KR20010072631A - 중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

약학적 조성물이 약학적으로 유효량의 적어도 2가지 성분을 포함하는데, 이들 성분들 중 하나는 니코틴 콜린성 수용체와 상호작용할 수 있는 니코틴 화합물(예컨대, E-메타니코틴과 같은 니코틴 촉진제)이고, 이들 성분들 중 하나는 아세틸콜린에스테라제 억제자(예컨대, 태크린)이다. 상기 약학적 조성물은 알츠하이머병과 같은 CNS 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders}
중추신경계(CNS) 질환은 신경계 장애의 한 형태이다. CNS 질환은 약물로 유도될 수 있고; 유전적 소인(素因), 감염 또는 외상에 기인될 수 있으며; 또는 미지의 병인학일 수 있다. CNS 질환은 신경정신병 질환, 신경성 질환 및 정신질환을 포함하고, 신경퇴행성 질환, 행동장애(behavioral disorder), 인지장애(cognitivedisorder) 및 인지영향장애(cognitive affective disorder)를 포함한다. 임상적 징후가 CNS 기능장애(즉, 부적절한 수준의 신경전달물질(neurotransmitter) 방출, 신경전달물질 수용체의 부적절한 특성 및/또는 신경전달물질과 신경전달물질 수용체간의 부적절한 상호작용)에 기인하는 몇몇 CNS 질환들이 있다. 몇몇 CNS 질환들은 콜린성 결함, 도파민성 결함, 아드레날린성 결함 및/또는 세로토닌성 결함에 기인할 수 있다. 상대적으로 흔히 발생하는 CNS 질환은 초로성 치매(presenile dementia)(초기 알츠하이머병), 노인성 치매(senile dementia)(알츠하이머형 치매), 파킨슨병을 포함하는 파킨슨증, 루이 소체 질병(Lewy body disease; LBD), 핵상 마비(supranuclear palsy; SNP), 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 운동과다증(hyperkinesia), 조증(躁症)(mania), 주의력결핍증(attention deficit disorder), 불안증, 독서장애증(dyslexia), 정신분열증(schizophrenia) 및 뚜렛증후군(Tourette's syndrome)을 포함한다.
니코틴은 수많은 약리학적 효과를 갖는 것으로 알려져 있다(예를 들어, Pullan et al.,N.Engl.J.Med.330: 811-815 (1994)). 그러한 효과들 중 특정효과는 신경전달물질이 방출될 때의 효과와 관련될 수 있다. 예를 들어, 스작-쉬 등(Sjak-shie et al.,Brain Res. 624: 295 (1993))에서는 니코틴의 신경보호효과가 제안되어 있다. 니코틴을 복용하였을 때, 뉴런에 의한 아세틸콜린 및 도파민의 방출은 로우웰 등(Rowell et al.,J.Neurochem.43: 1593 (1984); Rapier et al.,J.neurochem. 50: 1123 (1988); Sandor et al.,Brain Res. 567: 313 (1991) 및 Vizi.Br.J.Pharmacol. 47: 765 (1973))에 의해 보고되었다. 니코틴을 복용하였을때, 노르에피네프린의 방출은 홀 등(Hall et al.,Biochem.Pharmacol. 21: 1829 (1972))에 의해 보고되었다. 니코틴을 복용하였을 때, 세로토닌의 방출은 헤리 등(Hery et al.,Arch.Int.Pharmacodyn.Ther. 296: 91 (1977))에 의해 보고되었다. 니코틴을 복용하였을 때, 글루타민의 방출은 토드 등(Toth et al.,Neurochem Res.17: 265 (1992))에 의해 보고되었다. 게다가, 보고된 바에 의하면 니코틴은 특정 질환의 치료에 사용되는 특정 약학적 조성물의 약리학적 행동의 유효성을 증가시킨다(Sanberg et al.,Pharmacol.Biochem.& Behavior46: 303 (1993); Harsing et al.,J.Neurochem.59: 48 (1993) 및 Hughes,Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40 (1994)). 나아가, 니코틴의 다양한 다른 유용한 약리학적 효과들이 제안되었다(Decina et al.,Biol.Psychiatry28: 502 (1990); Wagner et al.,Pharmacopsychiatry21: 301 (1988); Pomerleau et al.,Addictive Behaviors9: 265 (1984); Onaivi et al.,Life Sci.54(3): 193 (1994); Tripathi et al.,JPET221: 91-96 (1982) 및 Hamon,Trend in Pharmacol. Res.15: 36).
다양한 니코틴 화합물들이 다양한 CNS 질환을 포함하는 다양한 상태 및 질환 치료용으로 유용하다고 보고되었다(예를 들어, Williams et al.,DN&P7(4): 205-227 (1994), Arneric et al.,CNS Drug Rev.1(1): 1-26 (1995), Arneric et al.,Exp.Opin.Invest.Drugs5(1): 79-100 (1996), Bencherif et al.,JPET279: 1413 (1996), Lippiello et al.,JPET279: 1422 (1996), Damaj et al.,Neuroscience(1997), Lin et al.,J.Med.Chem. 40: 385-390 (1997), Holladay et al.,J.Med.Chem.40(28): 4169-4194 (1997), Bannon et al.,Science279: 77-80(1998). PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, 벤쉐리프 등(Bencherif et al)의 미국특허 제 5,583,140호, 덜 등(Dull et al)의 미국특허 제 5,597,919호, 스미스 등(Smith et al)의 미국특허 제 5,604,231호 및 덜 등(Dull et al)의 미국특허 제 5,616,716호).
