ES2322725T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen un analogo de la nicotina y un inhibidor de la acetilcolinesterasa para la prevencion y el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva farmacéuticamente de al menos dos componentes, uno de los componentes siendo un agonista nicotínico, y uno de los componentes siendo un inhibidor de acetilcolinesterasa.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen un análogo de la nicotina y un inhibidor de la acetilcolinesterasa para la prevención y el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y, en particular, a composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos que pueden afectar en los niveles de acetilcolina. Más concretamente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incorporan al menos un componente capaz de inhibir la acetilcolinesterasa y por lo menos un agonista nicotínico.

También se describen métodos para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y trastornos, y en particular, enfermedades y trastornos asociados con la disfunción de los sistemas nerviosos central y autónomo.

Los trastornos del sistema nervioso central (SNC) son un tipo de trastornos neurológicos. Los trastornos del SNC pueden ser inducidos por las drogas; pueden atribuirse a la predisposición genética, a infecciones o traumas, o pueden ser de etiología desconocida. Los trastornos del SNC comprenden trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades neurológicas y trastornos mentales; e incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos conductuales, trastornos cognitivo-afectivos. Hay varios trastornos del SNC cuya manifestaciones clínicas se han atribuido a la disfunción del SNC (es decir, trastornos resultantes de niveles inadecuados de liberación de neurotransmisores, propiedades inadecuadas de receptores de neurotransmisores, y/o una inadecuada interacción entre neurotransmisores y receptores de neurotransmisores). Varios trastornos del SNC pueden ser atribuidos a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica y/o una deficiencia serotoninérgica. Los trastornos del SNC más comunes incluyen la demencia presenil (inicio precoz de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia del tipo de Alzheimer), Parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, enfermedad de cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear, enfermedad de Huntington, la discinesia tardía, hipercinesia, manía, trastorno por déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y el síndrome de Tourette.

Se ha propuesto que la nicotina tiene una serie de efectos farmacológicos. Véase, por ejemplo, Pullan et al. N. Engl. J. Med. 330: 811-815 (1994). Algunos de esos efectos pueden estar relacionados con efectos en la liberación de neurotransmisores. Véase, por ejemplo, Sjak-Shie et al. Brain Res.. 624: 295 (1993), donde se proponen efectos neuroprotectores de la nicotina. La liberación de acetilcolina y dopamina por las neuronas con la administración de nicotina ha sido reportada por Rowell et al., J. Neurochem. 43: 1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50: 1123 (1988); Sandor et al. Brain Res.. 567: 313 (1991) y Vizi, fr. J. Pharmacol. 47: 765 (1973). La liberación de noradrenalina por las neuronas con la administración de nicotina se ha reportado por Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21: 1829 (1972). La liberación de serotonina por las neuronas con la administración de la nicotina ha sido reportada por Hery et al., Arco. Int. Pharmacodyn. Allí. 296: 91 (1977). La liberación de glutamato por las neuronas con la administración de nicotina ha sido reportada por Toth et al. Neurochem Res. 17: 265 (1992). Además, según se ha reportado, la nicotina potencia el comportamiento farmacológico de determinadas composiciones farmacéuticas usadas para el tratamiento de ciertos trastornos. Véase, Sanberg et al. Pharmacol. Biochem. & Behavior 46: 303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59: 48 (1993) y Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Además, se han propuesto varios otros efectos farmacológicos beneficiosos de la nicotina. Ver, Decina et al. Biol.. Psychiatry 28: 502 (1990), Wagner y al. Pharmacopsychiatry 21: 301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors, 9: 265 (1984); Onaivi et al., la Life Sci.. 54 (3): 193. (1994); Tripathi et al. JPET221: 91-96 (1982) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15: 36.

Varios compuestos nicotínicos se han reportado como útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos, incluyendo diversos trastornos del SNC. Ver, por ejemplo, Williams et al. DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric et al., SNC Drug Rev. 1(1):1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Lin et al., J. Med. Chem. 40: 385-390 (1997), Holladay et al., J. Med. Chem 40(28): 4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279:77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y las Patentes de EE.UU. Nos. 5,583,140 de Bencherif et al., 5,597,919 de Dull et al., 5,604,231 de Smith et al. y 5,616,716 de Dull et al.

