CN105431172A - 炎症性病症的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗炎症性病症的萘啶酸和萘啶酸类似物。

Description

炎症性病症的治疗
发明领域
本发明涉及萘啶酸和类似物用于治疗炎症性病症的用途。
发明背景
免疫引发的炎症性事件是许多慢性炎症性疾病的重要原因，其中长时间的炎症可引起组织破坏，并可导致被感染的器官大幅损伤并最终衰竭。在很多情况下，这些疾病的确切病因是未知的。这些疾病包括自身免疫疾病，其中，尽管不了解该疾病的确切致病特征，但是已知炎症性和组织破坏性方面是由对自身组织的不当的免疫应答引起的。涉及多个器官的病况包括例如系统性红斑狼疮(SLE)和硬皮病。其他类型的自身免疫疾病可涉及特定的组织或器官，例如肌肉骨骼组织(例如，风湿性关节炎、强直性脊柱炎)、胃肠道(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、中枢神经系统(例如，阿尔茨海默病、多发性硬化、运动神经元疾病、帕金森氏病和慢性疲劳综合症)、胰腺β细胞(例如，胰岛素依赖型糖尿病)、肾上腺(例如，爱迪生氏病)、肾脏(例如，古德帕斯彻氏综合症、IgA肾病、间质性肾炎)、外分泌腺(例如，干燥综合症和自身免疫性胰腺炎)、皮肤(例如，银屑病和特应性皮炎)和肺(例如哮喘)。
此外，存在某种程度上确定了病因的慢性炎症性疾病。这些疾病也可表现出大幅的组织/器官破坏并包括以下病况：例如骨关节炎、牙周病、糖尿病性肾病、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宫内膜异位、慢性肝炎和慢性肺结核。这些病况在发达国家和发展中国家中都是疾病的主要原因，并且在很多情况下通过目前的治疗方法不能有好地治疗。例如，皮肤结构的炎症(皮炎)是常见的一组病况，其包括酒糟鼻、寻常性痤疮、变应性接触性皮炎、血管性水肿、特应性皮炎、大疱性类天疱疮、皮肤药物反应、多形性红斑、红斑狼疮、光照性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、硬皮病和荨麻疹。诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)的呼吸道疾病以及诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的胃肠道的炎症性疾病，也代表着人类疾病的重要原因。使用多种治疗方法来治疗这些疾病，其中的很多方法具有非常严重的副作用。
目前对炎症性引发的病况的治疗(若存在)包括中和抗体、细胞毒性、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗组胺药和抗毒蕈碱药。这些治疗经常与不便的施用途径和严重的副作用有关，而导致依从性的问题。
亟需新型的有效且安全的治疗方法。
膜联蛋白-A1(脂皮质素-1)是36kDa蛋白质，其于20世纪70年代末被首次描述。膜联蛋白-A1在许多细胞类型中均有发现，并且已知其在调节外源性和内源性糖皮质激素的抗炎活性中起关键的作用。膜联蛋白-A1增强了类固醇的抗炎活性，并且在敲除膜联蛋白-A1的小鼠中类固醇对动物炎症模型是无效的，而膜联蛋白-A1自身对动物炎症模型是有效的(PerrettiM.和DalliJ.BritishJournalofPharmacology(2009)158,p936-946)。
非活性的膜联蛋白-A1通过糖皮质激素受体刺激的细胞核作用而在细胞内释放。所述膜联蛋白-A1被转位至细胞膜，在该处被蛋白激酶C磷酸化并作为抗炎蛋白释放。磷酸酶PP2A负责通过直接去磷酸化和使蛋白激酶C失活而使膜联蛋白-A1的抗炎活性失活(YazidS.等人PharmacologicalReports(2010)62,p511-517)。假定PP2A的抑制剂会提供强效的抗炎药物。
发明概述
本发明涉及萘啶酸和萘啶酸类似物在炎症性疾病的治疗中的用途。
意外地发现萘啶酸(I)和一些萘啶酸的类似物对治疗炎症性病况有效。
已发现了萘啶酸和一些类似物是磷酸酶PP2A的强效抑制剂，由此增强内源性膜联蛋白-A1的抗炎活性。由于萘啶酸通过肾途径快速排泄，并由此具有差的全身性药代动力学，因此是治疗泌尿系统感染最常用的抗生素。该试剂通常需要每日四次的通过口服途径施用的治疗来达到抗菌活性。
