこれらの治療的使用
US6215016B1 (en) 1996-03-27 2001-04-10 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
DE19615262A1 (de) 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
JP2000510865A (ja) 1996-05-20 2000-08-22 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンカルボキサミド
CA2252501A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
IL127559A0 (en) 1996-06-20 1999-10-28 Univ Texas Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
ES2197354T3 (es) 1996-07-23 2004-01-01 Neurogen Corporation Derivados de bencilamina sustituidos con amido y amino; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1.
GB9717576D0 (en) * 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US6069151A (en) 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
DE19651099A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
DE19654147A1 (de) * 1996-12-23 1998-06-25 Basf Ag Verwendung von Aminoisothiazolen als Mikrobizide
WO1998031226A1 (de) 1997-01-15 1998-07-23 Novartis Ag Herbizides mittel
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
ZA986594B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
ES2287971T3 (es) 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
RU2207879C2 (ru) 1997-08-26 2003-07-10 Авентис Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтическая композиция для объединения пиперидиноалканола с противоотечным агентом
US6429207B1 (en) 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
SK286564B6 (sk) 1997-12-22 2009-01-07 Bayer Corporation Substituované arylmočoviny ako inhibítory rafkinázy a farmaceutický prípravok s ich obsahom
WO1999046237A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
KR20010041814A (ko) * 1998-03-12 2001-05-25 온토젠 코포레이션 단백질 티로신 포스파타제（ｐｔｐａｓｅｓ）의 조절제
CN1300279A (zh) * 1998-03-12 2001-06-20 诺沃挪第克公司 蛋白质酪氨酸磷酸酶的调节物
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DE19818614A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung
JP2000016982A (ja) 1998-06-30 2000-01-18 Kumiai Chem Ind Co Ltd キノリン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤
US6133285A (en) 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
BR9912571A (pt) 1998-07-28 2001-11-20 Nihon Nohyaku Co Ltd Derivado de diamida de ácido dicarboxìlicoheterocìclico fundido, herbicida, e, processo paraa utilização de um herbicida
JP2002522435A (ja) 1998-08-03 2002-07-23 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ （１ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリン−３−オン誘導体の合成方法
US7001770B1 (en) 1998-10-15 2006-02-21 Canji, Inc. Calpain inhibitors and their applications
FR2786483B1 (fr) 1998-12-01 2001-02-16 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
DK1033364T3 (da) 1999-03-01 2005-06-06 Pfizer Prod Inc Cyanholdige oxamidsyrer og -derivater som thyroideareceptorligander
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
ATE289593T1 (de) 1999-05-06 2005-03-15 Neurogen Corp Substituierte 4-oxo-chinolin-3-carboxamide als gaba gehirnrezeptorliganden
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
PL199781B1 (pl) 1999-10-25 2008-10-31 Active Biotech Ab Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
SE0002320D0 (sv) 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
DE19951671A1 (de) 1999-10-27 2001-05-03 Basf Ag 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionssäure-Natriumsalz und seine Verwendung als Endothelinantagonist
EP1652839A3 (en) * 1999-10-28 2006-07-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
JP2001199965A (ja) * 1999-11-08 2001-07-24 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体
AU1302301A (en) * 1999-11-08 2001-06-06 Sankyo Company Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
CO5261615A1 (es) 1999-12-01 2003-03-31 Agouron Pharma Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas
DE60026883T2 (de) * 1999-12-23 2006-11-23 Astrazeneca Ab Methoden und zusammensetzungen zur behandlung von schmerzen
JP2001233859A (ja) 2000-02-23 2001-08-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗ヘリコバクター・ヒ゜ロリ化合物の新規製造法及びその中間体
BR0108845A (pt) * 2000-03-21 2003-05-06 Upjohn Co 4-hidroxi-1,8-naftiridina-3-carboxamidas como agentes antivirais
GB0011409D0 (en) 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2001267442B2 (en) 2000-05-17 2004-07-01 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of aniline compounds
US6800297B2 (en) 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
WO2002003938A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-17 Clairol Incorporated Iodo-containing organic couplers for use in oxidative hair dyeing
CA2429008A1 (en) 2000-07-13 2003-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lipid-rich plaque regressing agents
EP1310488A4 (en) 2000-08-09 2005-08-10 Mitsubishi Pharma Corp CONDENSED BICYCLIC AMIDE COMPOUNDS AND MEDICAL USES THEREOF
WO2002038126A2 (en) 2000-11-08 2002-05-16 Aeromatic-Fielder Ag A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability
JP2002212179A (ja) 2001-01-15 2002-07-31 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
GB2372986A (en) 2001-01-17 2002-09-11 Xenova Ltd 2-oxo, 4-hydroxy pyrroles and quinolines
GB0102687D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
DE10108271A1 (de) 2001-02-21 2002-08-22 Schering Ag Chinolin-, Isochinolin- und Phthalazinderivate als Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons
US6515001B2 (en) 2001-03-05 2003-02-04 Chemokine Therapeutic Corporation IL-8 receptor ligands-drugs for inflammatory and autoimmune diseases
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
