JPH069398A - 神経変性病の治療 - Google Patents
神経変性病の治療Info
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- JPH069398A JPH069398A JP5062488A JP6248893A JPH069398A JP H069398 A JPH069398 A JP H069398A JP 5062488 A JP5062488 A JP 5062488A JP 6248893 A JP6248893 A JP 6248893A JP H069398 A JPH069398 A JP H069398A
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 神経変性病の治療手段を提供する。
【構成】 γ−ニコチン化合物の有効量を含む治療剤。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、神経変性病の治療特に
コリン作動性欠損を引き起こす疾病の治療に関する。
コリン作動性欠損を引き起こす疾病の治療に関する。
【0002】
【従来の技術】アルツハイマータイプ(SDAT)の老
人性痴呆は、記憶、知覚、推論、見当識及び判断の減退
を特徴とするのみならず知力及び性格上の進行性衰えを
も特徴とする、主として初老のヒトが罹る衰弱性神経変
性病である。この病気の一つの特色は、コリン作動系の
機能上の衰え、特にコリン作動性神経(すなわち、学習
及び記憶のメカニズムに係る神経伝達物質と信じられて
いるアセチルコリンを放出する神経)の苛酷な消耗が観
察されることである。[Jones 等、 Intern. J. Neurosc
i.、 Vol.50、 p 147(1990) ; Perry、 Br. Med. Bull.、
Vol.42、 p 63(1986)及び Sitaram等、 Science、 Vol.20
1、 p 274(1978) を参照のこと]。SDATが進行する
間、ニコチンと他の高親和性ニコチン様作動薬とを結合
するニコチン様アセチルコリン受容体の消耗が観察され
てきた。[Giacobini、 J. Neurosci.Res.、 Vol.27、 p 5
48(1990); 及び Baron、 Neurology、 Vol.36、 p 1490(1
986)を参照のこと]。そのようなものとして、アセチル
コリンの代わりにニコチン様受容体を直接活性化するか
或はニコチン様受容体の減損を最小限にすべく作動する
治療用化合物を供給することは望ましいように思える。
パーキンソン病(PD)は、今も病因が知られていな
い、震え及び筋性硬直を特徴とする衰弱性神経変性病で
ある。この病気の特色は、ドパミン作動性(すなわちド
パミン分泌)神経の変性を伴うように思われる。この病
気の一つの症状は、このようなドパミン作動性神経に関
連したニコチン様受容体、しかもドパミン分泌プロセス
を変調すると信じられる該受容体の付随的減損であるこ
とが観察されてきた。[Rinne 等、 Brain Res.、 Vol.5
4、 p 167-170(1991) 及び Clark等、Br. J. Pharm.、 Vo
l.85、 p 827-835(1985)を参照のこと]。SDATを治
療するのに或る試みがなされてきた。例えば、ニコチン
は急性投与時ニコチン様コリン作動性受容体を活性化す
る能力を保持し、また動物への慢性投与時該受容体の数
の増加を誘発する能力を保持することが示唆されてい
る。[Rowell、 Adv. Behav. Biol.、 Vol.31、 p 191(198
7); 及び Marks、 J. Pharmacol. Exp. Ther.、 Vol.226、
p 817(1983)を参照のこと]。他の研究は、ニコチンが
直接脳組織のアセチルコリンの放出を引き起こし、認知
機能を改善し且つ注意力を高めるよう作用しうることを
示している。[Rowell等、 J. Neurochem.、 Vol.43、 p 1
593(1984); Hodges 等、 Bio. of Nic.、 (編集 Lippiel
lo等)、 p 157(1991); Sahakian等、 Br. J. Psych.、 Vo
l.154、 p 797(1989); 及び Leeson、米国特許第 4,965,
074号明細書を参照のこと]。SDAT及びPDの如き
神経変性病に罹った患者にニコチン様化合物を投与する
ことにより、かかる病気を治療することは望ましい。
人性痴呆は、記憶、知覚、推論、見当識及び判断の減退
を特徴とするのみならず知力及び性格上の進行性衰えを
も特徴とする、主として初老のヒトが罹る衰弱性神経変
性病である。この病気の一つの特色は、コリン作動系の
機能上の衰え、特にコリン作動性神経(すなわち、学習
及び記憶のメカニズムに係る神経伝達物質と信じられて
いるアセチルコリンを放出する神経)の苛酷な消耗が観
察されることである。[Jones 等、 Intern. J. Neurosc
i.、 Vol.50、 p 147(1990) ; Perry、 Br. Med. Bull.、
Vol.42、 p 63(1986)及び Sitaram等、 Science、 Vol.20
1、 p 274(1978) を参照のこと]。SDATが進行する
間、ニコチンと他の高親和性ニコチン様作動薬とを結合