现已发现使用萘啶酸或萘啶酸类似物或其药物可接受的盐对治疗例如但不限于上文描述的那些炎症性疾病是有效的。
因此，根据本发明，萘啶酸和萘啶酸的类似物可用于炎症性疾病的治疗。
附图描述
图1示出了萘啶酸对人肥大细胞中净组胺释放％的抑制。
图2示出了萘啶酸对人肥大细胞中前列腺素D2释放的抑制。
图3示出了从人肥大细胞中膜联蛋白-A1的释放应答于增大的萘啶酸浓度。
图4示出了在哮喘的鼠模型中通过鼻内途径给予的萘啶酸对卵清蛋白诱发的BALF中嗜酸性粒细胞数的抑制。
图5示出了在卵清蛋白诱发的哮喘的鼠模型中萘啶酸对总BALF细胞数中嗜酸性粒细胞百分比的抑制。
发明详述
施用萘啶酸(I)、或萘啶酸药物可接受的盐用于一系列炎症性病况的治疗。
根据本发明的另一个方面，通式(II)的化合物可用于炎症性病况的治疗或预防
其中，
X和X1独立地表示CH或N；
X2表示C(R2)或N；
X4表示C(R4)或N；
R1为H、CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、NH-烃基、烃基、环烃基或苯基，并任选地被一个或多个R6取代；其中R1可与R2形成环的部分；
R2为H、CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、烃基、O-烃基或S-烃基；其中R2可与R1形成环的部分，其中该环为5元或6元的饱和或不饱和环，含有一个或多个选自C、N、S和O的原子；
R3为H、CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、烃基、O-烃基、吡啶基、环烃基或杂环烃基，并任选地被一个或多个R6取代；其中R3可与R4形成环的部分；
R4为H、F或O-烃基；其中R4可与R3形成环的部分，其中该环为5元的饱和或不饱和环，含有一个或多个选自C、N、S和O的原子；
R5为H、F、Cl、烃基、O-烃基或NH2；
R6为F、烃基、NH2、NH-烃基、CH2NH2或OH。
任选地，R1、R2和R3独立地为CF3、CONH2、CN、卤素或NH2；
或其药物可接受的盐。
烃基指直链或支链的烃基，其含有1至10个碳原子，优选1至6个碳原子，更优选1至3个碳原子。优选的烃基实例为甲基、乙基、正丙基和异丙基。
环烃基指3至14个碳原子的且无环杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，且含有单环或多环，所述多环包括稠环、桥环和螺环系统，其中所述环烃基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、NH-烃基、烃基、环烃基和苯基。
杂环烃基指含有1至14个碳原子和1至6个选自氮、硫或氧的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，并且包括单环和多环系统，所述多环系统包括稠环、桥环和螺环系统，其中所述环烃基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、NH-烃基、烃基、环烃基和苯基。优选的杂环烃基实例为哌啶、哌嗪和吡咯烷。
可被提及的本发明实施方案包括环烃基和/或杂环烃基未被取代的那些实施方案。
本领域的技术人员应意识到，本文提及的治疗延伸至确定病况的预防及治疗。
式(II)的化合物包括一些已知的喹诺酮抗生素。已知喹诺酮抗生素是广谱抗生素。其为化学治疗性杀菌药物，且其通过阻止细菌DNA解旋和复制来起作用。已知的喹诺酮抗生素包括：
第一代：西诺沙星、氟甲喹、恶喹酸、吡咯嘧啶酸、吡哌酸、罗索沙星。
第二代：环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星。
第三代：巴洛沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、司氟沙星、替马沙星、妥舒沙星。
第四代：克林沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星。
研发中：加雷沙星、德拉沙星。
兽用：达氟沙星、双氟沙星、恩诺沙星、依巴沙星、马波沙星、奥比沙星、沙氟沙星。
本发明中使用的式(II)的化合物包括(但不限于)上文描述的已知的喹诺酮抗生素和新颖的化合物，例如：