ATE372768T1 (de) * 2001-03-29 2007-09-15 Lilly Co Eli N-(2-arylethyl) benzylamine als 5-ht6 rezeptor- antagoniste
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
JP2002322054A (ja) 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
JP2002322154A (ja) 2001-04-27 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗真菌化合物
JP2002326935A (ja) * 2001-05-07 2002-11-15 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体を含有する医薬
US20050090498A1 (en) 2001-05-24 2005-04-28 Kiyohiro Samizu 3-Quinolin-2(1h)-ylideneindolin-2-one derivative
JP2003012667A (ja) 2001-06-26 2003-01-15 Rrf Kenkyusho:Kk キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤
JP4047658B2 (ja) 2001-09-18 2008-02-13 株式会社リコー 単層型電子写真感光体、電子写真方法、電子写真装置、及び電子写真装置用プロセスカートリッジ
AU2002349882A1 (en) 2001-09-21 2003-04-01 Case Western Reserve University Q4n2neg2 enhances cftr activity
BR0213233A (pt) 2001-10-12 2005-01-04 Warner Lambert Co Alcinos inibidores de metaloproteinase de matriz
TW200300349A (en) * 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
CA2468015A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 2-aminoquinoline compounds
CA2468544A1 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
RU2288703C2 (ru) 2002-02-01 2006-12-10 Пфайзер Продактс Инк. Способ создания однородных высушенных распылением твердых аморфных лекарственных дисперсных систем с использованием распыляющих напорных форсунок (варианты) и продукт
JP2003238413A (ja) 2002-02-14 2003-08-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ステロイドスルファターゼ阻害剤
DE10211413A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Wella Ag Quinolinium-Salze enthaltende Färbemittel
US6930131B2 (en) 2002-04-10 2005-08-16 Wyeth Aryl substituted 3-ethoxy phenyl trifluoromethane sulfonamides for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)
CA2483530A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Quinazoline derivatives and medicaments
US7037913B2 (en) 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
CA2484308A1 (en) 2002-05-14 2003-11-27 The Regents Of The University Of California Substituted quinolone carboxylic acids, their derivatives, site of action, and uses thereof
ATE423778T1 (de) 2002-05-14 2009-03-15 Xenova Ltd Verfahren zur herstellung von anthranilsäurederivat-hydrat
DE10222968A1 (de) * 2002-05-23 2003-12-04 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Isocyanaten
SE0201669D0 (sv) 2002-06-03 2002-06-03 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
CA2492593A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Myriad Genetics, Inc. Compounds, compositions, and methods employing same
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
BR0313460A (pt) 2002-08-13 2005-07-05 Warner Lambert Co Derivados de naftaleno como inibidores de metaloproteinase da matriz
TWI314041B (en) 2002-10-21 2009-09-01 Sankyo Agro Co Ltd Quinolyl-3-carboxamide compound
AR042206A1 (es) * 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
JP2004189738A (ja) * 2002-11-29 2004-07-08 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
WO2004105779A2 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Cesare Montecucco Green tea and oplyphenol inhibitors of bacterial proteases
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
US7488739B2 (en) 2003-07-24 2009-02-10 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
CN1191252C (zh) 2003-08-11 2005-03-02 中国药科大学 3－位取代的喹诺酮衍生物及其在药学上的应用
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
US20050059035A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 Quest Diagnostics Incorporated Methods and compositions for the amplification of mutations in the diagnosis of cystic fibrosis
EP3395338B1 (en) 2003-09-12 2019-05-01 Amgen Inc. Rapid dissolution formulation of cinacalcet hcl
US7223759B2 (en) 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
AU2004279855A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
JP4780522B2 (ja) 2003-11-14 2011-09-28 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の固体分散体または固体分散体医薬製剤
ZA200604578B (en) 2003-11-14 2008-05-28 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles.useful as modulators of ATP Binding cassette transporters
US20050208095A1 (en) 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
JP2007516259A (ja) 2003-12-09 2007-06-21 メッドクリスタルフォームズ、エルエルシー 活性剤との混合相共結晶の調製方法
EP3219709B1 (en) 2004-01-30 2020-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Intermediate compound of modulators of atp-binding cassette transporters
US20050186261A1 (en) 2004-01-30 2005-08-25 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating contracture
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
WO2005094805A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体
JP2006206612A (ja) 2004-05-27 2006-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物
WO2005120497A2 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
ME02156B (me) * 2004-06-24 2015-10-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8715727B2 (en) 2004-07-02 2014-05-06 Shionogi Inc. Tablet for pulsed delivery
WO2006034420A2 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Thomas Joseph Lally Multi-purpose bio-material composition
US8242149B2 (en) 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1863522A4 (en) 2005-03-18 2010-11-10 Univ California CORRECTIVE TO THE PROCESSING OF MUTANT CFTR IMPACT COMPOUNDS AND ITS APPLICATIONS
JP5118962B2 (ja) 2005-04-28 2013-01-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化組成物