Varios inhibidores de la acetilcolinesterasa (ACE) han sido reportados como útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos, incluyendo diversos trastornos del SNC. Los inhibidores de la ACE limitan la actividad de la enzima, acetilcolinesterasa, que hidroliza la acetilcolina (AC) del neurotransmisor endógeno; y como tal, los inhibidores de la ACE según ha sido informado, preservan los niveles de la AC existentes en los pacientes tratados con ellos, y el aumento resultante en la AC extracelular dentro del SNC, según los informes, restaura la hipofunción colinérgica central y con ello mejora la memoria y la cognición. Un inhibidor de la ACE comercialmente disponible es Cognex, que se comercializa como un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer como cápsula que contiene clorhidrato de tacrina, disponible por Parke-Davis División de Warner-Lambert. Otro inhibidor de la ACE disponible comercialmente es el Aricept el cual es una cápsula que contiene hidrocloruro de donepecilo, disponible de Eisai. Otros inhibidores de la ACE reportados incluyen la Amirine de Nikken Pharmaceuticals, SW-10888 de Sumitomo, MF-217 de Mediolanum Pharmaceutici-Angelini, Ro 45-5934, HP-290 de Hoesht-Russel, ENA 713 de Sandoz, Itameline de Hoesht, Metrifonate de Bayer-Wiles, Tak 177 de Takeda, CP 118.954 de Pfizer, Galanthamine de Naedheim Pharmaceuticals, ONO 1603 de Ono, Zifrosilone de Marion Merrel Dow. Ver, por ejemplo, los inhibidores de la ACE establecidos en Brufani et al, Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 171-177 (1996); Schmidt et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 217-221 (1996); Vargas et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 251-255 (1996); Greig et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 231-237 (1996); y Giacobini, Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy eds. Becker et al., pp. 187-204 (1996). Tales inhibidores de la ACE incluyen la eptastigmina, el metrifonato y la fenserina. Sin embargo, algunos inhibidores de la ACE tienen una eficacia limitada, son difíciles de evaluar, pueden afectar a la función hepática, son contraindicados en muchas enfermedades, y pueden causar efectos secundarios (por ejemplo, hepatotoxicidad, cefalea, mialgia, náuseas/vómitos, dispepsia, mareos, ataxia, anorexia, y diarrea).

Sería deseable proveer un método útil para la prevención y el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediante la administración a un paciente susceptible a padecer o que padezca esa enfermedad o trastorno de un medicamento capaz de efectuar el nivel de AC dentro de ese paciente. Sería altamente beneficioso para los individuos que sufren de ciertos trastornos (por ejemplo, enfermedades del SNC) conseguir la interrupción de los síntomas de los trastornos mediante la administración de una composición farmacéutica que contenga un ingrediente activo con farmacología nicotínica y que tenga un efecto beneficioso (por ejemplo, en el funcionamiento del SNC), pero que no presente ningún efecto secundario asociado. Sería muy deseable ofrecer una composición farmacéutica que incorpore un compuesto que interactúe con los receptores nicotínicos, como los que tienen el potencial de afectar en el funcionamiento del SNC, pero que si se utiliza en una cantidad suficiente como para afectar al funcionamiento de la CNS, el compuesto no afecte significativamente a los subtipos de receptores que tienen el potencial de inducir efectos secundarios indeseables (por ejemplo, apreciable actividad en el músculo esquelético y los zona de los ganglios).

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 y el uso de tal composición de acuerdo con la reivindicación 9. Un método para la prevención o tratamiento de una variedad de enfermedades o trastornos también se describe, y particularmente, los trastornos caracterizados por la disfunción de la neurotransmisión colinérgica nicotínica. Se describe un método para la prevención o el tratamiento de trastornos, como trastornos del sistema nervioso central (SNC), que se caracterizan por una alteración en la liberación normal de neurotransmisores. Los métodos implican la administración de una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de la presente invención a los pacientes que padecen o son susceptibles a tales trastornos. De particular interés es un método que implica la co-administración de (i) al menos un compuesto nicotínico capaz de interactuar con los receptores nicotínicos colinérgicos (por ejemplo, un agonista nicotínico selectivo para el subtipo \alpha4\beta2 del receptor de la acetilcolina nicotínica (nAChR) y/o un agonista nicotínico selectivo para el subtipo \alpha4\beta4 del nAChR), y (ii) un componente capaz de inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa (es decir, un inhibidor de la acetilcolinesterasa). De preferencia, los componentes de una dosis efectiva de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen una combinación de dosis submaximales de (i) un compuesto capaz de interactuar con los receptores nicotínicos colinérgicos (por ejemplo, un agonista nicotínico selectivo del subtipo \alpha4\beta2 del receptor de la acetilcolina nicotínica (nAChR) y/o un agonista nicotínico selectivo del subtipo \alpha4\beta4 del nAChR), y (ii) un inhibidor de la ACE.