1-异丙基-7-甲基-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
1,5,7-三甲基-4-氧-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸
2,4-二甲基-5-氧-5,8-二氢喹啉-6-羧酸
可以理解，本发明中使用的化合物包括盐，例如钠盐、钾盐、铵盐、乙二胺盐、精氨酸盐、二乙胺盐、哌嗪盐或N-甲基葡糖酰胺盐，而且还延伸至其代谢物和前体药物。最适合使用游离酸或盐。
本发明中使用的化合物或其药物可接受的盐可以是手性的，并且可以理解，本发明包括式(II)的任何非对映异构体和对映异构体。也可理解，本发明包括式(I)化合物和/或式(II)化合物的任何同位素衍生物。
为避免疑义，式(I)和式(II)的化合物可含有以其任何天然同位素形式或非天然同位素形式的所示出的原子。在这一方面，可提及的本发明的实施方案包括以下实施方案，其中：
a)式(I)的化合物和/或式(II)的化合物对于化合物的任何原子均未被同位素富集或被标记；以及
b)式(I)的化合物和/或式(II)的化合物对于化合物的一个或多个原子被同位素富集或被标记。
本文提及的“同位素衍生物”涉及这两种实施方案中的第二种实施方案。在本发明具体的实施方案中，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物是用一个或多个稳定的同位素来同位素富集或标记的(针对化合物的一个或多个原子)。因此，可提及的本发明的化合物包括，例如，用一个或多个诸如氘等的原子同位素富集或标记的式(I)的化合物和/或式(II)的化合物。
优选的式(II)化合物的实例包括西诺沙星、氟甲喹、恶喹酸、吡咯嘧啶酸、哌啶酸和罗索沙星。
根据本发明，萘啶酸或式(II)的化合物、或其药物可接受的盐用于治疗炎症性疾病，其包括，但不专指：涉及多器官的自身免疫疾病，例如系统性红斑狼疮(SLE)和硬皮病；涉及特定组织或器官的自身免疫疾病，例如肌肉骨骼组织(例如，风湿性关节炎、强直性脊柱炎)、胃肠道(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、中枢神经系统(例如，阿尔茨海默病、多发性硬化、运动神经元疾病、帕金森氏病和慢性疲劳综合症)、胰腺β细胞(例如，胰岛素依赖型糖尿病)、肾上腺(例如，爱迪生氏病)、肾脏(例如，古德帕斯彻氏综合症、IgA肾病、间质性肾炎)、外分泌腺(例如，干燥综合症和自身免疫性胰腺炎)、皮肤(例如，银屑病和特应性皮炎)和肺(例如哮喘)；慢性炎症性疾病，例如骨关节炎、牙周病、糖尿病性肾病、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宫内膜异位、慢性肝炎和慢性肺结核；IgE介导的(I型)超敏反应，例如鼻炎、哮喘、过敏反应和皮炎。皮炎病况包括光化性角化病、酒糟鼻、寻常性痤疮、变应性接触性皮炎、血管性水肿、特应性皮炎、大疱性类天疱疮、皮肤药物反应、多形性红斑、红斑狼疮、光照性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、硬皮病和荨麻疹。也可治疗眼部病况，例如糖尿病视网膜病变、黄斑变性、脉络膜新生血管膜、囊状黄斑水肿、视网膜外膜、黄斑裂孔、干眼症、葡萄膜炎和结膜炎。尤其是萘啶酸或式(II)的类似物、或其药物可接受的盐用于治疗：慢性退行性疾病，例如风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松症；慢性脱髓鞘疾病，例如多发性硬化；呼吸系统疾病，例如哮喘或慢性阻塞性肺病；炎症性肠病，例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病；皮肤病，例如银屑病、硬皮病或特应性皮炎；牙科疾病，例如牙周病或牙龈炎；糖尿病性肾病；狼疮性肾炎；IgA肾病；肾小球肾炎；系统性红斑狼疮；移植物抗宿主病；眼科病况，包括老年性黄斑变性、结膜炎、糖尿病视网膜病变、脉络膜新生血管膜、囊状黄斑水肿、视网膜外膜、黄斑裂孔、干眼症或葡萄膜炎。
