JP2008247903A - 中枢神経系障害の予防及び治療のための医薬組成物 - Google Patents

中枢神経系障害の予防及び治療のための医薬組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】中枢神経系(CNS)障害の予防および治療に有用な化合物に関する。更に中枢神経系障害の罹患患者または中枢神経障害に対して感受性が高い患者の治療方法、特に神経伝達物質系機能不全に関連する中枢神経系障害の罹患患者の治療方法の提供。
【解決手段】中枢神経系障害に感受性が高い患者、または現にこれに罹患している患者を、有効量のアリール置換脂肪族アミン化合物、アリール置換オレフィン系アミン化合物またはアリール置換アセチレン系アミン化合物を投与することによって治療する。この中の代表的化合物は(E)-N-メチル-5-(3-ピリジニル)-4-ペンテン-2-アミンである。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬特性を持つ化合物、特に中枢神経系(CNS)障害の予防および治療に有用な化合物に関する。本発明は、中枢神経系障害の罹患患者または中枢神経障害に対して感受性が高い患者の治療方法、特に神経伝達物質系機能不全に関連する中枢神経系障害の罹患患者の治療方法に関する。本発明は、さらに、神経伝達物質系機能不全に起因するCNS障害を予防および治療する医薬組成物として有用な物質の組成物に関する。
CNS障害は一種の神経障害である。CNS障害は薬品により誘発される場合、遺伝的素因、感染症や心的外傷に起因する場合があり、病因不明の場合もある。CNS障害は神経精神障害、神経疾患および精神病を含み、神経変性疾患、行動障害、認識障害および認識感情障害を含んでいる。臨床上、数種のCNS障害はCNSの機能不全(即ち、神経伝達物質の放出濃度が充分でないこと、神経伝達物質レセプターの特性が適切でないことおよび／または神経伝達物質と神経伝達物質レセプターとが充分に相互作用しないことによる障害)に起因して発症する。数種のCNS障害は、コリン欠乏、ドーパミン欠乏、アドレナリン欠乏および／またはセロトニン欠乏に起因している。比較的に発病頻度が高いCNS障害としては、早老痴呆(早期に発病するアルツハイマー病)、老年痴呆(アルツハイマー型痴呆)、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、晩発性運動障害、運動亢進症、繰病、注意欠損障害(attention deficit disorder)、不安、失読症、分裂病およびトゥーレット症候群が挙げられる。
アルツハイマー型老年痴呆(Senile dementia of the Alzheimer's type;SDAT)は、進行性の知力人格低下ならびに記憶、知覚、分別、方向感覚および判断の喪失を特徴とする、主として老齢者が罹患する神経変性による衰弱性疾患である。この疾患はコリン作動系の低下が観察されること、特にコリン作動性ニューロン(即ち、学習と記憶のメカニズムに関与する神経伝達物質であると信じられているアセチルコリンを放出するニューロン)が甚だしく枯渇していることがひとつの特徴となっている。Jones, et al., Intern. J. Neurosci.,Vol. 50, p. 147(1990)；Perry, Br. Med. Bull., Vol. 201, p. 274(1978)を参照されたい。これまでに、SDATの進行中、ニコチンと他のニコチンアゴニストとを高い親和性で結合しているニコチンアセチルコリンレセプターが枯渇することが観察されている。Giacobini, J. Neurosci. Res.,Vol. 27, p. 548(1990)；およびBaron, Neurology, Vol. 36, p.1490(1986)を参照されたい。従って、アセチルコリンに代わって直接にニコチンレセプターを活性化するか、あるいはニコチンレセプターの喪失を最小限に抑える作用を持つ治療化合物を開発することが望ましいと考えられる。
これまでに、SDATの治療について、いくつかの試みがなされてきた。例えば、ニコチンの短期間投与ではニコチンコリン作動性レセプターを活性化し、長期間投与ではニコチンコリン作動性レセプター数を増加することが示唆されている。Rowell, Adv. Behav. Biol., Vol. 31, p.191(1987)；およびMarks, J. Pharmacol.Exp. Ther., Vol. 226, p. 817(1983)を参照されたい。また、ニコチンは脳組織でアセチルコリンの放出を直接誘発して、認識機能を改善し、注意を向上する作用を持っていると報告されている。Rowell, et al., J. Neurochem., Vol. 43,p.1593(1984)；Sherwood, Human Psychochem.. Vol. 8, pp. 155-184(1993)；Hodges, et al., Bio of Nic., Edit by Lippiello, et al., p.157(1991)；Sahakian, et al., Br. J. Psych., Vol. 154, p. 797(1989)；およびLeesonに付与されている米国特許第4,965,074号およびLippiello et al.に付与されている米国特許第5,242,935号を参照されたい。Cadwell et al.に付与されている米国特許第5,212,188号およびCadwell et al.に付与されている米国特許第5,227,391号およびヨーロッパ特許出願第588,917号では、他のSDAT治療法方が提案されている。さらに他のSDAT治療方法として、Warner-Lambert社のParke-Davis部門から販売されているタクリン塩酸塩含有カプセルであるCognexがある。この薬剤の治療によって患者のアセチルコリンが現存濃度のまま維持することができると報告されている。
パーキンソン病(Parkinson's disease；PD)は震えと筋肉の硬化を特徴とする神経変性による衰弱性疾患で、現在のところ病因は分かっていない。この疾患の特色はドーパミン作動性ニューロン(即ち、ドーパミンを分泌する)の変性が関与しているように思われることである。疾患症状の一つとして、上記ドーパミン作動性ニューロンと関連したドーパミン分泌のプロセスを調節すると信じられているニコチンレセプターの喪失を伴うことが観察されている。Rinne, et al., BrainRes.., Vol. 54, pp. 167-170(1991)およびClark, et al., Br. J. Pharm.,Vol. 85, pp. 827-835(1985)を参照されたい。また、ニコチンはPDの症状を改善することができると報告されている。Smith et al., Rev. Neurosci.,Vol. 3(1), pp. 25-43(1982)を参照されたい。
PDの治療については、いくつかの試みが行われてきた。治療薬の一つに、Dupon Merck Pharmaceutical Co.が販売しでいる、カルビドパとレボドパとの混合物を含有する徐放錠であるSignemet CRがある。この他のPD治療薬として、Somerset Pharmaceuticals, Inc.が販売している、セレフィリン(selefiline)塩酸塩を含有する錠剤であるElderprylがある。さらに他のPD治療薬として、Sandoz Pharmaceutical Corporationが販売しているブロモクリプチンメシラート(bromocriptine mesylate)を含有する錠剤であるParlodelがある。さらにまた、Berliner et al.に付与されている米国特許第5,210,076号では、PDおよび各種神経変性疾患の治療法が提案されている。
トゥーレット症候群(Tourette's syndrome;TS)は一連の神経および行動症状を特徴とする常染色体優性遺伝する神経精神障害である。典型的な症状としては、(i)障害が年齢21才以前に発症すること、(ii)運動および音声の多発性チック、但し同時に発症するとは限らない、(iii)チックの臨床現象が多様であること、および(iv)チックが一年以上の期間を通して半日常的に発生することが挙げられる。運動性チックには一般に、目を瞬くこと、頭部の痙動、肩を竦めることや顔を顰めることがあり、音声性または発声性チックには咳ばらいすること、鼻を啜ること、大声でまくし立てること、舌を鳴らすことや文脈のないことを喋ることがある。現在のところ、TSの病理生理は分かっていないが、この疾患には神経伝達物質機能不全が関連していると考えられている。Caleron-Gonzalez et al., Intern. Pediat., Vol. 8(2), pp. 176-188(1993)およびOxford Textbook of Medicine, Eds. Weatherall et al., Chapter 21.218(1987)を参照されたい。
TS関連症状の抑制にはニコチン薬理が有益であることが報告されている。Devor et al., The Lancet, Vol. 8670, p. 1046(1989)；Jarvik, British of Addiction, Vol. 86, pp. 571-575(1991)；McConville et al., Am. J. Psychiatry, Vol. 148, (6), pp. 793-794(1991)；Newhouse et al., Brit. J. Addic., Vol. 86, pp. 521-526(1991)；McConville et al., Biol.. Psychiatry, Vol. 31, pp.832-840(1992)；およびSanberg et al., Proceedings from Intl. Symp. Nic,,S39(1994)を参照されたい。また、McNeil Pharmaceuticalから販売されているハロペリドールであるHaldol、Boehringer Ingelheim Pharmaceuticalsから販売されているクロニジンであるCatapres、GatePharmaceuticaslsから販売されているピモジド(pimozide)であるOrap、Apothecon Division of Bristol-Myers Squibb Co. から販売されているフルフェナジンであるProlixin、および、Hoffmann-LaRocheから販売されているクロナゼパムであるKlonopinでTSを治療することが提案されている。
注意欠損症(attention deficit disorder；ADD)は、青年や成人にも起こることがあるが、主として幼児が罹患する障害である。Vinson, Arch. Fam. Med.,Vol. 3(5), pp. 445-451(1994)；Hechtman, J. Psychiatry Neurosci., Vol. 19(3),pp. 193-201(1994)；Faraone et al., Biol. Psychiatry, Vol. 35(6), pp.398-402(1994);およびMalone et al., J.. Child Neurol., Vol. 9(2), pp.181-189(1994)を参照されたい。この障害の罹患患者は集中すること、傾聴すること、学習することや仕事を完成することが困難で、落ち着きがなく、そわそわし、衝動的で、直ぐに注意が散漫となる。超活動性を伴う注意欠損症(ADHD)は、ADDの症状に高度の活動性(例えば、じっとしていられないことや動き回ること)が加わったものである。これまでのADD治療では、SmithK1ine Beecham Pharmaceuticalsが販売している硫酸デキストロアンフェタミンを含有する徐放カセプルであるDexedrine、Ciba Pharmaceutical Companyが販売している塩酸メチルフェニデート(methylphenidate hydrochloride)を含有する錠剤であるRitalin錠、Abbott Laboratoriesが販売しているプレモリン(premoline)を含有する錠剤であるCylertが投与されてきた。さらに、患者にニコチンを投与すると、患者の選択的かつ持続的な注意力が改善されると報告されている。Warburton et al., Cholinergic control of cognitive resources, Neuropsychobiology, Eds. Mendlewicz, et al., pp. 43-46(1993)を参照されたい。
