ES2318856T3 - Composiciones farmaceuticas para la prevencion y el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents
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Abstract
EN PACIENTES QUE SON PROPENSOS A SUFRIR, O QUE SUFREN, TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL SE TRATAN ADMINISTRANDOLES CANTIDADES EFECTIVAS DE COMPUESTOS DE AMINA ALIFATICA ARIL - SUSTITUIDOS, COMPUESTOS DE AMINA OLEFINICA ARIL - SUSTITUIDOS O COMPUESTOS DE AMINA ACETILENICA ARIL SUSTITUIDOS. UN COMPUESTO REPRESENTATIVO ES LA (E) - N - METIL 5 - (3 - PIRIDINIL) 4 - PENTEN - 2 - AMINA.
Description
Composiciones farmacéuticas para la prevención y
el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
La presente invención se refiere a compuestos
que tienen propiedades farmacéuticas, y en particular, a compuestos
útiles para prevenir y tratar trastornos del sistema nervioso
central (SNC). La presente invención se refiere a un método para
tratar pacientes que padecen o son susceptibles a tales trastornos
y, en particular, a un método para tratar pacientes que padecen
aquellos trastornos que están asociados con disfunción del sistema
neurotransmisor. La presente invención también se refiere a
composiciones de materia útiles como composiciones farmacéuticas en
la prevención y el tratamiento de trastornos del SNC que se han
atribuido a disfunción del sistema neurotransmisor.
Los trastornos del SNC son un tipo de trastorno
neurológico. Los trastornos del SNC pueden inducirse por fármacos;
pueden atribuirse a predisposición genética, infección o
traumatismo; o pueden ser de etiología desconocida. Los trastornos
del SNC comprenden trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades
neurológicas y enfermedades mentales; e incluyen enfermedades
neurodegenerativas, trastornos del comportamiento, trastornos
cognitivos y trastornos cognitivos-afectivos. Hay
varios trastornos del SNC cuyas manifestaciones clínicas se han
atribuido a disfunción del SNC (es decir, trastornos que resultan
de niveles inapropiados de liberación de neurotransmisores,
propiedades inapropiadas de receptores de neurotransmisores y/o
interacción inapropiada entre neurotransmisores y receptores de
neurotransmisores). Varios trastornos del SNC pueden atribuirse a
una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una
deficiencia adrenérgica y/o una deficiencia serotonérgica. Los
trastornos del SNC de aparición relativamente común incluyen
demencia presenil (enfermedad de Alzheimer de aparición temprana),
demencia senil (demencia de tipo Alzheimer), parkinsonismo
incluyendo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
discinesia tardía, hipercinesia,
manía, trastorno por déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y síndrome de Gilles de la Tourette.
manía, trastorno por déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y síndrome de Gilles de la Tourette.
La demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) es
una enfermedad neurodegenerativa debilitante, que afecta
principalmente a los ancianos; caracterizada por un deterioro de la
personalidad e intelectual progresivo, así como una pérdida de
memoria, percepción, razonamiento, orientación y juicio. Una
característica de la enfermedad es un deterioro observado en la
función de los sistemas colinérgicos y, específicamente, una
disminución grave de neuronas colinérgicas (es decir, neuronas que
liberan acetilcolina, que se cree que es un neurotransmisor
implicado en mecanismos de memoria y aprendizaje). Véanse, Jones,
et al., Intern. J. Neurosci., vol. 50, pág. 147 (1990);
Perry, Br. Med. Bull., vol. 42, pág. 63 (1986) y Sitaram, et
al., Science, vol. 201, pág. 274 (1978). Se ha observado que
los receptores de acetilcolina nicotínicos, que se unen a la
nicotina y otros agonistas nicotínicos con alta afinidad,
disminuyen durante la evolución de la DSTA. Véanse, Giacobini, J.
Neurosci. Res., vol. 27, pág. 548 (1990); y Baron, Neurology, vol.
36, pág. 1490 (1986). Como tal, parecería deseable proporcionar
compuestos terapéuticos que o bien activan directamente los
receptores nicotínicos en lugar de la acetilcolina o bien actúan
para minimizar la pérdida de estos receptores nicotínicos.
Se han hecho varios intentos para tratar la
DSTA. Por ejemplo, se ha sugerido que la nicotina presenta la
capacidad de activar receptores colinérgicos nicotínicos tras su
administración aguda, y que provoca un aumento en el número de
tales receptores tras su administración crónica a animales. Véanse,
Rowell, Adv. Behav. Biol., vol. 31, pág. 191 (1987); y Marks, J.
Pharmacol. Exp. Ther., vol. 226, pág. 817 (1983). Se ha propuesto
también que la nicotina puede actuar directamente para provocar la
liberación de acetilcolina en el tejido cerebral, para mejorar
funciones cognitivas y para potenciar la atención. Véanse, Rowell,
et al., J. Neurochem., vol. 43, pág. 1593 (1984); Sherwood,
Human Psychopharm., vol. 8, págs. 155-184 (1993);
Hodges, et al., Bio. of Nic., edit. por Lippiello, et
al., pág. 157 (1991); Sahakian, et al., Br. J. Psych.,
vol. 154, pág. 797 (1989); y patentes estadounidenses números
4.965.074 concedida a Leeson y 5.242.935 concedida a Lippiello
et al. Se han propuesto otros métodos para tratar la DSTA,
incluyendo las patentes estadounidenses números 5.212.188 concedida
a Caldwell et al. y 5.227.391 concedida a Caldwell et
al. y la solicitud de patente europea número 588.917. Otro
tratamiento propuesto para la DSTA es Cognex, que es una cápsula que
contiene tacrina clorhidrato, disponible de
Parke-Davis Division de
Warner-Lambert Company, que según se informa
conserva los niveles de acetilcolina existentes en pacientes
tratados con el mismo.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una
enfermedad neurodegenerativa debilitante, actualmente de etiología
desconocida, caracterizada por temblores y rigidez muscular. Una
característica de la enfermedad parece implicar la degeneración de
neuronas dopaminérgicas (es decir, que secretan dopamina). Se ha
observado que un síntoma de la enfermedad es una pérdida
concomitante de receptores nicotínicos que están asociados con tales
neuronas dopaminérgicas, y que se cree que modulan el proceso de la
secreción de dopamina. Véanse, Rinne, et al., Brain Res.,
vol. 54, págs. 167-170 (1991) y Clark, et
al., Br. J. Pharm., vol. 85, págs. 827-835
(1985). Se ha propuesto también que la nicotina puede mejorar los
síntomas de la EP. Véase, Smith et al., Rev. Neurosci., vol.
3 (1), págs. 25-43 (1982).
Se han hecho algunos intentos para tratar la EP.
Un tratamiento propuesto para la EP es Sinemet CR, que es un
comprimido de liberación sostenida que contiene una mezcla de
carbidopa y levodopa, disponible de The DuPont Merck Pharmaceutical
Co. Otro tratamiento propuesto para la EP es Eldepryl, que es un
comprimido que contiene selegilina clorhidrato, disponible de
Somerset Pharmaceuticals, Inc. Otro tratamiento propuesto para la EP
es Parlodel, que es un comprimido que contiene mesilato de
bromocriptina, disponible de Sandoz Pharmaceuticals Corporation. Se
ha propuesto otro método para tratar la EP y una variedad de otros
trastornos neurodegenerativos en la patente estadounidense número
5.210.076 concedida a Berliner et al.
El síndrome de Gilles de la Tourette (SGT) es un
trastorno neuropsiquiátrico dominante autosómico caracterizado por
una gama de síntomas neurológicos y de comportamiento. Los síntomas
típicos incluyen (i) la aparición del trastorno antes de la edad de
21 años, (ii) tics fónicos y motores múltiples aunque no
necesariamente concurrentes, (iii) variación en la fenomenología
clínica de los tics y (iv) aparición de tics casi diarios durante
todo un periodo de tiempo que supera un año. Los tics motores
incluyen generalmente parpadeos, sacudidas de cabeza, encogimiento
de hombros y muecas faciales; mientras que los tics fónicos o
vocales incluyen carraspear, sorberse la nariz, gritar, chasquear
la lengua y proferir palabras fuera de contexto. La fisiopatología
del SGT se desconoce actualmente, sin embargo se cree que está
implicada la disfunción de la neurotransmisión en el trastorno.
Véase, Calderon-Gonzalez et al., Intern.
Pediat., vol. 8 (2), págs. 176-188 (1993) y Oxford
Textbook of Medicine, Eds. Weatherall et al., capítulo 21.218
(1987).
Se ha propuesto que la farmacología de la
nicotina es beneficiosa en la supresión de los síntomas asociados
con el SGT Véanse, Devor et al., The Lancet, vol. 8670, pág.
1046 (1989); Jarvik, British J. of Addiction, vol. 86, págs.
571-575 (1991); McConville et al., Am. J.
Psychiatry, vol. 148 (6), págs. 793-794 (1991);
Newhouse et al., Brit. J. Addic., vol. 86, págs.
521-526 (1991); McConville et al., Biol.
Psychiatry, vol. 31, págs. 832-840 (1992); y
Sanberg et al., Proceedings from Intl. Symp. Nic., S39
(1994). Se ha propuesto también tratar el SGT usando Haldol, que es
haloperidol disponible de McNeil Pharmaceutical; Catapres, que es
clonidina disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.;
Orap, que es pimozida disponible de Gate Pharmaceuticals; Prolixin,
que es flufenazina disponible de Apothecon Division de
Bristol-Myers Squibb Co., y Klonopin, que es
clonazepam disponible de Hoffmann-LaRoche Inc.
El trastorno por déficit de atención (TDA) es un
trastorno que afecta principalmente a niños, aunque el TDA puede
afectar a adolescentes y adultos. Véanse, Vinson, Arch. Fam. Med.,
vol. 3 (5), págs. 445-451 (1994); Hechtman., J.
Psychiatry Neurosci, vol. 19 (3), págs. 193-201
(1994); Faraone et al., Biol Psychiatry, vol. 35 (6), págs.
398-402 (1994) y Malone et al., J. Child
Neuro., vol. 9 (2), págs. 181-189 (1994). Los
sujetos que padecen el trastorno tienen normalmente dificultad para
concentrarse, escuchar, aprender y completar tareas, y son
inquietos, nerviosos, impulsivos y se distraen fácilmente. El
trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) incluye
los síntomas del TDA así como un alto nivel de actividad (por
ejemplo, inquietud y movimiento). Los intentos por tratar el TDA han
implicado la administración de Dexedrine, que es una cápsula de
liberación sostenida que contiene sulfato de dextroanfetamina,
disponible de SmithKline Beecham Pharmaceuticals; Ritalin, que es
un comprimido que contiene metilfenidato clorhidrato, disponible de
Ciba Pharmaceutical Company; y Cylert, que es un comprimido que
contiene premolina, disponible de Abbott Laboratories. Además, se
ha notificado que la administración de nicotina a un individuo
mejora la atención sostenida y selectiva del individuo. Véase,
Warburton et al., Cholinergic control of cognitive resources,
Neuropsychobiology, Eds. Mendlewicz, et al., págs.
43-46 (1993).