La presente invención se refiere a un composición farmacéutica que comprende un agonista nicotínico y un compuesto inhibidor de la ACE. Tal composición farmacéutica tiene la capacidad de actuar como un agente terapéutico en la prevención o tratamiento de una variedad y trastornos y enfermedades, particularmente los trastornos caracterizados por la alteración en la liberación normal de los neurotransmisores.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento trastornos del SNC. Cada composición farmacéutica proporciona un beneficio terapéutico a las personas que sufren de ciertos trastornos del SNC y presentan manifestaciones clínicas de tales trastornos, en donde al menos uno de los componentes de esa composición tiene el potencial de (i) presentar farmacología nicotínica y afectar a los sitios de receptores nicotínicos en el SNC (por ejemplo, actuar como un agonista farmacológico para activar los receptores nicotínicos), y (ii) provocar secreción de neurotransmisor y, por ende, prevenir y suprimir los síntomas asociados con esas enfermedades; y por lo menos uno de los componentes de la composición tiene el potencial de inhibir la ACE, la enzima que hidroliza el neurotransmisor endógeno, la acetilcolina. Además, se espera que los compuestos tengan el potencial de (i) aumentar el número de receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente, (ii) mostrar efectos neuroprotectores y (iii) no producir efectos secundarios adversos apreciables asociados con la administración de ciertos niveles de agonistas nicotínicos o inhibidores de la ACE (por ejemplo, aumento del ritmo cardíaco, cambios en la presión arterial, hepatotoxicidad, dolor de cabeza, mialgia, náuseas/vómitos, dispepsia, mareo, ataxia, anorexia y diarrea). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se cree que son seguras y eficaces en lo que respecta a la prevención y el tratamiento de los trastornos del SNC.

Los anteriores y otros aspectos de la presente invención se explican en detalle en la descripción detallada y los ejemplos que se presentan a continuación.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos capaces de interactuar con receptores colinérgicos nicotínicos pueden variar. Estos compuestos presentan farmacología nicotínica. Estos compuestos son selectivos de los receptores colinérgicos nicotínicos en que dichos compuestos se unen con gran afinidad a los subtipos de receptores relevantes (por ejemplo, los compuestos presentan constantes vinculantes de menos de 1000 nM). Véase, Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973). Preferentemente, dichos compuestos son agonistas nicotínicos. Los agonistas nicotínicos son ligandos que activan receptores (es decir, promueven la apertura de canales iónicos) al interactuar los ligandos con los sitios de unión de esos receptores. Véase, Bencherif et al. JPET 279: 1413-1421 (1996). Los agonistas nicotínicos útiles para llevar a cabo la presente invención pueden variar. Tales agonistas incluyen la nicotina y sus análogos y sus derivados. Agonistas nicotínicos ejemplares se presentan en las Patentes de EE.UU. Nos. 4965074 de Leeson; 5242935 de Lippiello et al.; 5276043; 5227391 de Caldwell et al.; 5583140 de Bencherif et al al.; 5516785 de Zoltewicz et al.; en la PCT WO 96/31475 y en la Solicitud de Patente Europea No. 588917. Los agonistas nicotínicos existentes que proporcionan beneficio cognitivo se observa que enlazan a los subtipos \alpha4\beta2 o \alpha4\beta4 del nAChR. Ver, Bencherif et al., SNC Drug Review, 3(4): 325-345 (1998). Ver, también, Wilkie et al., Biochem. Soc. Trans. 21: 429-431 (1993) y Wonnacott. et al., In: Effects of Nicotine on Biological Systems II: 87-94 (1995).

Algunos agonistas nicotínicos son los que actúan como ligandos en el subtipo \alpha4\beta2 de nAChR. Ejemplos de tales compuestos incluyen los compuestos (por ejemplo, derivados del éter heterocíclico) establecidos en la PCT WO 94/08992 y los compuestos (por ejemplo, compuestos de isoxazola y isotiazola) enunciados en la PCT WO 92/21339. Los compuestos especialmente preferidos son las aminas aril-sustituidas (por ejemplo, la metanicotina, y los análogos y derivados de la metanicotina), tales como los tipos de compuestos enunciados en las Patentes de EE.UU. Nos. 5212188 de Caldwell et al.; 5597919 de Dull et al.; A 5616716 de Dull et al., 5663356 de Ruecroft et al. y 5726316 de Crooks et al., y las Solicitudes de Patente de EE.UU. con números de serie 09/054,130 y 09/098,285.