다양한 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제자들이 다양한 CNS 질환을 포함하는 다양한 상태 및 질환 치료용으로 유용하다고 보고되었다. AChE 억제자들은 내인성(endogenous) 신경전달물질인 아세틸콜린(ACh)을 가수분해하는 효소인 에세틸콜린에스테라제의 활성을 제한하고, 상기와 같이, 보고된 바에 의하면 AChE 억제자들은 그것으로 치료되는 환자에서 존재하는 ACh의 수준을 보존하며, 보고된 바에 의하면 CNS 내에서 세포외 ACh의 결과적인 증가는 중앙 콜린성 기능저하를 회복시키고 따라서 기억력과 인지력을 향상시킨다. 하나의 상업적으로 구입가능한 AChE 억제자인 코그넥스(Cognex)는 태크린 하이드로클로라이드(tacrine hydrochloride)를 함유하는 캡슐로서 알츠하이머병 치료제로서 시판되고 있고, 워너-람버트 회사의 파르케-데이비스 디비젼(Parke-Davis Division of Warner-Lambert Company)으로부터 구입가능하다. 또다른 상업적으로 구입가능한 AChE 억제자인 아리셉트(Aricept)는 도네제필 하이드로클로라이드(donezepol hydrochloride)를 함유하는 캡슐이고, 에이사이(Eisai)로부터 구입가능하다. 다른 보고된 AChE 억제자는 니켄(Nikken) 제약회사의 아미린(Amirine), 수미토모(Sumitomo)의 SW-10888, 메디오라눔 파마소티시-안젤리니(Mediolanum Pharmaceutici-Angelini)의 MF-217, 훽스트-러셀(Hoesht-Russel)의 Ro 45-5934, HP-290, 산도즈(Sandoz)의 ENA 713, 훽스트의 이타멜린(Itameline), 베이어-윌레스(Bayer-Wiles)의 메트리포네이트 (Metrifonate), 다케다(Takeda)의 Tak 177, 화이자(Pfizer)의 CP 118.954, 내드하임(Naedheim) 제약회사의 갈란타민(Galanthamine), 오노(Ono)의 ONO 1603, 마리온 메럴 다우(Marion Merrel Dow)의 지프로실론(Zifrosilone)이 있다. 예를 들어, 이러한 AChE 억제자들은 브루파니 등(Brufani et al.,Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 171-177 (1996); Schmidt et al.,Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 217-221 (1996); Vargas et al.,Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 251-255 (1996); Greig et al.,Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy,eds. Becker et al., pp. 231-237 (1996); 및 Giacobini,Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 187-204 (1996))에 개시되어 있다. 그러한 AChE 억제자들은 엡타스티그마인(eptastigmine), 메트리포네이트 (metrifonate) 및 펜세린(phenserine)을 포함한다. 그러나, 특정 AChE 억제자는 제한된 유효성을 가지고, 적정하기가 어려우며, 간기능에 영향을 미칠 수 있고, 많은 질병 상태에서 금기시되며, 그리고 부작용(예컨대, 간독성, 두통, 근육통, 메스꺼움/구토, 소화불량, 현기증, 운동실조(ataxia), 식욕부진 및 설사)을 초래할 수 있다.
그러한 상태 또는 질환에 영향을 받기 쉽거나 고생하는 환자에게 환자내의 ACh 수준에 영향을 줄 수 있는 치료제를 투여하는 것에 의해 상태 및 질환을 예방하고 치료하기 위한 유용한 방법을 제공하는 것이 요구된다. 특정 질환(예컨대,CNS 질병)으로 고생하는 개인에게 니코틴 약리학을 갖고, 유익한 효과(예컨대, CNS의 기능에 대해)를 나타내나, 어떠한 중요한 관련 부작용을 주지 않는 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것에 의해 그러한 질환의 증상차단제를 제공하는 것은 매우 유익할 것이다. 니코틴 수용체와 상호작용하여 CNS의 기능에 영향을 줄 수 있는 잠재력을 갖는 것과 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이 매우 바람직할 것이나, CNS의 기능에 영향을 줄 수 있는 충분한 양으로 사용되었을 때, 화합물이 바람직하지 못한 부작용(예컨대, 골격근과 신경절 부위에서의 상당한 활성)을 유도하는 잠재력을 갖는 그러한 수용체 서브타입에 중요한 영항을 주지 않는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 아세틸콜린 수준에 영향을 줄 수 있는 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase)를 억제할 수 있는 적어도 하나의 성분과 니코틴 콜린성 수용체(nicotinic cholinergic receptor)(예컨대, 특이적 니코틴 수용체 서브타입의 적어도 하나의 촉진제(agonist))와 상호작용할 수 있는(예컨대, 활성화시킬 수 있는) 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 다양한 상태 및 질환, 구체적으로 중추신경계 및 자율신경계(autonomic nervous system)의 기능장애와 관련된 상태 및 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 다양한 상태 또는 질환, 구체적으로는 니코틴 콜린성 신경전달의 기능장애로 특징지워지는 그러한 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 정상적인 신경전달물질 방출의 변화로 특징지워지는 중추신경계(CNS) 질환과 같은 질환을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법들은 피검자인 그러한 질환으로 고생하거나 영향을 받기 쉬운 환자에게 유효량의 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것과 연관되어 있다. 구체적으로 (i) 니코틴 콜린성 수용체(예를 들면, α4β2 니코틴 아세틸콜린성 수용체(nAChR) 서브타입에 대해 선택되는 니코틴 촉진제 및/또는 α4β4 nAChR 서브타입에 대해 선택되는 니코틴 촉진제)와 상호작용할 수 있는 적어도 하나의 니코틴 화합물, 및 (ii) 아세틸콜린에스테라제의 활성을 억제할 수 있는 성분(즉, 아세틸콜린에스테라제 억제제)의 공동투여(co-administration)와 연관된 방법에 관심이 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효 복용량의 성분은 (i) 니코틴 콜린성 수용체(예를 들어, α4β2 니코틴 아세틸콜린성 수용체(nAChR) 서브타입에 대해 선택되는 니코틴 촉진제 및/또는 α4β4 nAChR 서브타입에 대해 선택되는 니코틴 촉진제)와 상호작용할 수 있는 화합물, 및 (ii) AChE 억제자의 준최대 복용량(submaximal dose)의 조합을 포함한다.