La esquizofrenia se caracteriza por síntomas
psicóticos que incluyen delirios, comportamiento catatónico y
alucinaciones destacadas, y en última instancia da como resultado un
deterioro profundo en el afecto psicosocial del sujeto que padece
la misma. Tradicionalmente, la esquizofrenia se ha tratado con
Klonopin, que está disponible como comprimido que contiene
clonazepam, disponible de Hoffmann-LaRoche Inc.;
Thorazine, que está disponible como comprimido que contiene
clorpromazina, disponible de SmithKline Beecham Pharmaceuticals; y
Clozaril, que es un comprimido que contiene clozapina, disponible
de Sandoz Pharmaceuticals. Se cree que tales neurolépticos son
eficaces como resultado de la interacción de los mismos con las
rutas dopaminérgicas del SNC. Además, se ha propuesto que los
individuos que padecen esquizofrenia presentan una disfunción
dopaminérgica. Véanse, Lieberman et al., Schizophr. Bull.,
vol. 19, págs. 371-429 (1993) y Glassman, Amer. J.
Psychiatry, vol. 150, págs. 546-553 (1993). Se ha
propuesto que la nicotina es eficaz para afectar a la disfunción de
neurotransmisores asociada con la esquizofrenia. Véanse, Merriam
et al., Psychiatr. Annals, vol. 23, págs.
171-178 (1993) y Adler et al., Biol.
Psychiatry, vol. 32, págs. 607-616 (1992).
Se ha propuesto que la nicotina tiene varios
efectos farmacológicos. Algunos de estos efectos pueden estar
relacionados con efectos tras la liberación de neurotransmisores.
Véase, por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain
Res., vol. 624, págs. 295-298 (1993), en el que se
proponen efectos neuroprotectores de la nicotina. Se ha notificado
la liberación de acetilcolina y dopamina por neuronas tras la
administración de nicotina por Rowell et al., J. Neurochem.,
vol. 43, págs. 1593-1598 (1984); Rapier et
al., J. Neurochem., vol. 50, págs. 1123-1130
(1988); Sandor et al., Brain Res., vol. 567, págs.
313-316 (1991) y Vizi, Br. J. Pharmacol., vol. 47,
págs. 765-777 (1973). Se ha notificado la liberación
de norepinefrina por neuronas tras la administración de nicotina
por Hall et al., Biochem. Pharmacol., vol. 21, págs.
1829-1838 (1972). Se ha notificado la liberación de
serotonina por neuronas tras la administración de nicotina por Hery
et al., Arch. Int. Pharmacodin. Ther., vol. 296, págs.
91-97 (1977). Se ha notificado la liberación de
glutamato por neuronas tras la administración de nicotina por Toth
et al., Neurochem Res., vol. 17, págs.
265-271 (1992). Por tanto, sería deseable
proporcionar una composición farmacéutica que contenga un principio
activo que tenga farmacología nicotínica, composición farmacéutica
que pueda provocar la liberación de neurotransmisores dentro de un
sujeto con el fin de prevenir o tratar un trastorno neurológico.
Además, según se informa la nicotina potencia el comportamiento
farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas usadas para el
tratamiento de ciertos trastornos del SNC. Véanse, por ejemplo,
Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior, vol. 46,
págs. 303-307 (1993); Harsing et al., J.
Neurochem., vol. 59, págs. 48-54 (1993) y Hughes,
Proceedings from Intl. Symp. Nic., S40 (1994). Además, se han
propuesto otros diversos efectos farmacológicos beneficiosos de la
nicotina. Véanse, Decina et al., Biol. Psychiatry, vol. 28,
págs. 502-508 (1990); Wagner et al.,
Pharmacopsychiatry, vol. 21, págs. 301-303 (1988);
Pomerleau et al., Addictive Behaviors, vol. 9, pág. 265
(1984); Onaivi et al., Life Sci., vol. 54 (3), págs.
193-202 (1994) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res.,
vol. 15, págs. 36-39.
Sería deseable proporcionar un método útil para
la prevención y el tratamiento de un trastorno del SNC administrando
un compuesto nicotínico a pacientes susceptibles a o que padecen un
trastorno de este tipo. Sería sumamente beneficioso proporcionar a
los individuos que padecen ciertos trastornos del SNC la
interrupción de los síntomas de esas enfermedades mediante la
administración de una composición farmacéutica que tenga
farmacología nicotínica y que tenga un efecto beneficioso sobre el
funcionamiento del SNC, pero que no produzca ningún efecto
secundario asociado significativo (por ejemplo, aumento de la
frecuencia cardiaca y la tensión arterial) acompañante a la
interacción de ese compuesto con sitios cardiovasculares. Sería
sumamente deseable proporcionar una composición farmacéutica que
incorpore un compuesto que interacciona con receptores nicotínicos
que tenga el potencial de afectar al funcionamiento del SNC, pero
que no afecte de manera significativa a los receptores que tienen
el potencial de inducir efectos secundarios no deseables (por
ejemplo, efectos cardiovasculares hipertensores apreciables y
actividad apreciable de sitios del músculo esquelético).
La presente invención se refiere a compuestos de
amina olefínicos aril-sustituidos y a compuestos de
amina acetilénicos aril-sustituidos. Un compuesto
representativo es
(E)-N-metil-5-(3-piridinil)-4-penten-2-amina.
La presente invención se refiere a usos de los
compuestos sujeto para la preparación de medicamentos para
proporcionar la prevención o el tratamiento de un trastorno del
sistema nervioso central (SNC). Los medicamentos pueden usarse en
métodos que implican la administración a un sujeto de una cantidad
eficaz de un compuesto de la presente invención.
La presente invención, en otro aspecto, se
refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto de la presente invención. Una composición
farmacéutica de este tipo incorpora un compuesto que tiene la
capacidad de interaccionar con sitios de receptores nicotínicos
relevantes de un sujeto, y por tanto tiene la capacidad de actuar
como agente terapéutico en la prevención o el tratamiento de un
trastorno del SNC.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son útiles para la prevención y el tratamiento de
trastornos del SNC. Las composiciones farmacéuticas proporcionan
beneficio terapéutico a individuos que padecen ciertos trastornos
del SNC y que presentan manifestaciones clínicas de tales trastornos
porque los compuestos dentro de esas composiciones tienen el
potencial de (i) presentar farmacología nicotínica y afectar a
sitios de receptores nicotínicos en el SNC (por ejemplo, actúan
como agonistas farmacológicos para activar receptores nicotínicos),
y (ii) provocar la secreción de neurotransmisores, y por tanto
prevenir y suprimir los síntomas asociados con esas enfermedades.
Además, se espera que los compuestos tengan el potencial de (i)
aumentar el número de receptores colinérgicos nicotínicos del
cerebro del paciente, (ii) presentar efectos neuroprotectores y
(iii) no proporcionar efectos secundarios adversos apreciables (por
ejemplo, aumentos significativos en la tensión arterial y la
frecuencia cardiaca, y efectos significativos sobre el músculo
esquelético). Se cree que las composiciones farmacéuticas de la
presente invención son seguras y eficaces con respecto a la
prevención y el tratamiento de trastornos del SNC.
La presente invención, en un aspecto, se refiere
a ciertos compuestos que tienen la fórmula:
en la que X incluye N,
C-H, C-F, C-CI,
C-Br, C-I, C-NR'R'',
C-CF_{3}, C-CN,
C-C_{2}R', C-SCH_{3},
C-N_{3}, C-SO_{2}CH_{3},
C-OR', C-SR',
C-C(=O)NR'R'',
C-NR'C(=O)R', C-(C=O)R',
C-C(=O)OR',-CCH_{2}OR',
C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' y
C-NR'C(=O)OR' en los que R' y R'' son
individualmente hidrógeno, alquilo que contiene de uno a cinco
átomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, una
especie que contiene un grupo aromático o una especie que contiene
un grupo aromático sustituido; n es un número entero que es 2, 3, 4,
5, 6 ó 7, y lo más preferiblemente es 2 ó 3; E' y E'' representan
individualmente hidrógeno, alquilo que contiene de uno a cinco
átomos de carbono (por ejemplo, alquilo ramificado o de cadena
lineal incluyendo C_{1}-C_{5}, tal como metilo,
etilo o isopropilo) o alquilo inferior
halo-sustituido (por ejemplo alquilo ramificado o
de cadena lineal incluyendo C_{1}-C_{5} tal como
trifluorometilo o triclorometilo); al menos uno de E' es un
sustituyente distinto de hidrógeno; Z' es hidrógeno y Z'' es metilo;
A, A' y A'' representan individualmente hidrógeno, alquilo que
contiene de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo alquilo
ramificado o de cadena lineal, preferiblemente metilo o etilo) o
halógeno (por ejemplo F, Cl, Br o I); la línea discontinua en la
estructura representa un doble enlace C-C o un
triple enlace C-C; m es 1 cuando la línea
discontinua es un doble enlace C-C, y 0 cuando la
línea discontinua es un triple enlace C-C; p es 1
cuando la línea discontinua es un doble enlace C-C,
y 0 cuando la línea discontinua es un triple enlace
C-C; la línea ondulada en la estructura representa
una forma cis (Z) o trans (E) del compuesto cuando la línea
discontinua es un doble enlace C-C; y X' representa
CH o CE'' cuando la línea discontinua es un doble enlace
C-C, y C cuando la línea discontinua es un triple
enlace C-C. Cuando X representa un átomo de carbono
unido a una especie sustituyente, esa especie sustituyente tiene a
menudo un valor sigma m que es de entre aproximadamente -0,3 y
aproximadamente 0,75, y frecuentemente entre aproximadamente -0,25
y aproximadamente 0,6 tal como se determina según Hansch et
al., Chem. Rev., vol. 91, págs. 165-195 (1991);
en ciertas circunstancias cuando X representa un átomo de carbono
unido a una especie sustituyente, la línea discontinua es un doble
enlace C-C y el compuesto tiene la forma trans (E),
la especie sustituyente se caracteriza por tener un valor sigma m no
igual a 0. Particularmente cuando la línea discontinua es un doble
enlace C-C, el compuesto tiene la forma trans (E),
A, A', A'' y Z' son todos hidrógeno, n es 2 y Z'' es metilo, la
especie sustituyente se caracteriza por tener un valor sigma m no
igual a 0. Particularmente cuando la línea discontinua es un doble
enlace C-C, el compuesto tiene la forma trans (E),
A, A', A'' y Z' son todos hidrógeno, n es 2 y Z'' es metilo, al
menos uno de E' o E'' es alquilo inferior o alquilo inferior
halo-sustituido. Además, se prefiere sumamente que A
sea hidrógeno, se prefiere que A' sea hidrógeno y normalmente A''
es hidrógeno. Generalmente, tanto A como A' son hidrógeno; algunas
veces A y A' son hidrógeno, y A'' es metilo o etilo; y a menudo A,
A' y A'' son todos hidrógeno. Dependiendo de la identidad y la
posición de cada E' o E'' individual, ciertos compuestos pueden ser
ópticamente activos. Normalmente, los valores de cada uno de m y p,
y la selección de E', son tales que hasta aproximadamente 4, y
frecuentemente hasta 3 de los sustituyentes designados como E' y
E'' son sustituyentes distintos de hidrógeno (es decir,
sustituyentes tales como alquilo inferior o alquilo inferior
halo-sustituido).
Compuestos representativos son
N-metil-5-(3-piridinil)-4-pentin-2-amina,
N-metil-6-(3-piridinil)-5-hexin-3-amina,
N-metil-1-(3-piridinil)-1-heptin-4-amina,
N-metil-1-(3-piridinil)-1-octin-4-amina,
N-metil-1-(3-piridinil)-1-nonin-4-amina
y
N-metil-5-(3-piridinil)-3-metil-4-pentin-2-amina.
De particular interés son los compuestos que
tienen la fórmula:
en la que n, m, p, x, A, A', A'',
E', E'', Z' y Z'' son tal como se definieron anteriormente en el
presente documento, y esos compuestos pueden tener la forma cis (Z)
o trans
(E).
