PT1102588E

PT1102588E - Composições farmacêuticas para a prevenção e tratamento de distúrbios no sistema nervoso central que compreendem um análogo de nicotina e um inibidor de acetilcolinesterase

Info

Publication number: PT1102588E
Application number: PT99965348T
Authority: PT
Inventors: Merouane Bencherif
Original assignee: Targacept Inc
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1999-06-02
Publication date: 2009-02-26
Also published as: AU761087B2; ES2322725T3; DE69940199D1; EP1102588B1; EP2018874A2; JP4750945B2; US6218383B1; ES2515120T3; WO2000007600A1; CA2335012C; MXPA01001435A; PT2018874E; ATE418986T1; CY1115589T1; EP1102588A1; DK1102588T3; DK2018874T3; BR9912805A; KR100705434B1; AU4328599A

Description

ΕΡ 1 102 588/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas para a prevenção e tratamento de distúrbios no sistema nervoso central que compreendem um análogo de nicotina e um inibidor de acetilcolinesterase"

Antecedentes do invento 0 presente invento refere-se a composições farmacêuticas, e especialmente a composições farmacêuticas que incorporam compostos capazes de influenciar os níveis de acetilcolina. Mais especialmente, o invento refere-se a composições farmacêuticas que incorporam pelo menos um componente capaz de inibir a acetilcolinesterase, e pelo menos um agonista nicotínico. Descrevem-se igualmente métodos de tratamento de uma grande variedade de condições e distúrbios, e especialmente condições e distúrbios relacionados com a disfunção dos sistemas nervosos central e autónomo.

Os distúrbios do sistema nervoso central (SNC) são um tipo de distúrbio neurológico. Os distúrbios do SNC podem ser induzidos por drogas; podem ser atribuídos a predisposição genética, infecção ou trauma; ou podem ser de etiologia desconhecida. Os distúrbios do SNC compreendem distúrbios neuropsiquiátricos, doenças neurológicas e doenças mentais; e incluem doenças neurodegenerativas, distúrbios comportamentais, distúrbios cognitivos e distúrbios cognitivo-afectivos. Existem vários distúrbios do SNC cujas manifestações clínicas foram atribuídas a disfunções do SNC (ou seja, distúrbios resultantes de níveis inapropriados de libertação de neurotransmissores, e/ou interacção inadequada entre os neurotransmissores e os receptores de neurotransmissores). Vários distúrbios do SNC podem ser atribuídos a uma deficiência colinérgica, uma deficiência dopaminérgica, uma deficiência adrenérgica e/ou uma deficiência serotonérgica. Os distúrbios do SNC relativamente frequentes incluem demência pré-senil (início precoce da doença de Alzheimer), demência senil (demência do tipo Alzheimer), Parkinsonismo incluindo a doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy (DCL), paralisia supranuclear progressiva (PSP), Coreia de Huntington, discinesia tardia, ΕΡ 1 102 588/ΡΤ 1/2

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos dois componentes, em que um desses componentes é um agonista nicotinico e um desses componentes é um inibidor de acetilcolinesterase. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista nicotinico possui selectividade por um subtipo de receptor nicotinico α4β2. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista nicotinico possui selectividade por um subtipo de receptor nicotinico α4β4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista nicotinico é uma amina substituída com arilo. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista nicotinico é E-metanicotina. 6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista nicotinico é (2S)-(4B-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina. 7. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor de acetilcolinesterase é tacrina. 8. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilização em medicina. 9. Utilização de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que incorpora um agonista nicotinico e um inibidor de acetilcolinesterase no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central (SNC). 10. Composição farmacêutica que incorpora um agonista nicotinico e um inibidor de acetilcolinesterase para utilização na prevenção ou tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central (SNC). ΕΡ 1 102 588/ΡΤ 2/2 11. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou composição de acordo com a reivindicação 10, em que o distúrbio no sistema nervoso central (SNC) é seleccionado do grupo que consiste de demência pré-senil (inicio precoce da doença de Alzheimer), demência senil (demência do tipo Alzheimer), Parkinsonismo incluindo doença de Parkinson, Coreia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, mania, dislexia, esquizofrenia e síndrome de Tourette. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou composição de acordo com a reivindicação 10, em que o agonista nicotinico possui selectividade por um subtipo de receptor nicotinico α4β2. 13. Utilização ou composição de acordo com a reivindicação 12, em que o agonista nicotinico possui selectividade por um subtipo de receptor nicotinico α4β4. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou composição de acordo com a reivindicação 10, em que o agonista nicotinico é uma amina substituída com arilo. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou composição de acordo com a reivindicação 10, em que o agonista nicotinico é E-metanicotina. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou composição de acordo com a reivindicação 10, em que o agonista nicotinico é (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou composição de acordo com a reivindicação 10, em que o inibidor de acetilcolinesterase é tacrina.