또다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 그러한 약학적 조성물은 적절한 니코틴 수용체 부위(예컨대, 니코틴 촉진제)와 상호작용할 수 있는 능력을 갖는 화합물, 및 AChE 억제자인 화합물을 포함한다. 따라서, 그러한 약학적 조성물은 다양한 상태 및 질환, 구체적으로 정상적인 신경전달물질 방출의 변화에 의해 특징지워지는 질환을 예방하거나 또는 치료하는데 있어서 치료제로서 작용할 수 있는 능력을 갖는다.
본 발명의 약학적 조성물은 CNS 질환의 예방 및 치료용으로 유용하다. 각각의 약학적 조성물은 상기 조성물의 적어도 하나의 성분이 (i) 니코틴 약리학을 나타내고 CNS에서 니코틴 수용체 부위에 영향을 미치는(예컨대, 니코틴 수용체를 활성화시키기 위해서 약리학적 촉진제로서 작용하는), 그리고 (ii) 신경전달물질 분비를 유도하고, 따라서 그러한 질병과 관련된 증상을 예방하고 억제하는 잠재력을 갖고; 상기 조성물의 적어도 하나의 성분이 내인성 신경전달물질인 아세틸콜린을 가수분해하는 효소인 AChE를 억제하는 잠재력을 갖는다는 점에서, 특정 CNS 질환으로 고생하고 그러한 질환의 임상적 징후를 나타내는 개인에게 치료적 잇점을 제공한다. 게다가, 상기 화합물들은 (i) 환자 뇌의 니코틴 콜린성 수용체의 수를 증가시키고, (ii) 신경보호 효과를 나타내며, 그리고 (iii) 특정 수준의 니코틴 촉진제 또는 AChE 억제자와 연관되어 있는 상당한 반대 부작용(예컨대, 증가된 심장박동률, 혈압의 변화, 간독성, 두통, 근육통, 메스꺼움/구토, 소화불량, 현기증, 운동실조, 식욕부진 및 설사)을 제공하지 않는 잠재력을 갖는 것으로 기대된다. 본 발명의 약학적 조성물은 CNS 질환의 예방 및 치료에 대해 효과적이고 안전한 것으로 여겨진다.
본 발명의 상기 기술한 사항 및 다른 태양들이 하기의 상세한 설명 및 실시예에서 보다 상세하게 설명된다.
니코틴 콜린성 수용체와 상호작용할 수 있는 화합물은 다양할 수 있다. 그러한 화합물들은 니코틴 약리학을 나타낸다. 그러한 화합물들은 상기 화합물들이 적절한 수용체 서브타입(예컨대, 그러한 화합물들은 1,000nM보다 작은 결합상수를 나타낸다)에 고친화도를 가지고 결합한다는 점에서 니코틴 콜린성 수용체에 선택된다(Cheng et al.,Biochem.pharmacol. 22: 3099 (1973)).
바람직하게는, 상기 화합물들은 니코틴 촉진제들이다. 니코틴 촉진제들은 리간드들이 수용체의 결합 부위와 상호작용을 할 때, 수용체를 활성화시키는(즉, 이온 채널의 개방을 촉진시키는) 리간드이다(Bencherif et al.,JPET279: 1413-1421 (1996)). 본 발명을 수행하는데 유용한 니코틴 촉진제들은 다양할 수 있다. 그러한 촉진제들은 니코틴과 그의 유사체 및 유도체들을 포함한다. 예시적인 니코틴 촉진제들이 레센(Lessen)의 미국특허 제 4,965,074호; 리피엘로 등(Lippiello et al)의미국특허 제 5,242,935호; 칼드웰 등(Caldwell et al)의 미국특허 제 5,276,043호 및 제 5,227,391호; 벤쉐리프 등(Bencherif et al)의 미국특허 제 5,583,140호; 졸테비쯔 등(Zoltewicz et al)의 미국특허 제 5,516,785호; PCT WO 96/31475 및 유럽특허출원 제 588,917호에 개시되어 있다. 인지효과를 제공하는 존재하는 니코틴 촉진제는 α4β2 또는 α4β4 nAChR 서브타입에 결합하는 것으로 관찰된다(Bencherif et al.,CNS Drug Review, 3(4): 325-345 (1998); Wilkie et al.,Biochem.Soc.Trans. 21: 429-431 (1993) 및 Wonnacott et al.,In: Effects of Nicotine on Biological Systems Ⅱ: 87-94 (1995)).