Compuestos representativos son
(E) y
(Z)-N-metil-4-(3-piridinil)-2-metil-3-buten-1-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-6-(3-piridinil)-5-hexen-3-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-5-(3-piridinil)-2-metil-4-penten-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-5-(3-piridinil)-3-metil-4-penten-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-5-(3-piridinil)-4-penten-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-5-(3-piridinil)-3,1,1-trifluoro-4-penten-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-5-(3-piridinil)-4-metil-4-penten-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-1-(3-piridinil)-1-octen-4-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-1-(3-piridinil)-5-metil-1-hepten-4-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-6-(3-piridinil)-2,4-dimetil-5-hexen-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-6-(3-piridinil)-3-metil-5-hexen-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-6-(3-piridinil)-5-hexen-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-6-(3-piridinil)-5-metil-5-hexen-3-amina.
Para tales compuestos representativos, al menos uno de m o p y/o al
menos uno de E' es un sustituyente distinto de hidrógeno.
La manera en que se producen sintéticamente los
compuestos de amina alifáticos aril-sustituidos de
la presente invención puede variar. Puede llevarse a cabo la
preparación de diversos compuestos de amina alifáticos
aril-sustituidos usando los tipos de técnicas dados
a conocer por Rondahl, Acta Pharm. Suec., vol. 13, págs.
229-234 (1976). Pueden prepararse ciertos
compuestos de tipo metanicotina que presentan una cadena lateral
saturada en lugar de una cadena lateral olefínica mediante
hidrogenación de los compuestos de tipo metanicotina
correspondientes o los precursores acetilénicos correspondientes.
Por ejemplo, puede prepararse un compuesto de tipo
dihidrometanicotina mediante hidrogenación de un compuesto de tipo
(E)-metanicotina usando los tipos de procedimientos
descritos por Kamimura et al., Agr. Biol. Chem., vol. 27, nº
10, págs. 684-688 (1963).
La manera en que se producen sintéticamente los
compuestos de amina acetilénicos aril-sustituidos de
la presente invención puede variar. Por ejemplo, puede prepararse
un compuesto de amina acetilénico aril-sustituido,
tal como un compuesto de tipo
N-metil-4-(3-piridinil)-3-butin-1-amina,
usando una serie de etapas sintéticas: (i) conversión de
3-piridincarboxaldehído en un
1,1-dihalo-2-(3-piridinil)-etileno
usando un tetrahaluro de carbono y trifenilfosfina, (ii)
elaboración de la cadena lateral de este producto intermedio
mediante reacción con butil-litio y óxido de
etileno, proporcionando
4-(3-piridinil)-3-butin-1-ol,
(iii) conversión de este producto intermedio en su éster de
metanosulfonato y (iv) desplazamiento del mesilato con metilamina,
proporcionando un compuesto de tipo
N-metil-4-(3-piridinil)-3-butin-1-amina.
Se exponen técnicas sintéticas representativas para compuestos
acetilénicos aril-sustituidos en la patente
estadounidense número 5.597.919 (nº de serie de la solicitud
08/364.979), presentada el 6 de enero de 1995. Los óxidos de
alquileno representativos que pueden emplearse incluyen óxido de
propileno, 1,2-epoxibutano,
1,2-epoxipentano, 1,2-epoxihexano,
1,2-epoxiheptano,
(E)-2,3-epoxibutano y
(Z)-2,3-epoxibutano. También pueden
emplearse 3-piridincarboxaldehídos
5-sustituidos, tales como
5-etoxi-3-piridincarboxaldehído.
La manera en que se producen sintéticamente los
compuestos de amina olefínicos aril-sustituidos de
la presente invención puede variar. Pueden prepararse compuestos de
tipo (E)-metanicotina usando técnicas expuestas por
Löffler et al., Chem. Ber., vol. 42, págs.
3431-3438 (1909) y Laforge, J.A.C.S., vol. 50, pág.
2477 (1928) a partir de compuestos de tipo nicotina sustituidos.
Pueden prepararse ciertos compuestos de tipo metanicotina
6-sustituidos a partir de los compuestos de tipo
nicotina 6-sustituidos usando los métodos generales
de Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, vol. 2,
págs. 579-585 (1980). Los precursores requeridos
para tales compuestos, compuestos de tipo nicotina
6-sustituidos, pueden sintetizarse a partir de
ésteres de ácido nicotínico 6-sustituidos usando
los métodos generales dados a conocer por Rondahl, Acta Pharm.
Suec., vol. 14, págs. 113-118 (1977). La
preparación de ciertos compuestos de tipo metanicotina
5-sustituidos puede lograrse a partir de los
compuestos de tipo nicotina 5-sustituidos usando el
método general enseñado por Acheson et al., J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 1, vol. 2, págs. 579-585 (1980). Los
compuestos de tipo nicotina
5-halo-sustituidos (por ejemplo,
compuestos de tipo nicotina fluoro y
bromo-sustituidos) y los compuestos de tipo
5-aminonicotina pueden prepararse usando los
procedimientos generales dados a conocer por Rondahl, Acta Pharm.
Suec., vol. 14, págs. 113-118 (1977). Los
compuestos de tipo 5-trifluorometilnicotina pueden
prepararse usando las técnicas y materiales expuestos en Ashimori
et al., Chem. Pharm. Bull., vol. 38 (9), págs.
2446-2458 (1990) y Rondahl, Acta Pharm. Suec., vol.
14, págs. 113-118 (1977).
Además, puede lograrse la preparación de ciertos
compuestos de tipo metanicotina usando una reacción de acoplamiento
catalizada por paladio de un haluro aromático y una olefina terminal
que contiene un sustituyente de amina protegido, eliminación del
grupo protector para obtener una amina primaria y alquilación
opcional para proporcionar una amina secundaria o terciaria. En
particular, pueden prepararse ciertos compuestos de tipo
metanicotina sometiendo un compuesto de piridina
3-halo-sustituido,
5-sustituido o un compuesto de pirimidina
5-halo-sustituido a una reacción de
acoplamiento catalizada por paladio usando una olefina que presenta
una funcionalidad amina protegida (por ejemplo, tal como una
olefina proporcionada por la reacción de una sal de ftalimida con
3-halo-1-propeno,
4-halo-1-buteno,
5-halo-1-penteno o
6-halo-1-hexeno).
Véase, Frank et al., J. Org. Chem., vol. 43 (15), págs.
2947-2949 (1978) y Malek et al., J. Org.
Chem., vol. 47, págs. 5395-5397 (1982).
Alternativamente, pueden prepararse ciertos compuestos de tipo
metanicotina acoplando un residuo de aminoácido modificado,
N-protegido, tal como éster metílico del ácido
4-(N-metil-N-terc-butiloxicarbonil)aminobutírico,
con un compuesto de aril-litio, tal como puede
derivarse de un butil-litio y haluro de arilo
adecuados. La aril cetona N-protegida resultante se
reduce entonces químicamente para dar el alcohol correspondiente, se
convierte en el haluro de alquilo y posteriormente se
deshidrohalogena para introducir la funcionalidad olefina. La
eliminación del grupo N-protector proporciona
entonces el compuesto de tipo metanicotina deseado.
Hay varios métodos diferentes para proporcionar
compuestos de tipo (Z)-metanicotina. En un método,
pueden sintetizarse compuestos de tipo
(Z)-metanicotina a partir de compuestos de tipo
nicotina como una mezcla de isómeros E y Z; y los compuestos de
tipo (Z)-metanicotina pueden separarse entonces
mediante cromatografía usando los tipos de técnicas dadas a conocer
por Sprouse et al., Abstracts of Papers, pág. 32,
Coresta/TCRC Joint Conference (1972). En otro método, pueden
prepararse compuestos de tipo metanicotina mediante la hidrogenación
controlada del compuesto acetilénico correspondiente (por ejemplo,
un compuesto de tipo
N-metil-4-(3-piridinil)-3-butin-1-amina).
Por ejemplo, ciertos compuestos de (Z)-metanicotina
5-sustituidos y ciertos compuestos de tipo
(Z)-metanicotina 6-sustituidos
pueden prepararse a partir de
3-piridincarboxaldehídos
5-sustituidos y
3-piridincarboxaldehídos
6-sustituidos, respectivamente. Se exponen técnicas
sintéticas representativas para compuestos de tipo
(Z)-metanicotina en la solicitud de patente
estadounidense con número de serie 08/364.979 (patente
estadounidense 5.597.919).
Hay aún otros métodos mediante los que pueden
producirse sintéticamente compuestos de amina olefínicos
aril-sustituidos de la presente invención. Un
alcohol olefínico, tal como
5-hexen-2-ol, se
condensa con un haluro aromático, tal como
3-bromopiridina o 3-yodopiridina.
Normalmente, se usan los tipos de procedimientos expuestos en Frank
et al., J. Org. Chem., vol. 43, págs.
2947-2949 (1978) y Malek et al., J. Org.
Chem., vol. 47, págs. 5395-5397 (1982) que implican
un acoplamiento catalizado por paladio de una olefina y un haluro
aromático. El alcohol olefínico puede protegerse opcionalmente como
un t-butildimetilsilil éter antes del acoplamiento.
La desililación produce entonces el alcohol olefínico. El producto
de condensación del alcohol se convierte entonces en una amina
usando el tipo de procedimientos expuesto en deCosta et al.,
J. Org. Chem., vol. 35, págs. 4334-4343 (1992).
Normalmente, el producto de condensación del alcohol se convierte en
la amina olefínica aril-sustituida mediante
activación del alcohol usando cloruro de metanosulfonilo o cloruro
de p-toluenosulfonilo, seguido por desplazamiento
del mesilato o tosilato usando amoniaco, o una amina primaria o
secundaria. Por tanto, cuando la amina es amoniaco, se proporciona
un compuesto de amina primaria olefínico
aril-sustituido; cuando la amina es una amina
primaria tal como metilamina o ciclobutilamina, se proporciona un
compuesto de amina secundaria olefínico
aril-sustituido; y cuando la amina es una amina
secundaria tal como dimetilamina o pirrolidina, se proporciona un
compuesto de amina terciaria olefínico
aril-sustituido. Otros alcoholes olefínicos
representativos incluyen
4-penten-2-ol,
4-penten-1-ol,
5-hexen-3-ol,
3-metil-3-buten-1-ol,
2-metil-3-buten-1-ol,
2-metil-4-penten-2-ol,
4-metil-4-penten-1-ol,
4-metil-4-penten-2-ol,
1-octen-4-ol,
5-metil-1-hepten-4-ol,
4-metil-5-hexen-2-ol,
5-metil-5-hexen-2-ol,
5-hexen-2-ol y
5-metil-5-hexen-3-ol.
Pueden prepararse alcoholes olefínicos
trifluorometil-sustituidos, tales como
1,1,1-trifluoro-4-penten-2-ol,
a partir de
1-etoxi-2,2,2-trifluoro-etanol
y aliltrimetilsilano usando los procedimientos de Kubota et
al., Tetrahedron Letters, vol. 33 (10), págs.
1351-1354 (1992), o a partir de éster etílico del
ácido trifluoroacético y aliltributilestannano usando los
procedimientos de Ishihara et al., Tetrahedron Letters, vol.