Lisboa, 2009-02-18 2 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ hipercinesia, mania, transtorno de défice de atenção, ansiedade, dislexia, esquizofrenia e sindrome de Tourette.

Tem-se sugerido uma série de efeitos farmacológicos à nicotina. Refira-se, por exemplo, Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330:811-815 (1994). Alguns destes efeitos podem estar relacionados com efeitos associados à libertação de neurotransmissores. Ver, por exemplo, Sjak-shie et al., Brain Res. 624:295 (1993), onde se propõe efeitos neuroprotectores para a nicotina. A libertação de acetilcolina e de dopamina pelos neurónios após administração de nicotina foi relatada por Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier et al., J Neurochem. 50:1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567:313 (1991) e Vizi, Sr. J. Pharmacol. 47:765 (1973). A libertação de noradrenalina pelos neurónios após administração de nicotina foi descrita por Hall et al., Blochem. Pharmacol. 21:1829 (1972). A libertação de serotonina pelos neurónios após administração de nicotina foi relatada por Hery et al., Arch. Int. Pharmacodvn. Ther. 296:91 (1977). A libertação de glutamato por neurónios após administração de nicotina foi relatada por Toth et ai., Neurochem Res. 17:265 (1992). Para além disto, a nicotina alegadamente potencializa o comportamento farmacológico de certas composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de determinadas distúrbios. Refira-se Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) e Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Além disso, têm sido sugeridos vários outros efeitos farmacológicos benéficos da nicotina. Refira-se Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi et al., Life Sei. 54 (3) :193(1994); Tripathi et al., JPET 221:91-96 (1982) e Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15:36. Vários compostos nicotinicos são referidos como sendo úteis para tratar uma variedade de condições e distúrbios, incluindo vários distúrbios do SNC. Ver, por exemplo, Williams et al. DN&P 7(4):205-227 (1994), Americ et al., SNC Drug Rev. KD : 1-26 (1995), Americ et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., 3 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ

Neuroscience (1997), Lin et al., J. Med. Chem. 40:385-390 (1997), Holladay et al., J Med. Chem. 40(28):4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279:77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, e as Patentes U.S. Nos. 5583140 de Bencherif et al., 5597919 de Dull et al., 5604231 de Smith et al. e 5616716 de Dull et al.

Diversos inibidores de acetilcolinesterase (AChE) têm sido referidos como sendo úteis no tratamento de uma variedade de condições e distúrbios, incluindo vários distúrbios do SNC. Os inibidores da AChE limitam a actividade da enzima acetilcolinesterase que hidrolisa o neurotransmissor endógeno acetilcolina (ACh); e, como tal, alegadamente os inibidores da AChE conservam os níveis existentes de ACh em pacientes tratados com estes, e o consequente aumento na ACh extracelular no SNC alegadamente restaura a hipofunção colinérgica central e, consequentemente, melhora a memória e cognição. Um inibidor da AChE comercialmente disponível, o Cognex, que é comercializado como tratamento para a doença de Alzheimer na forma de cápsula contendo cloridrato de tacrina, pode ser obtido na Companhia Warner-Lambert, Divisão Parke-Davis. O Aricept é outro inibidor da AChE comercialmente disponível que consiste de uma cápsula contendo cloridrato de donepezilo e que se pode obter em Eisai. Entre outros inibidores divulgados para a AChE constam Amirina de Nikken Pharmaceuticals, SW-10888 de Sumitomo, MF-217 de Mediolanum Pharmaceutici-Angelini, Ro 45-5934, HP-290 de Hoechst-Russel, ENA 713 de Sandoz, Itamelina de Hoechst, Metrifonato de Bayer-Wiles, Tak 177 de Takeda, CP 118.954 de Pfizer, Galantamina de Naedheim Pharmaceuticals, ONO 1603 de Ono, Zifrosilone de Marion Merrel Dow. Veja, por exemplo, os inibidores da AChE indicados por Brufani et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, Becker et al. (eds.), pp. 171-177 (1996); Schmidt et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, Becker et al. (eds.), pp. 217-221 (1996); Vargas et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, Becker et al. (eds.), pp. 251-255 (1996); Greig et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, Becker et al. (eds.), pp. 231-237 (1996); e Giacobini, Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, Becker et al. (eds.), pp. 187-204 (1996). Estes inibidores da AChE incluem eptastigmina, metrifonato e 4 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ fenserina. Porém, certos inibidores da AChE possuem uma eficácia limitada, são difíceis de titular, podem afectar o fígado, são contra-indicados em muitos estádios de doenças, e podem ter efeitos secundários (por exemplo, hepatotoxicidade, cefaleia, mialgia, náuseas/vómitos, dispepsia, tonturas, ataxia, anorexia e diarreia).