するニコチン様アセチルコリン受容体の消耗が観察され
てきた。[Giacobini、 J. Neurosci.Res.、 Vol.27、 p 5
48(1990); 及び Baron、 Neurology、 Vol.36、 p 1490(1
986)を参照のこと]。そのようなものとして、アセチル
コリンの代わりにニコチン様受容体を直接活性化するか
或はニコチン様受容体の減損を最小限にすべく作動する
治療用化合物を供給することは望ましいように思える。
パーキンソン病(PD)は、今も病因が知られていな
い、震え及び筋性硬直を特徴とする衰弱性神経変性病で
ある。この病気の特色は、ドパミン作動性(すなわちド
パミン分泌)神経の変性を伴うように思われる。この病
気の一つの症状は、このようなドパミン作動性神経に関
連したニコチン様受容体、しかもドパミン分泌プロセス
を変調すると信じられる該受容体の付随的減損であるこ
とが観察されてきた。[Rinne 等、 Brain Res.、 Vol.5
4、 p 167-170(1991) 及び Clark等、Br. J. Pharm.、 Vo
l.85、 p 827-835(1985)を参照のこと]。SDATを治
療するのに或る試みがなされてきた。例えば、ニコチン
は急性投与時ニコチン様コリン作動性受容体を活性化す
る能力を保持し、また動物への慢性投与時該受容体の数
の増加を誘発する能力を保持することが示唆されてい
る。[Rowell、 Adv. Behav. Biol.、 Vol.31、 p 191(198
7); 及び Marks、 J. Pharmacol. Exp. Ther.、 Vol.226、
p 817(1983)を参照のこと]。他の研究は、ニコチンが
直接脳組織のアセチルコリンの放出を引き起こし、認知
機能を改善し且つ注意力を高めるよう作用しうることを
示している。[Rowell等、 J. Neurochem.、 Vol.43、 p 1
593(1984); Hodges 等、 Bio. of Nic.、 (編集 Lippiel
lo等)、 p 157(1991); Sahakian等、 Br. J. Psych.、 Vo
l.154、 p 797(1989); 及び Leeson、米国特許第 4,965,
074号明細書を参照のこと]。SDAT及びPDの如き
神経変性病に罹った患者にニコチン様化合物を投与する
ことにより、かかる病気を治療することは望ましい。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】解決しようとする問題
点は、SDAT及びPDの如き神経変性病を治療するの
に適したニコチンタイプ化合物の治療剤を見出すことで
ある。
点は、SDAT及びPDの如き神経変性病を治療するの
に適したニコチンタイプ化合物の治療剤を見出すことで
ある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、SDAYまた
はPDの如き神経変性病の治療剤として、式:
はPDの如き神経変性病の治療剤として、式:
【化2】 を有するγ−ニコチン化合物の有効量を含む治療剤に関
する。但し、式中、RはHまたは、直鎖もしくは枝分れ
アルキル(例えばC1 〜約C5 または他の低級アルキ
ル)を表わす。好ましくは、Rはメチルである。ピリジ
ン環の炭素原子の一つないし二つ以上及び(または)ピ
ロリジン環の炭素原子の一つないし二つ以上は水素原子
以外の置換基(例えば、ピリジン環の場合、アルキルま
たは、F、Cl、BrもしくはIの如きハロ置換基;
ピロリジン環の場合アルキル置換基)を含むことができ
る。代表的アルキル基は上記の通りである。化合物はラ
セミ混合物として或は鏡像体として用いることができ
る。[Registry No. 5860-66-2及び 71606-36-5; Seema
n 等、 J. Org. Chem.、 Vol.46、 p 3040(1981) 並びに G
lenn等、 J. Org. Chem.、 Vol.43、 p 2860 (1978)を参照
のこと]。化合物の投与方法については変えることがで
きる。化合物は、吸入により;或は鼻からの、または B
rooks 等、米国特許第4,922,901 号明細書及び Clearma
n 等、米国特許第 5,099,861号明細書に記載されたタイ
プの投与製品使用によるエーロゾル形態; 経口(例え
ば水性液の如き溶媒もしくは固体担体中の液体形状);
静脈内(例えば食塩水中); または経皮(例えば経
皮性パッチの使用)により投与される。このような化合
物の典型的投与方法は当業者に明らかである。本発明に
従った有用な化合物の投与に適する特定方法は Leeson、
米国特許第4,965,074号明細書に記載されている。その
投与は、ヒトまたは他の哺乳動物の如き温血動物に対し
断続的であるか、或は漸次的、連続的、また一定ないし
制御割合とすることができる。
する。但し、式中、RはHまたは、直鎖もしくは枝分れ
アルキル(例えばC1 〜約C5 または他の低級アルキ
ル)を表わす。好ましくは、Rはメチルである。ピリジ
ン環の炭素原子の一つないし二つ以上及び(または)ピ
ロリジン環の炭素原子の一つないし二つ以上は水素原子
以外の置換基(例えば、ピリジン環の場合、アルキルま
たは、F、Cl、BrもしくはIの如きハロ置換基;
ピロリジン環の場合アルキル置換基)を含むことができ
る。代表的アルキル基は上記の通りである。化合物はラ