34 (56), págs. 5777-5780 (1993). Algunos alcoholes
olefínicos son ópticamente activos y pueden usarse como mezclas
enantioméricas o como enantiómeros puros con el fin de proporcionar
las formas ópticamente activas correspondientes de compuestos de
amina olefínicos aril-sustituidos. Cuando un
alcohol alílico olefínico, tal como alcohol metalílico, se hace
reaccionar con un haluro aromático, se produce un aldehído
olefínico aril-sustituido; y el aldehído resultante
puede convertirse en un compuesto de amina olefínico
aril-sustituido mediante aminación reductora (por
ejemplo, mediante tratamiento usando una alquilamina y
cianoborohidruro de sodio). Haluros aromáticos preferidos son
compuestos de tipo 3-bromopiridina y compuestos de
tipo 3-yodopiridina. Normalmente, grupos
sustituyentes de tales compuestos de tipo
3-halopiridina son tales que esos grupos pueden
sobrevivir al contacto con esos productos químicos (por ejemplo,
cloruro de tosilo y metilamina) y a las condiciones de reacción
experimentadas durante la preparación del compuesto de amina
olefínico aril-sustituido. Alternativamente, pueden
protegerse sustituyentes tales como -OH,-NH_{2}
y-SH como compuestos de acilo correspondientes, o
pueden protegerse sustituyentes tales como -NH_{2} como una
funcionalidad ftalimida.
Los compuestos de la presente invención pueden
emplearse en forma de base libre o en forma de sal (por ejemplo,
como sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de
cloruro, perclorato, ascorbato, sulfato, tartrato, fumarato,
citrato, malato, lactato o aspartato). Se expone un método para
proporcionar el compuesto en forma de sal en la patente
estadounidense número 5.597.919 (número de serie de la solicitud
08/364.979). Otro método para proporcionar el compuesto en forma de
sal fumárica implica (i) disolver un equivalente del compuesto en
etanol, (ii) mezclar la disolución con dos equivalentes de ácido
fumárico, (iii) concentrar la disolución resultante hasta sequedad,
(iv) disolver el sólido resultante en etanol y luego (v) precipitar
la sal de monofumarato a partir del etanol. Otro método para
proporcionar el compuesto en forma de sal fumárica implica (i)
añadir una disolución de compuesto adecuadamente puro disuelto en
tetrahidrofurano a una disolución a reflujo de ácido fumárico en
una mezcla de codisolvente de tetrahidrofurano/etanol para formar un
precipitado, (ii) aplicar calor y etanol adicional a la mezcla para
disolver el precipitado, (iii) enfriar la disolución resultante y
sembrar la disolución si es necesario, para provocar la
precipitación de la sal, y (iv) filtrar y recoger la sal.
La presente invención es útil en un método para
proporcionar prevención de un trastorno del SNC a un sujeto
susceptible a un trastorno de este tipo, y para proporcionar
tratamiento a un sujeto que padece un trastorno del SNC. En
particular, el método comprende administrar a un paciente una
cantidad de un compuesto eficaz para proporcionar algún grado de
prevención de la evolución del trastorno del SNC (es decir,
proporcionar efectos protectores), mejora de los síntomas del
trastorno del SNC y mejora de la recidiva del trastorno del SNC. El
método implica administrar una cantidad eficaz de un compuesto
seleccionado de las fórmulas generales que se expusieron
anteriormente en el presente documento. La presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que incorpora un compuesto
seleccionado de las fórmulas generales que se expusieron
anteriormente en el presente documento. Pueden emplearse compuestos
ópticamente activos como mezclas racémicas o como enantiómeros. Los
trastornos del SNC que pueden tratarse según la presente invención
incluyen demencia presenil (enfermedad de Alzheimer de aparición
temprana), demencia senil (demencia de tipo Alzheimer),
parkinsonismo incluyendo enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, manía, trastorno por
déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y síndrome
de Gilles de la Tourette.
La composición farmacéutica también puede
incluir otros diversos componentes como aditivos o complementos.
Los componentes o complementos farmacéuticamente aceptables a modo
de ejemplo que se emplean en circunstancias relevantes incluyen
antioxidantes, agentes de eliminación de radicales libres, péptidos,
factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos,
inmunosupresores, agentes de tamponamiento, agentes
antiinflamatorios, antipiréticos, aglutinantes de liberación en el
tiempo, anestésicos, esteroides y corticosteroides. Tales
componentes pueden proporcionar beneficio terapéutico adicional,
actuar afectando a la acción terapéutica de la composición
farmacéutica o actuar en la prevención de cualquier posible efecto
secundario que pueda plantearse como resultado de la administración
de la composición farmacéutica. En ciertas circunstancias, puede
emplearse un compuesto de la presente invención como parte de una
composición farmacéutica con otros compuestos destinados a prevenir
o tratar un trastorno del SNC particular.
La manera en que se administran los compuestos
puede variar. Los compuestos pueden administrarse por inhalación
(por ejemplo, en forma de un aerosol o bien por vía nasal o bien
usando artículos de administración del tipo expuesto en la patente
estadounidense número 4.922.901 concedida a Brooks et al.);
por vía tópica (por ejemplo, en forma de loción); por vía oral (por
ejemplo, en forma líquida dentro de un disolvente tal como un
líquido acuoso o no acuoso, o dentro de un vehículo sólido); por vía
intravenosa (por ejemplo, dentro de una disolución de dextrosa o
solución salina); como una infusión o inyección (por ejemplo, como
una suspensión o como una emulsión en un líquido o mezcla de
líquidos farmacéuticamente aceptables); o por vía transdérmica (por
ejemplo, usando un parche transdérmico). Aunque es posible
administrar los compuestos en forma de un producto químico activo a
granel, se prefiere presentar cada compuesto en forma de una
formulación o composición farmacéutica para una administración
eficaz y efectiva. Métodos a modo de ejemplo para administrar tales
compuestos resultarán evidentes para el experto en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos pueden administrarse en forma de un
comprimido, una cápsula de gelatina dura o como una cápsula de
liberación en el tiempo. Como otro ejemplo, los compuestos pueden
administrarse por vía transdérmica usando los tipos de tecnologías
de parche disponibles de Ciba-Geigy Corporation y
Alza Corporation. La administración de las composiciones
farmacéuticas de la presente invención puede ser intermitente, o a
una tasa gradual, continua, constante o controlada a un animal de
sangre caliente, tal como un ser humano. Además, puede variar el
momento del día y el número de veces al día que se administra la
formulación farmacéutica. Preferiblemente, la administración es tal
que los principios activos de la formulación farmacéutica
interaccionan con sitios de receptores dentro del cuerpo del sujeto
que afectan al funcionamiento del SNC.
La dosis del compuesto es la cantidad eficaz
para prevenir la aparición de los síntomas del trastorno o para
tratar algunos síntomas del trastorno que padece el paciente. Por
"cantidad eficaz", "cantidad terapéutica" o "dosis
eficaz" quiere decirse la cantidad suficiente para provocar los
efectos terapéuticos o farmacológicos deseados, dando como
resultado así un tratamiento o una prevención eficaz del trastorno.
Por tanto, una cantidad eficaz de compuesto es una cantidad
suficiente para pasar a través de la barrera hematoencefálica del
sujeto, para unirse a sitios de receptores relevantes en el cerebro
del sujeto y para provocar efectos neurofarmacológicos (por
ejemplo, provocar secreción de neurotransmisores, dando como
resultado así un tratamiento o una prevención eficaz del
trastorno). La prevención del trastorno se manifiesta retrasando la
aparición de los síntomas del trastorno. El tratamiento del
trastorno se manifiesta mediante una disminución en los síntomas
asociados con el trastorno o una mejora de la recidiva de los
síntomas del trastorno.
La dosis eficaz puede variar, dependiendo de
factores tales como el estado del paciente, la gravedad de los
síntomas del trastorno y la manera en que se administra la
composición farmacéutica. Para pacientes humanos, la dosis eficaz
de compuestos típicos requiere generalmente administrar el compuesto
es una cantidad de al menos aproximadamente 1, a menudo al menos
aproximadamente 10 y frecuentemente al menos aproximadamente 25
mg/24 h/paciente. Para pacientes humanos, la dosis eficaz de
compuestos típicos requiere que la administración del compuesto no
supere aproximadamente 500, a menudo que no supere aproximadamente
400 y frecuentemente que no supere aproximadamente 300 mg /24
h/paciente. Además, la administración de la dosis eficaz es tal que
la concentración del compuesto dentro del plasma del paciente no
supera normalmente 500 ng/ml, y frecuentemente no supera 100
ng/ml.
Los compuestos de la presente invención tienen
la capacidad de pasar a través de la barrera hematoencefálica del
paciente. Como tales, tales compuestos tienen la capacidad de entrar
en el sistema nervioso del paciente. Los valores de log P de
compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención
generalmente son superiores a 0, a menudo son superiores a
aproximadamente 0,5 y frecuentemente son superiores a
aproximadamente 1. Los valores de log P de tales compuestos típicos
generalmente son inferiores a aproximadamente 3,0 y generalmente
son inferiores a aproximadamente 2,5. Los valores de log P
proporcionan una medida de la capacidad de un compuesto para pasar
a través de una barrera de difusión, tal como una membrana
biológica. Véase, Hansch, et al., J. med. Chem., vol. 11,
pág. 1 (1968).
Los compuestos de la presente invención tienen
la capacidad de unirse a, y provocar la activación de, receptores
colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente. Como tales, tales
compuestos tienen la capacidad de expresar farmacología nicotínica
y, en particular, de actuar como agonistas nicotínicos. Las
constantes de unión a receptores de compuestos típicos útiles para
llevar a cabo la presente invención generalmente superan
aproximadamente 1 nM y a menudo superan aproximadamente 5 nM. Las
constantes de unión a receptores de tales compuestos típicos
generalmente son inferiores a aproximadamente 10 \muM, a menudo
son inferiores a aproximadamente 1 \muM y frecuentemente son
inferiores a aproximadamente 100 nM. Las constantes de unión a
receptores proporcionan una medida de la capacidad del compuesto
para unirse a la mitad de los sitios de receptores relevantes de
ciertas células cerebrales del paciente. Véase, Cheng, et
al., Biochem. Pharmacol., vol. 22, págs.
3099-3108 (1973).
Los compuestos de la presente invención tienen
la capacidad de mostrar una función nicotínica provocando de manera
eficaz el flujo de iones a través de, y la secreción de
neurotransmisores a partir de, preparaciones de terminaciones
nerviosas (es decir, sinaptosomas estriados o talámicos). Como
tales, tales compuestos tienen la capacidad de provocar que
neuronas relevantes se activen, y de liberar o secretar
acetilcolina, dopamina y otros neurotransmisores. Generalmente, los
compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención
proporcionan de manera eficaz una activación de receptores
relevantes de al menos aproximadamente el 30 por ciento, a menudo
al menos aproximadamente el 50 por ciento y frecuentemente al menos
aproximadamente el 75 por ciento, de la proporcionada de manera
máxima por (S)-(-)-nicotina. Generalmente, los
compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención
son más potentes que (S)-(-)-nicotina para provocar
una activación de receptores relevantes. Generalmente, los
compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención
proporcionan de manera eficaz la secreción de dopamina en cantidades
de al menos aproximadamente el 50 por ciento, a menudo al menos
aproximadamente el 75 por ciento y frecuentemente al menos
aproximadamente el 100 por ciento, de la proporcionada de manera
máxima por (S)-(-)-nicotina. Ciertos compuestos de
la presente invención pueden proporcionar secreción de dopamina en
una cantidad que puede superar la proporcionada de manera máxima
por (S)-(-)-nicotina. Generalmente, los compuestos
típicos útiles para llevar a cabo la presente invención son menos
potentes que (s)-(-)nicotina para provocar secreción de
neurotransmisores, tal como secreción de dopamina.