Algunos agonistas nicotínicos son los que un actúan como ligados en el subtipo \alpha4\beta4 del nAChR. Ejemplos de tales compuestos incluyen los compuestos (por ejemplo, los derivados del diazabiciclo[3.3.1]nonano) establecidos en la PCT WO 96/30372, y los compuestos enunciados en la Patente de EE.UU. No. 5.242.916 de Lippiello et al. Otro ejemplo de este compuesto es el SIB-1553A de Sibia. Véase, Lloyd et al., Life Sciences, 62 (17-18): 1601-1606 (1998).

Los inhibidores de acetilcolinesterasa útiles para llevar a cabo la presente invención pueden variar. Inhibidores de acetilcolinesterasa representativos incluyen la galantamina y los análogos de la misma (véanse, la patente de EE.UU. No. 4663318 de Davis, la Patente Canadiense 2180703 y la PCT WO 8808708), y los compuestos que figura en la Solicitud de Patente Europea 411.534 y las Patentes de EE.UU. Nos. 5231093 de Flanagan et al., 5246947 de Effland et al. Un inhibidor de ACE disponible comercialmente es Cognex, que se comercializa como tratamiento para la AD como una cápsula que contiene clorhidrato de tacrina, disponible de Parke-Davis División de la Warner-Lambert Company. Otro inhibidor de la ACE disponible comercialente es Aricept, que es una cápsula que contiene clorhidrato de donepezilo, disponible de Eisai. Otros inhibidores de la ACE reportados incluyen Amirine de Nikken Pharmaceuticals, SW-10888 de Sumitomo, MF-217 de Mediolanum Pharmaceutici-Angelini, Ro 45-5934, HP-290 de Hoesht-Russel, ENA 713 de Sandoz, Itameline de Hoesht, Metrifonate de Bayer-Wiles, Tak 177 de Takeda, CP 118.954 de Pfizer, Galanthamine de Naedheim Pharmaceuticals, ONO 1603 de Ono, Zifrosilone de Marion Merrel Dow. Ver, por ejemplo los inhibidores de la ACE establecidos en Brufani et al, Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 171-177 (1996); Schmidt et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 217-221 (1996); Vargas et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 251-255 (1996); Greig et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 231-237 (1996); y Giacobini, Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy eds. Becker et al., pp. 187-204 (1996). Tales inhibidores de la ACE incluyen la eptastigmina, el metrifonato y la fenserina. Inhibidores de la ACE representativos figuran en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.914.102, 5.100.901, 5.102.891; 5166181, 5187165, 5288758, 5302593, 5300517; 5338548, 5364864, 5389629, 5391553, 5455245; 5574046, 5602176, 5622976, 5663448, 5693668 y 5.744.476; y en las Solicitudes de Patente Europea Nos. 268871, 298202, 409676, 477903 y 703901, y las PCT WO 93/13100, 93/16690, 96/40682, 97/19059 y 97/38993.

Se describe un método para facilitar la prevención de una enfermedad o trastorno a un sujeto susceptible a sufrir tal enfermedad o trastorno, y para proporcionar tratamiento a un sujeto que sufren de ella. Por ejemplo, el método comprende administrar a un paciente una cantidad de una composición farmacéutica eficaz para proporcionar cierto grado de prevención de la progresión de un trastorno del SNC (es decir, proporcionar efectos de protección), mejorar los síntomas de un trastorno del SNC, y mejorar la reaparición de un trastorno del SNC. El método implica administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para el tratamiento de tipos de enfermedades y trastornos, para los cuales se han propuesto otros tipos de compuestos nicotínicos e inhibidores de ACE. Véase, por ejemplo, Williams et al DN&P 7(4): 205-227 (1994), Arneric et al., SNC Drug Rev. 1(1):1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996), Bencherif et al., JTPET 279:1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem 40(28): 4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279: 77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, and U.S. Patent Nos. 5,583,140 to Bencherif et al., 5,597,919 to Dull et al., y 5,604,231 to Smith et al. Trastornos del SNC que pueden ser tratados de conformidad con la presente invención incluyen la demencia presenil (aparición precoz de la enfermedad de Alzheimer), la demencia senil (demencia de tipo Alzheimer), Parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la discinesia tardía, hipercinesia, manía, trastorno por déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y el síndrome de Tourette.

La composición farmacéutica puede incluir también otros componentes como aditivos o complementos. Componentes o complementos ejemplares farmacéuticamente aceptables que se emplean en circunstancias relevantes incluyen antioxidantes, agentes de barrido de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos inmunosupresores, anticoagulantes, agentes tampones, los agentes anti-inflamatorios, antipiréticos, enlaces de liberación prolongada, anestésicos, esteroides y corticoides. Tales componentes pueden proporcionar beneficios terapéuticos adicionales, actuar para afectar a la acción terapéutica de la composición farmacéutica, o para la prevención de cualquier posible efecto secundario que se pueda causar como resultado de la administración de la composición farmacéutica. En algunas circunstancias, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser empleada como parte de una formulación con otros compuestos previstos para prevenir o tratar una enfermedad.