セミ混合物として或は鏡像体として用いることができ
る。[Registry No. 5860-66-2及び 71606-36-5; Seema
n 等、 J. Org. Chem.、 Vol.46、 p 3040(1981) 並びに G
lenn等、 J. Org. Chem.、 Vol.43、 p 2860 (1978)を参照
のこと]。化合物の投与方法については変えることがで
きる。化合物は、吸入により;或は鼻からの、または B
rooks 等、米国特許第4,922,901 号明細書及び Clearma
n 等、米国特許第 5,099,861号明細書に記載されたタイ
プの投与製品使用によるエーロゾル形態; 経口(例え
ば水性液の如き溶媒もしくは固体担体中の液体形状);
静脈内(例えば食塩水中); または経皮(例えば経
皮性パッチの使用)により投与される。このような化合
物の典型的投与方法は当業者に明らかである。本発明に
従った有用な化合物の投与に適する特定方法は Leeson、
米国特許第4,965,074号明細書に記載されている。その
投与は、ヒトまたは他の哺乳動物の如き温血動物に対し
断続的であるか、或は漸次的、連続的、また一定ないし
制御割合とすることができる。
【0005】化合物の用量は、患者が罹っている神経変
性病の治療に有効な量である。「有効(な)量」または
「有効用量」とは、患者の血液脳関門を横切り、脳内の
関連受容体箇所に結合し、そして神経薬理学的効果を引
き出す(例えば神経伝達物質分泌を引き出し、かくして
病気の効果的治癒をもたらす)のに十分な量を意味す
る。神経変性病の治療は特定の病気の症状を軽減するこ
とを意味する。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用
量は、患者の体重1kg当り、一般には約150μgを
越えず、しばしば約100μgを越えず、頻繁には50
μgを越えない。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効
用量は、患者の体重1kg当り、一般に少なくとも約5
μgであり、しばしば少なくとも約10μgであり、頻
繁には少なくとも約25μgである。ヒト患者の場合、
典型的化合物の有効用量は、患者一人当り1時間につき
化合物を、一般には少なくとも約2.0mg、しばしば
少なくとも約1.0mg、頻繁には少なくとも約0.1
mg量で投与することを要求する。ヒト患者の場合、典
型的化合物の有効用量は、患者一人当り1時間につき一
般には約10mgを越えず、しばしば約5mgを越え
ず、頻繁には約2.5mgを越えない。
性病の治療に有効な量である。「有効(な)量」または
「有効用量」とは、患者の血液脳関門を横切り、脳内の
関連受容体箇所に結合し、そして神経薬理学的効果を引
き出す(例えば神経伝達物質分泌を引き出し、かくして
病気の効果的治癒をもたらす)のに十分な量を意味す
る。神経変性病の治療は特定の病気の症状を軽減するこ
とを意味する。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用
量は、患者の体重1kg当り、一般には約150μgを
越えず、しばしば約100μgを越えず、頻繁には50
μgを越えない。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効
用量は、患者の体重1kg当り、一般に少なくとも約5
μgであり、しばしば少なくとも約10μgであり、頻
繁には少なくとも約25μgである。ヒト患者の場合、
典型的化合物の有効用量は、患者一人当り1時間につき
化合物を、一般には少なくとも約2.0mg、しばしば
少なくとも約1.0mg、頻繁には少なくとも約0.1
mg量で投与することを要求する。ヒト患者の場合、典
型的化合物の有効用量は、患者一人当り1時間につき一
般には約10mgを越えず、しばしば約5mgを越え
ず、頻繁には約2.5mgを越えない。
【0006】本発明に従った有用な化合物は患者の血液
脳関門を横切る能力を有する。そのようなものとして、
かかる化合物は患者の中枢神経系に入る能力を有する。
本発明における有用な典型的化合物のlog(対数)P
値は一般には0より大きく、しばしば約0.1より大き
く、頻繁には約0.5より大きい。かかる典型的な化合
物のlogP値は一般に約3.0未満であり、しばしば
約2.5未満であり、頻繁に約2.0未満である。lo
gP値は、生物膜の如き拡散障壁を横切る化合物の能力
の尺度となる。[Hansch等、 J. Med. Chem.、 Vol.11、 p
1(1968)を参照のこと]。本発明に従った有用な化合物
は、患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体に結合し
それ故にまた該受容体の活性化を惹起する能力を有す
る。そのようなものとして、かかる化合物はニコチン様
作動薬として作用する能力を有する。本発明における有
用な典型的化合物の受容体結合定数は一般に約1nMを
越え、しばしば約200nMを越え、頻繁に約500n
Mを越える。かかる典型的化合物の受容体結合定数は一
般には約10μM未満であり、しばしば約7μM未満で
あり、頻繁には約2μM未満である。受容体結合定数
は、患者の特定の脳細胞の関連受容体箇所の半分に結合
する化合物の能力の尺度となる。[Cheng 等、 Biochem.