Los compuestos de la presente invención, cuando
se emplean en cantidades eficaces carecen de la capacidad de
provocar activación de receptores nicotínicos del músculo humano en
ningún grado significativo. En este sentido, los compuestos de la
presente invención muestran poca capacidad de provocar el flujo de
ión rubidio isotópico a través de receptores nicotínicos en
preparaciones celulares derivadas de preparaciones musculares. Por
tanto, tales compuestos presentan constantes de activación de
receptores o valores de CE50 (es decir, que proporcionan una medida
de la concentración de compuesto necesaria para activar la mitad de
los sitios de receptores relevantes del músculo esquelético de un
paciente) que son extremadamente altos (es decir, superiores a
aproximadamente 1 mM). Generalmente, los compuestos típicos útiles
para llevar a cabo la presente invención activan el flujo de ión
rubidio isotópico en menos del 5 por ciento de lo proporcionado de
manera máxima por (S)-(-)-nicotina.
Los compuestos de la presente invención, cuando
se emplean en cantidades eficaces, son selectivos para ciertos
receptores nicotínicos relevantes, pero no provocan activación
significativa de receptores asociados con efectos secundarios no
deseables. Con esto quiere decirse que una dosis particular de
compuesto que da como resultado la prevención y/o el tratamiento de
un trastorno del SNC, es esencialmente ineficaz para provocar
activación de ciertos receptores nicotínicos de tipo ganglionar.
Esta selectividad de los compuestos de la presente invención frente
a esos receptores responsables de efectos secundarios
cardiovasculares se demuestra por la falta de la capacidad de esos
compuestos de activar la función nicotínica del tejido cromafín
suprarrenal. Como tales, tales compuestos tienen poca capacidad de
provocar el flujo de ión rubidio isotópico a través de receptores
nicotínicos en preparaciones celulares derivadas de la glándula
suprarrenal. Generalmente, los compuestos típicos útiles para
llevar a cabo la presente invención activan el flujo de ión rubidio
isotópico en menos del 10 por ciento, a menudo en menos del 5 por
ciento, de lo proporcionado de manera máxima por S (-) nicotina.
Los compuestos de la presente invención, cuando
se emplean en cantidades eficaces son eficaces para proporcionar
algún grado de prevención de la evolución de trastornos del SNC,
mejora de los síntomas de trastornos del SNC y mejora en algún
grado de la recidiva de trastornos del SNC. Sin embargo, tales
cantidades eficaces de esos compuestos no son suficientes para
provocar ningún efecto secundario apreciable, tal como se demuestra
mediante la disminución de los efectos sobre preparaciones que se
cree que reflejan los efectos sobre el sistema cardiovascular, o
efectos en el músculo esquelético. Como tal, la administración de
compuestos de la presente invención proporciona una ventana
terapéutica en la que se proporciona el tratamiento de ciertos
trastornos del SNC, y se evitan efectos secundarios. Es decir, una
dosis eficaz de un compuesto de la presente invención es suficiente
para proporcionar los efectos deseados sobre el SNC, pero no es
suficiente (es decir, no está a un nivel suficientemente alto) para
proporcionar efectos secundarios no deseables.
Preferiblemente, la administración eficaz de un
compuesto de la presente invención que da como resultado el
tratamiento de trastornos del SNC se produce tras la administración
de menos de 1/5, y a menudo menos de 1/10, de la cantidad
suficiente para provocar algún efecto secundario en un grado
significativo.
El siguiente ejemplo se proporciona con el fin
de ilustrar adicionalmente diversas realizaciones de la invención,
pero no debe interpretarse como limitativo del alcance de la misma.
A menos que se indique lo contrario, todas las partes y porcentajes
son en peso.
La muestra nº 1 que no forma parte de la
presente invención es
5-etoxi-metanicotina o
(E)-N-metil-4-[3-(5-etoxipiridin)il]-3-buten-1-amina,
que se preparó esencialmente según las siguientes técnicas:
Se adquirió 3,5-dibromopiridina
(98%) de Lancaster Chemical Company. Se adquirieron etóxido de sodio
(96%) y N,N-dimetilformamida (DMF) (99,9^{+}%,
calidad de HPLC) de Aldrich Chemical Company. Bajo una atmósfera de
nitrógeno, se agitó una mezcla de
3,5-dibromopiridina (5,00 g, 21,1 mmoles), etóxido
de sodio (2,87 g, 42,2 mmoles) y DMF (10 ml) y se calentó a 65ºC
durante 15 h. Se vertió la mezcla en agua (70 ml) y se añadió
dietil éter anhidro (155 ml). Debido a los sólidos insolubles, fue
necesario filtrar ambas fases. Se separó la fase acuosa y se
extrajo con éter (2 x 25,3 x 50 ml). Se secaron los extractos de
éter combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron
mediante evaporación rotatoria, produciendo un jarabe de color
marrón oscuro. Se purificó el residuo marrón mediante destilación a
vacío, proporcionando 0,76 g (17,9%) de un aceite, p.e. 105ºC a 5
mm Hg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,12 (s a, 1H), 8,83 (s a,
1H), 8,42 (dd, 1H), 4,41 (q, 2H), 1,42 (t, 3H). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}): \delta 142,72, 136,50, 123,78, 64,31, 14,57.
Se adquirió
3-buten-1-ol (99%)
de Aldrich Chemical Company. Bajo un atmósfera de nitrógeno, se
agitó una mezcla de
3-buten-1-ol (144
mg, 2,0 mmoles),
3-bromo-5-etoxipiridina
(424 mg, 2,1 mmoles), acetato de paladio (II) (5 mg, 0,02 mmoles),
tri-o-tolilfosfina (25 mg, 0,08
mmoles), trietilamina (0,5 ml) y acetonitrilo (1,0 ml) y se calentó
a reflujo durante 21 h. Tras enfriar, se diluyó la mezcla con agua
(10 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 5 ml). Se secaron
los extractos de cloruro de metileno combinados (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria dando
una goma de color amarillo oscuro (423 mg). La purificación
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
metanol (2 \rightarrow 8%) en acetato de etilo proporcionó 256 mg
(66,3%) de un aceite casi incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,15 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H),
6,32-6,22 (dt, 1H), 4,06 (q, 2H), 3,77 (t, 2H), 2,49
(m, 2H), 1,42 (t, 3H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 155,08,
140,48, 136,69, 133,46, 129,22, 129,00, 117,43, 63,87, 61,85,
36,43, 14,73.
Bajo un atmósfera de nitrógeno, se trató una
disolución en agitación, fría (0ºC) de
(E)-4-[3-(5-etoxipiridin)il]-3-buten-1-ol
(240 mg, 1,24 mmoles), cloruro de metileno (1 ml) y piridina (1
gota) con cloruro de tosilo (260 mg, 1,36 mmoles). Se dejó calentar
la mezcla hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 12 h, se
concentró la disolución mediante evaporación rotatoria. Se disolvió
el residuo resultante en metanol (3 ml) y se añadió metilamina
acuosa al 40% (3 ml). Se agitó la disolución 5 h a temperatura
ambiente y entonces se concentró mediante evaporación rotatoria,
proporcionando el producto bruto (593 mg). Se repartió el residuo
entre NaOH 1 M (2 ml) y cloroformo (5 ml). Se separó la fase de
cloroformo, se lavó con agua (2 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria dando un aceite
oscuro (276 mg). Se purificó el aceite mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con
trietilamina-metanol (2,5:97,5). Se combinaron las
fracciones seleccionadas y se concentraron mediante evaporación
rotatoria dando 87 mg (34,0%) de un aceite de color marrón claro,
que rápidamente se oscureció. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
8,14 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,12 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,13 (dd, 1H,
J=2,8, 1,7 Hz), 6,40 (d, 1H, J=16,0 Hz), 6,29-6,19
(dt, 1H, J=16,0, 6,8 Hz), 4,06, (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,72 (t, 2H,
J=6,8 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,43 (dt, 2H, J = 6,8 Hz), 1,76 (s a, 1H),
1,41 (t, 3H, J = 7,0 Hz). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta
155,07, 140,48, 136,57, 133,59, 130,65, 128,09, 117,41, 63,85,
50,94, 36,14, 33,30, 14,72.
La muestra nº 2 es
(E)-N-metil-5-(3-piridinil)-4-penten-2-amina,
que se prepara esencialmente según las siguientes técnicas:
Se adquirió
4-penten-2-ol de
Aldrich Chemical Company. Bajo un atmósfera de nitrógeno, se agitó
una mezcla de 3-bromopiridina (3,0 g, 19 mmoles),
4-penten-2-ol (1,69
g, 19,6 mmoles), acetato de paladio (II) (42,6 mg, 0,19 mmoles),
tri-o-tolilfosfina (116 mg, 0,38
mmoles) y trietilamina (3,85 g, 38 mmoles) a 90ºC durante 16 h. Se
añadió trietilamina (1,45 g, 14 mmoles) a la mezcla marrón que se
dejó agitar una hora adicional. Se diluyó la mezcla con cloruro de
metileno (20 ml) y agua (20 ml). Se separó la fase acuosa y se
extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Se lavaron con 25 ml
de agua las fases orgánicas combinadas, se secaron con Na_{2}SO,
se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria dando
el compuesto como un aceite de color amarillo oscuro (3,05 g, 98%).
Se realizó la purificación del material mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (225 g) eluyendo con
EtOAc-MeOH (4:1). Las fracciones combinadas que
contenían
5-(3-piridinil)-4-penten-2-ol,
tal como se determinó mediante análisis de CCF produjeron 2,69 g
(88,2%) de un aceite amarillo. CCF-(EtOAc-MeOH,
4:1): R_{f} = 0,60. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta
8,55 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,67 y 7,64 (dt, 1H),
7,23-7,18 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,33 y 6,27 (dt,
1H), 3,95 (m, 1H), 2,47-2,3 (m, 2H), 1,25 (d,
3H).
Bajo un atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a
gota cloruro de metanosulfonilo (2,02 g, 17,7 mmoles) a una
disolución helada en agitación de
5-(3-piridinil)-4-penten-2-ol
(2,62 g, 16,1 mmoles), trietilamina (3,25 g, 32,1 mmoles) y
tetrahidrofurano (THF) (5 ml). Tras una hora de agitación, se
añadieron THF (12 ml) y cloruro de metanosulfonilo (184 mg, 1,6
mmoles) adicionales. Se dejó agitar la mezcla otras 16 h. Se
disolvió el material de color marrón oscuro en agua (50 ml), se
extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró dando un mesilato (3,12 g, 80,6%) como un
aceite amarillo. Se añadió metilamina (102 ml) al mesilato (2,55 g,
10,6 mmoles) y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente
durante \sim 17 h. Se basificó la disolución con NaOH (un
gránulo) y se extrajo con dietil éter (4 x 50 ml). Se secaron los
extractos de éter combinados (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron dando un jarabe amarillo. Se añadió agua (50 ml) al
residuo. Se ajustó el pH a 8,27 con HCl concentrado y se extrajo la
disolución con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml) para eliminar
impurezas. Se separó la fase acuosa, se ajustó el pH a 13,0 usando
disolución de NaOH al 50% y se extrajo la disolución resultante con
metil terc-butil éter (MTBE) (5 x 25 ml). Se secaron
las fases de MTBE combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron mediante evaporación rotatoria produciendo 668 mg de
un aceite amarillo. Se purificó adicionalmente el aceite (500 mg)
mediante destilación a vacío dando 184,8 mg de un aceite, p.e. 80ºC
a 0,05 mm Hg. La purificación adicional mediante ajuste del pH y
extracción con MTBE y tratamiento final tal como se describió
anteriormente proporcionaron 127 mg (6,9%) de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,55 (d, 1H,
J-2,1 Hz, H-2), 8,41 (dd, 1H,
J=1,6, 4,8 Hz, H-6), 7,66 y 7,63 (dt, 1H, J=2,0, 8,1
Hz, H-4), 7,20 (m, 1H, J=4,8, 1,5, 8,1 Hz,
H-5), 6,40 (d, 1H, J=15,9 Hz,
H-5'), 6,28 y 6,23 (dt, 1H, J=15,9, 7,0 Hz,
H-4'), 2,68 (m, 1H, J=6,2 Hz, H-2'),
2,41 (s, 3H, N-CH_{3}), 2,39-2,22
(m, 2H, J=6,2, 7,0 Hz, H-3'), 1,40 (s a, 1H,-NH)
1,08 (d, 3H, J=6,2 Hz, H-1'). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 148,2 (C-6), 148,0
(C-2), 133,0 (C-3), 132,5
(C-4), 130,0 (C-4'), 128,8
(C-5'), 123,3 (C-5), 54,6
(C-2'), 40,5 (C-3'), 34,0
(C-1'), 19,9 (N-CH_{3}).