La manera en que las composiciones farmacéuticas son administradas puede variar. Los componentes de las composiciones pueden ser administrados por inhalación (por ejemplo, en forma de aerosol nasal o bien utilizando objetos de entrega como los enunciados en la patente de EE.UU. No. 4922901 de Brooks et al.); tópicamente (por ejemplo, en forma de loción); por vía oral (por ejemplo, en forma líquida dentro de un disolvente, como un líquido acuoso o no acuoso, o dentro de un portador sólido); por vía intravenosa (por ejemplo, en una solución salina o dextrosa); como una infusión o inyección (por ejemplo, como una suspensión o como una emulsión en un líquido o mezcla de líquidos farmacéuticamente aceptable); intratecalmente; por vía ventricular intracerebral; o transdérmicamente (por ejemplo, usando un parche transdérmico). Aunque es posible administrar las composiciones en forma de compuesto químico con principio activo, es preferible presentar cada composición, en forma de una formulación para una administración eficiente y eficaz. Los métodos ejemplares para la administración de tales composiciones serán evidentes para el experto en la técnica. Por ejemplo, las composiciones pueden ser administradas conjuntamente con un transportador farmacéuticamente aceptable, y, como tales, pueden ser administradas en forma de comprimido, cápsula de gelatina dura o con una cápsula de liberación prolongada. Como otro ejemplo, las composiciones pueden ser suministradas transdérmicamente utilizando los tipos de tecnología de parches disponibles de Novartis y Alza Corporation. La administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser intermitente, o a una tasa gradual, continua, constante o controlada para animales de sangre caliente (por ejemplo, un mamífero tal como un ratón, rata, gato, conejo, perro, cerdo, vaca, o mono), pero es ventajosamente preferible la administración a un ser humano. Además, la hora del día y el número de veces al día en que la formulación farmacéutica es administrada puede variar. La administración de preferencia es aquella en que los ingredientes activos de la formulación farmacéutica interactúen con los sitios receptores en el cuerpo del sujeto que afectan al funcionamiento del SNC. Más concretamente, en el tratamiento de un trastorno SNC, la administración de preferencia es aquella que tiene como fin optimizar los efectos pertinentes a los subtipos de receptores que tienen un efecto sobre el funcionamiento del SNC, y reducir al mínimo los efectos sobre los subtipos de los receptores de tipo músculo. Otros métodos adecuados para la administración de la composiciones de la presente invención se describen en la Patente de EE.UU No. 5.604.231 de Smith et al.

La dosis adecuada de la composición farmaceútica es la cantidad efectiva para prevenir la aparición de algunos síntomas de la enfermedad o para tratar algunos síntomas que el paciente padezca. Por "cantidad efectiva", "cantidad terapéutica" o "dosis eficaz" se entiende la cantidad suficiente para obtener los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, como resultado de una eficaz prevención o tratamiento de la enfermedad. La dosis efectiva puede variar, dependiendo de factores tales como la condición de paciente, la severidad de los síntomas de la enfermedad, y la manera en que la composición farmacéutica es administrada. La dosis efectiva de la composición puede variar de un paciente a otro, pero en general, incluye las cantidades que empiezan a partir de la aparición de los efectos en el SNC u otros efectos terapéuticos deseados, pero por debajo de esa cantidad en caso de que se observen efectos secundarios indeseables importantes. Por lo tanto, durante el tratamiento de un trastorno del SNC, un cantidad efectiva de la composición es una cantidad suficiente para pasar a través de la barrera sangre-cerebro de los sujetos, y, respecto a uno de los componentes, para ligar con los sitios receptores en el cerebro del sujeto y, de preferencia, activar los subtipos relevantes de receptores nicotínicos (por ejemplo, proporcionar secreción de neurotransmisores, lo que resulta en la prevención o el tratamiento efectivo de la enfermedad); y respecto a los componentes de la composición, para afectar el nivel de ACh en el cerebro del sujeto. La prevención de la enfermedad se manifiesta por el retraso en el inicio de los síntomas de la enfermedad. El tratamiento de la enfermedad se manifiesta por una disminución de los síntomas asociados con el trastorno o una mejora en la reaparición de los síntomas de la enfermedad.