특정 니코틴 촉진제들은 α4β2 nAChR 서브타입에 리간드로 작용한다. 그러한 화합물의 예들은 PCT WO 94/08992에서 개시된 화합물들(예컨대, 헤테로싸이클릭 에테르 유도체)과 PCT WO 92/21339에 개시된 화합물들(예컨대, 이소크사졸(isoxazole) 및 이소티아졸(isothiazole) 화합물)을 포함한다. 특히 바람직한 화합물은 전체적으로 인용문헌에 의해 그 개시내용이 본 발명에 포함되어 있는 칼드웰 등의 미국특허 제 5,212,188호; 덜 등의 미국특허 제 5,597,919호; 덜 등의 미국특허 제 5,616,716호, 루에크로프트 등(Ruecroft et al)의 미국특허 제 5,663,356호 및 크룩스 등(Crooks et al)의 미국특허 제 5,726,316호; 미국특허출원번호 제 09/054,130 및 09/098,285호에 개시된 화합물 타입과 같은, 아릴 치환 아민(예컨대, 메타니코틴, 메타니코틴 유사체 및 유도체)이다.
특정 니코틴 촉진제들은 α4β4 nAChR 서브타입에 리간드로 작용한다. 그러한 화합물의 예들은 PCT WO 96/30372에서 개시된 화합물들(예컨대, 다아자비싸이클로[3.3.1]노난(diazabicyclo[3.3.1]nonane) 유도체)과 리피엘로 등의 미국특허 제 5,242,916호에 개시된 화합물들을 포함한다. 그러한 화합물의 또다른 예가 시비아(Sibia)의 SIB-1553A이다(Lloyd et al.,Life Sciences, 62(17-18): 1601-1606 (1998)).
본 발명을 수행하는데 유용한 아세틸콜린에스테라제 억제자는 다양할 수 있다. 대표적인 아세틸콜린에스테라제 억제자들은 갈란타민 및 그 유사체를 포함하고(데이비스의 미국특허 제 4,663,318호, 캐나다 특허 제 2,180,703호 및 PCT WO 8808708), 그러한 화합물들은 유럽특허출원 제 411,534호와 플라나간 등(Flanagan et al)의 미국특허 제 5,231,093호, 에플란드 등(Effland et al)의 미국특허 제 5,246,947호에 개시되어 있다. 하나의 상업적으로 구입가능한 AChR 억제자인 코그넥스(Cognex)는 태크린 하이드로클로라이드(tacrine hydrochloride)를 함유하는 캡슐로서 AD 치료제로서 시판되고 있고, 워너-람버트 회사의 파르케-데이비스 디비젼(Parke-Davis Division of Warner-Lambert Company)으로부터 구입가능하다. 또다른 상업적으로 구입가능한 AChE 억제자인 아리셉트(Aricept)는 도네제필 하이드로클로라이드(donezepol hydrochloride)를 함유하는 캡슐이고, 에이사이(Eisai)로부터 구입가능하다. 다른 보고된 AChE 억제자는 니켄(Nikken) 제약회사의 아미린(Amirine), 수미토모(Sumitomo)의 SW-10888, 메디오라눔 파마소티시-안젤리니(Mediolanum Pharmaceutici-Angelini)의 MF-217, 훽스트-러셀(Hoesht-Russel)의 Ro 45-5934, HP-290, 산도즈(Sandoz)의 ENA 713, 훽스트의 이타멜린(Itameline), 베이어-윌레스(Bayer-Wiles)의 메트리포네이트(Metrifonate), 다케다(Takeda)의 Tak 177, 화이자(Pfizer)의 CP 118.954, 내드하임(Naedheim) 제약회사의 갈란타민(Galanthamine), 오노(Ono)의 ONO 1603, 마리온 메럴 다우(Marion Merrel Dow)의 지프로실론(Zifrosilone)이 있다. 예를 들어, 이러한 AChE 억제자들은 브루파니 등(Brufani et al.,Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 171-177 (1996); Schmidt et al.,Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 217-221 (1996); Vargas et al.,Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 251-255 (1996); Greig et al.,Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy,eds. Becker et al., pp. 231-237 (1996); 및 Giacobini,Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 187-204 (1996))에 개시되어 있다. 그러한 AChE 억제자들은 엡타스티그마인(eptastigmine), 메트리포네이트 (metrifonate) 및 펜세린(phenserine)을 포함한다. 대표적인 AChE 억제자들은 전체적으로 인용문헌에 의해 그 개시내용이 본 발명에 포함되어 있는 미국특허 제 4,914,102호; 제 5,100,901호; 제 5,102,891호; 제 5,166,181호; 제 5,187,165호; 제 5,288,758호; 제 5,302,593호; 제 5,300,517호; 제 5,338,548호; 제 5,364,864호; 제 5,389,629호; 제 5,391,553호; 제 5,455,245호; 제 5,574,046호; 제 5,602,176호; 제 5,622,976호; 제 5,663,448호; 제 5,693,668호 및 제 5,744,476호; 유럽특허출원 제 268,871호; 제 298,202호; 제 409,676호 및 제 703,901호; 및 PCT WO 93/16690; 96/40682; 97/19059 및 97/38993에 개시되어 있다.