分裂病は、妄想、カタトニー性行動や甚だしい幻覚、そして最後には罹患患者の心理社会的感情が著しく低下するなどの精神症状を特徴とする。伝統的に、分裂病はHoffmann-LaRoche Inc.が販売しているクロネゼパムを含有する錠剤であるK1onopin、SmithKlineBeecham Pharmaceuticalsが販売しているクロルプロマジンを含有するThorazine、Sandoz Pharmaceuticalsが販売しているクロザピンを含有する錠剤であるClozarilによって治療されてきた。このような精神弛緩薬は、CNSのドーパミン作動経路との相互作用によって効果が出ると信じられている。さらに、分裂病患者には、ドーパミン作動機能不全があることが報告されている。Lieberman et al., Schizophr. Bull., Vol. 19, pp. 371-429(1993)；およびGlassman, Amer. J. Psychiatry, Vol. 150, pp. 546-553(1993)を参照されたい。ニコチンは分裂病に関連する神経伝達物質機能不全に効果があることが報告されている。Merriam et al., Psychiatr. Annals, Vol. 23, pp. 171-178(1993)およびAlder et al., Biol. Psychiatry, nVol. 32, pp. 607-616(1992)を参照されたい。
米国特許第4,965,074号 米国特許第5,242,935号 米国特許第5,212,188号 米国特許第5,227,391号 ヨーロッパ特許出願第588,917号 米国特許第5,210,076号 Jones, et al., Intern. J. Neurosci.,Vol. 50, p. 147(1990)；Perry, Br. Med. Bull., Vol. 201, p. 274(1978) Giacobini, J. Neurosci. Res.,Vol. 27, p. 548(1990) Baron, Neurology, Vol. 36, p.1490(1986) Rowell, Adv. Behav. Biol., Vol. 31, p.191(1987) Marks, J. Pharmacol.Exp. Ther., Vol. 226, p. 817(1983) Rowell, et al., J. Neurochem., Vol. 43,p.1593(1984)；Sherwood, Human Psychochem.. Vol. 8, pp. 155-184(1993) Hodges, et al., Bio of Nic., Edit by Lippiello, et al., p.157(1991) Sahakian, et al., Br. J. Psych., Vol. 154, p. 797(1989) Rinne, et al., BrainRes.., Vol. 54, pp. 167-170(1991) Clark, et al., Br. J. Pharm.,Vol. 85, pp. 827-835(1985) Smith et al., Rev. Neurosci.,Vol. 3(1), pp. 25-43(1982) Caleron-Gonzalez et al., Intern. Pediat., Vol. 8(2), pp. 176-188(1993) Oxford Textbook of Medicine, Eds. Weatherall et al., Chapter 21.218(1987) Devor et al., The Lancet, Vol. 8670, p. 1046(1989) Jarvik, British of Addiction, Vol. 86, pp. 571-575(1991) McConville et al., Am. J. Psychiatry, Vol. 148, (6), pp. 793-794(1991) Newhouse et al., Brit. J. Addic., Vol. 86, pp. 521-526(1991) McConville et al., Biol.. Psychiatry, Vol. 31, pp.832-840(1992) Sanberg et al., Proceedings from Intl. Symp. Nic,,S39(1994) Vinson, Arch. Fam. Med.,Vol. 3(5), pp. 445-451(1994) Hechtman, J. Psychiatry Neurosci., Vol. 19(3),pp. 193-201(1994) Faraone et al., Biol. Psychiatry, Vol. 35(6), pp.398-402(1994) Malone et al., J.. Child Neurol., Vol. 9(2), pp.181-189(1994) Warburton et al., Cholinergic control of cognitive resources, Neuropsychobiology, Eds. Mendlewicz, et al., pp. 43-46(1993) Lieberman et al., Schizophr. Bull., Vol. 19, pp. 371-429(1993) Glassman, Amer. J. Psychiatry, Vol. 150, pp. 546-553(1993) Merriam et al., Psychiatr. Annals, Vol. 23, pp. 171-178(1993) Alder et al., Biol. Psychiatry, nVol. 32, pp. 607-616(1992)
ニコチンには多くの薬理効果があることが報告されている。この中の特定効果が、神経伝達物質の放出に対する効果と一致していると思われる。例えば、ニコチンの神経保護効果を報告しているSjak-shie et al., Brain Res., Vol. 624, pp. 295-298(1993)を参照されたい。ニコチン投与によるニューロンのアセチルコリンおよびドーパミン放出が、Rowell et al., J. Neurochem., Vol. 43, pp.1593-1598(1984)；Rapier et al., J. Neurochem., Vol. 50, pp. 1123-1130(1988)；Sandor et al.,Brain Res., Vol. 567, pp. 313-316(1991)およびVizi, Br. J. Pharmacol., Vol. 47, pp. 765-777(1973)によって報告されている。ニコチン投与によるニューロンのノルエピネフリン放出が、Hall et al., Biochem. Pharmacol., Vol. 21, pp. 1829-1838(1972)によって報告されている。ニコチン投与によるニューロンのセロトニン放出が、Hery et al., Arch.Int. Pharmacodyn. Ther., Vol. 296, pp. 91-97(1977)によって報告されている。ニコチン投与によるニューロンのグルタメート放出が、Toth et al., Neurochem. Res., Vol. 17, pp. 265-271(1992)によって報告されている。従って、ニコチン薬理を持つ主成分を含有し、患者の神経伝達物質放出を誘発して、神経障害を予防治療する医薬組成物を開発することは望ましいことである。さらに、ニコチンは、特定のCNS障害の治療に用いられている医薬組成物の薬理作用を高めることが報告されている。Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior, Vol. 46, pp.303-307(1993)；Harsing et al., J. Neurochem., Vol. 59, pp. 48-54(1993)およびHughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic., S40(1994)を参照されたい。さらに、ニコチンには、他にも各種の有益な薬理効果があることが報告されている。Decina et al., Biol. Psychiatry, Vol. 28, pp. 502-508(1990)；Wagner et al., Pharmacopsychiatry, Vol. 21, pp. 301-303(1988)；Pomerleau et al., Addictive Behaviors, Vol. 9, p. 265(1984)；Onaivi et al., Life Sci., Vol. 54(3), pp. 193-202(1994)；およびHamon, Trends in Pharmacol. Res., Vol. 15, pp. 36-39を参照されたい。
CNS障害に対して感受性が高い患者、あるいは現にCNS障害に罹患している患者にニコチン系化合物を投与することによる、CNS障害の有用な予防治療方法を開発することは望ましいことである。CNS機能にはニコチン薬理による有益な効果を示すが、心臓血管部位との相互作用による著しい副作用(例えば、心拍数の増加や血圧の上昇)を伴わない医薬組成物を特定CNS障害患者に投与して疾患症状を消失させることは、非常に有益なことである。CNS機能に作用することができるニコチンレセプターとは相互作用するが、これらレセプターに著しい影響を与えて、好ましからざる副作用(例えば、感知できるほどの昇圧性心臓血管効果と感知できるほどの骨格筋部位の活性化)を誘発することがない化合物を配合する医薬組成物を開発することは非常に有益なことである。
本発明は、アリール(allyl)置換脂肪族アミン化合物、アリール置換オレフィン系アミン化合物およびアリール置換アセチレン系アミン化合物に関する。代表的化合物は(E)-N-メチル-5-(3-ピリジニル)-4-ペンテン-2-アミンである。
本発明は、中枢神経系(CNS)障害の予防治療方法に関する。この方法は、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の他の態様は、有効量の本発明の化合物からなる医薬組成物に関する。この医薬組成物は患者の関連ニコチンレセプター部位と相互作用することにより、CNS障害を予防治療する治療薬としての作用を持つ化合物を配合している。
本発明の医薬組成物は、CNS障害の予防治療に有用である。この医薬組成物は、その含有する化合物により、(i)CNSのニコチン薬理を示し、ニコチンレセプター部位に影響を与え(例えば、ニコンチンレセプターを活性化する薬理アゴニストとしての作用を持つ)、(ii)神経伝達物質の分泌を誘発することにより、これら疾患の関連症状を予防および抑制して、CNS障害の臨床症状を発症している罹患患者に治療上のメリットを与えることができる。さらに、この化合物は(i)患者の脳のニコチンコリン作動レセプター数を増加して、(ii)神経保護効果を示すが、(iii)感知できるほどの好ましからざる副作用(例えば、著しい血圧の上昇と心拍数の増加、ならびに骨格筋に対する顕著な効果)を伴わないことが期待される。本発明の医薬組成物は、CSN障害の予防と治療に安全で効果があると信じられている。
本発明の一態様は、次の式で表される特定の化合物である。
Figure 2008247903