EM-EI: 175 (M^{+}).
La muestra nº 3 que no forma parte de la
presente invención es
5-metoxi-metanicotina o
(E)-N-metil-4-[3-(5-metoxipiridin)il]-3-buten-1-amina,
que se preparó esencialmente según las siguientes técnicas:
Se preparó este compuesto usando el
procedimiento general de comins et al, J. Org. Chem., vol.
55, págs. 69-73 (1990).
Bajo un atmósfera de nitrógeno, a una disolución
en agitación, fría (0ºC) de
3-buten-1-ol (2,16
g, 30,0 mmoles), piridina (9 ml) y cloruro de metileno (30 ml) se
le añadió cloruro de
terc-butildimetilsililo (4,53 g, 30,1 mmoles)
adquirido de Aldrich Chemical Company. Se retiró el baño de hielo y
se dejó agitar la mezcla 1 h a temperatura ambiente. La mezcla, que
contenía un precipitado blanco, se vertió en agua (60 ml) y se
agitó. Se separó la fase de cloruro de metileno de la fase acuosa y
se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno (30 ml). Se
combinaron los dos extractos orgánicos resultantes, se lavaron dos
veces con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
evaporaron dando 8,94 g de producto bruto. La destilación a vacío
proporcionó varias fracciones, se recogió la fracción con p.e. de
80-82ºC a 35 mm Hg dando 3,14 g (56,3%) de producto
como un aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
5,86-5,73 (m, 1H), 5,08-4,98 (m,
2H), 3,64 (t, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H), 0,87 (s, 9H),
0,03 (s, 6H).
Bajo un atmósfera de nitrógeno, se agitó una
mezcla de
4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-buteno
(745 mg, 4,0 mmoles),
3-bromo-5-metoxipiridina
(790 mg del 90% de pureza, 4,2 mmoles), acetato de paladio (II) (10
mg, 0,045 mmoles),
tri-o-tolilfosfina (50 mg, 0,16
mmoles), trietilamina (1,0 ml) y acetonitrilo (2,0 ml), y se
calentó a reflujo durante 20 h. Tras enfriar, se diluyó la mezcla
con agua (20 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 15 ml).
Se lavaron con agua los extractos de cloruro de metileno combinados,
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron
mediante evaporación rotatoria dando un aceite marrón (1,25 g,
rendimiento cuantitativo).
Se trató a temperatura ambiente una disolución
de
(E)-4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-[3-(5-metoxipiridin)il]-1-buteno
(1,25 g, 4,00 mmoles) en etanol (5 ml) con HCl 1 M (5 ml). Se agitó
la disolución durante 20 min. y entonces se concentró mediante
evaporación rotatoria. Tras secar a alto vacío adicionalmente, se
trató el residuo con disolución de NaHCO_{3} acuosa, saturada (5
ml) y se repartió entre agua (20 ml) y éter (30 ml). Se separó la
fase acuosa, se saturó con NaCl y se extrajo con éter (20 ml). Se
secaron los extractos de éter combinados (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y entonces se concentraron mediante evaporación rotatoria
dando un aceite amarillo, viscoso (632 mg). Se purificó el producto
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
metanol (3 \rightarrow 12%) en acetato de etilo. Se combinaron las
fracciones seleccionadas y se concentraron mediante evaporación
rotatoria dando 408 mg (56,9%) de un aceite casi incoloro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,14 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,15 (dd,
1H), 6,32 (d, 1H), 6,33-6,23 (dt, 1H), 3,84 (s, 3H),
3,77 (t, 2H), 2,53-2,46 (m, 2H).
Bajo un atmósfera de nitrógeno, se enfrió una
disolución de
(E)-4-[3-(5-metoxipiridin)il]-3-buten-1-ol
(387 mg, 2,16 mmoles), cloruro de metileno (1 ml) y piridina (2
gotas) hasta (0ºC). Entonces se añadió cloruro de tosilo (433 mg,
2,27 mmoles) y se dejó calentar la disolución hasta temperatura
ambiente. Tras agitar durante 12 h, se concentró la disolución
mediante evaporación rotatoria dando una goma de color amarillo
claro (897 mg). Se disolvió el residuo gomoso en metanol (4 ml) y
se añadió metilamina acuosa al 40% (4 ml). Se agitó la disolución 6
h a temperatura ambiente y entonces se concentró mediante
evaporación rotatoria. El secado adicional a alto vacío proporcionó
una goma marrón (936 mg). Se repartió el residuo entre NaOH 1 M (25
ml) y éter-THF (1:1) (50 ml). Se separó la fase
acuosa y se extrajo con éter-THF (1:1) (25 ml). Se
secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria dando un
aceite de color marrón oscuro (432 mg). Se purificó el aceite
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
trietilamina-metanol (2,5:97,5). Se combinaron las
fracciones seleccionadas y se concentraron mediante evaporación
rotatoria dando 180 mg (43,4%) de un aceite de color naranja oscuro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,16 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,13
(d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 1,9 Hz), 6,41 (d, 1H, J =
16,0 Hz), 6,31-6,21 (dt, 1H, J = 16,0, 6,9 Hz), 3,84
(s, 3H), 2,73 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,42 (dt, 2H, J =
6,8, 1,1 Hz), 1,62 (s a, 1H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta
155,69, 140,64, 136,19, 133,63, 130,99, 127,94, 116,70, 55,51,
51,09, 36,35, 33,51.
Para fines de comparación, se proporcionó la
muestra nº C-1. Esta muestra es
(S)-(-)-nicotina, que se ha notificado que ha
demostrado un efecto positivo en el tratamiento de diversos
trastornos del SNC.
Para fines de comparación, la muestra nº
C-2 es (E)-metanicotina que se
proporcionó generalmente usando las técnicas expuestas por Laforge,
J.A.C.S., vol. 50, pág. 2477 (1928).
Se mantuvieron ratas
(Sprague-Dawley) en un ciclo de luz/oscuridad de 12
horas y se les dejó libre acceso al agua y a la comida
suministradas por Waine Lab Blox, Madison, WI. Los animales usados
en los presentes estudios pesaban de 200 a 250 g. Se obtuvieron
preparaciones de membranas cerebrales de tejido cerebral de machos
o hembras.
Se sacrificaron las ratas mediante decapitación
tras la anestesia con CO_{2} al 70%. Se extrajeron los cerebros y
se colocaron en una plataforma helada. Se extrajo el cerebelo y se
colocó el tejido restante en 10 volúmenes (peso:volumen) de tampón
helado (Krebs-Ringers HEPES: NaCl, 118 mM; KCl, 4,8
mM; CaCl_{2}, 2,5 mM; MgSO_{4}, 1,2 mM; HEPES, 20 mM; pH hasta
7,5 con NaOH) y se homogeneizó con una trituradora de tejido de
vidrio-teflón. Se centrifugó el homogeneizado
resultante a 18.000 x g durante 20 min. y se resuspendió el
sedimento resultante en 20 volúmenes de agua. Tras 60 min. de
incubación a 4ºC, se recogió un nuevo sedimento mediante
centrifugación a 18.000 x g durante 20 min. Tras la resuspensión en
10 volúmenes de tampón, se recogió otra vez un nuevo sedimento
final mediante centrifugación a 18.000 x g durante 20 min. Antes de
cada etapa de centrifugación, se incubó la suspensión a 37ºC
durante 5 min. para promover la hidrólisis de la acetilcolina
endógena. Se recubrió el sedimento final con tampón y se almacenó a
-70ºC. El día del ensayo, se descongeló ese sedimento, se
resuspendió en tampón y se centrifugó a 18.000 x g durante 20 min.
Se resuspendió el sedimento obtenido en tampón hasta una
concentración final de aproximadamente 5 mg de proteína/ml. Se
determinó la proteína mediante el método de Lowry et al., J.
Biol. Chem., vol. 193, págs. 265-275 (1951), usando
albúmina sérica bovina como patrón.
Se midió la unión de L-[^{3}H]nicotina
usando una modificación del método de Romano et al., Science,
vol. 210, págs. 647-650 (1980) tal como se
describió anteriormente por Marks et al., Mol. Pharmacol.,
vol. 30, págs. 427-436 (1986). La
L-[^{3}H]nicotina usada en todos los experimentos se
purificó de manera cromatográfica mediante el método de Romm, et
al., Life Sci., vol. 46, págs. 935-943 (1990).
Se midió la unión de L-[^{3}H]nicotina usando una
incubación de 2 h a 4ºC. Las incubaciones contenían aproximadamente
500 \mug de proteína y se realizaron en tubos de ensayo de
polipropileno de 12 mm x 75 en un volumen de incubación final de
250 \mul. El tampón de incubación fue Krebs Ringers HEPES que
contenía tampón TRIS 200 mM, pH 7,5. Se terminó la reacción de
unión mediante filtración de la proteína que contenía ligando unido
sobre filtros de fibra de vidrio (Micro Filtration Systems) que se
habían empapado en tampón que contenía polietilenimina al 0,5 por
ciento. La filtración a vacío fue de -50 a -100 torr. Se lavó cada
filtro cinco veces con 3 ml de tampón helado. Se enfrió el aparato
de filtración hasta 2ºC antes de su uso y se mantuvo frío durante
todo el procedimiento de filtración. Se determinó la unión no
específica mediante la inclusión de nicotina no radiactiva 10
\muM en las incubaciones.
Se determinó la inhibición de la unión de
L-[^{3}H]nicotina por compuestos de prueba incluyendo una
de ocho concentraciones diferentes del compuesto de prueba en la
incubación. Se midieron perfiles de inhibición usando
L-[^{3}H]nicotina 10 nM y se estimaron valores de CI_{50}
como la concentración de compuesto que inhibía el 50 por ciento de
la unión de L-[^{3}H]nicotina específica. Se calcularon las
constantes de inhibición (valores de Ki), notificadas en nM, a
partir de los valores de CI_{50} usando el método de Cheng et
al., Biochem. Pharmacol., vol. 22, págs.
3099-3108 (1973).