Se puede administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que incorpora (i) una cantidad efectiva de alguno o todos los componentes de esa composición, o (ii) una cantidad por debajo del umbral o submaximal de todos o alguno de los componentes de la composición. Una dosis submaximal es una dosis que no es eficaz para proporcionar un efecto terapéutico deseado, es decir, una dosis que es inferior a una dosis activa. Los componentes se utilizan en dosis submaximales (por ejemplo, por lo general menor al 100 por ciento, a menudo menos del 75 por ciento, frecuentemente menos del 50 por ciento, e incluso menos del 25 por ciento, de la dosis activa de ese componente). Por lo tanto, hay siempre la posibilidad de minimizar los efectos secundarios asociados con cualquiera de estos compuestos en las dosis eficaces cuando no se emplean como un mezcla sinérgica. Sin embargo, los componentes, cuando se utilizan en combinación, actúan entre las diferentes vías para maximizar los efectos beneficiosos de estos compuestos sobre las funciones cognitivas. Es decir, aunque cada uno de los componentes de la composición farmacéutica se utiliza en cantidades que son inferiores a la respectiva mínima dosis efectiva, la combinación de componentes proporciona un efecto terapéutico.

Normalmente, la dosis efectiva de la composición farmacéutica generalmente requiere administrar el compuesto que tiene la capacidad de interactuar con los sitios de receptores nicotínicos relevantes (por ejemplo, el agonista nicotínico) en una cantidad de menos de 5 mg/kg de peso del paciente. A menudo, tales compuestos son administrados en una cantidad menor que alrededor de 1 mg/kg de peso del paciente, más a menudo menos que alrededor de
100 \mug/kg de peso del paciente, y con frecuencia entre alrededor de 1 ug y alrededor de 100 ug/kg del peso del paciente, y preferentemente entre 5 ug y cerca de 50 ug/kg de peso del paciente. Las dosis eficaces anteriores representan en general la cantidad administrada como una sola dosis, o como una o varias dosis administradas durante un periodo de 24 horas.

Los inhibidores de ACE son administrados en cantidades que dependen del tipo particular de compuestos empleados. Véase, Physicians' Desk Reference. Normalmente, la dosis efectiva de la composición farmacéutica generalmente requiere la administración del inhibidor de la ACE en una cantidad de menos de unos 2 mg/kg de peso del paciente, cuando el ingrediente activo es el clorhidrato de tacrina, mientras que dicha cantidad es inferior a aproximadamente 150 \mug/kg de peso del paciente, cuando el ingrediente activo es hidrocloruro de donepezilo. Por ejemplo, para el clorhidrato de tacrina, esta cantidad es menos de 1,5 mg/kg de peso del paciente, a menudo menos que 1mg/kg de peso del paciente y, con frecuencia, entre alrededor de 200 ug y alrededor de 800 ug/kg del peso del paciente, y usualmente entre unos 300 ug y unos 600 ug/kg de peso del paciente. Por ejemplo, para el clorhidrato de donepezilo, dicha cantidad es inferior a alrededor de 100 ug/kg del peso del paciente, a menudo menos de alrededor de 75 ug/kg, y con frecuencia entre alrededor de 20 ug y alrededor de 70 ug/kg de peso del paciente, y por lo general entre el 30 ug y alrededor de 60 ug/kg de peso del paciente La anterior dosis típicamente representa la cantidad administrada como una dosis única o como una o más dosis administradas durante un período de 24 horas.

Las composiciones de la presente invención, cuando son empleadas en cantidades efectivas como las descritas aquí, son eficaces para proporcionar un cierto grado de prevención de la progresión de los trastornos del SNC, la mejora de la síntomas de trastornos del SNC, y la mejora en cierto grado de la reaparición de los trastornos del SNC. Sin embargo, tales cantidades efectivas de estas composiciones preferentemente, no son suficientes para provocar ningún efecto secundario, como queda demostrado por la disminución de los efectos en las preparaciones que se considera que reflejan efectos sobre el sistema cardiovascular, o efectos en el músculo esquelético. Como tal, la administración de composiciones de la presente invención proporciona una amplia ventana terapéutica en la que se presta un tratamiento efectivo de determinados trastornos del SNC y se evitan efectos secundarios. Es decir, una dosis efectiva de una composición de la presente invención es suficiente para proporcionar los efectos deseados sobre el SNC, pero preferentemente es insuficiente para proporcionar efectos secundarios indeseables. Preferiblemente, una administración efectiva de una composición de la presente invención resultante en el tratamiento de trastornos del SNC se produce al administrar menos de la mitad de la cantidad suficiente para causar cualquier efecto adverso a un grado significativo.

Lo siguiente son ejemplos para ilustrar la presente invención, y no debe interpretarse como una limitación de la misma. En estos ejemplos, todos los componentes y porcentajes son en peso, a menos que se indique lo contrario.