Seria desejável desenvolver um método útil para a prevenção e tratamento de uma condição ou distúrbio através da administração a um doente que sofre de, ou é susceptível a tal condição ou distúrbio, de uma terapêutica capaz de influenciar o nível de ACh desse paciente. Seria extremamente benéfico para os indivíduos que sofrem desses distúrbios (por exemplo, distúrbios do SNC) ter a possibilidade de interromper os seus sintomas através da administração de uma composição farmacêutica tendo um ingrediente activo com farmacologia nicotínica e efeitos benéficos (por exemplo, aquando o funcionamento do SNC), mas sem quaisquer efeitos secundários significativos associados. Seria altamente desejável proporcionar uma composição farmacêutica incorporando um composto que interagisse com os receptores nicotínicos, tais como aqueles que têm o potencial para afectar o funcionamento do SNC, mas que quando empregue numa quantidade suficiente para afectar o funcionamento do SNC, não afectasse significativamente os subtipos de receptores que têm o potencial para induzir efeitos secundários indesejáveis (por exemplo, actividade apreciável no músculo esquelético e em sítios ganglionares).

Resumo do invento 0 presente invento proporciona uma composição farmacêutica conforme a reivindicação 1, e a utilização desta composição conforme a reivindicação 9. Um método para a prevenção ou tratamento de uma variedade de condições ou distúrbios, em particular de distúrbios caracterizados pela disfunção da neurotransmissão colinérgica nicotínica, é também descrito. Descreve-se igualmente um método para a prevenção ou tratamento de distúrbios, tais como distúrbios do sistema nervoso central (SNC) que se caracterizam por uma libertação alterada de neurotransmissores. Os métodos envolvem a administração de uma quantidade eficaz de uma 5 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ composição farmacêutica do presente invento a pacientes que sofrem de, ou são susceptíveis a tais transtornos. Tem especial interesse um método que envolve a co-administração de (i) pelo menos um composto nicotinico capaz de interagir com receptores colinérgicos nicotinicos (por exemplo, um agonista nicotinico selectivo para o subtipo de receptor nicotinico da acetilcolina (nAChR) α4β2, e/ou um agonista nicotinico selectivo para o subtipo de nAChR α4β4), e (ii) um componente capaz de inibir a actividade da acetilcolinesterase (ou seja, um inibidor da acetilcolinesterase). De preferência, os componentes de uma dose eficaz da composição farmacêutica do presente invento incluem uma combinação de doses submáximas de (i) um composto capaz de interagir com os receptores colinérgicos nicotinicos (por exemplo, um agonista nicotinico selectivo para o subtipo de receptor nicotinico da acetilcolina (naChR) α4β2, e/ou um agonista nicotinico selectivo para o subtipo de naChR α4β4), e de (ii) um inibidor da AChE. 0 presente invento refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um agonista nicotinico e um composto que é um inibidor da AChE. Consequentemente, esta composição farmacêutica tem a capacidade para actuar como agente terapêutico na prevenção ou tratamento de uma variedade de condições e distúrbios, especialmente de distúrbios caracterizados por uma libertação alterada de neurotransmissores.

As composições farmacêuticas do presente invento são úteis para a prevenção e tratamento de distúrbios do SNC. Cada composição farmacêutica oferece benefícios terapêuticos aos indivíduos que sofrem de certos distúrbios do SNC e que exibem manifestações clínicas desses distúrbios, já que pelo menos um componente daquela composição tem o potencial para (i) apresentar farmacologia nicotínica e afectar sítios receptores nicotinicos no SNC (por exemplo, actuar como agonista farmacológico para activar receptores nicotinicos), e (ii) causar secreção de neurotransmissores e, consequentemente, prevenir e reprimir os sintomas associados a estas doenças; e pelo menos um componente da composição tem o potencial para inibir a AChE, a enzima que hidrolisa o neurotransmissor endógeno acetilcolina. Além disso, prevê-se 6 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ que os compostos tenham potencial para (i) aumentar o número de receptores colinérgicos nicotínicos no cérebro do paciente, (ii) apresentar efeitos neuroprotectores e (iii) não resultar em apreciáveis efeitos secundários adversos associados à administração de determinados níveis de agonistas nicotínicos ou de inibidores da AChE (por exemplo, aumento da frequência cardíaca, alterações na tensão arterial, hepatotoxicidade, cefaleia, mialgia, náuseas/vómitos, dispepsia, tonturas, ataxia, anorexia e diarreia). Acredita-se que as composições farmacêuticas do presente invento são seguras e eficazes na prevenção e tratamento de distúrbios do SNC. O atrás exposto e outros aspectos do presente invento são explicados em pormenor na descrição detalhada e exemplos apresentados a seguir.