Pharmocol.、 Vol.22、 p 3099-3108(1973)を参照のこ
と]。
脳関門を横切る能力を有する。そのようなものとして、
かかる化合物は患者の中枢神経系に入る能力を有する。
本発明における有用な典型的化合物のlog(対数)P
値は一般には0より大きく、しばしば約0.1より大き
く、頻繁には約0.5より大きい。かかる典型的な化合
物のlogP値は一般に約3.0未満であり、しばしば
約2.5未満であり、頻繁に約2.0未満である。lo
gP値は、生物膜の如き拡散障壁を横切る化合物の能力
の尺度となる。[Hansch等、 J. Med. Chem.、 Vol.11、 p
1(1968)を参照のこと]。本発明に従った有用な化合物
は、患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体に結合し
それ故にまた該受容体の活性化を惹起する能力を有す
る。そのようなものとして、かかる化合物はニコチン様
作動薬として作用する能力を有する。本発明における有
用な典型的化合物の受容体結合定数は一般に約1nMを
越え、しばしば約200nMを越え、頻繁に約500n
Mを越える。かかる典型的化合物の受容体結合定数は一
般には約10μM未満であり、しばしば約7μM未満で
あり、頻繁には約2μM未満である。受容体結合定数
は、患者の特定の脳細胞の関連受容体箇所の半分に結合
する化合物の能力の尺度となる。[Cheng 等、 Biochem.
Pharmocol.、 Vol.22、 p 3099-3108(1973)を参照のこ
と]。
【0007】本発明に従った有用な化合物は、神経終末
調製物(すなわちシナプトソーム)からの神経伝達物質
分泌作用を効果的に引き出すことによりニコチン様機能
を立証する能力を有する。そのようなものとして、かか
る化合物は関連神経にアセチルコリン、ドパミン及び他
の神経伝達物質を放出ないし分泌させる能力を有する。
一般に、本発明に従う有用な典型的化合物は、S (-) ニ
コチンの等モル量により引き出されるドパミン分泌の少
なくとも約5%、しばしば少なくとも約25%及び頻繁
には少なくとも約50%量を賄う。更に本発明の種々の
具体化を例示するために下記例を示すが、しかしこれら
の例は、本発明の範囲を限定するものと解されるべきで
ない。特記せぬ限り、すべての部及び%は重量による。
調製物(すなわちシナプトソーム)からの神経伝達物質
分泌作用を効果的に引き出すことによりニコチン様機能
を立証する能力を有する。そのようなものとして、かか
る化合物は関連神経にアセチルコリン、ドパミン及び他
の神経伝達物質を放出ないし分泌させる能力を有する。
一般に、本発明に従う有用な典型的化合物は、S (-) ニ
コチンの等モル量により引き出されるドパミン分泌の少
なくとも約5%、しばしば少なくとも約25%及び頻繁
には少なくとも約50%量を賄う。更に本発明の種々の
具体化を例示するために下記例を示すが、しかしこれら
の例は、本発明の範囲を限定するものと解されるべきで
ない。特記せぬ限り、すべての部及び%は重量による。
【0008】
【実施例】例 1 マウス(DBA種)を12時間の明/暗サイクルに保
ち、Wayne Lab Blox(ウィスコンシン州、マジソン所
在)より供給される餌と水に自由に近づけるようにし
た。この研究に用いた動物は生後60〜90日で、体重
は20〜25gであった。脳膜調製物は、雌雄双方のプ
ールした脳組織から得た。マウスを頸部脱臼により殺
し、脳を切除して氷冷した作業台に載せた。小脳を取り
除き、残りの組織を氷冷した緩衝液(Krebs-Ringers HE
PES すなわち、NaCl、 118mM; KCl、 4.8mM; CaCl2、 2.5m
M; MgSO4、 1.2mM; 及び HEPES、 20mMにして、NaOHで
7.5にpH調節したもの) 10容量(重量:容量)に
入れ、ガラス−テフロン組織グラインダーで均質化し
た。得られたホモジネートを20分間18000Gで遠
心処理し、生成したペレットを20容量の水に再懸濁さ
せた。60分間の4℃におけるインキュベーション後、
新たなペレットを20分間の18000G遠心処理で収
集した。緩衝液10容量に再懸濁させた後、最終の新た
なペレットを、ここでも、20分間の18000G遠心
処理で収集した。各々の遠心処理工程に先立ち、内因性
アセチルコリンの加水分解を促進すべく、懸濁物を5分
間37℃でインキュベーションした。最終ペレット上に
緩衝液の層を作り、−70℃で貯蔵した。アッセイする
日、そのペレットを融解した後、緩衝液に再懸濁させ、
そして20分間18000Gで遠心処理した。得られた
ペレットを緩衝液に再懸濁させて最終濃度を約5mM蛋
白質/mlとした。蛋白質は、ウシ血清アルブミンを標
準として用いる Lowry等の方法[J. Biol. Chem.、 Vol.