在炎症性疾病的治疗中，通过局部施用来使用萘啶酸或萘啶酸的类似物是有利的。当局部使用时，本发明的化合物用于治疗炎症性疾病，其包括但不专指：涉及特定组织或器官的自身免疫疾病，例如胃肠道(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、皮肤(例如，银屑病和特应性皮炎)和肺；慢性炎症性疾病，例如慢性阻塞性肺病；以及超敏反应，例如鼻炎、哮喘、过敏反应和皮炎。皮炎病况包括光化性角化病、酒糟鼻、寻常性痤疮、变应性接触性皮炎、血管性水肿、特应性皮炎、大疱性类天疱疮、皮肤药物反应、多形性红斑、红斑狼疮、光照性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、硬皮病和荨麻疹。特别地，本发明的化合物用于治疗：呼吸系统疾病，例如哮喘或慢性阻塞性肺病；炎症性肠病，例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病；皮肤病，例如银屑病、硬皮病或特应性皮炎；以及牙科疾病，例如牙龈炎和牙周病。
根据本发明，当患者也被施用另外的治疗剂时，可使用萘啶酸或式(II)的化合物或其盐，或其中提供本发明的化合物与另外的治疗剂的组合，其中所述治疗剂选自皮质类固醇(实例包括皮质醇、可的松、氢化可的松、二氢可的松、氟氢可的松、泼尼松、35泼尼松龙、地夫可特、氟尼缩松、伯克纳、甲基泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、细胞毒性、改善病情的抗风湿药物(DMARD)(实例包括柳氮磺胺吡啶(azulfidine)、金硫代苹果酸盐、布西拉明、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、咪唑立宾、青霉胺和柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine))、免疫抑制剂(实例包括硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯)、COX抑制剂(实例包括醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯酚酸(alcofenac)、阿明洛芬、阿洛普令、氨芬酸、氨基比林、安特非宁(antraphenine)、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、苯恶洛芬、苄达明、布替布芬、塞来昔布、氯乙唤(chlorthenoxacine)、水杨酸胆碱、氯美辛(chlometacin)、右旋酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依匹唑、依托度酸、苯氯布宗、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、氟比洛芬、格拉非宁、羟基乙基水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、乳酰基氨基苯乙醚、洛索洛芬、甲灭酸、安乃近、莫非保松、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、尼芬那宗、奥沙美辛、非那西丁、哌保松、普拉洛芬、异丙安替比林、普罗喹宗、罗非昔布、水杨酰胺、双水杨酸酯、舒林酸、舒洛芬、噻拉米特、替诺立定、托芬那酸、佐美酸)、中和抗体(实例包括依那西普和英夫利昔单抗)、抗生素(实例包括强力霉素和米诺环素)。
萘啶酸或式(II)的化合物、或其药物可接受的盐与用于疼痛治疗的药物组合使用常常是有利的。此类另外的药物可以是诸如巴氯芬的阿片或非阿片或诸如加巴喷丁的神经痛试剂。其他可使用的化合物包括：非类固醇抗炎药(例如，对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、萘普生)、麻醉镇痛药、局部麻醉药、NMDA拮抗剂、安定剂、抗惊厥药、抗痉挛药、抗抑郁药或肌肉松弛药。
本发明化合物的抗炎活性可通过实施例中描述的适当的体外试验或体内试验来表征。萘啶酸治疗均以剂量相关的形式对从IgE攻击的人肥大细胞中释放的组胺(实施例1)和PGD2(实施例2)进行抑制。此外，萘啶酸治疗以剂量相关的形式增大了膜联蛋白-A1的释放(实施例3)。