본 발명은 상태 또는 질환의 영향을 받고 있는 피검자에 상태 또는 질환의 예방을 제공하기 위한 방법 및 고생하는 피검자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 상기 방법은 환자에게 어느 정도의 CNS 질환의 진행 예방, CNS 질환의 증상 개선, 및 CNS 질환의 재발 개선을 제공하기 위한 유효량의 약학적 조성물을 투여(즉, 보호효과를 제공)하는 것을 포함한다. 상기 방법은 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 것과 연관되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 다른 타입의 니코틴 화합물 및 AChE 억제자들이 치료제로서 제안되어온 그러한 타입의 상태 및 질환을 치료하는데 유용하다(예를 들어, Williams et al.,DN&P7(4): 205-227 (1994), Arneric et al.,CNS Drug Rev.1(1): 1-26 (1995), Arneric et al.,Exp.Opin.Invest.Drugs5(1): 79-100 (1996), Bencherif et al.,JPET279: 1413 (1996), Lippiello et al.,JPET279: 1422 (1996), Damaj et al.,Neuroscience(1997), Holladay et al.,J.Med.Chem.40(28): 4169-4194 (1997), Bannon et al.,Science279: 77-80 (1998). PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, 벤쉐리프 등(Bencherif et al)의 미국특허 제 5,583,140호, 덜 등(Dull et al)의 미국특허 제 5,597,919호 및 스미스 등(Smith et al)의 미국특허 제 5,604,231호). 본 발명에 따라 치료될 수 있는 CNS 질환은 초로성 치매(presenile dementia)(초기 알츠하이머병), 노인성 치매(senile dementia)(알츠하이머형 치매), 파킨슨병을 포함하는 파킨슨증, 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 운동과다증(hyperkinesia), 조증(躁症)(mania), 주의력결핍증(attention deficitdisorder), 불안증, 독서장애증(dyslexia), 정신분열증(schizophrenia) 및 뚜렛증후군(Tourette's syndrome)을 포함한다.
또한 상기 약학적 조성물은 다양한 다른 성분들을 첨가제 또는 부가물로서 포함할 수 있다. 관련 환경에서 이용될 수 있는 예시적인 약학적으로 허용가능한 성분들 또는 부가물들은 항산화제, 자유라디칼 제거제, 펩타이드, 성장 인자, 항생제, 제균제, 면역억제제, 항응고제, 완충제, 항염증제, 해열제, 시간방출결합제(time release binder), 마취제, 스테로이드 및 코티코스테로이드를 포함한다. 그러한 성분들은 부가적인 치료 잇점을 제공할 수 있고, 약학적 조성물의 치료작용에 영향을 미치도록 작용할 수 있으며, 또는 약학적 조성물의 투여 결과로 나타날 수 있는 임의의 잠재적인 부작용을 예방하기 위해 작용할 수 있다. 특정 상황에서, 본 발명의 약학적 조성물은 특정 질환을 예방하거나 치료하기 위해 의도된 다른 화합물들을 갖는 제제의 일부분으로 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 투여되는 방식은 다양할 수 있다. 그러한 조성물의 성분들은 흡입에 의해(예를 들면, 에어로졸의 형태로 코로 흡입하거나 또는 브룩스 등의 미국특허 제 4,922,901호에 개시된 형태의 운반 물질을 이용하여); 국소적으로(예를 들면, 로션형태로); 구강으로(예를 들면, 수성 또는 비수성 액체와 같은 용매내에서 또는 고체 담체 내에서 액체 형태로); 정맥내로(예를 들면, 덱스트로스 또는 함염물(saline) 용액내에서); 주사 또는 주입으로(예를 들면, 서스펜선으로 또는 약학적으로 허용가능한 액체 또는 액체의 혼합물에서 에멀전으로); 경막내로(intrathecally); 내뇌강으로(intracerebro ventricularly); 또는경피로(transdermally)(예를 들면, 경피패치를 사용하여) 투여될 수 있다. 상기 조성물을 벌크 활성 화학물질(bulk active chemical)의 형태로 투여하는 것이 가능함에도 불구하고, 효율적이고 효과적인 투여를 위해서 각 조성물을 제제의 형태로 공급하는 것이 바람직하다. 상기 조성물들을 투여하기 위한 예시적인 방법들은 숙련된 기술자에게 분명해질 것이다. 예를 들면, 상기 조성물들은 약학적으로 허용가능한 담체와 결합하여 투여될 수 있고, 그렇게 해서 정제, 경젤라틴 캡슐의 형태로 또는 시간 방출 캡슐로서 투여될 수 있다. 또다른 예로서, 상기 조성물들은 노바티스 및 알자 코퍼레이션(Novatis and Alza Corporation)으로부터 구입가능한 패치 기술의 형태를 사용하여 경피로 운반되어질 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여는 온혈(warm-blooded) 동물(예컨대, 마우스, 쥐(rat), 고양이, 토끼, 개, 돼지, 암소 또는 원숭이와 같은 동물)에 대해 단속적일 수 있고, 또는 점진적으로, 연속적으로, 일정하게 또는 조절된 속도일 수 있으나; 유리하게는 인간에게 투여하는 것이 바람직하다. 게다가, 상기 약학적 조성물이 투여되는 하루의 시간과 하루당 시간의 수는 다를 수 있다. 바람직하게 투여함으로써 약학적 조성물의 활성 성분이 CNS의 기능에 영향을 미치는 피검자의 체내에 있는 수용체 부위와 상호작용을 한다. 보다 구체적으로, CNS 질환을 치료하는데 있어서, 바람직하게 투여함으로써 CNS의 기능시 효과를 갖는 적절한 수용체 서브타입상의 효과를 최적화하고, 반면에 근육형 수용체 서브타입상의 효과를 최소화한다. 본 발명의 조성물들을 투여하기 위한 다른 적절한 방법들이 전체적으로 인용문헌에 의해 그 개시내용이 본 발명에 포함되어 있는 스미스 등의 미국특허 제 5,604,231호에 기술되어 있다.
