JPH0632735A - 神経変性病の治療 - Google Patents
神経変性病の治療Info
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- JPH0632735A JPH0632735A JP5134114A JP13411493A JPH0632735A JP H0632735 A JPH0632735 A JP H0632735A JP 5134114 A JP5134114 A JP 5134114A JP 13411493 A JP13411493 A JP 13411493A JP H0632735 A JPH0632735 A JP H0632735A
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- JP
- Japan
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- nicotine
- therapeutic agent
- compound
- patient
- alkyl
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 神経変性病の治療手段を提供する。
【構成】 次式のプソイドオキシニコチン化合物の有効
量を含む治療剤。 [式中、R及びR1 は各々アルキルまたは水素を表わ
し、Xはハロまたはアルキルを表わし、nは0〜4の整
数であり、そしてpは1〜5の整数である]を有す 【効果】 一般式1の化合物を含む治療剤はアルツハイ
マータイプの老人性痴呆あるいはパーキンソン病等の神
経性病変の治療に用いられる。
量を含む治療剤。 [式中、R及びR1 は各々アルキルまたは水素を表わ
し、Xはハロまたはアルキルを表わし、nは0〜4の整
数であり、そしてpは1〜5の整数である]を有す 【効果】 一般式1の化合物を含む治療剤はアルツハイ
マータイプの老人性痴呆あるいはパーキンソン病等の神
経性病変の治療に用いられる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、神経変性病の治療特に
コリン作動性欠損を引き起こす疾病の治療に関する。
コリン作動性欠損を引き起こす疾病の治療に関する。
【0002】
【従来の技術】アルツハイマータイプ(SDAT)の老
人性痴呆は、記憶、知覚、推論、見当識及び判断の減退
を特徴とするのみならず知力及び性格上の進行性衰えを
も特徴とする、主として初老のヒトが罹る衰弱性神経変
性病である。この病気の一つの特色は、コリン作動系の
機能上の衰え、特にコリン作動性神経(すなわち、学習
及び記憶のメカニズムに係る神経伝達物質と信じられて
いるアセチルコリンを放出する神経)の苛酷な消耗が観
察されることである。[Jones 等、 Intern. J. Neurosc
i.、 Vol.50、 p 147(1990) ; Perry、 Br. Med. Bull.、
Vol.42、 p 63(1986)及び Sitaram等、 Science、 Vol.20
1、 p 274(1978) を参照のこと]。SDATが進行する
間、ニコチンと他の高親和性ニコチン様作動薬とを結合
するニコチン様アセチルコリン受容体の消耗が観察され
てきた。[Giacobini、 J. Neurosci.Res.、 Vol.27、 p 5
48(1990); 及び Baron、 Neurology、 Vol.36、 p 1490(1
986)を参照のこと]。そのようなものとして、アセチル
コリンの代わりにニコチン様受容体を直接活性化するか
或はニコチン様受容体の減損を最小限にすべく作動する
治療用化合物を供給することは望ましいように思える。
パーキンソン病(PD)は、今も病因が知られていな
い、震え及び筋性硬直を特徴とする衰弱性神経変性病で
ある。この病気の特色は、ドパミン作動性(すなわちド
パミン分泌)神経の変性を伴うように思われる。この病
気の一つの症状は、このようなドパミン作動性神経に関
連したニコチン様受容体、しかもドパミン分泌プロセス
を変調すると信じられる該受容体の付随的減損であるこ
とが観察されてきた。[Rinne 等、 Brain Res.、 Vol.5
4、 p 167-170(1991) 及び Clark等、Br. J. Pharm.、 Vo
l.85、 p 827-835(1985)を参照のこと]。SDATを治
療するのに或る試みがなされてきた。例えば、ニコチン
は急性投与時ニコチン様コリン作動性受容体を活性化す