CN101223146A (zh) 2005-05-24 2008-07-16 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂
CA2618057A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2367844T3 (es) 2005-08-11 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
CA2624683A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
ES2431388T3 (es) 2005-11-08 2013-11-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuesto heterocíclico útil como un modulador de transportadores de casete de unión a ATP
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
US20080057047A1 (en) 2005-11-29 2008-03-06 Benedikt Sas Use of bacillus amyloliquefaciens PB6 for the prophylaxis or treatment of gastrointestinal and immuno-related diseases
US7989430B2 (en) 2005-12-06 2011-08-02 Regents Of The University Of Minnesota Antibacterial agents
CA2634113A1 (en) 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
WO2007074472A2 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Jubilant Organosys Limited Mouth dissolving pharmaceutical composition and process for preparing the same using a high amount of silicon dioxide
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
NZ569327A (en) 2005-12-28 2011-09-30 Vertex Pharma 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
PL2383271T3 (pl) 2006-03-13 2013-12-31 Kyorin Seiyaku Kk Aminochinolony jako inhibitory GSK-3
WO2007106957A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101460489A (zh) 2006-04-07 2009-06-17 弗特克斯药品有限公司 Atp-结合盒转运蛋白调节剂
US8674100B2 (en) 2006-04-20 2014-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of C-FMS kinase
AU2007249269A1 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
BRPI0716234A2 (pt) 2006-09-12 2013-10-15 Glaxo Group Ltd Composição farmacêutica compreendendo uma série de minicomprimidos compreendendo um inibidor do fator xa
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
AU2007351454B2 (en) 2006-11-03 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008083130A2 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous and crystalline form a of carvedilol phosphate
AU2008251504B2 (en) 2007-05-09 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
HUE025553T2 (en) * 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
NZ583420A (en) 2007-08-24 2012-06-29 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
AU2008301907B2 (en) 2007-09-14 2014-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CN101821266B (zh) * 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
NZ585980A (en) 2007-11-16 2012-04-27 Vertex Pharma Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
SG186638A1 (en) 2007-12-07 2013-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
JP2011506331A (ja) 2007-12-07 2011-03-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の処方物
RS56083B1 (sr) 2007-12-07 2017-10-31 Vertex Pharma Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzojevih kiselina
EP2231671B1 (en) 2007-12-13 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009108657A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
KR20110042356A (ko) 2008-08-13 2011-04-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 제약 조성물 및 그의 투여
EP2328609A1 (en) 2008-08-26 2011-06-08 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Rapidly disintegrating tablets comprising lipase, amylase, and protease
AR073709A1 (es) 2008-09-29 2010-11-24 Vertex Pharma Unidades de dosis de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzeno (d) (1,3) dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico
JP5645835B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
JP5645834B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子
KR20110074917A (ko) 2008-10-23 2011-07-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조정자의 조절인자
ME02105B (me) 2008-11-06 2015-10-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujucih kasetnih transportera
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
US8321242B1 (en) * 2008-12-02 2012-11-27 Fox Chase Bank Personalized time release messaging
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3071058C (en) 2009-03-20 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK2408749T3 (en) 2009-03-20 2018-08-13 Vertex Pharma CYSTIC FIBROSE TRANSMEMBRAN CONDUCTOR CONTROLLER MODULATORS
NZ598277A (en) 2009-09-17 2014-03-28 Vertex Pharma Process for preparing azabicyclic compounds
CN102665715A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
AU2010310617A1 (en) 2009-10-23 2012-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
JP5789611B2 (ja) 2009-10-23 2015-10-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを調製するためのプロセス
EP2547658A1 (en) 2010-03-19 2013-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
DK2826776T3 (da) 2010-03-25 2020-12-14 Vertex Pharma Fast dispersion af amorf form af (r)-1(2,2-difluorbenzo(d)(1,3)dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluor-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl)-cyclopropancarboxamid
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
PL2555754T3 (pl) 2010-04-07 2016-09-30 Formy stałe kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
JP2013525371A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP3138563A1 (en) 2010-04-22 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8404849B2 (en) 2010-05-20 2013-03-26 Vertex Pharmaceuticals Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
FR2961171B1 (fr) 2010-06-10 2013-03-08 Messier Bugatti Aeronef equipe d'un dispositif de deplacement autonome.