Descrição detalhada do invento

Os compostos capazes de interagir com os receptores colinérgicos nicotínicos podem variar. Estes compostos apresentam farmacologia nicotínica. São selectivos para receptores colinérgicos nicotínicos ligando-se com alta afinidade aos relevantes subtipos de receptores (por exemplo, apresentam constantes de ligação inferiores a 1000 nM) . Refira-se Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973). Preferivelmente, estes compostos são agonistas nicotínicos. Os agonistas nicotínicos são ligantes que activam receptores (ou seja, promovem a abertura de canais iónicos) por interacção com os sítios de ligação desses receptores. Ver, Bencherif et al., JPET 279:1413-1421 (1996). Os agonistas nicotínicos úteis para a realização do presente invento podem variar. Estes agonistas incluem nicotina e os seus derivados e análogos. Agonistas nicotínicos típicos encontram-se nas Patentes U.S. Nos. 4965074 de Leeson, 5242935 de Lippiello et al. ; 5276043 e 5227391 de Caldwell et al.; 5583140 de Bencherif et al.; 5516785 de Zoltewicz et al.; e em PCT WO 96/31475 e Pedido de Patente Europeia No. 588917. Verifica-se que os agonistas nicotínicos existentes que proporcionam benefícios cognitivos ligam-se aos subtipos de nAChR α4β2 ou α4β4. Ver, Bencherif et al. , SNC Drug Review, 3(4):325-345 (1998). Refira-se também Wilkie et al., Biochem. Soc. Trans. 7 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ 21:429-431 (1993) e Wonnacott et al., In: Effects of Nicotine on Biological Systems II: 87-94 (1995).

Certos agonistas nicotínicos actuam como ligantes no subtipo de nAChR α4β2. Exemplos destes compostos incluem os compostos indicados em PCT WO 94/08992 (por exemplo, derivados de éteres heterocíclicos) e os compostos indicados em PCT WO 92/21339 (por exemplo, compostos de isoxazol e de isotiazol). Os compostos especialmente preferidos são aminas substituídas por arilo (por exemplo, metanicotina e análogos e derivados da metanicotina), tais como os tipos de compostos enunciados nas Patentes U.S. Nos. 5212188 de Caldwell et al.; 5597919 de Dull et al.; 5616716 de Dull et al., 5663356 de Ruecroft et al. , e 5726316 de Crooks et al.; e os Pedidos de Patente U.S. com os Nos. de Série 09/054130 e 09/098285.

Certos agonistas nicotínicos actuam como ligantes no subtipo de nAChR α4β4. Exemplos destes compostos incluem os compostos dados em PCT WO 96/30372 (por exemplo, derivados de diazabiciclo[3.3.1]nonano), e os compostos enunciados na Patente U.S. No. 5242916 de Lippiello et al. Outro exemplo deste tipo de composto é o SIB-1553A de Sibia. Ver, Lloyd et al., Life Sciences, 62(17-18):1601-1606 (1998).

Os inibidores da acetilcolinesterase úteis para a realização do presente invento podem variar. Entre os inibidores representativos da acetilcolinesterase constam galantamina e os seus análogos (ver, Patente U.S. No. 4663318 de Davis, Patente Canadiana No. 2180703 e PCT WO 8808708), e os compostos indicados no Pedido de Patente Europeia 411534 e nas Patentes U.S. Nos. 5231093 de Flanagan et al. e 5246947 de Effland et al. Um inibidor de AChR comercialmente disponível, o Cognex, que é comercializado para tratamento da doença de Alzheimer na forma de cápsula contendo cloridrato de tacrina, pode ser obtido na Companhia Warner-Lambert, Divisão Parke-Davis. O Aricept é outro inibidor de AChE comercialmente disponível, o qual consiste de uma cápsula contendo cloridrato de donepezilo e que se pode obter em Eisai. Entre outros inibidores divulgados para a AChE constam Amirina de Nikken Pharmaceuticals, SW-10888 de Sumitomo, MF-217 de Mediolanum Pharmaceutici-Angelini, Ro 45-5934, HP-290 de Hoesht-Russel, ENA 713 de Sandoz, Itamelina de 8 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ

Hoesht, Metrifonato de Bayer-Wiles, Tak 177 de Takeda, CP 118.954 de Pfizer, Galantamina de Naedheim Pharmaceuticals, ONO 1603 de Ono, Zifrosilone de Marion Merrel Dow. Ver, por exemplo, os inibidores da AChE indicados por Brufani et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, Becker et al. (eds.), pp. 171-177 (1996); Schmidt et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, Becker et al. (eds.), pp. 217-221 (1996); Vargas et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, Becker et al. (eds.), pp. 251-255 (1996); Greig et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, Becker et al. (eds.), pp. 231-237 (1996); e Giacobini, Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, Becker et al. (eds.), pp. 187-204 (1996). Estes inibidores da AChE incluem eptastigmina, metrifonato e fenserina. Inibidores representantivos da AChE encontram-se nas Patentes U.S. Nos. 4914102, 5100901, 5102891, 5166181, 5187165, 5288758, 5302593, 5300517, 5338548, 5364864, 5389629, 5391553, 5455245, 5574046, 5602176; 5622976, 5663448, 5693668 e 5744476; nos Pedidos de Patente Europeia Nos. 268871, 298202, 409676, 477903 e 703901; e em PCT WO 93/13100; 93/16690; 96/40682; 97/19059 e 97/38993.