式中、Xは置換化学種に結合した水素または炭素であり、この化学種はHanschet al., Chem. Rev., Vol. 91, pp. 165-195(1991)により測定するとき、0以上、時として0.1以上、一般には0.2以上、0.3以上の場合もあり、また、0以下、一般には-0.1、または0以下であるシグマm価をもつことを特徴とする。nは1、2、3、4、5、6または7、好ましくは1、2または3、最も好ましくは2または3の整数である。E’は水素または低級アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルなどのC1〜C5を含む直鎖または分岐鎖アルキル)、またはハロ置換低級アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたはトリクロロメチルなどのC1〜C5を含む直鎖または分岐鎖アルキル)を表す。E''は低級アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルなどのC1〜C5を含む直鎖または分岐鎖アルキル)またはハロ置換低級アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたはトリクロロメチルなどのC1〜C5を含む直鎖または分岐鎖アルキル)を表す；Z'およびZ''は各々水素または低級アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルなどのC1〜C5を含む直鎖または分岐鎖アルキル)を表し、好ましくはZ'およびZ''の少なくとも一つが水素であり、最も好ましくはZ’が水素であり、Z''がメチルである。あるいは、Z’が水素であり、Z''がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、キヌクリジニル(quinuclidinyl)、ビリジニル、キノリニル、ピリニジニル、フェニル、アルキルまたはハロ置換フェニル、ベンジルまたはアルキルまたはハロ置換ベンジルなどの環構造を表していても良い。あるいは、Z’、Z''および会合(associated)窒素原子がアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなどの環構造を形成していても良い。A、A’およびA''は各々水素、アルキル(例えば、C1〜C7を含む直鎖または分岐鎖低級アルキルであるが、好ましくはメチルまたはエチル)またはハロ(例えば、F、Cl、BrまたはI)を表す。構造中の破線はC-C単結合、C-C二重結合またはC-C三重結合を表す。mは破線がC-C単結合またはC-C二重結合である場合、0または1であり、破線がC-C三重結合である場合、0である。pは破線がC-C単結合またはC-C二重結合である場合0または1であり、破線がC-C三重結合である場合、0である。構造中の波線は、破線がC-C二重結合である場合に、化合物がシス(Z)またはトランス(E)形であることを表す。および、X’は、破線がC-C単結合である場合CH2(m=0)またはCHE''(m=1)、破線がC-C二重結合である場合CHまたはCE''、破線がC-C三重結合である場合Cを表す。XはN、C-H、C-F、C-Cl、C-Br、C-I、C-NR'R''、C-CF3、C-OH、C-CN、C-C2R'、C-SH、C-SCH3、C-N3、C-SO2CH3、C-OR'、C-SR'、C-C(=O)NR'R''、C-NR’C(=O)R'、C-(C=O)R'、C-C(=O)OR'、-CCH2OR'、C-OC(=O)R'、C-OC(=O)NR’R''、およびC-NR’C(=O)OR’を含んでいる。これらの式中、R’およびR''は各々水素、低級アルキル(例えば、炭素原子1〜5個を含有するアルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル)、芳香族基含有化学種、または置換芳香族基含有化学種である。Xが置換基化学種に結合している炭素原子を表す場合、この置換基化学種は時として約-0.3〜約0.75、頻繁には約-0.25〜約0.6のシグマm価を有する。特定の状況下においてXが置換基種に結合している炭素原子を表す場合、破線はC-C二重結合であり、化合物はトランス(E)形であり、置換基化学種は0に等しくないシグマm価を持つことを特徴とする。特に、破線がC-C二重結合である場合、化合物はトランス(E)形であり、A、A’とA''およびZ’はすべて水素であり、nは2であり、およびZ''は水素またはメチルであって、置換化学種は0に等しくないシグマm価を持つことを特徴とする。特に、破線がC-C二重結合である場合、化合物はトランス(E)形であり、A、A’、A''およびZ’はすべて水素であり、nは2であり、およびZ''は水素またはメチルであり、E’またはE''の少なくとも何れか一つは低級アルキルまたはハロ置換低級アルキルである。さらに、Aが水素であることが非常に好ましく、A’が水素であって、通常A''が水素であることが好ましい。一般には、AとA’の両方が水素である。時としてAとA’が水素であって、A''がメチルまたはエチルである。そして、A、A’およびA''がすべて水素であることもしばしばある。E’またはE''各々の素性と位置によっては、化合物が光学活性を持つことができる。典型的には、mおよびp各々の値は、約4以下、頻繁には3以下であり、E’はE'およびE''と名付けている置換基の中から非水素基(即ち、低級アルキルまたはハロ置換低級アルキルなどの置換基)を選択する。
代表的な化合物は
N-メチル-4-(3-ピリジニル)-2-メチルブタン-1-アミン、
N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-メチルブタン-1-アミン、
N-メチル-5-(3-ピリジニル)-ペンタン-1-アミン、
N-メチル-6-(3-ピリジニル)-ヘキサン-3-アミン、
N-メチル-5-(3-ピリジニル)-2-メチルペンタン-2-アミン、
N-メチル-5-(3-ピリジニル)-3-メチルペンタン-2-アミン、
N-メチル-5-(3-ピリジニル)-ペンタン-2-アミン、
N-メチル-5-(3-ピリジニル)-1,1,1-トリフルオロペンタン-2-アミン、
N-メチル-5-(3-ピリジニル)-4-メチルペンタン-1-アミン、
N-メチル-5-(3-ピリジニル)-4-メチルペンタン-2-アミン
N-メチル-1-(3-ピリジニル)-オクタン-4-アミン、
N-メチル-1-(3-ピリジニル)-5-メチルヘプタン-4-アミン、
N-メチル-6-(3-ピリジニル)-2,4-ジメチルヘキサン-2-アミン、
N-メチル-6-(3-ピリジニル)-5-メチルヘキサン-2-アミン、
N-メチル-6-(3-ピリジニル)-ヘキサン-2-アミン、
N-メチル-6-(3-ピリジニル)-5-メチルヘキサン-3-アミン、
4-(3-ピリジニル)-2-メチルブタン-1-アミン、
4-(3-ピリジニル)-3-メチルブタン-1-アミン、
5-(3-ピリジニル)-ペンタン-1-アミン、
6-(3-ピリジニル)-ヘキサン-3-アミン、
5-(3-ピリジニル)-2-メチルペンタン-2-アミン、
5-(3-ピリジニル)-3-メチルペンタン-2-アミン、
5-(3-ピリジニル)-ペンタン-2-アミン、
5-(3-ピリジニル)-1,1,1-トリフルオロペンタン-2-アミン、
5-(3-ピリジニル)-4-メチルペンタン-1-アミン、
5-(3-ピリジニル)-4-メチルペンタン-2-アミン、
1-(3-ピリジニル)-オクタン-4-アミン、
1-(3-ピリジニル)-3-メチルヘプタン-5-アミン、
6-(3-ピリジニル)-2,4-ジメチルヘキサン-2-アミン、
6-(3-ピリジニル)-5-メチルヘキサン-2-アミン、
6-(3-ピリジニル)ヘキサン-2-アミン、および
6-(3-ピリジニル)-5-メチルヘキサン-3-アミンである。
他の代表的化合物は、
N-メチル-5-(3-ピリジニル)-4-ペンチン-2-アミン、
N-メチル-6-(3-ピリジニル)-5-ヘキシン-3-アミン、
N-メチル-1-(3-ピリジニル)-1-ヘプチン-4-アミン、
N-メチル-1-(3-ピリジニル)-1-オクチン-4-アミン、
N-メチル-1-(3-ピリジニル)-1-ノニン-4-アミン、
N-メチル-5-(3-ピリジニル)-3-メチル-4-ペンチン-2-アミン、
5-(3-ピリジニル)-4-ペンチン-2-アミン、
6-(3-ピリジニル)-5-ヘキシン-3-アミン、
1-(3-ピリジニル)-1-ヘプチン-4-アミン、
1-(3-ピリジニル)-1-オクチン-4-アミン、
1-(3-ピリジニル)-1-ノニン-4-アミンおよび
5-(3-ピリジニル)-3-メチル-4-ペンチン-2-アミンである。
特に興味ある化合物は、次の式で表されるものである。
Figure 2008247903
式中、n、m、p、X、A、A'、A''、E'、E''、Z’およびZ''の定義は上記の通りとし、これらの化合物にはシス(Z)形とトランス(E)形がある。特に興味深いこれらの化合物では、Xは最も好ましくは窒素または置換基化学種に結合する炭素であって、この置換基化学種は0以上、しばしば0.1以上、一般には、0.2以上、0.3以上の場合もある。また、0以下、一般には-0.1；または0以下のシグマm価を持つことを特徴としている。代表的化合物の一つは、(E)-N-メチル-4-[3-(5-エトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンであって、この化合物では、XはC-OCH2CH3で、nは2であり、mは0であり、pは0であり、A、A'、A''およびZ’は各々水素であり、すべてのE’は水素であり、Z''はメチルである。さらに他の代表的化合物は、(E)-4-[3-(5-メトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンであって、この化合物では、XはC-OCH3,で、nは2、mは0、pは0、すべてのE’は水素であり、A、A'、A''、Z’およびZ''は各々水素である。さらに他の代表的化合物は、(E)-N-メチル-4-[3-(5-メトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンであって、この化合物では、XはC-OCH3で、nは2、mは0、pは0、すべてのE’は水素であり、A、A'、A''およびZ’は各々水素であり、Z''はメチルである。さらに他の代表的化合物は、(E)-4-[3-(5-エトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンであって、この化合物では、XはC-OCH2CH3で、nは2、mは0、pは0、すべてのE'は水素であり、A、A'、A''、Z'およびZ''は各々水素である。さらに他の代表的化合物は、(E)-4-[3-(5-メトキシ-6-メチルピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンであって、この化合物では、XはC-OCH3で、nは2、mは0、pは0、すべてのE’は水素であり、A''はメチルで、A、A'、Z’およびZ''は各々水素である。さらに他の代表的化合物は、(E)-N-メチル-4-[3-(5-メトキシ-6-メチルピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンであって、この化合物では、XはC-OCH3で、nは2、mは0、pはO、すべてのE’は水素であり、A''およびZ''は各々メチルで、A、A’およびZ'は各々水素である。さらに他の代表的化合物は、(E)-N-メチル-4-[3-(5-ヒドロキシメチルピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンであって、この化合物では、Xは-CCH2OHで、nは2、mは0、pはO、すべてのE’は水素であり、Z’はメチルで、A、A’A''およびZ''各々水素である。
さらに他の代表的化合物は、