本发明化合物的抗炎活性与其抗菌活性无关，并且其抗炎效果可以在萘啶酸或式(II)的类似物的非抗菌浓度下观察。因此，根据本发明的另一方面，当萘啶酸或其类似物或其盐的量、剂量或浓度不具有实质的抗菌活性时，可以在炎症性病况的治疗或预防中使用萘啶酸(I)或式(II)的类似物、或其药物可接受的盐。在细菌感染不作为疾病组成部分的情况下，使用低于抗菌剂量的萘啶酸或式(II)的类似物、或其药物可接受的盐会避免不必要地暴露于可导致产生细菌抗药性的抗菌活性。
根据本发明另外的方面，萘啶酸或式(II)的化合物或其药物可接受的盐可用于增强糖皮质激素的抗炎作用。这种活性已通过使用适当的体外试验和体内试验被证实。因此，本发明的化合物与类固醇一同使用允许使用低于常规治疗剂量的、并因此无害的类固醇剂量，并具有大幅增强的抗炎活性。根据本发明，当患者也被施用一种或多种糖皮质激素时，可使用萘啶酸或式(II)的化合物、或其药物可接受的盐，或其中提供本发明的化合物与一种或多种糖皮质激素的组合。可在本发明中使用的糖皮质激素包括，但不限于，倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、氟替卡松、甲泼尼松、莫美他松、帕拉米松和泼尼松龙。特别优选与塞米松、泼尼松龙、可的松、二氢可的松和氢化可的松的组合使用。
本发明的化合物可用作抗炎剂来治疗炎症性病况。在一些实例中，上文描述的疾病可伴随微生物感染。这种感染可以是真菌的、病毒的或细菌的。例如，哮喘和COPD的加重都可与肺部的并发感染有关。诸如特应性皮炎的真皮炎症性疾病也可与局部感染有关。本发明的化合物可用于治疗存在微生物感染或不存在微生物感染的炎症。存在微生物感染时，当患者也被施用抗生素时可使用本发明的化合物，或者本发明的化合物与抗生素组合施用。
可将本文描述的化合物配制用于以任何方便的方式施用，因此本发明也包括含萘啶酸或式(II)的类似物、或其药物可接受的盐一起的药物组合物，如果需要，则混合一种或多种药物可接受的稀释剂或载体。
可以使用任何适合的施用途径。例如，口服、局部、胃肠外、眼部、直肠、阴道、吸入式、口腔、舌下和鼻内递送途径的任何一种可以是适合的。
优选适于局部施用的药物组合物。可以使用任何适合的施用途径来对疾病位点进行活性剂的局部递送。特别优选适于对肺、皮肤、或胃肠道局部施用的组合物。各种类型的用于局部施用的制剂的实例包括软膏、洗剂、乳膏、凝胶、泡沫、喷雾剂、气雾剂、粉末、在吸入器或吹入器中使用的胶囊或药筒、滴剂、用于喷雾的溶液/悬浮液、栓剂、保留灌肠和阴道栓剂。
适于全身施用的萘啶酸或式(II)的类似物、或其药用盐的药物组合物作为本发明的另一个方面。优选口服的药物组合物。各种类型的用于口服施用的制剂的实例包括胶囊、片剂、微丸和液体组合物。也可以优选胃肠外的组合物。
活性剂的剂量取决于病况的性质和程度、患者的年龄和状况以及本领域技术人员已知的其他因素。典型的剂量为0.1mg至100mg，例如，取决于所涉及制剂的类型，活性成分为10至100mg。优选地，每天给予该剂量一至三次。本发明组合物中的活性剂的剂量可具有抗菌活性，或者其可低于抗菌剂量。优选地，存在的活性药物的量不具有实质的抗菌活性。抗菌活性意味着萘啶酸或式(II)的类似物的浓度对于在感染性病况中涉及的致病细菌的生长不具有临床相关的活性。对于敏感菌株，该浓度约小于1μg/ml。
组合物还可包含一种或多种类固醇和/或另外的治疗剂。通常，包含萘啶酸或式(II)的化合物或其药物可接受的盐、以及一种或多种类固醇的组合物含有该制剂的0.001％至5％wt/wt的类固醇。尽管特定的剂量取决于使用的特殊的类固醇，但是由于上文描述的本发明化合物的协同效应，优选以低于制剂的1％wt/wt的低于常规治疗剂量存在的类固醇。例如，当使用萘啶酸时，组合物中存在的萘啶酸为制剂的0.001％至5％wt/wt，且存在低于制剂的1％wt/wt的治疗剂量的类固醇。
一般通过多步合成路线来制备萘啶酸，该多步合成路线适于进行多种修改，以允许合成萘啶酸类似物，例如式(II)的类似物：
本发明中使用的式(II)的萘啶酸类似物可以由以下方案所示的多步合成步骤制备。
通过从通式(III)的二取代苯化合物开始的环化反应来进行所述合成：
其中R为技术人员已知的任何适合的基团。
然后通过Camps环化反应环化起始原料，以得到通式(IIIa)和(IIIb)的化合物：
然后可分离式(IIIa)的4-喹诺酮衍生物，并进一步反应以形成例如下式的4-喹诺酮衍生物：