US20120164080A1 (en) 2010-06-24 2012-06-28 Meritage Pharma, Inc. Methods of treatment for esophageal inflammation
RU2013112937A (ru) 2010-08-23 2014-09-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции (r)-1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)-n-(2, 3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида и их применение
CN103153286A (zh) 2010-08-27 2013-06-12 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
CN102487499B (zh) * 2010-12-01 2015-05-27 华为技术有限公司 隧道重定向的方法及互通功能实体
US8802700B2 (en) * 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
EP2773349A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl]- 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - carboxamide) for treating cftr mediated diseases
US9254291B2 (en) 2011-11-08 2016-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
JP2015504920A (ja) 2012-01-25 2015-02-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の製剤
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
SG10201703452PA (en) 2012-11-02 2017-06-29 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
KR102280372B1 (ko) 2013-11-12 2021-07-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
EP4223294A1 (en) 2014-04-15 2023-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2015350049B2 (en) 2014-11-18 2021-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
EP3226861A2 (en) 2014-12-05 2017-10-11 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Compounds for treating cystic fibrosis
US9957234B2 (en) 2014-12-09 2018-05-01 Laurus Labs Limited Polymorphs of Ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
AU2016243171B2 (en) 2015-03-31 2020-10-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated VX-661
GB201507926D0 (en) 2015-05-08 2015-06-24 Proqr Therapeutics N V Improved treatments using oligonucleotides
US10336703B2 (en) 2015-05-12 2019-07-02 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
WO2016199085A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Aizant Drug Research Solutions Private Limited Nanoparticulate ivacaftor formulations
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Also Published As

Publication number Publication date
IL221828B (en) 2018-08-30
DK1773816T3 (en) 2015-01-26
CA2881078A1 (en) 2006-01-05
MX365890B (es) 2019-06-19
CA2881078C (en) 2018-10-02
CY2015026I1 (el) 2017-04-05
US20140155431A1 (en) 2014-06-05
ZA200700601B (en) 2008-11-26
BR122018075478B8 (pt) 2023-10-31
CN104788328A (zh) 2015-07-22
PL2502911T3 (pl) 2017-09-29
LT2489659T (lt) 2018-03-26
BRPI0511321B8 (pt) 2021-05-25
BR122018075478B1 (pt) 2019-05-28
HRP20170847T1 (hr) 2017-08-25
JP2012107069A (ja) 2012-06-07
CY2015026I2 (el) 2017-04-05
HK1212672A1 (zh) 2016-06-17
LU92761I2 (en) 2016-07-02
EP2522659A2 (en) 2012-11-14
US20150031722A1 (en) 2015-01-29
JP2012056963A (ja) 2012-03-22
JP5762940B2 (ja) 2015-08-12
CN104788328B (zh) 2017-09-12
CY1116116T1 (el) 2017-02-08
EP2530075A2 (en) 2012-12-05
BRPI0511321A (pt) 2007-07-31
JP5654979B2 (ja) 2015-01-14
JP2015172087A (ja) 2015-10-01
US20190144450A1 (en) 2019-05-16
ME02970B (me) 2018-07-20
IL213155B (en) 2018-02-28
ES2786563T3 (es) 2020-10-13
CA2810655C (en) 2013-12-10
IL213155A0 (en) 2011-07-31
ES2656017T3 (es) 2018-02-22
CN101891680B (zh) 2014-10-29
AU2010249302B2 (en) 2013-01-17
EP2502902A3 (en) 2013-11-20
EP1773816B1 (en) 2015-01-07
IL221828A0 (en) 2012-10-31
CN101006076A (zh) 2007-07-25