(E)および(Z)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-2-メチル-3-ブテン-1-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-メチル-3-ブテン-1-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-6-(3-ピリジニル)-5-ヘキセン-3-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-5-(3-ピリジニル)-2-メチル-4-ペンテン-2-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-5-(3-ピリジニル)-3-メチル-4-ペンテン-2-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-5-(3-ピリジニル)-3-メチル-4-ペンテン-2-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-5-(3-ピリジニル)-3-メチル-4-ペンテン-2-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-5-(3-ピリジニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-ペンテン-2-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-5-(3-ピリジニル)-4-メチル-4-ペンテン-1-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-5-(3-ピリジニル)-4-メチル-4-ペンテン-2-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-1-(3-ピリジニル)-1-オクテン-4-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-1-(3-ピリジニル)-5-メチル-1-ヘプテン-4-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-6-(3-ピリジニル)-2,4-ジメチル-5-ヘキセン-2-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-6-(3-ピリジニル)-5-メチル-5-へキセン-2-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-6-(3-ピリジニル)-5-ヘキセン-2-アミン、
(E)および(Z)-N-メチル-6-(3-ピリジニル)-5-メチル-5-ヘキセン-3-アミン、
(E)および(Z)-4-(3-ピリジニル)-2-メチル-3-ブテン-1-アミン、
(E)および(Z)-4-(3-ピリジニル)-3-メチル-3-ブテン-1-アミン、
(E)および(Z)-6-(3-ピリジニル)-5-ヘキセン-3-アミン、
(E)および(Z)-5-(3-ピリジニル)-2-メチル-4-ペンテン-2-アミン、
(E)および(Z)-5-(3-ピリジニル)-3-メチル-4-ペンテン-2-アミン、
(E)および(Z)-5-(3-ピリジニル)-4-ペンテン-2-アミン、
(E)および(Z)-5-(3-ピリジニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-ペンテン-2-アミン、
(E)および(Z)-5-(3-ピリジニル)-4-メチル-4-ペンテン-1-アミン、
(E)および(Z)-5-(3-ピリジニル)-4-メチル-4-ペンテン-2-アミン、
(E)および(Z)-1-(3-ピリジニル)-1-オクテン-4-アミン、
(E)および(Z)-1-(3-ピリジニル)-3-メチル-5-ヘプテン-1-アミン、
(E)および(Z)-6-(3-ピリジニル)-2,4-ジメチル-5-ヘキセン-2-アミン、
(E)および(Z)-6-(3-ピリジニル)-5-メチル-5-ヘキセン-2-アミン、
(E)および(Z)-6-(3-ピリジニル)-5-ヘキセン-2-アミン、および
(E)および(Z)-6-(3-ピリジニル)-5-メチル-5-ヘキセン-3-アミンである。これらの代表的化合物では、mまたはpの少なくとも一つは1でありおよび／またはE'の少なくとも一つは非水素置換基である。本発明のアリール置換脂肪族化合物には、各種の合成方法がある。各種のアリール置換脂肪族化合物の調製は、Rondall, Acta Pharm. Suec., Vol. 13, pp. 229-234(1976)で開示されているタイプの技術を用いで実施することができる。特定のメタニコチン型化合物はオレフィン側鎖ではない飽和側鎖を持っているが、これらの化合物は対応するメタニコチン型化合物または対応するアセチレン系先駆物質を水素化することによって調製することができる。例えば、ジヒドロメタニコチン型化合物は、Kamimura et al., Agr. Biol. Chem., Vol. 27, No. 10, pp. 684-688(1963)で開示されているタイプの方法を用いて(E)-メタニコチン型化合物を水素化することによって調製することができる。
本発明のアリール置換アセチレン系アミン化合物には、各種の合成方法がある。例えば、N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブチン-1-アミン型化合物などのアリール置換アセチレン系アミン化合物は、(i)3-ピリジンカルボキシアルデヒドを四ハロゲン化炭素とトリフェニルホスフィンを用いて1,1-ジハロ-2-(3-ピリジニル)-エチレンに転換するステップと、(ii)この中間体をブチルリチウムと酸化エチレンに反応させ、側鎖を長くして、4-(3-ピリジニル)-3-ブチン-1-オールを合成させるステップと、(iii)この中間体をメタスルホン酸エステルに転換する、そして、(iv)メチルアミンでメシラートを置換して、N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブチン-1-アミン型化合物を合成するステップとを含む一連の合成ステップを用いることにより調製することができる。アリール置換アセチレン系化合物の代表的合成方法は、1994年1月6日出願の米国特許出願番号第08/364,979号に記載されている。この特許出願は引用することにより本明細書の一部とする。本発明で用いることができる代表的酸化アルキレン類には、酸化プロピレン、1,2-エポキシブタン、1,2-エポキシペンタン、1,2-エポキシヘキサン、1,2-エポキシヘプタン、(E)-2,3-エポキシブタンおよび(Z)-2,3-エポキシブタンがある。5-エトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒドなどの5-置換-3-ピリジンカルボキシアルデヒド類も本発明で使用することができる。
本発明のアリール置換オレフィン系アミン化合物には、各種の合成方法がある。(E)-メタニコチン型化合物は、Loffler et al., Chem. Ber., Vol. 42, pp.3431-3438(1909)およびLaforge, J. A. C. S., Vol. 50, p.2477(1928)に記載の方法を用いて置換ニコチン型化合物から調製することができる。特定の6-置換メタニコチン型化合物は、Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. Vol. 2, pp. 579-585(1980)の一般方法を用いて、対応する6-置換ニコチン型化合物から調製することができる。この化合物に必要な先駆物質である6-置換ニコチン型化合物はRondahl, ActsPharm. Suec., Vol. 14, pp. 113-118(1977)に開示されている一般方法を用いて、6-置換ニコチン酸エステルから合成することができる。特定の5-置換メタニコチン型化合物は、Acheson et al., J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1,Vol. 2, pp. 579-585(1980)に教示されている一般方法を用いて、対応する5-置換ニコチン型化合物から調製することができる。5-ハロ置換ニコチン型化合物(例えば、フルオロやブロモ置換ニコチン型化合物)や5-アミノニコチン型化合物は、Rondahl, Acts Pharm. Suec., Vol. 14, pp. 113-118(1977)に開示されている一般方法を用いて調製することができる。5-トリフルオロメチルニコチン型化合物は、Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull., Vol. 38(9), pp. 2446-2458(1977)およびRondahl, Acts Pharm. Suec., Vol. 14, pp. 113-118(1977)に開示されている方法材料を用いて調製することができる。
さらに、特定のメタニコチン型化合物は、芳香族ハロゲン化物とアミン置換保護基を含有する末端オレフィンとをパラジウム触媒によってカップリング反応をさせ、保護基を除いて第一アミンを得、さらに任意にアルキル化を行って第二または第三アミンを得ることによって調製することができる。特に、保護されているアミン官能価を持つオレフィン(例えば、フタルイミド塩と3-ハロ-1-プロペン、4-ハロ-1-ブテン、5-ハロ-1-ペンテンや6-ハロ-1-ヘキセンとを反応させて得るオレフィン)を用いて、3-ハロ-置換、5-置換ピリジン化合物または5-ハロ-置換ピリミジン化合物をパラジウム触媒によるカップリング反応させることによって特定のメタニコチン型化合物を調製することができる。Frank et al., J. Org. Chem., Vol. 43(15), pp. 2947-2949(1978)およびMalek et al., J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 5395-5397(1982)を参照されたい。またこれに代わる方法で特定のメタニコチン型化合物を調製しても良い。4-(N-メチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ酪酸メチルエステルなどのN-保護修飾アミノ酸残基を、好適アリールハロゲン化物とブチルリチウムから誘導されるアリールリチウム化合物にカップリングさせる。これにより得たN-保護アリールケトンを化学的に還元して、対応するアルコールとし、アルキルハロゲン化物に転換した後、脱水素を行ってオレフィン官能価を導入する。N-保護基を除くと所望のメタニコチン型化合物となる。
(Z)-メタニコチン型化合物には、多くの異なる調製方法がある。一方法では、EとZの異性体を混合するニコチン型化合物から(Z)-メタニコチン型化合物を合成して、Sprouse et al., Abstracts of Papers, p. 32, Coresta/TCRC Joint Conference(1972)に開示されている各種の方法を用いるクロマトグラフィにより(Z)-メタニコチン型化合物を分離する。他の方法では、対応するアセチレン系化合物(例えば、N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブチン-1-アミン型化合物)を制御しながら水素化してメタニコチン型化合物を調製する。例えば、特定の5-置換(Z)-メタニコチン型化合物と特定の6-置換(Z)-メタニコチン型化合物は、それぞれ5-置換-3-ピリジンカルボキシアルデヒドと6-置換-3-ピリジンカルボキシアルデヒドから調製することができる。(Z)-メタニコチン型化合物の代表的合成方法は米国特許出願番号第08/364,979号に記載されている。