193、 p 265-275(1951)の方法]で決定した。
ち、Wayne Lab Blox(ウィスコンシン州、マジソン所
在)より供給される餌と水に自由に近づけるようにし
た。この研究に用いた動物は生後60〜90日で、体重
は20〜25gであった。脳膜調製物は、雌雄双方のプ
ールした脳組織から得た。マウスを頸部脱臼により殺
し、脳を切除して氷冷した作業台に載せた。小脳を取り
除き、残りの組織を氷冷した緩衝液(Krebs-Ringers HE
PES すなわち、NaCl、 118mM; KCl、 4.8mM; CaCl2、 2.5m
M; MgSO4、 1.2mM; 及び HEPES、 20mMにして、NaOHで
7.5にpH調節したもの) 10容量(重量:容量)に
入れ、ガラス−テフロン組織グラインダーで均質化し
た。得られたホモジネートを20分間18000Gで遠
心処理し、生成したペレットを20容量の水に再懸濁さ
せた。60分間の4℃におけるインキュベーション後、
新たなペレットを20分間の18000G遠心処理で収
集した。緩衝液10容量に再懸濁させた後、最終の新た
なペレットを、ここでも、20分間の18000G遠心
処理で収集した。各々の遠心処理工程に先立ち、内因性
アセチルコリンの加水分解を促進すべく、懸濁物を5分
間37℃でインキュベーションした。最終ペレット上に
緩衝液の層を作り、−70℃で貯蔵した。アッセイする
日、そのペレットを融解した後、緩衝液に再懸濁させ、
そして20分間18000Gで遠心処理した。得られた
ペレットを緩衝液に再懸濁させて最終濃度を約5mM蛋
白質/mlとした。蛋白質は、ウシ血清アルブミンを標
準として用いる Lowry等の方法[J. Biol. Chem.、 Vol.
193、 p 265-275(1951)の方法]で決定した。
【0009】L - [3H] ニコチンの結合は、Romano等の
方法[ Science、 Vol.210、 p 647-650(1980)]の変法
[ Marks等、Mol. Pharmacol.、 Vol.30、 p 427-436(198
6)]を用いて測定した。L - [3H]ニコチンの結合は、4
℃における2時間のインキュベーションを用いて測定し
た。インキュベーションは約500μgの蛋白質を含有
し、これを12mm×75mmのポリプロピレン試験管
中250μlの最終インキュベーション容量で実施し
た。インキュベーション緩衝液は、トリス緩衝液200
mMを含む、pH7.5の Krebs-Ringers HEPESであっ
た。結合反応は、0.5%のポリエチレンイミンを含有
する緩衝液に浸漬しておいたガラス繊維フィルター(Mi
cro Filtration System)上の結合配位子含有蛋白質の濾
過により終端させた。濾過の減圧は−50〜100トル
であった。各フィルターを、氷冷した緩衝液3mlで5
回洗浄した。濾過装置は使用前2℃に冷却し、濾過の間
低温に保持した。非特異的結合は、インキュベーション
で非放射性ニコチン10μMを含ませることにより決定
した。試験化合物による L - [3H] ニコチン結合の抑制
は、インキュベーションで試験化合物濃度8種のうち1
種を含ませることによって決定した。抑制分布は L - [
3H] ニコチン10nMを用いて測定し、またIC50値
は、特異的 L - [3H] ニコチン結合50%を抑制した化
合物濃度として見積もった。抑制定数(Ki値)は Che
ng等の方法 [ Biochem. Pharmacol.、 Vol.22、 p 3099-3
108(1973) ] を用いてIC50値から算定した。また、1
00μM未満の抑制定数を既述の抑制カーブから決定し
た化合物すべてに関するKi値は独立的に、L - [3H]ニ
コチンの濃度2nM、8nM及び20nMを用いて測定
した抑制に関する Dixonプロットを用い算定した。すべ
ての実験で用いた L - [3H] ニコチンは、Romm等の方法
[ Life Sci.、 Vol.46、 p 935-943(1990) ]によりクロ
マトグラフィーで精製した。
方法[ Science、 Vol.210、 p 647-650(1980)]の変法
[ Marks等、Mol. Pharmacol.、 Vol.30、 p 427-436(198
6)]を用いて測定した。L - [3H]ニコチンの結合は、4
℃における2時間のインキュベーションを用いて測定し
た。インキュベーションは約500μgの蛋白質を含有
し、これを12mm×75mmのポリプロピレン試験管
中250μlの最終インキュベーション容量で実施し
た。インキュベーション緩衝液は、トリス緩衝液200
mMを含む、pH7.5の Krebs-Ringers HEPESであっ
た。結合反応は、0.5%のポリエチレンイミンを含有
する緩衝液に浸漬しておいたガラス繊維フィルター(Mi
cro Filtration System)上の結合配位子含有蛋白質の濾
過により終端させた。濾過の減圧は−50〜100トル
であった。各フィルターを、氷冷した緩衝液3mlで5
回洗浄した。濾過装置は使用前2℃に冷却し、濾過の間
低温に保持した。非特異的結合は、インキュベーション
で非放射性ニコチン10μMを含ませることにより決定
した。試験化合物による L - [3H] ニコチン結合の抑制
は、インキュベーションで試験化合物濃度8種のうち1
種を含ませることによって決定した。抑制分布は L - [
3H] ニコチン10nMを用いて測定し、またIC50値
は、特異的 L - [3H] ニコチン結合50%を抑制した化
合物濃度として見積もった。抑制定数(Ki値)は Che
ng等の方法 [ Biochem. Pharmacol.、 Vol.22、 p 3099-3
108(1973) ] を用いてIC50値から算定した。また、1
00μM未満の抑制定数を既述の抑制カーブから決定し
た化合物すべてに関するKi値は独立的に、L - [3H]ニ
コチンの濃度2nM、8nM及び20nMを用いて測定
した抑制に関する Dixonプロットを用い算定した。すべ
ての実験で用いた L - [3H] ニコチンは、Romm等の方法