Descreve-se um método para a prevenção de uma condição ou distúrbio num indivíduo susceptível a esta condição ou distúrbio, e para o tratamento de um indivíduo afectado por estes. Por exemplo, o método compreende a administração a um paciente de uma quantidade de uma composição farmacêutica eficaz para proporcionar algum grau de prevenção da progressão de um distúrbio do SNC (ou seja, proporcionar efeitos protectores), melhorar os sintomas de um distúrbio do SNC, e melhorar a reincidência de um distúrbio SNC. O método envolve a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica.

As composições farmacêuticas do presente invento são úteis para tratar os tipos de distúrbios e condições para os quais se propõe como terapêutica outros tipos de compostos nicotinicos e inibidores da AChE. Ver, por exemplo, Williams et al., DN & P 7(4):205-227 (1994), Americ et al., SNC Drug Rev. 1(1):1-26 (1995), Americ et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., 9 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ

Neuroscience (1997), Holladay et al., J Med. Chem 40(28): 4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279:77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, e as Patentes U.S. Nos. 5583140 de Bencherif et al., 5597919 de Dull et al., e 5604231 de Smith et al. Os distúrbios do SNC que podem ser tratados de acordo com o presente invento incluem demência pré-senil (inicio precoce da doença de Alzheimer), demência senil (demência do tipo Alzheimer), Parkinsonismo incluindo a doença de Parkinson, Coreia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, mania, transtorno de défice de atenção, ansiedade, dislexia, esquizofrenia e sindrome de Tourette. A composição farmacêutica pode também incluir vários outros componentes como aditivos ou adjuvantes. Entre os adjuvantes ou componentes farmaceuticamente aceitáveis que são tipicamente empregues em circunstâncias relevantes constam antioxidantes, agentes neutralizadores de radicais livres, péptidos, factores de crescimento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, imunossupressores, anticoagulantes, agentes tampão, agentes anti-inflamatórios, antipiréticos, ligantes de libertação no tempo, anestésicos, esteróides e corticosteróides. Estes componentes podem oferecer benefícios terapêuticos adicionais, actuar no sentido de influenciar a acção terapêutica da composição farmacêutica ou de evitar quaisquer potenciais efeitos secundários que possam resultar da administração da composição farmacêutica. Em certas circunstâncias, a composição farmacêutica do presente invento pode ser empregue como parte de uma formulação juntamente com outros compostos destinados a prevenir ou a tratar um distúrbio específico. A maneira pela qual as composições farmacêuticas são administradas pode variar. Os componentes dessas composições podem ser administrados por inalação (por exemplo, sob a forma de um aerossol quer nasal quer usando o tipo de artigos de entrega apresentados na Patente U.S. No. 4922901 de Brooks et al.); topicamente (por exemplo, na forma de loção); oralmente (por exemplo, na forma líquida contidos num solvente tal como um líquido aquoso ou não-aquoso, ou contidos num veículo sólido); intravenosamente (por exemplo, contidos numa solução de dextrose ou salina); na forma de perfusão ou injecção (como, por exemplo, uma suspensão ou uma 10 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ emulsão num líquido ou mistura de líquidos farmaceuticamente aceitáveis); pelas vias intratecal, intracerebroventricular ou transdérmica (por exemplo, usando um penso transdérmico). Embora seja possível administrar as composições na forma de um químico activo a granel, é preferível apresentar cada composição sob a forma de formulação para uma administração eficiente e eficaz. Os métodos típicos de administração destas composições serão evidentes para o técnico competente. Por exemplo, as composições podem ser administradas juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, e como tal podem ser administradas na forma de um comprimido, uma cápsula de gelatina dura ou uma cápsula de libertação no tempo. Como outro exemplo, as composições podem ser entregues transdermicamente usando os tipos de técnicas de pensos disponíveis da Corporação Novartis Alza. A administração das composições farmacêuticas do presente invento pode ser de forma intermitente, ou a uma velocidade gradual e contínua, constante ou controlada; pode ser a um animal de sangue quente (por exemplo, um mamífero tal como um rato, gato, coelho, cão, porco, vaca, ou macaco), mas, vantajosamente, é administrada de preferência a um ser humano. Além disso, a hora do dia e o número de vezes por dia que a formulação farmacêutica é administrada podem variar. De preferência, a administração é feita de modo a que os ingredientes activos da formulação farmacêutica interajam no corpo do indivíduo com os sítios receptores que influenciam o funcionamento do SNC. Mais especificamente, ao tratar uma desordem do SNC, a administração faz-se de preferência a optimizar o efeito sobre os relevantes subtipos de receptores que influenciam o funcionamento do SNC, e a minimizar os efeitos sobre os subtipos de receptores do tipo muscular. Outros métodos adequados de administração das composições do presente invento encontram-se descritos na Patente U.S. No. 5604231 de Smith et al. A dose adequada da composição farmacêutica será a quantidade eficaz para prevenir a ocorrência de sintomas da doença ou para tratar alguns sintomas da doença da qual o paciente sofre. "Quantidade eficaz", "valor terapêutico" ou "dose eficaz" significa a quantidade suficiente para causar os efeitos farmacológicos ou terapêuticos desejados, resultando assim na prevenção ou tratamento eficaz do 11 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ transtorno. A dose eficaz pode variar, dependendo de factores tais como a condição do paciente, a severidade dos sintomas do transtorno, e a forma como a composição farmacêutica é administrada. A dose eficaz da composição pode diferir de paciente para paciente, mas, em geral, inclui quantidades que começam onde os efeitos no SNC ou outros efeitos desejados terapêuticos ocorrem, mas que são inferiores à quantidade onde efeitos secundários indesejáveis significativos são observados. Assim, ao tratar um distúrbio do SNC, uma quantidade eficaz da composição é uma quantidade suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica do indivíduo; e, em relação a um dos componentes, será uma quantidade suficiente para se ligar a sítios receptores relevantes no cérebro do indivíduo e de preferência activar os subtipos relevantes de receptores nicotínicos (por exemplo, originar secreção de neurotransmissores, resultando assim na prevenção ou tratamento eficaz da doença); e, no que respeita aos componentes da composição, será uma quantidade suficiente para influenciar o nível de ACh no cérebro do indivíduo. A prevenção da doença é manifestada pelo retardamento do aparecimento de sintomas do distúrbio. 0 tratamento do distúrbio manifesta-se por uma diminuição dos sintomas associados com o distúrbio ou uma melhoria na reincidência dos sintomas do distúrbio.

Uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica incorpora (1) uma quantidade eficaz de qualquer um ou de todos os componentes dessa composição, ou (ii) uma quantidade sublimiar ou submáxima de qualquer um ou de todos os componentes dessa composição. Uma dose submáxima é uma dose que não é eficaz para proporcionar o efeito terapêutico desejado, ou seja, é uma dose inferior à dose activa. Os componentes são empregues em doses submáximas (por exemplo, normalmente inferior a 100 por cento, muitas vezes inferior a 75 por cento, frequentemente inferior a 50 por cento e até inferior a 25 por cento da dose activa do componente). Deste modo, proporciona-se a possibilidade de minimizar os efeitos secundários associados a qualquer um destes compostos em doses eficazes quando estes não são utilizados na forma de uma mistura sinérgica. No entanto, quando usados em combinação, os componentes actuam por diferentes vias para maximizar os efeitos positivos desses compostos em funções 12 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ cognitivas. Isto é, apesar de cada componente da composição farmacêutica ser utilizado em quantidades inferiores às respectivas doses mínimas eficazes, a combinação de componentes proporciona um efeito terapêutico.

Tipicamente, a dose eficaz da composição farmacêutica requer a administração do composto que tem a capacidade para interagir com os sítios receptores nicotínicos relevantes (por exemplo, o agonista nicotínico), a uma quantidade inferior a 5 mg/kg de peso do paciente. Muitas vezes, estes compostos são administrados numa quantidade inferior a cerca de 1 mg/kg de peso do paciente, com maior frequência inferior a cerca de 100 ug/kg de peso do paciente, frequentemente entre cerca de 1 ug e cerca de 100 ug/kg de peso do paciente, e, de preferência, entre cerca de 5 ug e cerca de 50 ug/kg de peso do paciente. Estas doses eficazes representam normalmente a quantidade administrada como dose única, ou como uma ou mais doses administradas ao longo de um período de 24 horas.

Os inibidores da AChE são administrados em quantidades que dependem do tipo específico de composto empregue. Ver, Physicians' Desk Reference. Normalmente, a dose eficaz da composição farmacêutica requer a administração do inibidor da AChE numa quantidade inferior a cerca de 2 mg/kg de peso do paciente quando a substância activa é cloridrato de tacrina, ao passo que esta quantidade é inferior a cerca de 150 ug/kg de peso do paciente quando a substância activa é cloridrato de donepezilo. Por exemplo, para o cloridrato de tacrina, esta quantidade é inferior a cerca de 1,5 mg/kg de peso do paciente, é muitas vezes inferior a cerca de 1 mg/kg de peso do paciente, situa-se frequentemente entre cerca de 200 e cerca de 800 ug/kg peso do paciente e, normalmente, entre cerca de 300 e cerca de 600 ug/kg de peso do paciente. Por exemplo, para o cloridrato de donepezilo, esta quantidade é inferior a cerca de 100 ug/kg peso do paciente, é muitas vezes inferior a cerca de 75 ug/kg peso do paciente, situa-se frequentemente entre cerca de 20 e cerca de 70 ug/kg peso do paciente, e normalmente entre cerca de 30 e cerca de 60 ug/kg peso do paciente. Estas doses eficazes representam normalmente a quantidade administrada como dose única, ou como uma ou mais doses administradas ao longo de um período de 24 horas. 13 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ

Quando empregues em quantidades eficazes como aqui descrito, as composições do presente invento são efectivas no sentido de prevenir, a um certo grau, a progressão de distúrbios do SNC, de melhorar os sintomas de distúrbios do SNC, e de melhorar, em certa medida, a sua reincidência. No entanto, preferivelmente as quantidades eficazes destas composições não são suficientes para causar quaisquer efeitos secundários apreciáveis, tal como é demonstrado pelos efeitos diminuídos em preparações que presumem reflectir quer efeitos no sistema cardiovascular, quer efeitos no músculo-esquelético. Como tal, a administração de composições do presente invento proporciona uma ampla janela terapêutica onde o tratamento de certos distúrbios do SNC é efectivamente prestado e os efeitos secundários são evitados. Ou seja, uma dose eficaz de uma composição do presente invento é suficiente para proporcionar os desejados efeitos sobre o SNC, mas de preferência é insuficiente para proporcionar efeitos secundários indesejáveis. De preferência, a administração eficaz de uma composição do presente invento que resulta no tratamento de distúrbios do SNC ocorre após a administração de menos metade da quantidade necessária para provocar quaisquer efeitos secundários a um grau significativo.

Os seguintes exemplos são proporcionados para ilustrar o presente invento e não devem ser interpretados como sua limitação. Nestes exemplos, todas as partes e percentagens são em peso a não ser que mencionado em contrário.

Exemplo 1

Um agonista nicotinico selectivo para um subtipo de nAChR é o hemigalactarato de (2S) -(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, que foi preparado de acordo com as seguintes técnicas: (2R)-4-Penten-2-ol (2R)-4-Penten-2-ol foi preparado com 82,5% de rendimento a partir de óxido de (R)-(+)-propileno de acordo com os procedimentos estabelecidos em A. Kalivretenos, JK Stille, e LS Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991). 14 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ (2R)-(4Ε)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol

Uma mistura de 5-bromo-3-isopropoxipiridina (10,26 g, 47,50 mmole), (2R)-4-penten-2-ol (4,91 g, 57,0 mmole), acetato de paládio (II) (106 mg, 0,47 mmole), tri-o- tolilfosfina (578 mg, 1,90 mmole), trietilamina (28,46 mL, 204,25 mmole), e acetonitrilo (30 mL) , foi aquecida num tubo de vidro selado a 140°C durante 14 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com clorofórmio (3x200 mL) . Os extractos combinados de clorofórmio foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados por evaporação rotativa para dar um óleo de cor amarelada (8,92 g, 85,0%). p-Toluenossulfonato de (2R)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol A uma solução agitada de (2R)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-ol (8,50 g, 38,46 mmole) em piridina seca (30 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de p-tolueno-sulfonilo (14,67 g, 76,92 mmole). A mistura reaccional foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente. A piridina foi removida por evaporação rotativa. Tolueno (50 mL) foi adicionado ao resíduo e removido por evaporação rotativa. O produto bruto foi agitado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e extraído com clorofórmio (3x100 mL). Os extractos combinados de clorofórmio foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados por evaporação rotativa para dar um óleo viscoso castanho-escuro (11,75 g, 81,5%) . (2S)-(4E)-N-Metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penteno-2-amina

Uma mistura de p-toluenossulfonato de (2R)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol (11,0 g, 29,33 mmole), metilamina (200 mL, solução aquosa a 40%), e álcool etílico (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A solução resultante foi extraída com clorofórmio (3x100 mL) . Os extractos combinados de clorofórmio foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados por evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de 15 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ óxido de alumínio, eluindo-se com acetato de etilo-metanol (7:3, v/v) . Determinadas fracções foram combinadas e concentradas por evaporação rotativa, produzindo um óleo. Purificação adicional por destilação a vácuo resultou em 2,10 g (31,0%) de um óleo incolor, p.e. de 90-100°C a 0,5 mm Hg.

Hemigalactarato de (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil-4-penten-2-amina

Dissolveu-se (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (2,0 g, 8,55 mmole) em álcool etílico (20 mL) , assistido por aquecimento a 70°C. A solução quente foi tratada com ácido galactárico (900 mg, 4,27 mmole) de uma só vez, seguido de adição de água gota a gota (0,5 mL). A solução foi filtrada a quente para remoção de material insolúvel. O filtrado foi deixado a arrefecer até à temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com éter dietílico anidro, e secos sob vácuo a 40°C para dar um pó cristalino de cor branca, (750 mg, 26,0%), p.f. de 140-143 °C.