本発明のアリール置換オレフィン系アミン化合物には、さらに他の合成方法がある。5-ヘキセン-2-オールなどのオレフィン系アルコールを、3-ブロモピリジンや3-ヨードピリジンなどの芳香族ハロゲン化物で濃縮する。典型的には、Frank et al., J. Org. Chem., Vol. 43, pp. 2947-2949(1978)およびMalek et al., J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 5395-5397(1982)に記載している、オレフィンと芳香族ハロゲン化物をパラジウム触媒によってカップリングする各種の方法を用いる。カップリングする前に、オレフィン系アルコールを任意にt-ブチルジメチルシリルとして保護することができる。その後、脱シリル(Desilylation)するとオレフィン系アルコールができる。このアルコール濃縮産物を、deCosta et al.,J. Org. Chem., Vol. 35, pp. 4334-4343(1992)に記載のタイプの方法でアミンに転換する。典型的には、塩化メタンスルホニルまたは塩化p-トルエンスルホニルでアルコールを活性化した後、アンモニアまたは第一または第二アミンを用いてメシラートまたはトシラートを置換することにより、アルコール濃縮産物をアリール置換オレフィン系アミンに転換する。このとき、アミンがアンモニアであると、アリール置換オレフィン系第一アミン化合物が得られる。アミンがメチルアミンまたはシクロアミンなどの第一アミンであると、アリール置換オレフィン系第二アミン化合物が得られる。アミンがジメチルアミンまたはピロリジンなどの第二アミンであると、アリール置換オレフィン系第三アミン化合物が得られる。その他の代表的オレフィン系アルコールには、4-ペンテン-2-オール、4-ペンテン-1-オール、5-ヘキセン-3-オール、3-メチル-3-ブテン-1-オール、2-メチル-3-ブテン-1-オール、2-メチル-4-ペンテン-2-オール、4-メチル-4-ペンテン-1-オール、4-メチル-4-ペンテン-2-オール、1-オクテン-4-オール、5-メチル-1-ヘプテン-4-オール、4-メチル-5-ヘキセン-2-オール、5-メチル-5-ヘキセン-2-オール、5-ヘキセン-2-オールおよび5-メチル-5-ヘキセン-3-オールがある。1,1,1-トリフルオロ-4-ペンテン-2-オールなどのトリフルオロメチル置換オレフィン系アルコールは、Kubota et al., Tetrahedron. Letters, Vol. 33(10), pp. 1351-1354(1992)の方法を用いて1-エトキシ-2,2,2-トリフルオロ-エタノールやアリールトリメチルシランから、あるいはIshihara et al., Tetrahedron. Letters, Vol. 34(56), pp. 5777-5780(1993)の方法を用いてトリフルオロ酢酸エチルエステルやアリールトリブチルスタンナンから調製することができる。特定のオレフィン系アルコールは光学活性であり、これをエナンチオマー混合物あるいは純粋エナンチオマーとして使用して、対応する光学活性形のアリール置換オレフィン系アミン化合物を提供することができる。メタアリル(aryl)アルコールなどのオレフィン系アリルアルコールを芳香族ハロゲン化物と反応させると、アリール置換オレフィン系アルデヒドが形成される。このアルデヒドを還元的アミノ化(例えば、アルキルアミンやシアノボロ水素化ナトリウム(sodium cyanoborohydride)を用いる処理)によってアリール還元オレフィン系アミン化合物に転換する。好ましい芳香族ハロゲン化物は3-ブロモピリジン型化合物と3-ヨードピリジン型化合物である。このような3-ハロピリジン型化合物の置換基は、上記の化学薬品(例えば、トシルクロリドやメチルアミン)と接触したり、アリール置換オレフィン系アミン化合物調製工程の反応条件に暴露されても、特徴的に生き残ることができるほどである。一方、-OH、-NH2や-SHなどの置換基は対応するアシル化合物として保護することができるし、また-NH2などの置換基はフタルイミド機能性として(as a phthalimide functionality)保護することもできる。
本発明の化合物は、(例えば、塩化物、塩素酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩やアスパラギン酸塩など製薬的に許容できる塩として)遊離塩基または塩の形で使用することができる。剤形が塩である化合物を調製する一方法は、米国特許出願番号第08/364,979号に開示されている。化合物のフマル酸塩剤形を調製する方法は、(i)化合物1当量をエタノールに溶解し、(ii)溶液をフマル酸2当量と混合し、(ii)それにより得た溶液を濃縮して乾燥させ、(iv)それにより得た固体をエタノールに溶解した後、(v)モノフマル酸塩をエタノールから沈殿させることを含む。フマル酸塩剤形の化合物を調製する他の方法では、(i)好適純粋化合物をテトラヒドロフランに溶解した溶液を、フマル酸をデトラヒドロフラン／エタノール共溶媒混液に溶解した還流液に加えて沈殿物を形成し、(ii)この混液を加熱し、さらにエタノールを加えて沈殿物を溶解させる、(iii)それにより得た溶液を冷却し、必要な場合には種晶添加して塩を沈殿させ、(iv)塩を濾過採取することを含む。
本発明はCNS障害に高い感受性を持つ患者からこの疾患を予防し、現にCNS障害に罹患している患者を治療する方法に関する。特に、この方法はCNS障害の進行をある程度まで防止し(即ち、予防効果がある)、CNS障害の症状を改善しさらにCNS障害の再発を改善する有効量の化合物を患者に投与することを含む。この方法では、上記で説明した一般処方から選ばれる化合物の有効量を投与する。本発明は、上記で説明した一般処方から選ばれる化合物を配合する医薬組成物に関する。光学活性を有する化合物は、ラセミ性混合物あるいはエナンチオマーとして使用することができる。本発明の治療対象となるCNS障害は、初老性痴呆(アルツハイマー病の早期発症)、老年痴呆(アルツハイマー型痴呆)、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、晩発性運動障害、運動亢進症、繰病、注意欠損傷害、不安、失読症、分裂病およびトゥーレット症候群である。
医薬組成物には各種の他の成分、例えば添加剤や補助剤を含むことができる。状況によって用いる、製薬的に許容できる成分や補助剤の例としては、抗酸化剤、遊離基掃去剤、ペプチド類、成長因子、抗生物質、制菌剤、免疫抑制剤、緩衝剤、消炎剤、解熱剤、徐放用バインダー、麻酔薬、ステロイド類およびコルチコステロイド類が挙げられる。これらの成分は治療の有益性をさらに増進し、医薬組成物の治療作用が向上するように働き、あるいは医薬組成物の投与の結果生起するかも知れない潜在副作用を防止するように作用する。特定状況下では、本発明の化合物を、特定CNS障害の予防治療を目的とする他の化合物を含有する医薬組成物に配合することができる。
化合物には、各種の投与法がある。方法としては、吸入投与(例えば、経鼻投与する、あるいはBrooks et al.,に付与されている米国特許第4,922,901号に記載のタイプの輸送具を用いて投与するエアゾル剤)、局所投与(例えば、ローション剤)、経口投与(例えば、水性または非水性液などの溶媒中に溶解している液剤、あるいは固体担体に担持されている)、静脈内投与(例えば、デキストロースまたは食塩水に溶解している)、注入または注射投与(例えば、製薬的に許容できる液または混液による懸濁液または乳液)や経皮投与(例えば、経皮パッチを用いる)がある。化合物を活性を有するバルク薬品として投与することも可能ではあるが、各化合物を医薬組成物または処方として効果がある投与を効率よく行えるように提供することが好ましい。これらの化合物の代表的な投与方法は当業者にとって明白である。例えば、化合物の投与剤形としては、錠剤、硬ゼラチンカプセルや徐放カプセルがある。他の例としては、Ciba-Geigy CorporationやAlza Corporationの技術を利用して、一種のパッチを用いて化合物を経皮的に輸送することができる。本発明の医薬組成物は、ヒトなどの温血動物に対して、間欠的に投与すること、漸進的な速度で投与すること、連続投与すること、一定速度で投与すること、速度を制御しつつ投与することが可能である。医薬組成物の投与期間と一日当たり投与回数は各種のものがある。医薬組成物の主成分が体内のレセプター部位と相互作用して、CNSの機能に効果があるように投与することが好ましい。
化合物の用量は、障害症状の発症を防止し、患者が罹患している障害の症状をある程度まで治療するのに有効な量である。「有効量」、「治療量」または「有効用量」とは、所望の薬理または治療効果を誘発して、障害の予防治療が達成されるに十分な量を意味する。従って、化合物の有効量とは、患者の血液脳関門を通過して、患者の脳内で関連レセプター部位と結合し、神経薬理効果を誘発するに十分な量である(例えば、神経伝達物質の分泌を誘発して、障害の効果的な予防治療が達成できる)。障害の予防によって障害症状の発症が遅滞する。障害の治療によって障害症状が減少し、障害症状の再発が改善される。
患者の病状、障害症状の重篤度および医薬組成物の投与経路によって、有効用量を変えることができる。ヒト患者に対する、典型的化合物の一般有効量としては、化合物少なくとも約1mg／24時間／患者、時として少なくとも約10mg／24時間／患者、頻繁には少なくとも25mg／24時間／患者を投与する必要がある。ヒト患者に対する代表的な化合物の有効量としては、一般に約500mg／24時間／患者、時として約400mg／24時間／患者、頻繁には約300mg／24時間／患者を超えない化合物を投与する必要がある。さらに、患者の血漿内の化合物濃度が通常は500ng/ml、頻繁には100ng/mlを超えないような有効用量を投与する。
本発明の有用な化合物は患者の血液脳関門を通過することができる。従って、本発明の実施に有用な代表的化合物のlog p価は、一般には0以上、時として約0.5以上、頻繁には約1以上である。同時に代表的化合物のlog p価は、一般には約3.0以下、一般には約2.5以下である。Log p価は生物膜などの拡散バリアーを通過する化合物の能力を計る尺度である。Hansch, et al., J. Med. Chem.,Vol.11, p.1(1968)を参照されたい。
本発明の方法により有用性を持つ化合物は、患者の脳のニコチンコリン作動性レセプターと結合して、これを活性化することができる。従って、これらの化合物はニコチン薬理を表現し、特に、ニコチンアゴニストとして作用することができる。本発明の実施に有用な代表的化合物のレセプター結合定数は、一般には約1nM以上、時として約5nM以上である。同時に代表的化合物のレセプター結合定数は、一般に約10μM以下、時として1μM以下、頻繁には約100nM以下である。レセプター結合定数は、患者の特定脳細胞の関連レセプター部位の半数と結合する化合物の能力を測る尺度である。Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., Vol. 22, pp. 3099-3108(1973)を参照されたい。
本発明の有用な化合物は、ニコチン機能を示して、神経終末プレパラート(即ち、視床または線条シナプトゾーム)において、イオンが流動して神経終末を通過し、したがって、ここから神経伝達物質が分泌するように効果的に誘発することができる。従って、これらの化合物は関連ニューロンを活性化させて、アセチルコリン、ドーパミンやその他の神経伝達物質を放出または分泌させることができる。一般に、本発明の実施に有用な化合物による関連レセプターの活性化は、(S)-(-)-ニコチンによる最大活性化に対して、少なくとも約30％、時として少なくとも約50％、頻繁には少なくとも約75％である。一般に、本発明の実施に有用な代表的化合物による関連レセプターの活性化誘発力は(S)-(-)-ニコチンよりも強い。
本発明の実施に有用な代表的化合物よるドーパミン分泌は、(S)-(-)-ニコチンの最大値に対して、一般には少なくとも約50％、時として少なくとも約75％、頻繁には約100％である。本発明の一部の化合物は、(S)-(-)-ニコチンによる最大ドーパミン分泌以上のドーパミンを分泌する。本発明の実施に有用な代表的化合物による、ドーパミン分泌など神経伝達物質の分泌力は、一般的には(S)-(-)-ニコチンよりも小さい。
本発明の化合物を本発明の方法により有効量を使用しても、ヒト筋肉のニコチンレセプターを顕著な程度まで活性化することはできない。この点、本発明の化合物は、筋肉プレパラート由来の細胞プレパラートにおいて、ニコチンレセプターを通してアイソトープルビジウムイオンを流動させる力は弱い。これらの化合物は極めて高い(即ち、1mM以上)のレセプター活性化定数、即ちEC50値(患者の骨格筋の関連レセプター部位の半数を活性化するのに必要な化合物濃度を測る尺度)を示す。一般に、本発明の実施に有用な代表的化合物によるアイソトープルビジウムイオン流動の活性化は、(S)-(-)-ニコチンによる最高値の5％以下である。