Se midió la liberación de dopamina preparando
sinaptosomas a partir del área estriada de cerebro de rata obtenido
de ratas Sprague-Dawley generalmente según los
procedimientos expuestos por Nagy et al., J. Neurochem.,
vol. 43, págs. 1114-1123 (1984). Se homogeneizaron
los cuerpos estriados de 4 ratas en 2 ml de sacarosa 0,32 M
tamponada con HEPES 5 mM (pH 7,5), usando una trituradora de tejido
de vidrio-teflón. Se diluyó el homogeneizado hasta
5 ml con disolución de homogeneización adicional y se centrifugó a
1,000 x g durante 10 min. Se repitió este procedimiento sobre el
nuevo sedimento y se centrifugó el sobrenadante resultante a 12.000
x g durante 20 min. Se preparó un gradiente de Percoll discontinuo
de 3 fases que consistía en el 16 por ciento, el 10 por ciento y el
7,5 por ciento de Percoll en sacarosa tamponada con HEPES
dispersándose el sedimento final en la fase superior. Tras
centrifugación a 15.000 x g durante 20 min., se recuperaron los
sinaptosomas por encima de la fase del 16 por ciento con una pipeta
Pasteur, se diluyeron con 8 ml de tampón de perfusión (NaCl 128 mM,
KCl 2,4 mM, CaCl_{2} 3,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4}
1,2 mM, HEPES 25 mM pH 7,4, dextrosa 10 mM, ascorbato 1 mM,
pargilina 0,01 mM), y se centrifugaron a 15.000 x g durante 20 min.
Se recogió el nuevo sedimento y se resuspendió en tampón de
perfusión. Se incubó la suspensión de sinaptosomas durante 10 min.
a 37ºC. Se añadió [^{3}H]-dopamina (Amersham,
40-60 Ci/mmol) a la suspensión dando una
concentración final de 0,1 \muM y se incubó la suspensión durante
otros 5 min. Usando este método, se captó del 30 al 90 por ciento
de la dopamina en los sinaptosomas, tal como se determinó mediante
recuento por centelleo tras filtración a través de filtros de fibra
de vidrio empapados con polietilenimina al 0,5 por ciento. Se usó un
sistema de perfusión continua para monitorizar la liberación tras
la exposición a cada ligando. Se cargaron los sinaptosomas sobre
filtros de fibra de vidrio (Gelman tipo A/E). Se hizo gotear el
tampón de perfusión sobre los filtros (0,2-0,3
ml/min.) y se arrastró a través de los filtros con una bomba
peristáltica. Se lavaron los sinaptosomas con tampón de perfusión
durante un mínimo de 20 min. antes de la adición del ligando. Tras
la adición de 0,2 ml de una disolución que contenía diversas
concentraciones de ligando, se recogió el perfundido en viales de
centelleo a intervalos de 1 min. y se cuantificó la dopamina
liberada mediante recuento de centelleo. Se sumaron los picos de
radiactividad liberada por encima del fondo y se restó la liberación
basal promedio durante ese tiempo del total. Se expresó la
liberación como un porcentaje de liberación obtenida con una
concentración igual de (S)-(-)-nicotina.
Se calcularon valores de log P (log del
coeficiente de reparto en octanol/agua), que se han usado para
evaluar las capacidades relativas de los compuestos para pasar a
través de la barrera hematoencefálica (Hansch, et al., J.
Med. Chem., vol. 11, pág. 1 (1968)), según los métodos descritos por
Hopfinger, Conformational Properties of Macromolecules, Academic
Press (1973) usando el paquete de software Cerius^{2} de
Molecular Simulations, Inc.
Se estableció la activación de músculo humano en
la línea clonal humana TE671/RD que se deriva de un rabdomiosarcoma
embrionario (Stratton et al., Carcinogen, vol. 10, págs.
899-905 (1989)). Tal como se prueba a través de
estudios farmacológicos (Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 251,
págs. 175-182 (1989)), electrofisiológicos (Oswald
et al, Neurosci. Lett., vol. 96, págs.
207-212 (1989)) y de biología molecular (Luther
et al., J. Neurosci., vol. 9, págs.
1082-1096 (1989)) estas células expresan receptores
nicotínicos de tipo muscular. Se sometió a ensayo la función del
receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) usando el flujo de
salida de ^{86}Rb^{+} según un método descrito por Lukas et
al., Anal. Biochem, vol. 175, págs. 212-218
(1988). Se representaron gráficamente curvas de
dosis-respuesta y se determinó la concentración que
daba como resultado la mitad de la activación máxima del flujo de
iones específico a través de receptores nicotínicos para
preparaciones ganglionares de rata y de músculo humano (CE50). Se
determinó la activación máxima para compuestos individuales (Emáx)
como un porcentaje de la activación máxima inducida por
(S)-(-)-nicotina.
Se establecieron efectos ganglionares en la
línea clonal de feocromocitoma PC12, que es una línea celular
clonal continua originada de la cresta neural derivada de un tumor
de la médula suprarrenal de rata que expresa receptores nicotínicos
neuronales de tipo ganglionar (véanse Whiting et al., Nature,
vol. 327, págs. 515-518 (1987); Lukas, J.
Pharmacol. Exp. Ther., vol. 251, págs. 175-182
(1989); Whiting et al., Mol. Brain Res., vol. 10, págs.
61-70 (1990)). La discusión referente a la
heterogeneidad de los subtipos de receptores nicotínicos se expone
en Lukas et al., Internatl. Review Neurobiol., vol. 34, págs.
25-130 (1992). Los receptores
nicotínicos de acetilcolina expresados en ganglios de rata comparten
un grado muy alto de homología con sus homólogos humanos. Véanse,
Fornasari et al., Neurosci. Lett., vol. 111, págs.
351-356 (1990) y Chini et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, vol. 89, págs. 1572-1576 (1992).
Ambas líneas celulares clonales descritas anteriormente se
mantuvieron en fase de crecimiento proliferativo según protocolos
rutinarios (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci., vol. 2,
págs. 52-65, (1991) y Bencherif et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., vol. 257, págs. 946-953
(1991)). Se usaron células intactas sobre placas para estudios
funcionales. De manera rutinaria, se reservaron alícuotas de
muestra para la determinación de la concentración de proteína usando
el método de Bradford, Anal. Biochem., vol. 72, págs.
248-254 (1976) con albúmina sérica bovina como
patrón.
Se sometió a ensayo la función del receptor de
acetilcolina nicotínico (nAChR) usando el flujo de salida de
^{86}Rb^{+} según un método descrito por Lukas et al.,
Anal. Biochem., vol. 175, págs. 212-218 (1988). Se
sembraron en placa células en pocillos de 35 mm de diámetro de
placas de 6 pocillos durante al menos 48 horas y se cargaron
durante al menos 4 horas a 37ºC en un medio que contenía suero y
1\muCi/ml de ^{86}Rb^{+}. Tras la eliminación del medio de
carga, se lavaron rápidamente las células tres veces con solución de
Ringer sin marcador y se expusieron durante 4 minutos a 20ºC a 900
\mul de solución de Ringer que contenía la concentración indicada
de compuesto que iba a someterse a prueba (para definir el flujo de
salida total) o además a mecamilamina 100 \muM (para definir el
flujo de salida no específico). Se eliminó el medio y se cuantificó
^{86}Rb^{+} usando detección de Cerenkov (véase Lukas et
al., Anal. Biochem., vol. 175, págs. 212-218
(1988)). Se determinó el flujo de salida de iones específica como
la diferencia en el flujo de salida de isótopo entre muestras de
flujos de salida no específicos y totales. Se representaron
gráficamente curvas de dosis-respuesta y se
determinó la concentración que daba como resultado la mitad de la
activación máxima del flujo de iones específico a través de
receptores nicotínicos para preparaciones ganglionares de rata y de
músculo humano (CE50). Se determinó la activación máxima para
compuestos individuales (Emáx) como un porcentaje de la activación
máxima inducida por (S)-(-)-nicotina.
Se diseccionaron cerebros de rata y se extrajo
el cerebro medio (tálamo y mesencéfalo). Se colocó entonces el
cerebro medio en un tubo con hielo, se homogeneizó y se centrifugó a
2800 rpm durante 10 minutos. Se recogió el sobrenadante y se
centrifugó durante otros 20 minutos a 9650 rpm. Se resuspendió el
sedimento resultante mediante trituración en 700 \mul de tampón
de perfusión helado. Se cargaron entonces los sinaptosomas con
^{86}Rb^{+}. Se determinó el flujo de salida de iones usando los
métodos de Marks et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 264,
págs. 427-436 (1993). Se determinó el flujo de
salida total restando la liberación basal de la liberación en
estimulación (liberación pico total). Se calculó la razón del pico
con respecto al nivel inicial (Rp) para cada concentración. Se usó
un control de tetrametilamonio (es decir, un agonista total para el
receptor de interés) en cada ensayo para comparar la capacidad de
cada agonista de estimular el flujo de salida de rubidio con el
control. Se notifican valores de Emáx como un tanto por ciento de
Emáx para el tetrametilamonio.
Los datos se presentan en la tabla I.
Los datos de la tabla I indican que los
compuestos tienen la capacidad de pasar a través de la barrera
hematoencefálica en virtud de sus valores de log P favorables, de
unirse a receptores nicotínicos del SNC de alta afinidad tal como
se indica mediante sus bajas constantes de unión, y de activar
receptores nicotínicos del SNC de un sujeto y de provocar la
liberación de neurotransmisores, demostrando de ese modo la
farmacología nicotínica conocida. Por tanto, los datos indican que
tales compuestos tienen la capacidad de ser útiles en el tratamiento
de trastornos del SNC que implican sistemas colinérgicos
nicotínicos. Además, los datos indican que los compuestos no
provocan ningún efecto apreciable en sitios musculares y sitios
ganglionares, indicando de ese modo la falta de efectos secundarios
no deseables en sujetos que reciben la administración de esos
compuestos.
Claims (26)
1. Compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es N,
C-H, C-F, C-Cl,
C-Br, C-I, C-NR'R'',
C-CF_{3}, C-CN,
C-C_{2}R', C-SCH_{3},
C-N_{3}, C-SO_{2}CH_{3},
C-OR', CSR', C-C(=O)NR'R'',
C-NR'C(=O)R', C-(C=O)R',
C-C(=O)OR', -CCH_{2}OR',
C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' y
C-NR'C(=O)OR'
en los que R' y R'' son individualmente
hidrógeno, alquilo que contiene de uno a cinco átomos de carbono,
una especie que contiene un grupo aromático o una especie que
contiene un grupo aromático sustituido; n es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; Z'
es hidrógeno y Z'' es metilo; A, A' y A'' representan
individualmente hidrógeno, alquilo que contiene de uno a cinco
átomos de carbono, o halógeno; la línea discontinua en la estructura
representa un doble enlace C-C o un triple enlace
C-C; m es 1 cuando la línea discontinua representa
un doble enlace C-C, y m es 0 cuando la línea
discontinua representa un triple enlace C-C; p es 1
cuando la línea discontinua representa un doble enlace
C-C, y p es 0 cuando la línea discontinua representa
un triple enlace C-C; la línea ondulada en la
estructura representa una forma cis (Z) o trans (E) del compuesto
cuando la línea discontinua en la estructura es un doble enlace
C-C; E' y E'' representan individualmente hidrógeno,
alquilo que contiene de uno a cinco átomos de carbono o alquilo
halo-sustituido que contiene de uno a cinco átomos
de carbono; al menos uno de E' es un sustituyente distinto de
hidrógeno; y X' representa CH o CE'' cuando la línea discontinua es
un doble enlace C-C, y C cuando la línea discontinua
es un triple enlace C-C, o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
2. Compuesto de amina olefínico
aril-sustituido o sales farmacéuticamente aceptables
del mismo según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es N,
C-H, C-F, C-Cl,
C-Br, C-I, C-NR'R'',
C-CF_{3}, C-CN,
C-C_{2}R', C-SCH_{3},
C-N_{3}, C-SO_{2}CH_{3},
C-OR', CSR', C-C(=O)NR'R'',
C-NR'C(=O)R', C-(C=O)R',
C-C(=O)OR', -CCH_{2}OR',
C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' y
C-NR'C(=O)OR'
en los que R' y R'' son individualmente
hidrógeno, alquilo que contiene de uno a cinco átomos de carbono,
una especie que contiene un grupo aromático o una especie que
contiene un grupo aromático sustituido; n es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; Z'
es hidrógeno y Z'' es metilo; A, A' y A'' representan
individualmente hidrógeno, alquilo que contiene de uno a cinco
átomos de carbono, o halógeno; m es 1 y p es 1; E' y E'' representan
individualmente hidrógeno, alquilo que contiene de uno a cinco
átomos de carbono o alquilo halo-sustituido que
contiene de uno a cinco átomos de carbono; al menos uno de E' es un
sustituyente distinto de hidrógeno; y en el que la estructura
representa una forma cis (Z) o trans (E) del compuesto.