7-甲基-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
式(II)的化合物或其药物可接受的盐的抗炎活性可以通过评估它们抑制组胺或PDG2从人肥大细胞中释放的能力或促进膜联蛋白-A1释放的能力来确定。
以下试验说明了本发明：
实施例1：萘啶酸对组胺从人肥大细胞中释放的抑制
方案：使用以下方法培养人源脐带肥大细胞。在补充有100ng/ml的人SCF、50ng/ml的IL-6和1ng/ml的IL-3、以及100μg/ml的青霉素/链霉素(Peprotech，伦敦，英国)的StemSpan(StemCellTechnologies，格勒诺布尔，法国)无血清培养基中，培养商业购得的CD34+干细胞2周。八周之后，在含有10％FCS的StemSpan中培养细胞。每周将细胞传代至新的培养基中。在11至18周之间，经肥大细胞形态学的显微镜检查、c-kit和FcRε1染色(通过FACS)确认后，将细胞用于试验。为评估药效，萘啶酸与等份的在10％FCS培养基中培养的2x105CDMCs(脐带源肥大细胞)孵育5分钟。
组胺释放的测量
使用商业购得的酶免疫测定(SPIbio，斯特拉斯堡，法国)来检测并定量上清液中释放的组胺。按照制造商的方案来进行试验。使用提供的试剂来得到0.39-50nM组胺的标准曲线，且然后在酶标仪中(在405nm处)于60分钟内读取光密度。在一些情况下，通过在攻击之前冻融细胞来确定组胺的总细胞含量。
这些试验的结果在图1中示出。数据清楚地说明了萘啶酸对炎症介质组胺的抑制是剂量相关的。
实施例2：萘啶酸对前列腺素D2从人肥大细胞中释放的抑制
使用实施例1中描述的方法培养人脐带源肥大细胞。
PGD2释放的测量
使用商业购得的酶免疫测定(CaymanChemical，密歇根，美国)来检测并定量上清液中释放的PGD2。按照制造商的方案进行试验。使用提供的试剂来得到78-10,000pg/mlPGD2的标准曲线，然后在酶标仪(在405nm处)中于60分钟内取光密度。
这些试验的结果在图2中示出。数据说明了萘啶酸对炎症性前列腺素PGD2的抑制是剂量相关的。
实施例3：萘啶酸对膜联蛋白-A1从人肥大细胞中释放的促进
使用实施例1中描述的方法培养人脐带源肥大细胞。
通过ELISA测定条件培养基中的Anx-A1蛋白水平。简言之，用1μg抗Anx-A1mAb1B的碳酸氢盐缓冲液(pH9.6)涂布96孔平底ELISA板(Greiner，格洛斯特郡，英国)，并在4℃下孵育过夜。在碳酸氢盐缓冲液中洗涤后，在室温下用100μL含1％BSA的PBS阻塞可能未经涂布的位点于1小时。在37℃下，于1小时内加入等份的样品(100μL)或Anx-A1标准溶液(在0.1％吐温-20的PBS中制备；浓度为10μg/mL至0.001μg/mL之间)。在PBS/吐温-20中充分清洗后，加入(在37℃下1小时)100μL多克隆兔抗人Anx-A1血清(Zymed，Invitrogen，佩斯利，英国；在PBS/吐温-20中以1:1000稀释)，之后与结合了碱性磷酸酶(1:1000；Sigma)的驴抗兔1gG一起孵育。通过加入100μL对硝基苯磷酸盐(1mg/mL的碳酸氢盐缓冲液，pH9.6)来显色。在酶标仪(TitertekTM，维也纳，奥地利)中405nm处(用620-nm的基准滤光片)读取吸光度。对照标准曲线读出研究样品中的Anx-A1水平，并表示为ng/ml。
图3中示出的结果突出了应答于增大的萘啶酸浓度，而从人肥大细胞中释放的抗炎性膜联蛋白-A1增多。
实施例4：在鼠哮喘模型中对肺部局部给予萘啶酸。
在小鼠哮喘模型中对局部施用萘啶酸的效果进行了研究。在研究的第1天和第14天，通过腹膜内注射使雌性BALB/c小鼠(每组8只动物)对卵清蛋白(OVA，10mg)敏感。在第20、21、22和23天，动物或接受通过鼻内施用对肺部给予的攻击剂量的卵清蛋白(50μg)，或接受50μl磷酸盐缓冲生理盐水(PBS，非攻击组)。被OVA攻击的动物还接受了PBS媒介物或通过鼻内施用吸入肺部而给予的萘啶酸(0.3mg/kg体重)。在第21天至第23天，在每次卵清蛋白攻击之前的30分钟和攻击之后的6小时进行上述施用，并且另外在第24天(最后一次攻击和试验终止日之间)进行上述施用。在最终OVA攻击后的48小时，用盐酸氯胺酮(Narketan，2mg/小鼠)和盐酸赛拉嗪(Rompun，0.07mg/小鼠)的组合来麻醉小鼠，并通过颈动脉放血处死小鼠。