本発明の化合物を本発明の方法による有効量で使用する場合、特定の関連ニコチンレセプターに対して選択的であり、好ましからざる副作用に関連するレセプターを顕著に活性化することがない。このことは、CNS障害を予防および／または治療できる化合物の特定用量が、特定の神経節型レセプターの活性化誘発に実質的に無効であることを意味する。本発明の化合物が心臓血管系の副作用の原因であるこれらのレセプターに対して選択性をもっていることは、これらの化合物には副腎クロム塩染色性組織のニコチン機能を活性化する能力がないことによって証明されている。従ってこれら化合物は、副腎由来の細胞プレパラートにおいて、ニコチンレセプターを通してアイソトープルビジウムイオンを流動させる弱い能力しか持っていない。一般に、本発明の実施に有用な代表的化合物によるアイソトープルビジウムイオン流動の活性化は、(S)-(-)-ニコチンによる最大値の10％以下、時として5％以下である。
本発明の化合物を本発明の方法による有効量で使用する場合、CNS障害の進行をある程度まで防止し、CNS障害の症状を改善し、CNS障害の再発をある程度まで改善するのに効果的である。しかしながら、これらの化合物の上記有効量では感知できる副作用を誘発するに十分ではない。このことは、心臓血管系での効果または骨格筋に対する効果を再現すると信じられているプレパラートにおいて、これらの化合物の効果が低かったこどにより証明されている。従って、本発明の化合物の投与は、特定CNS障害は治療し、副作用は避ける、医療の窓である。即ち、本発明の化合物の有効用量はCNSに対しては所望の効果を示すのに十分ではあるが、好ましからざる副作用を起こすには不十分(濃度が高くない)なのである。
好ましくは、本発明の化合物は、著しい程度の副作用を起こす充分量の1/5以下、時として1/10以下を効果的に投与して、CNS障害を治療する。
本発明の各種態様を実施例によりさらに説明する。この実施例をもって本発明を限定するものと解釈してはならない。別段の定めがない限り、部およびパーセントはすべて、重量部および重量パーセントである。
サンプルNo.1は、実質的に次の方法で調製した5-エトキシ-メタニコチンまたは(E)-N-メチル-4-[3-(5-エトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンである。
3-ブロモ-5-エトキシピリジン
3,5-ジブロモピリジン(98％)はLancaster Chemical Companyから購入した。ナトリウムエトキシド(96％)とN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(99.9％、HPLCグレード)はAldrich Chemical Companyから購入した。窒素雰囲気下、3,5-ジブロモピリジン(5.00g、21.1mmol)、ナトリウムエトキシド(2.87g、42.2mmol)およびDMF(10mL)の混合物を攪拌して、15時間65℃で加熱した。混合物を水(70mL)に注ぎ入れ、無水ジエチルエーテル(155mL)を加えた。不溶の固体のため、二つの相を濾過することが必要であった。水層を分離し、エーテル(2×25、3×50mL)で抽出した。エーテル抽出物を集めて乾燥(MgSO4)、濾過し、回転蒸発により濃縮して、濃い茶色のシロップを得た。真空蒸発によりこの茶色の残留物を精製して、油分0.76g(17.9％)を得た。沸点は5mm Hgで105℃であった。1H NMR(CDCl3) :δ 9.12 (br s、1H)、8.83(br s、1H)、8.42(dd、1H)、4.41(q、2H)、1.42(t、3H)、13C NMR(CDCl3):δ 142.72、136.50、123.78、64.31、14.57。
(E)-4-[3-(5-エトキシピリジニル)イル]-ブテン-1-オール
3-ブテン-1-オール(99％)は、Aldrich Chemical Companyから購入した。窒素雰囲気下、3-ブテン-1-オール(144mg、2.0mmol)、3-ブロモ-5-エトキシピリジン(424mg、2.lmmol)、酢酸パラジウム(II)(5mg、0.02mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(25mg、0.08mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)およびアセトニトリル(1.0mL)の混合物を攪拌し、還流下21時間加熱した。冷却の際、混合物を水(10mL)で希釈し、塩化メチレン(2×5mL)で抽出した。塩化メチレン抽出物を集めて乾燥(No2SO4)、濾過し、回転蒸発により濃縮して濃い黄色のガム(423mg)を得た。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製、メタノールと酢酸エチルの混液(2--→8％)で溶出して、ほとんど無色の油分265mg(66.3%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.15(s、1H)、8.12(s、1H)、7.14(dd、1H)、6.44(d、1H)、6.32-6.22(dt、1H)、4.06(q、2H)、3.77(t、2H)、2.49(m、2H)、1.42(t、3H)。13C NMR(CDCl3):δ 155.08、140.48、136.69、133.46、129.22、129.00、117.43、63.87、61.85、36.43、14.73。
(E)-N-メチル-4-[3-(5-エトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミン
窒素雰囲気下、(E)-4-[3-(5-エトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-オール(240mg、1.24mmol)、塩化メチレン(1mL)およびピリジン(1滴)の寒冷溶液(0℃)を攪拌し、塩化トシル(260mg、1.36mmol)で処理した。混合物を室温に昇温するまで放置した。攪拌12時間後、溶液を回転蒸発により濃縮した。その結果得た残留物をメタノール(3mL)に溶解し、40％水性メチルアミン(3mL)を加えた。溶液を室温で5時間攪拌した後、回転蒸発により濃縮して、粗産物(593mg)を得た。この残留物を1M NaOH(2mL)とクロロホルム(5mL)とに分配した。クロロホルム層を分離して、水(2mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発により濃縮して、黒ずんだ油分(276mg)を得た。この油をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、トリエチルアミン-メタノール(2.5：97.5)で溶離させた。分画を選択して一緒にし、回転蒸発により濃縮して薄茶色だが、その後急速に黒ずんだ油分87mg(34.0％)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.14(d、1H、J=1.8Hz)、8.12(d、1H、J=2.7Hz)、7.13(dd、1H、J=2.8、1.7Hz)、6.40(d、1H、J=16.0Hz)、6.29-6.19(dt、1H、J=16.0、6.8Hz)、4.06(q、2H、J=7.0Hz)、2.72(t、2H、J=6.8Hz)、2.44(s、3H)、2.43(dt、2H、J=6.8Hz)、1.76(br s、1H)、1.41(t、3H、J=7.0Hz)。13C NMR(CDCl3):δ 155.07、140.48、136.57、133.59、130.65、128.09、117.41、63.85、50.94、36.14、33.30、14.72。
サンプルNo.2は、実質的に次の方法で調製した(E)-N-メチル-5-(3-ピリジニル)-4-ペンテン-2-アミンである。
5-(3-ピリジニル)-4-ペンテン-2-オール：
4-ペンテン-2-オールはAldrich Chemical Companyから購入した。窒素雰囲気下、3-ブロモピリジン(3.0g、19mmol)、4-ペンテン-2-オール(1.69g、19.6mmol)、酢酸パラジウム(II)(42.6mg、0.19mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(116mg、0.36mmol)およびトリエチルアミン(3.85g、38mmol)の混合物を90℃で16時間攪拌した。この茶色の混合物にトリエチルアミン(1.45g、4mmol)を加え、さらに1時間攪拌した。混合物を塩化メチレン(20mL)と水(20mL)で希釈した。水相をを分離して塩化メチレン(2×10mL)で抽出した。有機相を集めて水25mLで洗い、Na2SO4で乾燥、濾過し、回転蒸発により濃縮して濃い茶色の油状化合物を得た(3.05g、98%)。これをシリカゲル(225g)によるカラムクロマトグラフィーで精製し、EtOAc-MeOH(4：1)により溶離させた。TLCにより測定しながら5-(3-ピリジニル)-4-ペンテン-2-オールを含む分画を集めて、黄色の油分2.69g(88.2%)を得た。TLC-(EtOAc-MeOH、4:1):Rf=0.60。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.55(d、1H)、8.42(dd、1H)、7.67および7.64(dt、1H)、7.23-7.18(m、1H)、6.44(d、1H)、6.33および6.27(dt、1H)、3.95(m、1H)、2.47-2.3(m、1H)、2.44(s、3H)、1.25(d、3H)。
(E)-N-メチル-5-(3-ピリジニル)-4-ペンテン-2-アミン
窒素雰囲気下、5-(3-ピリジニル)-4-ペンテン-2-オール(2.62g、16.1mmol)、トリエチルアミン(3.25g、32.1mmol)およびテトラヒドロフラン(THF)(5mL)の氷冷溶液を攪拌しながら塩化メタンスルホニル(2.02g、17.7mmol)を滴下した。1時間攪拌後、さらにTHF(12mL)および塩化メタンスルホニル(184mg、1.6mmol)を加えた。混合物をさらに16時間攪拌した。これにより得た濃い茶色の物質を水(5mL)に溶解、CHC13(3×50mL)で抽出、乾燥(Na2SO4)、濾過し、濃縮して黄色の油状メシラート(3.12g、80.6％)を得た。メチルアミン(102mL)をメシラート(2.55g、10.6mmol)に加え、混合物を室温で〜17時間撹拌しながら放置した。この溶液をNaOH(1ペレット)で塩基化し、ジエチルエーテル(4×50mL)で抽出した。エーテル抽出物を集めて、乾燥(Na2SO4)、濾過し、黄色のシロップとなるまで濃縮した。残留物に水(50mL)を加えた。pHを濃HClで8.27に調整し、溶液をCH2Cl2(3×25mL)で抽出して不純物を除いた。水相を分離し、50％NaOH溶液を用いてpHを13.0に調整し、これにより得た溶液をメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)(5×25mL)で抽出した。MTBE層を集めて乾燥(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発で濃縮して黄色の油分668mgを得た。この油(500mg)をさらに真空蒸留により精製して、油分184.8mgを得た。bpは0.05mm Hgで80℃であった。pH調整とMTBEによる抽出と上記で説明した操作によりによりさらに精製して、黄色の油分127mg(6.9％)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.55(d、1H、J=2.1Hz、H-2)、8.41(dd、1H、J=1.6、4.8Hz、H-6)、7.66および7.63(dt、1H、J=2.0、8.1Hz、H-4)、7.20(m、1H、J=4.8、1.5、8.1Hz、H-5)、6.40(d、1H、J=15.9Hz、H-5')、6.28および6.23(dt、1H、J=15.9、7.0Hz、H-4')、2.68(m、1H、J=6.2Hz、H-2')、2.41(s、3H、N-CH3)、2.39-2.22(m、2H、J=6.2、7.0Hz、H-3')、1.40(br s、1H、-NH)、1.08(d、3H、J=6.2Hz、H-1')。13C NMR(CDCl3 75MHz):δ 148.2(C-6)、148.0(C-2)、133.0(C-3)、132.5(C-4)、130.0(C-4')、128.8(C-5')、123.3(C-5)、54.6(C-2')、40.5(C-3')、34.0(C-1')、19.9(N-CH3)。