상기 약학적 조성물의 적당한 복용량은 질환 증상의 발생을 예방하거나 환자가 고생하는 질환의 몇몇 증상을 치료하기 위해 효과적인 양이다. 소정의 약리학적 또는 치료적 효과를 나타내기에 충분한 양은 "유효량(effective amount)", "치료량(therapeutic amount)" 또는 "유효 복용량(effective dose)"으로 의미되며, 따라서 상기 질환의 효과적인 예방 또는 치료를 가능하게 한다. 상기 유효 복용량은 환자의 상태, 질환 증상의 심한 정도, 및 약학적 조성물이 투여되는 방식과 같은 인자들에 의존하여 다양할 수 있다. 상기 조성물의 유효 복용량은 환자마다 다를 수 있고, 일반적으로 CNS 효과 또는 다른 소정의 치료적 효과의 발생을 개시할 수 있는 양을 포함하나, 바람직하지 못한 부작용이 관찰되는 양보다 미만이다. 따라서, CNS 질환을 치료할 때, 조성물의 유효량은 피검자의 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 가로질러 통과하기에 충분한 양이고; 상기 성분들 중 하나에 대하여 상기 피검자의 뇌에서 적절한 수용체 부위에 결합하기에 충분한 양이며 바람직하게는 적절한 니코틴 수용체 서브타입을 활성화시키기에(예컨대, 신경전달물질 분비를 제공하고, 따라서 효과적인 질환의 예방 또는 치료를 가능하게 하는) 충분한 양이고; 상기 조성물의 성분에 대하여 상기 피검자의 뇌 내에서 AChE의 수준에 영향을 미치기에 충분한 양이다. 질환의 예방은 질환 증상의 개시를 지연시키는 것에 의해 명백해진다. 상기 질환의 치료는 질환과 연관된 증상의 감소 또는 질환 증상의 재발을 개선시키는 것에 의해 명백해진다.
본 발명은 (i) 조성물의 임의의 또는 모든 성분들의 유효량, 또는 (ii) 상기 조성물의 임의의 또는 모든 성분들의 준역치(sub-threshold) 또는 준최대량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것과 연관되어 있다. 준최대 복용량은 소정의 치료적 효과를 제공하는데 효과적이지 못한 복용량이다; 즉, 활성 복용량보다 적은 복용량이다. 성분들은 준최대 복용량에서 사용된다(예를 들면, 일반적으로 상기 성분의 활성 복용량의 100퍼센트보다 적은, 종종 75퍼센트보다 적은, 자주 50퍼센트보다 적은, 및 심지어 25퍼센트보다 적은 양이다). 따라서, 상승작용 혼합물로서 사용되지 않는 경우 유효 복용량에서 임의의 이러한 화합물들과 연관된 부작용을 최소화하기 위한 포텐셜이 제공된다. 그러나, 결합되어 사용될 때, 상기 성분들은 인지 기능상 다른 경로들 사이에서 작용하여 이러한 화합물들의 유익한 효과를 최대화시킨다. 다시 말하면, 심지어 상기 약학적 조성물의 각 성분이 각각의 최소 유효 복용량보다 적은 양으로 사용된다 하더라도, 성분들의 결합은 치료적 효과를 제공한다.
전통적으로, 상기 약학적 조성물의 일반적인 유효 복용량은 환자 중량의 5mg/kg 보다 적은 양으로 적절한 니코틴 수용체 부위(예컨대, 니코틴 촉진제)와 상호작용할 수 있는 능력을 갖는 화합물을 투여하는 것을 요구한다. 종종, 그러한 화합물들은 환자 중량의 약 1mg/kg 보다 적은 양으로 투여되며, 더욱 종종 환자 중량의 약 100㎍/kg 보다 적게, 그리고 자주 환자 중량의 약 1㎍ 내지 약 100㎍/kg 사이의 양으로 투여되며, 바람직하게는 환자 중량의 약 5㎍ 내지 약 50㎍/kg 사이의 양으로 투여된다. 상기 언급한 유효 복용량은 일반적으로 1회 복용량으로서 또는 24시간에 걸쳐 투여되는 1회 또는 그 이상의 복용량으로서 투여되는 양을 나타낸다.
AChE 억제자는 사용된 특정 형태의 화합물의 양에 의존하여 투여된다(Physicians' Desk Reference). 전통적으로, 약학적 조성물의 유효 복용량은 일반적으로 활성 성분이 태크린 하이드로클로라이드일 때, AChE 억제자를 환자 중량의 약 2mg/kg보다 적은 양으로 투여하는 것을 요구하고, 활성 성분이 도네제필 하이드로클로라이드일 때에는 환자 중량의 약 150㎍/kg보다 적은 양으로 투여하는 것을 요구한다. 예를 들면, 태크린 하이드로클로라이드의 경우, 그러한 양은 환자 중량의 약 1.5mg/kg보다 적은 양이고, 종종 환자 중량의 약 1mg/kg보다 적은 양이며, 그리고 자주 환자 중량의 약 200㎍ 내지 약 800㎍/kg 사이이고, 대체적으로 환자 중량의 약 300㎍ 내지 약 600㎍/kg 사이이다. 예를 들면, 도네제필 하이드로클로라이드의 경우, 그러한 양은 환자 중량의 약 100㎍/kg보다 적은 양이고, 종종 환자 중량의 약 75㎍/kg보다 적은 양이며, 그리고 자주 환자 중량의 약 20㎍ 내지 약 70㎍/kg 사이이고, 대체적으로 환자 중량의 약 30㎍ 내지 약 60㎍/kg 사이이다. 상기 언급한 유효 복용량은 일반적으로 1회 복용량으로서 또는 24시간에 걸쳐 투여되는 1회 또는 그 이상의 복용량으로서 투여되는 양을 나타낸다.