按照以下步骤得到支气管肺泡灌洗液(BAL)。插入气管。将磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)用作灌洗液，将3份灌洗液(0.4ml；0.3ml；0.3ml；共1mL)缓慢滴入，并使用1ml的BD注射器在连续的3个时刻将其吸出，然后置于Eppendorf管(～1ml)中。
之后将这批Eppendorf管在台式Eppendorf离心机中离心(5min/3500rpm/4℃)。移除上清液，并在涡旋器上通过剧烈震摇封闭在管内的物质使细胞块(cellplugs)再悬浮于600μl的PBS中。然后，移除每份悬浮液的300μl，并置于标记的样品腔内。将过滤卡(Shandon过滤卡，棕色，与0.4ml或更少的样品一起使用，ref#5991023)预装在样品腔和被标记的显微镜载玻片(ThermoScientific，ShandonCytoslide，镀膜的显微镜载玻片，ref#5991056)之间，用夹子固定在一起，并以垂直的状态置于离心机内指定的位置。
在血液分析仪(SysmexXT-2000iV)上，对得到的BALF中的细胞计数。使用MannWhitney检验进行BALF细胞数的统计比较。
该模型的关键方面在于，由对卵清蛋白致敏的免疫反应诱发的嗜酸性粒细胞在BALF中的聚集进行评估。正如所预期的，被致敏的动物在用OVA攻击并由鼻内给予PBS(OVA/OVA/媒介物)时，与未被攻击的动物(OVA/PBS)相比BALF中的嗜酸性粒细胞数显示出显著增多。然而，鼻内施用萘啶酸(OVA/OVA/萘啶酸)使得与被攻击的用媒介物治疗的动物(OVA/OVA/媒介物)相比总BALF嗜酸性粒细胞数显著地且统计学意义(p<0.05)上减少47％(图4)。此外，相对于媒介物治疗的组，在萘啶酸治疗的组中，总细胞数中嗜酸性粒细胞的百分比也显著地且统计学意义上(p<0.05)减少44％(图5)。
这些数据说明了在哮喘模型中萘啶酸在对肺局部给予时的功效，并表明萘啶酸在通过口吸入给予时作为此类病况治疗的潜力。

Claims (18)

1.式(I)的萘啶酸或其类似物或其药物可接受的盐，其用途是治疗或预防炎症性病症
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的化合物，其中所述炎症性疾病为：呼吸系统疾病，例如哮喘或慢性阻塞性肺病；慢性退行性疾病，例如风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松症；皮肤病，例如银屑病、硬皮病或特应性皮炎；慢性脱髓鞘疾病，例如多发性硬化；炎症性肠病，例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病；牙科疾病，例如牙周病或牙龈炎；系统性红斑狼疮；糖尿病性肾病；狼疮性肾炎；IgA肾病或肾小球肾炎；移植物抗宿主病或眼科病。
3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的化合物，其中所述化合物配制用于局部递送。
4.根据权利要求3所述的用于所述用途的化合物，其中所述化合物配制用于对皮肤、肺或胃肠道局部递送。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述化合物配制用于对皮肤局部递送，且所述病况为例如银屑病、硬皮病或特应性皮炎的皮肤病。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述化合物配制用于对肺局部递送，且所述病况为例如哮喘或慢性阻塞性肺病的肺部病况。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述化合物配制用于对胃肠道局部递送，且所述病况为例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的炎症性肠病。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述病况为例如牙周病或牙龈炎的牙科疾病。