サンプルNo.3は実質的に次の方法で調製した5-メトキシ-メタニコチンまたは(E)-N-メチル-4-[3-(5-メトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンである。
3-ブロモ-5-メトキシピリジン
この化合物はComins et al., J. Org. Chem.,Vol. 55, pp. 69-73(1990)の一般方法により調製された。
4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-ブテン
窒素雰囲気下、3-ブテン-1-オール(2.16g、30.0mmol)、ピリジン(9mL)および塩化メチレン(30mL)の寒冷溶液(0℃)を攪拌しつつ、Aldrich Chemical Companyから購入した塩化tert-ブチルジメチルシリル(4.53g、30.1mmol)を加えた。氷浴を除いて、混合物を室温で1時間攪拌する侭に放置した。白色の沈殿物を含む混合物を、水(60mL)に注ぎ入れて振とうした。塩化メチレン層を水層から分離して、水層を塩化メチレン(30mL)で抽出した。これより得た二つの有機抽出物を合わせて、水で2回洗い、乾燥(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて粗産物8.94gを得た。真空蒸留の結果数個の分画を得、そのうちbpが35mm Hgで80-82℃である分画を集めて、油状の産物3.14g(65.3%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 5.86-5.73(m、1H)、5.08-4.98(m、2H)、3.64(t、2H)、2.29-2.22(m、2H)、0.87(s、9H)、0.03(s、6H)。
(E)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-[3-(5-メトキシピリジニル)イル]-1-ブテン
窒素雰囲気下、4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-ブテン(745mg、4.0mmol)、3-ブロモ-5-メトキシピリジン(純度90％のものを790mg、4.2mmol)、酢酸パラジウム(II)(10mg、0.045mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(50mg、0.16mmol)、トリエチルアミン(1.0mL)およびアセトニトリル(2.0mL)の混合物を攪拌し、還流下20時間加熱した。冷却の際、混合物を水(20mL)で希釈し、塩化メチレン(2×15mL)で抽出した。塩化メチレン抽出物を集めて水で洗い、乾燥(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発で濃縮して茶色の油を得た(1.25g、定量収量(quantitative yield))。
(E)-4-[3-(5-メトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-オール
(E)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-[3-(5-メトキシピリジン)イル]-1-ブテン(1.25g、4.00mmol)をエタノール(5mL)に溶解した溶液を、室温で1M HCl (5mL)により処理した。溶液を20分間攪拌した後、回転蒸発により濃縮した。高真空下でさらに乾燥後、残滓を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で処理して、水(20mL)とエーテル(30mL)とを分配した。水層を分離してNaClで飽和しエーテル(20mL)で抽出した。エーテル抽出物を集めて、乾燥(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発により濃縮して、粘性がある黄色の油(632mg)を得た。この産物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノール(3--→12％)と酢酸エチルの混液で溶離した。分画を選択して集め、回転蒸発により濃縮してほとんど無色の油408mg(56.9％)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.14(s、1H)、8.16(s、1H)、7.15(dd、1H)、6.32(d、1H)、6.33-6.23(dt、1H)、3.84(s、3H)、3.77(t、2H)、2.53-2.46(m、2H)。
(E)-N-メチル-4-[3-(5-メトキシピリジニ)イル]-3-ブテン-1-アミン
(E)-4-[3-(5-メトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-オール(387mg、2.16mmol)、塩化メチレン(1mL)およびピリジン(2滴)の溶液を冷却(0℃)した。塩化トシル(433mg、2.27mmol)を加えて、溶液を室温に昇温するまで放置した。12時間攪拌した後溶液を回転蒸発により薄黄色のガム(897mg)となるまで濃縮した。このガム状の残留物をメタノール(4mL)に溶解し、40％水性メチルアミン(4mL)を加えた。溶液を室温で6時間攪拌して、回転蒸発により濃縮した。高真空下でさらに乾燥して、茶色のガムを得た(936mg)。残滓を1M NaOH(25mL)とエーテルTHF(1：1)(50mL)とに分配した。水層を分離して、エーテルTHF(1：1)(25mL)で抽出した。有機抽出物を集めて、乾燥(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発により濃縮して濃い茶色の油分(432mg)とした。この油をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製し、トリエチルアミン-メタノール(2.5：97.5)で溶離した。分画を選択して集め、回転蒸発により濃縮して濃い橙色の油180mg(43.4%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.16(d、1H、J=1.8Hz)、8.13(d、1H、J=2.8Hz)、7.14(dd、1H、J=1.9Hz)、6.41(d、1H、J=16.0Hz)、6.31-6.21(dt、1H、J=16.0、6.9Hz)、3.84(s、3H)、2.73(t、2H、J=6.8Hz)、2.45(s、3H)、2.42(dt、2H、J=6.8、1.1Hz)、1.62(br s、1H)。13C NMR(CDCl3):δ 155.69、140.64、136.19、133.63、130.99、127.94、116.70、55.51、51.09、36.35、33.51。
比較のため、サンプルNo.C-1を用意した。このサンプルは、各種CNS障害の治療にはっきりした効果があるど報告されている(S)-(-)-ニコチンである。
比較のため、サンプルNo.C-2として、概してLaforge, J. A. C. S., Vol.50, p. 2477(1928)に記載の方法を用いて(E)-メタニコチンを調製した。
化合物と関連レセプターとの結合の測定
ラット(Sprague-Dawley)を12時間毎の明暗サイクルを用いて飼育し、水とWayne Lab Blox, Madison, WIが供給する餌を自由に摂取できるようにした。この研究で使用したラットは体重200〜250ｇのものであった。脳膜プレパラートは雄雌いずれの脳組織からも採取した。
ラットは70％CO2で麻酔後、断頭して殺した。脳を取除いて、氷冷の台の上に置いた。小脳を除いて残った組織を氷冷緩衝液(Krebs-Ringers HEPES：NaCl,118mM；KCl,4.8mM；CaCl2,2.5mM；MgSO4,1.2mM；HEPES,20mM；pHはNaOHにより〜7.5)10容量(重量：容積)中に入れ、グラス-テフロン（登録商標）組織グラインダーにより均質化した。これにより得たホモジェネートを18,000×ｇで20分間遠心分離し、その結果得たペレットを水20容量に再懸濁した。4℃で60分間インキュベートした後、18,000×gで20分間遠心分離して新しいペレットを採取した。緩衝液10容量に再懸濁し、18,000×gで20分の遠心分離により最終ペレットを新しく採取した。遠心分離ステップの度に、事前に懸濁液を37℃で5分間インキュベートして、内因性アセチルコリンの加水分解を促進した。最終ペレットには懸濁液でオーバーレイを掛けて、-70℃で貯蔵した。検定当日ペレットを解凍し、緩衝液に再懸濁した後、18,000×gで20分間遠心分離した。その結果得たペレットを緩衝液に再懸濁して、最終濃度を約5mgタンパク質/mlとした。タンパク質の測定は、ウシ血清アルブミンを標準として用いるLowyet al., J. Biol. Chem.,Vol. 193, pp. 265-275(1951)の方法によって行った。
L-[3H]ニコチンの結合は、Marks et al., Mol. Pharmacol.,Vol. 30, pp. 427-436(1986)が前報で説明しているRomano et al., Science, Vol. 210, pp. 647-650(1980)の方法の変法によって測定した。この実験すべてにおいて用いられたL-[3H]ニコチンは、Rommetal., LifeSci., Vol. 46, pp. 935-943(1990)の方法に従いクロマトグラフィーに. よって精製した。L-[3H]ニコチンの結合は、4℃で2時間インキュベートしで測定した。インキュベート物にはタンパク質約500ngを含有させ、12mm×75mmのポリプロピレン製試験管を用いて最終インキュベート容量250ulでインキュベートを行った。インキュベート緩衝液は、トリス緩衝液200mMを含むpH7.5のKrebs Ringers HEPESであった。予めグラスファイバーフィルター(Micro Filtration Systems)を0.5％ポリエチレンイミンを含有する緩衝液に浸して置き、このフィルターの中に結合しているリガンドを含むタンパク質を濾過させることにより結合反応を停止させた。濾過真空度は-500〜-700トルであった。各フィルターは氷冷緩衝液3mlで5回洗った。濾過用器具は使用前に2℃まで冷却しておき、濾過が進行している間寒冷に維持した。非特異的な結合は、インキュベートに非放射性ニコチン10μMを含ませて測定した。
被験化合物は異なる8濃度のものを用意し、1濃度づつインキュベートに含ませて、この被験化合物によるL-[3H]ニコチン結合の抑制を測定した。L-[3H]ニコチン10nMを使用して抑制特性を測定して、特異的なL-[3H]ニコチン結合の50パーセントを抑制する化合物の濃度をIC50値として計算した。抑制定数(Ki価)は、Cheng et al., Biochem. Pharmacol., Vol. 22, pp. 3099-3108(1973)の方法を用いてIC50値から計算し、nM単位で報告した。
ドーパミン放出の測定