본 발명의 방법에 따라 유효량으로 사용될 때, 본 발명의 조성물은 어느 정도의 CNS 질환의 진행 예방, CNS 질환의 증상 개선, 및 어느 정도의 CNS 질환의 재발 개선을 제공하는데 효과적이다. 그러나, 상기 조성물의 그러한 유효량은 바람직하게도 심장혈관 시스템상의 효과, 또는 골격근에 대한 효과를 반영하는 것으로 여겨지는 제조상의 감소된 효과에 의해 증명되듯이, 임의의 상당한 부작용을 유발하기에는 충분하지 않다. 그리하여, 본 발명에 따른 조성물의 투여는 광범위한 치료분야를 제공하고, 특정 CNS 질환의 치료를 효과적으로 제공하며, 부작용이 없도록 한다. 다시 말하면, 본 발명에 따른 조성물의 유효 복용량은 CNS에 소정의 효과를 제공하는데 충분하지만, 바람직하게도 원하지 않는 부작용을 일으키는데는 충분하지 않다. 바람직하게, CNS 질환을 치료하기 위한 본 발명의 조성물의 효과적인 투여는 심각한 정도로 어떤 부작용을 초래하는데 충분한 양의 절반보다 적은 양으로 투여하는 것이다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이나, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이러한 실시예에서, 모든 부(part) 및 퍼센티지는 다른 특별한 기재가 없으면 중량 단위이다.
nAChR 서브타입에 대해 선택된 니코틴 촉진제는 (2S)-(4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐(penten)-2-아민 헤미갈락타레이트(hemigalactarate)이고, 하기 기술에 따라 제조되었다:
(2R)-4-펜텐-2-올(ol)
(2R)-4-펜텐-2-올은 문헌(A.Kalivretenos, J.K.Stille, and L.S.Hegedus, J.Org.Chem. 56: 2883 (1991))에 개시되어 있는 절차에 따라 (R)-(+)-프로필렌 옥사이드로부터 82.5%의 수율로 제조되었다.
(2R)-(4E)-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-올
5-브로모-3-이소프로폭시피리딘(10.26g, 47.50mmol), (2R)-4-펜텐-2-올(4.91g, 57.00mmol), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(106mg, 0.47mmol),트리-o-톨릴포스파인(tolylphosphine)(578mg, 1.90mmol), 트리에틸아민(28.46mL, 204.25mmol), 및 아세토니트릴(30mL)의 혼합물을 밀봉된 글래스 튜브에서 14시간동안 140℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 클로로포름(3×200mL)으로 추출하였다. 상기 결합된 클로로포름 추출물을 소듐 설페이트에 대해 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발에 의해 농축시켜 연노란색(pale-yellow) 오일(8.92g, 85.0%)을 얻었다.
(2R)-(4E)-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-올 p-톨루엔설포네이트
0℃, 건조 피리딘(30mL)에 있는 (2R)-(4E)-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-올(8.50g, 38.46mmol)의 교반용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(14.67g, 76.92mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간동안 교반하였다. 피리딘을 회전 증발에 의해 제거하였다. 톨루엔(50mL)을 잔여물에 첨가하고 회전 증발에 의해 제거하였다. 크루드(crude) 산물을 소듐 비카보네이트(100mL) 포화 용액으로 교반하고 클로로포름(3×100mL)으로 추출하였다. 상기 결합된 클로로포름 추출물을 소듐 설페이트에 대해 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시킨 후, 암갈색(dark-brown), 점성 오일(11.75g, 81.5%)을 얻었다.
(2S)-(4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민
(2R)-(4E)-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-올 p-톨루엔설포네이트(11.00g, 29.33mmol), 메틸아민(200mL, 40% 수용액), 및 에틸알콜(10mL)을 18시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 그후 상기 수용액을 클로로포름(3×100mL)으로 추출하였다. 상기 결합된 클로로포름 추출물을 소듐 설페이트에 대해 건조시키고, 여과시킨 후, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 크루드 산물을 알루미늄 옥사이드에 대한 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에틸 아세테이트-메탄올(7:3, v/v)로 용출하였다. 선택된 분획들을 결합하고 회전 증발에 의해 농축시켜 오일을 생산하였다. 진공 증류로 더 정제하여 0.5mmHg에서 끓는점이 90-100℃인 무색 오일 2.10g(31.0%)을 얻었다.
(2S)-(4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민 헤미갈락타레이트
(2S)-(4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민(2.00g, 8.55mmol)을 에틸알콜(20mL)에 용해시키고, 70℃로 따뜻하게 함으로써 용해를 촉진하였다. 상기 따뜻한 용액을 갈락타릭산(900mg, 4.27mmol)으로 일부분 처리한 후, 물(0.5mL)을 방울방울 첨가하였다. 뜨거울 때 상기 용액을 여과하여 몇몇 불용성 물질을 제거하였다. 상기 여과물을 주위 온도로 냉각시켰다. 그 결과의 결정물을 여과하고, 무수 디에틸에테르로 세척한 후, 40℃ 진공하에서 건조시켜, 녹는점이 140-143℃인 백색의 결정 분말(750mg, 26.0%)을 얻었다.
AChE 억제자인 태크린은 코그넥스(Cognex)로 상업적으로 구입가능하다. 본 실시예를 수행하기 위하여 40mg의 활성 성분을 포함하는 캡릿(caplet)을 사용하였다.