9.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的化合物，其中将所述化合物配制用于全身递送。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述治疗包括对还施用一种或多种糖皮质激素的患者施用所述化合物，所述糖皮质激素例如为倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、氟替卡松、甲泼尼松、莫美他松、帕拉米松和泼尼松龙。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述治疗包括向还施用另外的治疗剂的患者施用所述化合物，所述治疗剂选自：抑制血管生成的肽，例如血管生成抑制素；抑制血管生成的类固醇，例如乙酸阿奈可他；VEGF或FGF的调节剂，例如Zactima；配制为眼用的非类固醇抗炎药(NSAID)，例如氟比洛芬、双氯芬酸和酮咯酸；糖皮质激素，例如甲基泼尼松龙；白三烯调节剂，例如齐留通；抗组胺药，例如西替利嗪、氯雷他定、酮替芬等；和常规的细胞因子/生长因子调节剂，例如环孢素A、磷酸二酯酶抑制剂等。
12.根据权利要求10或11所述的用于所述用途的化合物，其中所述活性试剂与所述另外的试剂组合提供。
13.包含式(I)的萘啶酸或其类似物或其药物可接受的盐的药物组合物，其用途是治疗或预防炎症性疾病
14.根据权利要求13所述的用于所述用途的药物组合物，其适于局部递送。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的化合物或用于所述用途的药物组合物，其中所述化合物为萘啶酸或其药物可接受的盐。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的用于所述用途的化合物或用于所述用途的药物组合物，其中所述萘啶酸类似物为式(II)的化合物
其中，
X和X1独立地表示CH或N；
X2表示C(R2)或N；
X4表示C(R4)或N；
R1为H、CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、NH-烃基、烃基、环烃基或苯基，并任选地被一个或多个R6取代；其中R1可与R2形成环的部分；
R2为H、CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、烃基、O-烃基或S-烃基；其中R2可与R1形成环的部分；
R3为H、CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、烃基、O-烃基、吡啶基、环烃基或杂环烃基，并任选地被一个或多个R6取代；其中R3可与R4形成环的部分；
R4为H、F或O-烃基；其中R4可与R3形成环的部分；
R5为H、F、Cl、烃基、O-烃基或NH2；
R6为F、烃基、NH2、NH-烃基、CH2NH2或OH；
或其药物可接受的盐。
17.通过施用式(I)的萘啶酸或式(II)的萘啶酸类似物治疗或预防炎症性病况的方法
其中，
X和X1独立地表示CH或N；
X2表示C(R2)或N；
X4表示C(R4)或N；
R1为H、CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、NH-烃基、烃基、环烃基或苯基，并任选地被一个或多个R6取代；其中R1可与R2形成环的部分；
R2为H、CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、烃基、O-烃基或S-烃基；其中R2可与R1形成环的部分；
R3为H、CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、烃基、O-烃基、吡啶基、环烃基或杂环烃基，并任选地被一个或多个R6取代；其中R3可与R4形成环的部分；
R4为H、F或O-烃基；其中R4可与R3形成环的部分；
R5为H、F、Cl、烃基、O-烃基或NH2；
R6为F、烃基、NH2、NH-烃基、CH2NH2或OH；
或其药物可接受的盐。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的化合物、用于所述用途的组合物或方法，其中(I)或(II)或其药物可接受的盐的量不具有实质的抗菌活性。
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