る能力を保持し、また動物への慢性投与時該受容体の数
の増加を誘発する能力を保持することが示唆されてい
る。[Rowell、 Adv. Behav. Biol.、 Vol.31、 p 191(198
7); 及び Marks、 J. Pharmacol. Exp. Ther.、 Vol.226、
p 817(1983)を参照のこと]。他の研究は、ニコチンが
直接脳組織のアセチルコリンの放出を引き起こし、認知
機能を改善し且つ注意力を高めるよう作用しうることを
示している。[Rowell等、 J. Neurochem.、 Vol.43、 p 1
593(1984); Hodges 等、 Bio. of Nic.、 (編集 Lippiel
lo等)、 p 157(1991); Sahakian等、 Br. J. Psych.、 Vo
l.154、 p 797(1989); 及び Leeson、米国特許第 4,965,
074号明細書を参照のこと]。SDAT及びPDの如き
神経変性病に罹った患者にニコチン様化合物を投与する
ことにより、かかる病気を治療することは望ましい。
人性痴呆は、記憶、知覚、推論、見当識及び判断の減退
を特徴とするのみならず知力及び性格上の進行性衰えを
も特徴とする、主として初老のヒトが罹る衰弱性神経変
性病である。この病気の一つの特色は、コリン作動系の
機能上の衰え、特にコリン作動性神経(すなわち、学習
及び記憶のメカニズムに係る神経伝達物質と信じられて
いるアセチルコリンを放出する神経)の苛酷な消耗が観
察されることである。[Jones 等、 Intern. J. Neurosc
i.、 Vol.50、 p 147(1990) ; Perry、 Br. Med. Bull.、
Vol.42、 p 63(1986)及び Sitaram等、 Science、 Vol.20
1、 p 274(1978) を参照のこと]。SDATが進行する
間、ニコチンと他の高親和性ニコチン様作動薬とを結合
するニコチン様アセチルコリン受容体の消耗が観察され
てきた。[Giacobini、 J. Neurosci.Res.、 Vol.27、 p 5
48(1990); 及び Baron、 Neurology、 Vol.36、 p 1490(1
986)を参照のこと]。そのようなものとして、アセチル
コリンの代わりにニコチン様受容体を直接活性化するか
或はニコチン様受容体の減損を最小限にすべく作動する
治療用化合物を供給することは望ましいように思える。
パーキンソン病(PD)は、今も病因が知られていな
い、震え及び筋性硬直を特徴とする衰弱性神経変性病で
ある。この病気の特色は、ドパミン作動性(すなわちド
パミン分泌)神経の変性を伴うように思われる。この病
気の一つの症状は、このようなドパミン作動性神経に関
連したニコチン様受容体、しかもドパミン分泌プロセス
を変調すると信じられる該受容体の付随的減損であるこ
とが観察されてきた。[Rinne 等、 Brain Res.、 Vol.5
4、 p 167-170(1991) 及び Clark等、Br. J. Pharm.、 Vo
l.85、 p 827-835(1985)を参照のこと]。SDATを治
療するのに或る試みがなされてきた。例えば、ニコチン
は急性投与時ニコチン様コリン作動性受容体を活性化す
る能力を保持し、また動物への慢性投与時該受容体の数
の増加を誘発する能力を保持することが示唆されてい
る。[Rowell、 Adv. Behav. Biol.、 Vol.31、 p 191(198
7); 及び Marks、 J. Pharmacol. Exp. Ther.、 Vol.226、
p 817(1983)を参照のこと]。他の研究は、ニコチンが
直接脳組織のアセチルコリンの放出を引き起こし、認知
機能を改善し且つ注意力を高めるよう作用しうることを
示している。[Rowell等、 J. Neurochem.、 Vol.43、 p 1
593(1984); Hodges 等、 Bio. of Nic.、 (編集 Lippiel
lo等)、 p 157(1991); Sahakian等、 Br. J. Psych.、 Vo
l.154、 p 797(1989); 及び Leeson、米国特許第 4,965,
074号明細書を参照のこと]。SDAT及びPDの如き
神経変性病に罹った患者にニコチン様化合物を投与する
ことにより、かかる病気を治療することは望ましい。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】解決しようとする問題
点は、SDAT及びPDの如き神経変性病を治療するの