[ Life Sci.、 Vol.46、 p 935-943(1990) ]によりクロ
マトグラフィーで精製した。
【0010】血液脳関門を横切る化合物の相対的能力を
評価するのに用いられてきたlogP値(logオクタ
ノール/水分率)は、 Hansch 等の論文[ J.Med. Che
m. Vol. 11、 p 1(1968)]に記載の方法に従い算定し
た。ドパミン放出は、 Nagy 等の論文[J. Neurochem.、
Vol. 43、 p 1114-1123(1984) ]に記載の方法に概ね従
い、Sprague-Dawley種のラットから得たラット脳の線条
領域からシナプトソームを調製することにより測定し
た。ラット4匹からの線条を HEPES(pH7.5)5m
Mで緩衝した0.32Mの蔗糖2ml中に、ガラス−テ
フロン組織グラインダーを用いて均質化した。ホモジネ
ートを別の均質化溶液で5mlに希釈し、10分間10
00Gで遠心処理した。この手順を新たなペレットに関
して反復し、得られた上澄み液を20分間12,000
Gで遠心処理した。 HEPES緩衝蔗糖液中 Percoll、 16
%、10%及び7.5%よりなる3層不連続 Percoll勾
配を、頂部層に最終ペレットを頂部層に分散させて作っ
た。20分間の15,000G遠心処理後、16%層上
でシナプトソームをパスツールピペットにより回収し、
灌流緩衝液(128mM の NaCl、 2.4mMの KCl、 3.2mMの Ca
Cl2、 1.2mM の KH2PO4、 1.2mMの MgSO4、 25mMの HEPES、
10mMのブドウ糖、1mM のアスコルビン酸塩及び 0.01mM
のパルギリン)8mlで希釈し、そして20分間1
5,000Gで遠心処理した。新たなペレットを収集
し、灌流緩衝液に再懸濁させた。シナプトソーム懸濁液
を37℃で10分間インキュベーションした。次いで、
[3H] ドパミン( Amersham、 40-60 Ci/ミリモル)を懸濁物
に加えて懸濁液中0.1μMの最終濃度にし、更に5分
間インキュベーションした。この方法を用いて、30〜
90%のドパミンをシナプトソームに吸収させた。これ
は、0.5%のポリエチレンイミンを浸透させたガラス
繊維フィルターによる濾過の後シンチレーションカウン
トで決定した。各配位子(すなわちγ−ニコチン)への
暴露後放出をモニターするのに連続灌流系を用いた。シ
ナプトソームはガラス繊維フィルター( Gelman type A
/E)上に負荷された。灌流緩衝液をフィルター上に滴下
し(0.2〜0.3ml/min)、蠕動性ポンプでフ
ィルター内を切り抜けさせた。シナプトソームは、配位
子の添加前最低20分間灌流緩衝液で洗浄した。配位子
の20μM溶液0.2mlを加えた後、灌流液をシンチ
レーションバイアルに1分間隔で収集し、放出ドパミン
をシンチレーションカウントにより量化した。バックグ
ラウンドを上回る放出放射能ピークを合計し、その合計
値から同じ期間の平均基底放出を引き算し、得られた放
出値を、S (-) ニコチンの等濃度で得た放出、%として
表わした。
評価するのに用いられてきたlogP値(logオクタ
ノール/水分率)は、 Hansch 等の論文[ J.Med. Che
m. Vol. 11、 p 1(1968)]に記載の方法に従い算定し
た。ドパミン放出は、 Nagy 等の論文[J. Neurochem.、
Vol. 43、 p 1114-1123(1984) ]に記載の方法に概ね従
い、Sprague-Dawley種のラットから得たラット脳の線条
領域からシナプトソームを調製することにより測定し
た。ラット4匹からの線条を HEPES(pH7.5)5m
Mで緩衝した0.32Mの蔗糖2ml中に、ガラス−テ
フロン組織グラインダーを用いて均質化した。ホモジネ
ートを別の均質化溶液で5mlに希釈し、10分間10
00Gで遠心処理した。この手順を新たなペレットに関
して反復し、得られた上澄み液を20分間12,000
Gで遠心処理した。 HEPES緩衝蔗糖液中 Percoll、 16
%、10%及び7.5%よりなる3層不連続 Percoll勾
配を、頂部層に最終ペレットを頂部層に分散させて作っ
た。20分間の15,000G遠心処理後、16%層上
でシナプトソームをパスツールピペットにより回収し、
灌流緩衝液(128mM の NaCl、 2.4mMの KCl、 3.2mMの Ca
Cl2、 1.2mM の KH2PO4、 1.2mMの MgSO4、 25mMの HEPES、
10mMのブドウ糖、1mM のアスコルビン酸塩及び 0.01mM
のパルギリン)8mlで希釈し、そして20分間1
5,000Gで遠心処理した。新たなペレットを収集
し、灌流緩衝液に再懸濁させた。シナプトソーム懸濁液
を37℃で10分間インキュベーションした。次いで、
[3H] ドパミン( Amersham、 40-60 Ci/ミリモル)を懸濁物
に加えて懸濁液中0.1μMの最終濃度にし、更に5分
間インキュベーションした。この方法を用いて、30〜
90%のドパミンをシナプトソームに吸収させた。これ
は、0.5%のポリエチレンイミンを浸透させたガラス
繊維フィルターによる濾過の後シンチレーションカウン
トで決定した。各配位子(すなわちγ−ニコチン)への
暴露後放出をモニターするのに連続灌流系を用いた。シ
ナプトソームはガラス繊維フィルター( Gelman type A
/E)上に負荷された。灌流緩衝液をフィルター上に滴下
し(0.2〜0.3ml/min)、蠕動性ポンプでフ
ィルター内を切り抜けさせた。シナプトソームは、配位
子の添加前最低20分間灌流緩衝液で洗浄した。配位子
の20μM溶液0.2mlを加えた後、灌流液をシンチ
レーションバイアルに1分間隔で収集し、放出ドパミン
をシンチレーションカウントにより量化した。バックグ
ラウンドを上回る放出放射能ピークを合計し、その合計
値から同じ期間の平均基底放出を引き算し、得られた放
出値を、S (-) ニコチンの等濃度で得た放出、%として
表わした。
【0011】オクタノール−水分率、結合定数及び評価
配位子に対する神経伝達物質分泌能に関するデータを表