US8101767B2 (en) 2012-01-24
HK1150602A1 (en) 2012-01-06
IL257540A (en) 2018-04-30
NZ587547A (en) 2012-09-28
CY1119963T1 (el) 2018-12-12
NL300748I2 (pt) 2016-01-12
PT2502911T (pt) 2017-07-10
US8741925B2 (en) 2014-06-03
CY1119100T1 (el) 2018-02-14
US20130035327A1 (en) 2013-02-07
AU2005258320B2 (en) 2010-09-16
JP5712117B2 (ja) 2015-05-07
HRP20150277T1 (hr) 2015-04-10
LTPA2015028I1 (lt) 2015-08-25
IL221826A0 (en) 2012-10-31
AU2010249302A1 (en) 2011-01-06
US20090227797A1 (en) 2009-09-10
HUE036512T2 (hu) 2018-07-30
US10662192B2 (en) 2020-05-26
CA2810655A1 (en) 2006-01-05
IL180224A0 (en) 2007-07-04
WO2006002421A2 (en) 2006-01-05
ES2534606T3 (es) 2015-04-24
NL300748I1 (pt) 2016-01-12
AU2010251789B2 (en) 2012-11-15
JP2008504291A (ja) 2008-02-14
AU2010251789A1 (en) 2011-01-06
RU2382779C2 (ru) 2010-02-27
US20150065487A1 (en) 2015-03-05
LTC1773816I2 (lt) 2017-06-26
HK1105970A1 (en) 2008-02-29
US20090298876A1 (en) 2009-12-03
NZ552543A (en) 2010-09-30
IL273332A (en) 2020-04-30
US20130331567A1 (en) 2013-12-12
AU2010251787A1 (en) 2011-01-06
IL180224A (en) 2012-10-31
US20140343315A1 (en) 2014-11-20
US20140163011A1 (en) 2014-06-12
HRP20180300T1 (hr) 2018-04-20
AU2010251787B2 (en) 2012-08-16
EP2489659A1 (en) 2012-08-22
IL213158A0 (en) 2011-07-31
CN101891680A (zh) 2010-11-24
IL213158A (en) 2016-05-31
RU2007102578A (ru) 2008-07-27
US20060074075A1 (en) 2006-04-06
PL1773816T3 (pl) 2015-06-30
PT2489659T (pt) 2018-03-07
US8629162B2 (en) 2014-01-14
US20140187770A9 (en) 2014-07-03
NZ598393A (en) 2014-05-30
SI2489659T1 (en) 2018-04-30
IL257540B (en) 2020-04-30
EP2502902A2 (en) 2012-09-26
EP2530075A3 (en) 2014-12-24
RS56873B1 (sr) 2018-04-30
HUS1500035I1 (hu) 2017-10-30
CN101935301A (zh) 2011-01-05
DK2502911T3 (en) 2017-06-06
HUE032540T2 (en) 2017-09-28
ME02156B (me) 2015-10-20
ME02799B (me) 2018-01-20
CN107501099A (zh) 2017-12-22
US20160318931A1 (en) 2016-11-03
ES2628026T3 (es) 2017-08-01
US8829204B2 (en) 2014-09-09
EP1773816A2 (en) 2007-04-18
AU2005258320A1 (en) 2006-01-05
CN103641765A (zh) 2014-03-19
US20150315186A2 (en) 2015-11-05
PL2489659T3 (pl) 2018-06-29
HK1152707A1 (en) 2012-03-09
CA2571949C (en) 2015-05-12
EP2532650A3 (en) 2013-11-06
CN103641765B (zh) 2016-08-17
JP2014156468A (ja) 2014-08-28
JP6285004B2 (ja) 2018-02-28
EP2489659B1 (en) 2017-12-13
WO2006002421A3 (en) 2006-09-21
US20140051724A1 (en) 2014-02-20
JP2012062319A (ja) 2012-03-29
JP2017061565A (ja) 2017-03-30
US7495103B2 (en) 2009-02-24
LT2502911T (lt) 2017-09-11
EP2522659A3 (en) 2013-11-27
IL221827A0 (en) 2012-10-31
RS56037B1 (sr) 2017-09-29
CA2571949A1 (en) 2006-01-05
NZ587549A (en) 2012-10-26
AU2010251789C1 (en) 2013-05-23
JP2012056962A (ja) 2012-03-22
US9090619B2 (en) 2015-07-28
BRPI0511321B1 (pt) 2019-03-26
MX2007000095A (es) 2007-03-21
MX341797B (es) 2016-09-02
EP2532650A2 (en) 2012-12-12
IL245365A0 (en) 2016-06-30
DK2489659T3 (en) 2018-02-12
NZ587551A (en) 2012-01-12
CN101006076B (zh) 2010-09-29
NZ587548A (en) 2012-05-25
RS53895B1 (en) 2015-08-31
US20080071095A1 (en) 2008-03-20
CN107501099B (zh) 2021-03-19
US8324242B2 (en) 2012-12-04
JP4947658B2 (ja) 2012-06-06
CN101935301B (zh) 2013-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1773816E (pt) Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
ES2548292T3 (es) Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2011072241A9 (en) 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxamides as modulators of atp-binding cassette transporters