\newpage
3. Compuesto de amina olefínico
aril-sustituido según la reivindicación 2, en el que
el resto
de dicho compuesto comprende una
cadena lateral
N-metil-4-penten-2-amina.
4. Compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que hasta cuatro de E' y E'' son
sustituyentes distintos de hidrógeno.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que hasta tres de E' o E'' son sustituyentes distintos de
hidrógeno.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que la línea discontinua es un doble enlace C-C y el
compuesto tiene una forma trans (E).
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que n es 2, 3 ó 4.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que n es 2 ó 3; A y A' representan hidrógeno; y A'' representa
hidrógeno, metilo, etilo o halógeno.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que la línea discontinua es un doble enlace C-C y el
compuesto tiene una forma trans (E).
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es-CH.
11. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que A, A' y A'' son cada uno hidrógeno.
12. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que E' y E'' son metilo.
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que m=0 y p=0.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que n es 2 ó 3.
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que la línea discontinua es un doble enlace C-C, el
compuesto tiene la forma trans (E), A, A' y A'' son todos
hidrógeno, n es 2 y al menos uno de E' o E'' es alquilo que contiene
de uno a cinco átomos de carbono o alquilo
halo-sustituido que contiene de uno a cinco átomos
de carbono.
16. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que al menos uno de E' o E'' es metilo.
17. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R' y R'' se
seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo o
isopropilo.
18. Compuesto o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo según la reivindicación 1, seleccionado del
grupo que consiste en:
(E) y
(Z)-N-metil-4-(3-piridinil)-2-metil-3-buten-1-amina,
(E) y
(2)-N-metil-6-(3-piridinil)-5-hexen-3-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-5-(3-piridinil)-2-metil-4-penten-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-5-(3-piridinil)-3-metil-4-penten-2-amino,
(E) y
(Z)-N-metil-5-(3-piridinil)-4-penten-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-5-(3-piridinil)-1,1,1-trifluoro-4-penten-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-5-(3-piridinil)-4-metil-4-penten-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-6-(3-piridinil)-2,4-dimetil-5-hexen-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-6-(3-piridinil)-5-metil-5-hexen-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-6-(3-piridinil)-5-hexen-2-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-6-(3-piridinil)-5-metil-5-hexen-3-amina,
(E) y
(Z)-N-metil-1-(3-piridinil)-1-octen-4-amina
y
(E) y
(Z)-N-metil-1-(3-piridinil)-5-metil-1-hepten-4-amina.
19. Compuesto o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo según la reivindicación 1, seleccionado del
grupo que consiste en:
N-metil-5-(3-piridinil)-4-pentin-2-amina,
N-metil-6-(3-piridinil)-5-hexin-3-amina,
N-metil-5-(3-piridinil)-3-metil-4-pentin-2-amina,
N-metil-1-(3-piridinil)-1-heptin-4-amina,
N-metil-1-(3-piridinil)-1-octin-4-amina
y
N-metil-1-(3-piridinil)-1-nonin-4-amina.
20. Procedimiento para preparar un compuesto de
amina olefínico aril-sustituido que tiene la
fórmula:
en la que X es N,
C-H, C-F, C-Cl,
C-Br, C-I, C-NR'R'',
C-CF_{3}, C-CN,
C-C_{2}R', C-SCH_{3},
C-N_{3}, C-SO_{2}CH_{3},
C-OR', C-SR',
C-C(=O)NR'R'',
C-NR'C(=O)R', C-(C=O)R',
C-C(=O)OR', -CCH_{2}OR',
C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' y
C-NR'C(=O)OR' en los que R' y R'' son
individualmente hidrógeno, alquilo que contiene de uno a cinco
átomos de carbono, una especie que contiene un grupo aromático o una
especie que contiene un grupo aromático sustituido; n es 2, 3, 4,
5, 6 ó 7; Z' es hidrógeno y Z'' es metilo; A, A' y A'' representan
individualmente hidrógeno, alquilo que contiene de uno a cinco
átomos de carbono, o halógeno; m es 1 y p es 1; E' y E'' representan
individualmente hidrógeno, alquilo que contiene de uno a cinco
átomos de carbono o alquilo halo-sustituido que
contiene de uno a cinco átomos de carbono; al menos uno de E' es un
sustituyente distinto de hidrógeno; y en el que la estructura
representa una forma cis (Z) o trans (E) del
compuesto,
que comprende las etapas de,
- a)
- hacer reaccionar un alcohol olefínico seleccionado del grupo constituido por 5-hexen-2-ol, 4-penten-2-ol, 5-hexen-3-ol, 2-metil-4-penten-2-ol, 4-metil-4-penten-2-ol, 1-octen-4-ol, 5-metil-1-hepten-4-ol, 4-metil-5-hexen-2-ol, 5-metil-5-hexen-2-ol, 5-hexen-2-ol y 5-metil-5-hexen-3-ol, con un halogenuro aromático para dar un producto de condensación de alcohol,
- b)
- convertir el producto de condensación de alcohol obtenido en la etapa a) en dicho compuesto de amina olefínico aril-sustituido mediante activación del alcohol por medio de cloruro de metanosulfonilo o de cloruro de p-toluenosulfonilo, seguido por desplazamiento del mesilato o del tosilato por medio de metilamina para dar dicho compuesto de amina olefínico aril-sustituido.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el alcohol olefínico en la etapa a) es
4-penten-2-ol.
22. Procedimiento según la reivindicación 20 o
la reivindicación 21, en el que el halogenuro aromático en la etapa
a) es una 3-halogenopiridina o una
5-halogenopirimidina.
23. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-19, para la preparación de un
medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de un
trastorno del sistema nervioso central.
24. Uso según la reivindicación 23, en el que el
trastorno del sistema nervioso central se selecciona de demencia
presenil, demencia senil, parkinsonismo, enfermedad de Huntington,
discinesia tardía, hipercinesia, manía, trastorno por déficit de
atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y síndrome de Gilles de
la Tourette.
25. Uso según la reivindicación 23, en el que el
trastorno del sistema nervioso central se selecciona de demencia
presenil y demencia senil.
26. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-19, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020052497A1 (en) | 2000-03-09 | 2002-05-02 | Targacept, Inc. | Compounds capable of activating cholinergic receptors |
US6979695B2 (en) | 1996-04-23 | 2005-12-27 | Targacept, Inc. | Compounds capable of activating cholinergic receptors |
US6166048A (en) * | 1999-04-20 | 2000-12-26 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for inhibition of cytokine production and secretion |
WO1999051216A2 (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-14 | R.J. Reynolds Tobacco Company | 3-pyridyloxyalkylamine or aryloxyalkylamine derivatives as cholinergic agonists |
CA2677519A1 (en) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Targacept, Inc. | Aryl substituted olefinic amines and their use as cholinergic receptors agonists |
US20050131034A1 (en) * | 1998-06-16 | 2005-06-16 | Caldwell William S. | Compounds capable of activating cholinergic receptors |
US6232316B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-05-15 | Targacept, Inc. | Methods for treatment of CNS disorders |
US7790757B2 (en) | 1998-06-16 | 2010-09-07 | Targacept, Inc. | Compounds capable of activating cholinergic receptors |
US6455734B1 (en) | 2000-08-09 | 2002-09-24 | Magnesium Diagnostics, Inc. | Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states |
AU2005201609B2 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-18 | Targacept, Inc | Pharmaceutical compositions for inhibition of cytokine production and secretion |
US20010031771A1 (en) | 1999-05-24 | 2001-10-18 | Gary Maurice Dull | Pharmaceutical compositions and methods for use |
EP1185514A1 (en) * | 1999-06-07 | 2002-03-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
WO2001008685A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Acyclic and cyclic amine derivatives |
WO2001082978A2 (en) * | 2000-05-01 | 2001-11-08 | Targacept, Inc. | Imaging of nicotinic acetylcholine receptor subtypes |
US20060079719A1 (en) * | 2002-04-16 | 2006-04-13 | Daniele Bonnet-Delpon | Aminated compounds bearing at least an allyl and a difluoromethyl and method used for synthesis thereof |
FR2847578A1 (fr) * | 2002-11-21 | 2004-05-28 | Rhodia Chimie Sa | Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethyle et procede utile a leur synthese |
FR2838436A1 (fr) * | 2002-04-16 | 2003-10-17 | Rhodia Chimie Sa | Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethyle et procede utile a leur synthese |
WO2005096992A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Arterial Remodelling Technologies, Inc. | Polymer-based stent assembly |
UA88792C2 (ru) | 2004-11-10 | 2009-11-25 | Таргасепт, Інк. | Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений |
US7459469B2 (en) | 2004-11-10 | 2008-12-02 | Targacept, Inc. | Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds |
US8017785B2 (en) | 2006-05-09 | 2011-09-13 | Astrazeneca Ab | Salt forms of (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)y1]-4-penten 2-amine |
TWI389889B (zh) | 2006-05-09 | 2013-03-21 | Targacept Inc | (2s)-(4e)-n-甲基-5-〔3-(5-異丙氧基吡啶)基〕-4-戊烯-2-胺之新穎多晶型 |
US20080085888A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-04-10 | Breining Scott R | Therapeutic Combinations |
US20100028447A1 (en) * | 2007-01-22 | 2010-02-04 | Targacept, Inc. | Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs |
WO2009140201A1 (en) * | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Targacept, Inc. | Methods for preventing the development of retinopathy by the oral administration of nnr ligands |
WO2010080757A2 (en) | 2009-01-07 | 2010-07-15 | Astrazeneca Ab | Combinations with an alpha-4beta-2 nicotinic agonist |
SG185497A1 (en) | 2010-05-20 | 2012-12-28 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of aryl substituted olefinic amines |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4965074A (en) | 1985-03-05 | 1990-10-23 | Ciba-Geigy Corporation | Method of treating memory impairment |
US4684654A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | American Cyanamid Company | 3-heteroalkyl-2,4-quinzaolinediones |
US4788206A (en) * | 1987-07-10 | 1988-11-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pentadieneamides |
US4927838A (en) * | 1987-07-10 | 1990-05-22 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridine compounds which are useful in treating a disease state characterized by an excess of platelet activating factors |
US4786646A (en) * | 1987-07-10 | 1988-11-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclopropylpropenamides |
US4922901A (en) | 1988-09-08 | 1990-05-08 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Drug delivery articles utilizing electrical energy |
US5210076A (en) | 1988-09-13 | 1993-05-11 | Berliner David L | Methods of treating Parkinson's disease using melanin |
US5356906A (en) | 1989-10-27 | 1994-10-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis |
DE4102289A1 (de) | 1991-01-26 | 1992-07-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von (hetero)arylalk(en/in)-ylaminen und neue (hetero)arylkinylamine |
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