단계를 통한 수동적인 회피 패러다임(step-through passive avoidance paradigm)은 쥐(rat)에서 스코폴아민-유도 기억상실증(amnesia)을 역전시키는 화합물의 능력을 평가하기 위하여 고안된 테스트이다. 이러한 패러다임에서 능동적인결과는 상기 테스트된 화합물이 말기-지점(end-point) 관련 몇몇 CNS 질환에 효과를 향상시키는 잠재적인 인지를 갖는다는 개념을 지지한다. 간략하게, 이러한 실험을 위해 게미니 어보이던스 시스템(Gemini Avoidance System)(San Diego Instruments)을 사용하였다. 익숙해지는 기간동안에, 쥐에 함염물을 피하 주사하였다. 획득하는 날에, 각각의 쥐에 챔버에 넣기 30분 전에 0.5μmol/kg의 스코폴아민(또는 비히클 조절 그룹의 경우에는 함염물)을 피하 주사하였다. 스코폴아민을 주사하고 5분 후에, (또는 챔버에 넣기 25분 전에), 각각의 쥐에 4가지 복용량의 약학적 조성물 성분 물질 중 하나로 피하 주사하였다. 상기 스코폴아민 또는 비히클을 주사하고 30분 후에, 각각의 쥐를 밝게 조명되는 챔버에 넣고, 미닫이문으로부터 멀리 향하도록 하였다. 10초후에, 챔버들을 구분하는 문을 열어서 암실(dark chamber)로 접근하도록 하였다. 암실로 들어가는 시간을 측정하였다. 암실로 들어가자마자, 상기 쥐에 2초간 지속하여 온화한 풋-쇼크(0.5mAmp)를 가하였다. 훈련을 하고 24시간 후에, 각각의 쥐를 미닫이문으로부터 멀리 향하는 명실(light chamber)에 넣었다. 30초후에 상기 문을 열고 상기 쥐가 암실로 들어가도록 하였다. 암실로 들어가자마자 상기 미닫이문을 닫고 상기 쥐를 장치로부터 제거하였다(쇼크를 수행하지 않았다). 만약 상기 쥐가 300초 내에 암실로 들어가지 못하였다면, 그 쥐에 대해서는 300초의 최고 점수를 기록하고, 상기 쥐를 장치로부터 제거하고 우리로 되돌려보냈다. 함염물 피하 주사후에, 동물들은 인지적으로 약화되지 않았고, 회피 챔버에 들어가지 않았다. 잠복기가 스코폴아민을 갖는 기억상실로 여겨지는 쥐보다(10초보다 작은 잠복기, 평균) 뚜렷하게 길었다(>70초,평균). 태크린 1.2, 4, 및 12μmol/kg으로 처리한 후에; 상기 잠복기는 1.2μmol/kg에서는 불변이었고(스코폴아민과 크게 다르지 않았다), 4 및 12μmol/kg에서는 각각 30 및 25초 증가하였다. (2S)-(4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 0.6, 1 및 3μmol/kg으로 처리한 후에는, 각각 잠복기가 대략 25, 55 및 20초 증가하였다. 공동투여되는 태크린(1.2μmol/kg)과 (2S)-(4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민(0.6μmol/kg)의 결합은 잠복기를 40초 증가시켰고, 이는 성분을 단독으로 투여한 것보다 더 큰 수치이다. 나아가, 상기 공동투여되는 결합은 태크린의 준최대 복용량에서 잠복기를 증가시켰다.
상술한 내용들은 본 발명을 설명하는 것이나, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어져서는 안된다. 본 발명은 하기 청구범위 및 하기 청구범위에 포함되는 균등물에 의해 정해진다.

Claims (16)

  1. 성분들 중 하나는 니코틴 콜린성 수용체와 상호작용할 수 있는 니코틴 화합물이고, 성분들 중 하나는 아세틸콜린에스테라제 억제자인, 약학적으로 유효량의 적어도 2가지 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 니코틴 콜린성 수용체와 상호작용할 수 있는 하나의 니코틴 화합물이 니코틴 촉진제(nicotinic agonist)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 니코틴 촉진제가 α4β2 니코틴 수용체 서브타입에 대해 선택성을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 니코틴 촉진제가 α4β4 니코틴 수용체 서브타입에 대해 선택성을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 니코틴 콜린성 수용체와 상호작용할 수 있는 니코틴 화합물이 아릴 치환 아민(aryl substituted amine)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 니코틴 콜린성 수용체와 상호작용할 수 있는 니코틴 화합물이 E-메타니코틴(E-metanicotine)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 니코틴 콜린성 수용체와 상호작용할 수 있는 니코틴 화합물이 (2S)-(4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 억제자가 태크린(tacrine)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 피검자에게 니코틴 콜린성 수용체와 상호작용할 수 있는 니코틴 화합물과 아세틸콜린에스테라제 억제자를 포함하는 약학적으로 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료방법.
  10. 제9항에 있어서, 니코틴 콜린성 수용체와 상호작용할 수 있는 니코틴 화합물이 니코틴 촉진제(nicotinic agonist)인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 니코틴 촉진제가 α4β2 니코틴 수용체 서브타입에 대해 선택성을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 니코틴 촉진제가 α4β4 니코틴 수용체 서브타입에 대해 선택성을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 니코틴 콜린성 수용체와 상호작용할 수 있는 니코틴 화합물이 아릴 치환 아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 니코틴 콜린성 수용체와 상호작용할 수 있는 니코틴 화합물이 E-메타니코틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제10항에 있어서, 니코틴 콜린성 수용체와 상호작용할 수 있는 니코틴 화합물이 (2S)-(4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제10항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 억제자가 태크린인 것을 특징으로 하는 방법.
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