Iに示す:
配位子に対する神経伝達物質分泌能に関するデータを表
Iに示す:
【表1】 表Iのデータは、化合物が血液脳関門を通過する能力、
高親和性ニコチン様受容体に結合する能力及び神経伝達
物質分泌を引き出す能力のあることを示している。かく
して、データは、かかる化合物が神経変性病の治療に対
し有用性のあることを示している。
高親和性ニコチン様受容体に結合する能力及び神経伝達
物質分泌を引き出す能力のあることを示している。かく
して、データは、かかる化合物が神経変性病の治療に対
し有用性のあることを示している。
【0012】
【発明の効果】本発明は、γ−ニコチン化合物が、(i)
ニコチン様受容体を活性化する薬理学的作動薬として作
用し且つ(ii)神経伝達物質分泌を誘発する潜能を有する
点で、SDATまたはPDの如き神経変性病に罹った患
者に益をもたらす。加えて、該化合物は、(i) 患者の脳
のニコチン様コリン作動性受容体数を高め且つ(ii)神経
保護効果を示す潜能を有するものと期待される。
ニコチン様受容体を活性化する薬理学的作動薬として作
用し且つ(ii)神経伝達物質分泌を誘発する潜能を有する
点で、SDATまたはPDの如き神経変性病に罹った患
者に益をもたらす。加えて、該化合物は、(i) 患者の脳
のニコチン様コリン作動性受容体数を高め且つ(ii)神経
保護効果を示す潜能を有するものと期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィリアム・スコット・コールドウェル アメリカ合衆国ノースカロライナ州ウィン ストンセイレム、カピストラノ・ドライブ 208
Claims (9)
- 【請求項1】 神経変性病の治療剤にして、式: 【化1】 [式中RはHまたはアルキルを表わす]を有する化合物
の有効量を含む治療剤。 - 【請求項2】 神経変性病がアルツハイマータイプの老
人性痴呆である、請求項1の治療剤。 - 【請求項3】 神経変性病がパーキンソン病である、請
求項1の治療剤。 - 【請求項4】 化合物がγ−ニコチンである、請求項
1、2または3の治療剤。 - 【請求項5】 化合物の有効量が患者の体重1kg当り
少なくとも5μgで且つ150μgを越えない、請求項
1、2、3または4の治療剤。 - 【請求項6】 化合物の有効量が患者一人当り1時間に
つき少なくとも0.10mgで且つ10mgを越えな
い、請求項1、2、3または4の治療剤。 - 【請求項7】 Rが水素またはC1 −C5 アルキルであ
る、請求項1、2または3の治療剤。 - 【請求項8】 化合物がピリジン環及びピロリジン環を
含み、そしてピリジン環が少なくとも一つのハロもしく
はC1 −C5 アルキル置換基を含む、請求項1、2また
は3の治療剤。 - 【請求項9】 化合物がピリジン環及びピロリジン環を
含み、そしてピロリジン環が少なくとも一つのC1 −C
5 アルキル置換基を含む、請求項1、2または3の治療
剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US844332 | 1977-10-21 | ||
US07/844,332 US5242934A (en) | 1992-03-02 | 1992-03-02 | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH069398A true JPH069398A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=25292424
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5062488A Withdrawn JPH069398A (ja) | 1992-03-02 | 1993-03-01 | 神経変性病の治療 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5242934A (ja) |
EP (1) | EP0559414A1 (ja) |
JP (1) | JPH069398A (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5977144A (en) * | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
US5776957A (en) * | 1996-11-15 | 1998-07-07 | The University Of Kentucky Research Foundation | Nornicotine enantiomers for use as a treatment for dopamine related conditions and disease states |
US6632823B1 (en) * | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
FR2810886B1 (fr) * | 2000-06-05 | 2002-12-27 | Sanjuan Benito Arranz | Dans le traitement des maladies neurodegeneratives : (notamment alzheimer et parkinson), utilisation pour un medicament : de la nicotine et du sildenafil (ou des derives des deux) |
AU2002322562A1 (en) * | 2001-07-19 | 2003-03-03 | Medical College Of Georgia Research Institute | Novel analogs of choline for neuroprotection and cognitive enhancement in neurodegenerative disorders |