Ejemplo 1

Un agonista nicotínico selectivo a un subtipo de nAChR es hemigalactarato de (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-amina, que se preparó con las siguientes técnicas:

(2R)-4-Penten-2-ol

(2R)-4-Penteno-2-ol se preparó en 82,5% de rendimiento de óxido de (R)-(+)-propileno según los procedimientos establecidos en A. Kalivretenos, J. K. Stille, y L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991).

(2R)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-ol

Una mezcla de 5-bromo-3-isopropoxipiridina (10,26 g, 47,50 mmol), (2R)-4-penteno-2-ol (4,91 g, 57,00 mmol), paladio(II) acetato (106 mg, 0,47 mmol), tri-otolilfosfina (578 mg, 1,90 mmol), trietilamina (28,46 mL, 204,25 mmol), y acetonitrilo (30 ml) se calienta en un tubo de vidrio sellado a 140ºC durante 14 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con el agua y se extrae con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos combinados de cloroformo se secaron sobre sulfato de sodio, filtrado, y concentrados por evaporación rotativa hasta dar un aceite amarillo pálido (8,92 g, 85,0%).

(2R)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-ol p-Toluenesulfonato

A una solución agitada de (2R)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-ol (8,50 g, 38,46 mmol) en piridina seca (30 mL) a 0ºC se agregó el p-toluenosulfonilo cloruro (14,67 g, 76,92 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La piridina se extrajo por evaporación rotatoria. Se agregó Tolueno (50 mL) al residuo y se extrajo por evaporación rotatoria. El producto crudo se agitó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y se obtuvo en extracto con cloroformo (3 x 100 mL). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotatoria hasta dar un aceite viscoso castaño oscuro (11,75 g, 81,5%).

(2S)-(4E)-N-Metil-5-(5-isoprol-3-piridil)-4-penteno-2-amina

Una mezcla de (2R)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-ol p-toluenosulfonato (11,00 g, 29,33 mmol), metilamina (200 mL, 40% de solución acuosa), y alcohol etílico (10 mL) se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La solución resultante se obtuvo en extracto con cloroformo (3 x 100 mL). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotatoria. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna sobre óxido de aluminio, extraído con acetato metanol de etilo (7:3, v/v). Se combinaron fragmentos seleccionados y se concentraron por evaporación rotatoria produciendo un aceite. La purificación posterior por destilación al vacío proveyó 2,10 g (31,0%) de un aceite incoloro, bp 90 - 100ºC a 0,5 mm Hg.

(2S)-(4E)-N-Metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-amina hemigalactarato

(2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-amina (2,00g, 8,55 mmol) se disolvió en alcohol etílico (20 mL), con ayuda de calentamiento a 70ºC. La solución caliente se trató con ácido galactárico (900 mg, 4,27 mmol) en una porción, seguido por la adición de goteo de agua (0,5 mL). La solución se filtró mientras estaba caliente para extraer algo de material insoluble. El filtrado se puso a enfriar a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con éter dietil anhidro, y se secaron al vacío a 40ºC dando un polvo blanco, cristalino (750 mg, 26,0%), mp 140-143ºC.

Un inhibidor de la ACE, tacrina, está comercialmente disponible como Cognex. Las pastillas que contienen 40 mg de ingrediente activo se usaron para llevar a cabo el ejemplo presente.