一般にNagy et al., J.Neurochem., Vol. 43, pp. 1114-1123(1984)に記載の方法によりSprague-Dawleyラットから採取したラット脳の線条領域のシナプトソームを用意して、ドーパミン放出を測定した。ラット4匹から線条を取り、これをHEPES(pH7.5)5mMで緩衝したスクロース2ml中でグラス-テフロン（登録商標）組織グラインダーにより均質化した。さらに均質化溶液を加えてホモジェネートを5mlに希釈して、1,000×ｇで10分間遠心分離した。新しいペレット毎にこの方法を反復して行い、その結果得た上澄み液を12,000×gで10分間遠心分離した。このようにして、HEPES緩衝スクロース中にPercoll16パーセント、10パーセント、7.5パーセントからなり、上層に最終ペレットが分散されている、3層の不連続パーコールグラジェントを形成した。15,000×gで20分間遠心分離した後、16パーセント層上からパスツールピペットでシナプトソームを採取し、潅流液(NaCl 128mM、KCl 2.4mM、CaCl2 3.2mM、KH2PO4 1.2mM、MgSO4 1.2mM、pH7.4のHEPES25mM、デクストロース10mM、アスコルビン酸塩1mM、パルギリン0.01mM)8mlで希釈して、15,000×gで20分間遠心分離した。これにより得た新しいペレットを集めて、潅流液に再懸濁した。このシナプトソーム懸濁液を37℃で10分間インキュベートした。懸濁液に[3H]-ドーパミン(Amersham、40-60Ci/mmol)を加えて最終濃度をO.1μMとし、懸濁液をさらに5分間インキュベートした。この方法によるシナプトソームのドーパミン取り込み量は、0.5％ポリエチレンイミンに浸したグラスファイバーフィルターで濾過して、シンチレーション係数で測定したところ、30〜90パーセントであった。連続潅流系を用いて、各リガンドに暴露後の放出をモニターした。シナプトソームはグラスファイバーフィルターに添加した(Gelman type A/E)。潅流緩衝液をフィルターに滴下(0.2〜0.3ml/min.)し、ぜん動ポンプによりフィルターを通過させた。シナプトソームは潅流緩衝液で、リガンドの添加前に最小限20分間は洗った。各種濃度のリガンドを含有する溶液0.2mlを添加した後一分間隔を置いて潅流液をシンチレーションバイアルに集め、シンチレーション係数により放出ドーパミンの定量検定を行った。バックグラウンド放射能のピークを計算して、この間の基礎放射量を総計から差し引いた。放出量は、同一濃度の(S)-(-)-ニコチンによる放出量に対するパーセントとして算出した。
Log Pの測定
LogP価(logオクタノール／水分配係数)はこれまで、血液脳関門(Hansch et al., J.Med. Chem., Vol. 11, p. 1(1968))を通過できる化合物の相対的能力を評価するのに用いられてきた。Molecular Simulations, Inc. のCerius2 software packageを用いて、Hopfinger, Conformational Properties of Macromolecules, Academic Press(1973)に記載の方法によりこのLogP価を計算した。
筋肉との相互作用の測定
ヒト筋肉の活性化を、胚横紋筋肉腫から誘導されるヒトクローン系TE671/RD(Stratton et al., Carcinogen, Vo1. 10, pp. 899-905(1989))によって立証した。薬理学(Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol.251, pp. 175-182(1989))、電気生理学(Oswald et al., Neurosci. Lett., Vol. 96, pp. 207-212(1989))および分子生物学(Luther et al., J. Neurosci., Vol. 9, pp. 1082-1096(1989))の各種研究によって証明されているように、これらの細胞は、筋肉様ニコチンレセプターを発現する。ニコチンアセチレンレセプター(nAChR)の機能を、Lukas et al., Anal. Biochem., Vol. 175, pp. 212-218(1989)に記載の方法により86Rb+流出物を用いて分析した。用量反応曲線をプロットし、ヒト筋肉およびラット神経節プレパラートにおいてニコチンレセプターを通過する特定イオンの流動を半最大活性化(half maximal activation)する濃度を測定した(EC50)。各化合物の最大活性化(Emax)は、(S)-(-)-ニコチンによる最大活性化に対するパーセントとして測定した。
神経節との相互作用の測定
神経節に対する効果をラット褐色細胞腫クローン系PC12によって立証した。このクローン系PC12は、神経節型ニューロンニコチンレセプターを発現するラット副腎腫瘍に由来する神経堤由来の無限増殖クローン細胞系である。(Whiting et al., Nature, Vol. 327, pp. 515-518(1987)；Lukas,J.Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 251, pp. 175-182(1989)；Whiting et al., Mol. Brain Res. Vol. 10, pp. 61-70(1990)を参照されたい)。Lukas et al., Internatl. Review Neurobiol.,Vol. 34, pp. 25-130(1992)の考察では、ニコチンレセプターサブタイプの不均一性を取り上げている。ラット神経節で発現されたアセチルコリンニコチンレセプターは、ヒトの対応するレセプターと極めて高い相同性を持っている。Fornasari et al., Neurosci. Lett., Vol. 111, pp. 351-356(1990)およびChini et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 89, pp. 1572-1576(1992)を参照されたい。上記のクローン細胞系二つとも、慣例プロトコルにより増殖定常期(proliferative growth phase)であるように維持した(Bencherif et al., Mol. Cell Neurosci., Vol. 2, pp. 52-65(1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,Vol. 257, pp. 946-953(1991))。無傷の細胞をペトリ皿に取り機能研究に用いた。日常的にサンプルのアリコートを保存しておいて、ウシ血清アルブミンを標準として用いるBradford, Anal. Biochem., Vol. 72, pp. 248-254(1976)の方法によるタンパク質濃度の測定に使用した。
Lukas et al., Anal. Biochem., Vol. 175, pp. 212-218(1988)に記載の方法により86Rb+出物を用いて、ニコチンアセチレンレセプター(nAChR)を分析した。6ウェル皿の35mmウェル上で細胞を少なくとも48時間平板培養し、血清と86Rb+1Ci/mlを含有する培地に37℃で少なくとも4時間添加した。添加培地(loading medium)を除いた後、細胞を標識をつけないリンゲル溶液で速やかに3回洗い、所定濃度の披検化合物を含有する(総流出物を検出する)、またはその上にメカミラミン100μMも含有する(非特定流出物を検出する)リンゲル溶液900μlに20℃で4時間暴露した。培地を取り除き、チェレンコフ検出法(Lukas et al., Anal. Biochem., Vol. 175, pp. 212-218(1988)を参照されたい)を用いて86Rb+の定量検定を行った。特定イオン流出物は、総流出物サンプルと非特定流出物サンプルとのアイソトープ流出物の差として測定した。用量反応曲線をプロットし、ヒト筋肉およびラット神経節プレパラートにおいてニコチンレセプターを通過する特定イオンの流動を最大半減の活性による濃度を測定した(EC50)。各化合物の最大活性化(Emax)は、(S)-(-)-ニコチンによる最大活性化に対するパーセントとしで測定した。
視床シナプトソームからのイオン流動の測定
ラットの脳を解体して、中脳(視床付き中脳)を取除いた。この中脳を氷上の試験管に入れ、均質化して、2800rpmで10分間遠心分離した。上澄み液を集め、9650rpmでさらに20分間遠心分離した。これにより得たペレットを粉砕して、氷冷潅流緩衝液700μl中に再懸濁した。このシナプトソームに86Rb+を添加して、Marks et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 264, pp. 427-436(1993)の方法を用いてイオン流動物を測定した。刺激による放出量(総ピーク放出量)から基礎放出量を差し引いて総流動物量を計算した。各濃度についてピークと基線との比を計算した。検定の都度、デトラメチルアンモニウムコントロール(即ち、対象レセプターに対する完全アゴニスト)を用いて、アゴニスト各々のルビジウム流動物を刺激する能力とコントロールとを比較している。Emax価は、テトラメチルアンモニウムのEmaxに対するパーセントとして報告する。
表１にデータを示す。
Figure 2008247903
 ＊ 本発明のサンプルではない
NM 効果がないため、無意味である
表１のデータは、化合物は良好なlogP価をもち血液脳関門を通過できる能力を持っていること、結合定数が低いことから分かるように、高い親和性をもってCNSニコチンレセプターと結合すること、患者のCNSニコチンレセプターを活性化して神経伝達物質を放出すること、従って、ニコチンの如き薬理を示すことを明らかにしている。従って、表１のデータは、化合物がニコチンコリン作動性系に関連するCNS障害の治療に有用であることを示している。さらに、これらの化合物が筋肉部位と神経節部位に感知できる程の影響を与えることがないため、これらの化合物を服用する患者に好ましからざる副作用が発生することがないことを示している。

Claims (7)

  1. 次の式で表される化合物：
    Figure 2008247903
     [式中、
    XはC-H、C-F、C-Cl、C-Br、C-I、C-NR'R''、C-CF3、C-CN、C-C2R'、C-SCH3、C-N3、C-SO2CH3、C-OR'、C-SR'、C-C(=O)NR'R''、C-NR'C(=O)R'、C-(C=O)R'、C-C(=O)OR'、-CCH2OR'、C-OC(=O)R'、C-OC(=O)NR'R''、およびC-NR'C(=O)OR'からなる群から選択され、ここでR'およびR''は各々水素または炭素原子1個〜5個を含有するアルキルであり；
    nは2、3、4、5、6または7であり；
    Z'およびZ''は水素であり；
    A，A'およびA''は各々水素、炭素原子1個〜5個を含むアルキルまたはハロを表し；ならびに
    E'およびE''は、各々同一でも異なっていてもよく、独立して水素、炭素原子1個〜5個を含むアルキルまたは炭素原子1個〜5個を含むハロ置換アルキルから選択され、NZ'Z''で表される基のα位にある少なくとも一つのE'は炭素原子1個〜5個を含むアルキルである]
    または薬理学的に許容可能なその塩。
  2. XがC-OR'である請求項１に記載の化合物または薬理学的に許容可能なその塩。
  3. R'がエチル、メチルまたはイソプロピルである請求項２に記載の化合物または薬理学的に許容可能なその塩。
  4. Aが水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または薬理学的に許容可能なその塩。
  5. A，A'およびA''が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または薬理学的に許容可能なその塩。
  6. (E)および(Z)-5-(3-ピリジニル)-4-ペンテン-2-アミンである、請求項１に記載の化合物または薬理学的に許容可能なその塩。
  7. (E)-5-(3-ピリジニル)-4-ペンテン-2-アミンである、請求項１に記載の化合物または薬理学的に許容可能なその塩。
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