Um inibidor da AChE, tacrina, encontra-se comercialmente disponível como Cognex. Utilizaram-se comprimidos revestidos contendo 40 mg de ingrediente activo para a realização do presente exemplo. O teste passo a passo do paradigma de evasão passiva é um teste destinado a avaliar a capacidade de um composto para inverter a amnésia induzida por escopolamina em ratos. Um resultado positivo neste teste apoia a noção de que o composto testado tem potenciais efeitos de aumento de cognição, o que é um final relevante para alguns transtornos do SNC. Resumidamente, nestes testes utilizou-se um Sistema de Evasão Gemini (San Diego Instruments) . Durante o período de habituação, os ratos receberam uma injecção subcutânea de solução salina. No dia da aprendizagem, cada rato recebeu uma injecção subcutânea de 0,5 pmol/kg de escopolamina (ou solução salina no caso do grupo controlo de veículo) 30 minutos antes de serem colocados nas câmaras. Cinco minutos após a injecção de escopolamina, (ou vinte e cinco minutos antes de ser colocado na câmara), a cada rato foi administrada uma injecção subcutânea de uma das quatro doses dos 16 ΕΡ 1 102 588/ΡΤ ingredientes componentes da composição farmacêutica. Trinta minutos após a injecção de escopolamina ou de veiculo, cada rato foi colocado na câmara brilhantemente iluminada, do lado oposto da porta corrediça. Após dez segundos, abriu-se a porta que separava as câmaras permitindo acesso à câmara escura. 0 tempo para entrar na câmara escura foi medido. Imediatamente após entrar na câmara escura, o rato recebeu um leve choque (0,5 mAmp) na pata durante 2 segundos. Vinte e quatro horas após o treino, cada rato foi colocado na câmara iluminada, do lado oposto da porta corrediça. Trinta segundos mais tarde a porta foi aberta e o rato foi autorizado a entrar na câmara escura. Após entrar na câmara escura, a porta corrediça foi fechada e o rato foi removido do aparelho (sem ter recebido choque) . Se o rato não entrasse na câmara escura num período de 300 segundos, uma pontuação máxima de 300 segundos era registada para esse rato, que era então removido do aparelho e posto de volta na sua gaiola. Na sequência da injecção subcutânea de solução salina, os animais não ficavam cognitivamente comprometidos e não entravam na câmara de evasão. A latência era significativamente maior (>70 segundos, em média) do que nos ratos tornados amnésicos com escopolamina (latência inferior a 10 segundos, em média). Após tratamento com tacrina a 1,2, 4, e 12 pmol/kg, a latência permaneceu inalterada a 1,2 mmol/kg (não sendo significativamente diferente daquela da escopolamina) , e aumentou para 30 e 25 segundos a 4 e 12 pmol/kg, respectivamente. Após o tratamento com (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina a 0,6, 1 e 3 pmol/kg, a latência aumentou para cerca de 25,55 e 20 segundos, respectivamente. A combinação co-administrada de tacrina (1,2 pmol/kg) e (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (0,6 ymol/kg) resultou num aumento da latência para 40 segundos, que foi maior do que qualquer dos componentes isoladamente. Além disso, a combinação co-administrada resultou numa latência aumentada a uma dose submáxima de tacrina.

Lisboa, 2009-02-18

Claims

ΕΡ 1 102 588/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos dois componentes, em que um desses componentes é um agonista nicotinico e um desses componentes é um inibidor de acetilcolinesterase.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista nicotinico possui selectividade por um subtipo de receptor nicotinico α4β2.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista nicotinico possui selectividade por um subtipo de receptor nicotinico α4β4.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista nicotinico é uma amina substituída com arilo.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista nicotinico é E-metanicotina.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista nicotinico é (2S)-(4B-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor de acetilcolinesterase é tacrina.
8. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilização em medicina.
9. Utilização de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que incorpora um agonista nicotinico e um inibidor de acetilcolinesterase no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central (SNC).
10. Composição farmacêutica que incorpora um agonista nicotinico e um inibidor de acetilcolinesterase para utilização na prevenção ou tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central (SNC). ΕΡ 1 102 588/ΡΤ 2/2
11. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou composição de acordo com a reivindicação 10, em que o distúrbio no sistema nervoso central (SNC) é seleccionado do grupo que consiste de demência pré-senil (inicio precoce da doença de Alzheimer), demência senil (demência do tipo Alzheimer), Parkinsonismo incluindo doença de Parkinson, Coreia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, mania, dislexia, esquizofrenia e síndrome de Tourette.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou composição de acordo com a reivindicação 10, em que o agonista nicotinico possui selectividade por um subtipo de receptor nicotinico α4β2.
13. Utilização ou composição de acordo com a reivindicação 12, em que o agonista nicotinico possui selectividade por um subtipo de receptor nicotinico α4β4.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou composição de acordo com a reivindicação 10, em que o agonista nicotinico é uma amina substituída com arilo.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou composição de acordo com a reivindicação 10, em que o agonista nicotinico é E-metanicotina.
16. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou composição de acordo com a reivindicação 10, em que o agonista nicotinico é (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou composição de acordo com a reivindicação 10, em que o inibidor de acetilcolinesterase é tacrina. Lisboa, 2009-02-18