EP1802258A4 (en) | 2004-09-13 | 2015-09-23 | Chrono Therapeutics Inc | BIOSYNCHRONE TRANSDERMAL MEDICINES |
US8252321B2 (en) | 2004-09-13 | 2012-08-28 | Chrono Therapeutics, Inc. | Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like |
CN101772346B (zh) * | 2007-04-02 | 2014-05-07 | 帕金森氏病研究院 | 用于降低治疗副作用的方法和组合物 |
CA2841785A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | The Parkinson's Institute | Compositions and methods for treatment of symptoms in parkinson's disease patients |
WO2015164798A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Tria Bioscience Corp. | Synthetic hapten carrier compositions and methods |
JP2018511355A (ja) | 2015-01-28 | 2018-04-26 | クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドChrono Therapeutics Inc. | 薬剤送達方法及びシステム |
US10679516B2 (en) | 2015-03-12 | 2020-06-09 | Morningside Venture Investments Limited | Craving input and support system |
JP2020503950A (ja) | 2017-01-06 | 2020-02-06 | クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドChrono Therapeutics Inc. | 経皮薬剤送達の装置及び方法 |
AU2019279884A1 (en) | 2018-05-29 | 2020-12-10 | Morningside Venture Investments Limited | Drug delivery methods and systems |
Family Cites Families (10)
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HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
US4442292A (en) * | 1981-01-29 | 1984-04-10 | Philip Morris Incorporated | Optically active nicotine analogs and process for their preparation |
US4578394A (en) * | 1984-12-10 | 1986-03-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Cholinergic function increasing 3-[N-(pyridyl) carbamoyl]-1,4-dihydropyridines |
US4765985A (en) * | 1985-03-05 | 1988-08-23 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
US4965074A (en) * | 1985-03-05 | 1990-10-23 | Ciba-Geigy Corporation | Method of treating memory impairment |
US4863930A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-05 | Adhikary Parimal K | Use of substituted 5H-pyrido- and 5H-thiazolo(2',1':2,3)imidazo (4,5-b)indoles as cholinomimetic agents |
IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
IE62662B1 (en) * | 1989-01-06 | 1995-02-22 | Elan Corp Plc | Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment |
US5015741A (en) * | 1989-10-03 | 1991-05-14 | Philip Morris Incorporated | Nicotine analogs |
-
1992
- 1992-03-02 US US07/844,332 patent/US5242934A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-01 EP EP93301535A patent/EP0559414A1/en not_active Withdrawn
- 1993-03-01 JP JP5062488A patent/JPH069398A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5242934A (en) | 1993-09-07 |
EP0559414A1 (en) | 1993-09-08 |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
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