Un paradigma de evitación inhibitoria por pasos es una prueba que se ha diseñado para evaluar la capacidad de un compuesto para alterar la revertir la amnesia escopolamino-inducida en ratas. Un resultado positivo en este paradigma apoya la idea de que el compuesto probado tiene potenciales efectos de mejora en la cognición, una meta importante para algunos trastornos del SNC. Brevemente, un Sistema de Evitación Gemini (San Diego Instruments) fue utilizado para estos experimentos. Durante el período de habituación, las ratas recibieron una inyección subcutánea de solución salina. El día de la adquisición, cada rata recibió una inyección subcutánea de 0,5 \mumol/kg de la escopolamina (o salina en el caso del grupo de control del vehículo) 30 minutos antes de ser colocados en las cámaras. Cinco minutos después de la inyección de escopolamina (o veinticinco minutos antes de colocarse en la cámara), se administró a cada rata una inyección subcutánea con una de cuatro dosis de los ingredientes que componen la composición farmacéutica. Treinta minutos después de la inyección de escopolamina o vehículo, cada rata fue colocada en la cámara iluminada de forma brillante, frente a la puerta corredera. Después de diez segundos, la puerta que separa las cámaras abiertas permite acceso a la cámara oscura. El tiempo para entrar en la cámara oscura fue medido. Inmediatamente después de la entrada a la cámara oscura, la rata recibió una leve descarga eléctrica en la pata (0,5 mAmp) durante 2 segundos de duración. Veinticuatro horas después de la práctica, cada rata fue colocada en la cámara iluminada frente a la puerta corredera. Treinta segundos más tarde la puerta se abrió y a la rata se le permitió entrar en la cámara oscura. Al entrar en la cámara oscura la puerta se cerró y la rata fue retirada del aparato (sin descarga eléctrica). Si la rata no entraba en la cámara oscura en un periodo de 300 segundos, se registraba una puntuación límite de 300 segundos para la rata, y la rata se retiraba del aparato y volvía a su jaula. Tras la inyección sub-cutánea salina, los animales no fueron dañados cognitivamente y no entraron en la cámara de evitación. La latencia es considerablemente más larga (> 70 segundos, de media) que las hechas amnésicas con escopolamina (latencia de menos de 10 segundos, de media). Tras el tratamiento con tacrina de 1,2, 4, y 12 \mumol/kg; la latencia se mantuvo inalterada a 1,2 mmol/kg (no significativamente diferente de la escopolamina), y se aumentó a 30 y 25 segundos, a 4 y 12 \mumol/kg, respectivamente. Tras el tratamiento con (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-amina a 0,6; 1 y 3 \mumol/kg, la latencia aumentó a aproximadamente 25, 55 y 20 segundos, respectivamente. La combinación coadministrada de la tacrina (1,2 \mumol/kg) y (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-amina (0,6 \mumol/kg) produjo una latencia aumentada a 40 segundos, la cual fue mayor que cualquier componente solo. Además, la combinación coadministrada proporcionó una latencia aumentada a una dosis submaximal de tacrina.

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Referencias citadas en la descripción

Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción

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\bullet US 4663318 A, Davis

\bullet EP 703901 A

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\bullet WO 9313100 A

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\bullet WO 9640682 A

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Claims (17)

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva farmacéuticamente de al menos dos componentes, uno de los componentes siendo un agonista nicotínico, y uno de los componentes siendo un inhibidor de acetilcolinesterasa.

2. La composición de la Reivindicación 1 donde el agonista nicotínico posee selectividad para el subtipo \alpha4\beta2 de un receptor nicotínico.

3. La composición de la Reivindicación 1 donde el agonista nicotínico posee selectividad para el subtipo \alpha4\beta4 de un receptor nicotínico.

4. La composición de la Reivindicación 1 donde el agonista nicotínico es una amina aril-sustituida.

5. La composición de la Reivindicación 1 donde el agonista nicotínico es E- metanicotina.

6. La composición de la Reivindicación 1 donde el agonista nicotínico es (2S)-(4B)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-amina.

7. La composición de la Reivindicación 1 en que el inhibidor de acetilcolinesterasa es tacrina.

8. Una composición según cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 7 para su uso en la medicina.

9. Uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de de una composición farmacéutica que incorpora un agonista nicotínico y un inhibidor de la acetilcolinesterasa en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC).

10. Una composición farmacéutica que incorpora un agonista nicotínico y un inhibidor de la acetilcolinesterasa para el uso en la prevención o tratamiento de un trastorno en el sistema nervioso central (SNC).

11. El uso de la Reivindicación 9 o la composición de la Reivindicación 10 en donde el trastorno del sistema nervioso central (SNC) se selecciona de un grupo consistente en demencia presenil (inicio precoz de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia de tipo Alzheimer), Parkinsonismo, incluyendo la enfermedad de Párkinson, la enfermedad de Huntington, la discinesia tardía, la hipercinesia, la manía, la dislexia, la esquizofrenia y el síndrome de Tourette.

12. El uso de Reivindicación 9 o la composición de la Reivindicación 10 en donde el agonista nicotínico posee selectividad para el subtipo \alpha4\beta2 de un receptor nicotínico.

13. El uso o la composición de la Reivindicación 12, mediante la cual el agonista nicotínico posee una selectividad para el subtipo \alpha4\beta4 de un receptor nicotínico.

14. El uso de Reivindicación 9 o la composición de la Reivindicación 10 en donde el agonista nicotínico es una amina aril-sustituida.

15. El uso de Reivindicación 9 o la composición de la Reivindicación 10 que el agonista nicotínico es E-metanicotina.

16. El uso de Reivindicación 9 o la composición de la Reivindicación 10 en donde el agonista nicotínico es (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-amina.

17. El uso de Reivindicación 9 o la composición de la Reivindicación 10 en donde el inhibidor de la acetilcolinesterasa es tacrina.