に適したニコチンタイプ化合物の治療剤を見出すことで
ある。
点は、SDAT及びPDの如き神経変性病を治療するの
に適したニコチンタイプ化合物の治療剤を見出すことで
ある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、SDAYまた
はPDの如き神経変性病の治療剤として、式:
はPDの如き神経変性病の治療剤として、式:
【化2】 を有する化合物の有効量を含む治療剤に関する。式中、
R及びR1 は個々に水素または、C1 〜C7 を含む低級
直鎖もしくは枝分れアルキルの如き含むアルキルを表わ
し、Xは水素以外の置換基(例えば、F、Cl、Brま
たはIの如きハロ、或は、C1 〜C7 を含む低級直鎖も
しくは枝分れアルキルの如きアルキル)であり、そして
pは、1〜5範囲でありうる整数、好ましくは3の整数
である。ピリジン環の炭素原子一つないし二つ以上は水
素以外の置換基(例えば、ピリジン環の場合ハロもしく
はアルキル置換基)を含むことができる。そのようなも
のとして、nは0〜4好ましくは0〜1範囲でありうる
整数である。メチレン基は所望時水素以外の置換基で置
換しうる。一つの好ましい化合物はプソイドオキシニコ
チンにして、n=0、p=3、R=水素及びR’=メチ
ルである。別の好適な化合物では、n=0、p=3、R
=CH3 及びR’=CH3 である。[Spath 等、 Ber. D
tsch. Chem. Ges.、 Vol.61、 p 327(1928); Brandange
等、 Acta. Chem. Scand.、 B.37、 p 617(1983) 及び Blo
od等、 J. Am. Chem. Soc.、 Vol. 67、 p 2206(1945)を参
照のこと]。化合物はラセミ混合物もしくは鏡像体とし
て使用しうる。化合物は塩の形で(例えば塩化物、硫酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸
塩、乳酸塩またはアスパラギン酸塩として)用いること
ができる。
R及びR1 は個々に水素または、C1 〜C7 を含む低級
直鎖もしくは枝分れアルキルの如き含むアルキルを表わ
し、Xは水素以外の置換基(例えば、F、Cl、Brま
たはIの如きハロ、或は、C1 〜C7 を含む低級直鎖も
しくは枝分れアルキルの如きアルキル)であり、そして
pは、1〜5範囲でありうる整数、好ましくは3の整数
である。ピリジン環の炭素原子一つないし二つ以上は水
素以外の置換基(例えば、ピリジン環の場合ハロもしく
はアルキル置換基)を含むことができる。そのようなも
のとして、nは0〜4好ましくは0〜1範囲でありうる
整数である。メチレン基は所望時水素以外の置換基で置
換しうる。一つの好ましい化合物はプソイドオキシニコ
チンにして、n=0、p=3、R=水素及びR’=メチ
ルである。別の好適な化合物では、n=0、p=3、R
=CH3 及びR’=CH3 である。[Spath 等、 Ber. D
tsch. Chem. Ges.、 Vol.61、 p 327(1928); Brandange
等、 Acta. Chem. Scand.、 B.37、 p 617(1983) 及び Blo
od等、 J. Am. Chem. Soc.、 Vol. 67、 p 2206(1945)を参
照のこと]。化合物はラセミ混合物もしくは鏡像体とし
て使用しうる。化合物は塩の形で(例えば塩化物、硫酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸
塩、乳酸塩またはアスパラギン酸塩として)用いること
ができる。
【0005】化合物の投与方法については変えることが
できる。化合物は、吸入により;或は鼻からの、または
Brooks 等、米国特許第4,922,901 号明細書及び Clear
man 等、米国特許第 5,099,861号明細書に記載されたタ
イプの投与製品使用によるエーロゾル形態; 経口(例
えば水性液の如き溶媒もしくは固体担体中の液体形
状); 静脈内(例えば食塩水中); または経皮(例
えば経皮性パッチの使用)により投与される。このよう
な化合物の典型的投与方法は当業者に明らかである。本
発明に従った有用な化合物の投与に適する特定方法は L
eeson、米国特許第4,965,074号明細書に記載されてい
る。その投与は、ヒトまたは他の哺乳動物の如き温血動
物に対し断続的であるか、或は漸次的、連続的、また一
定ないし制御割合とすることができる。化合物の用量
は、患者が罹っている神経変性病の治療に有効な量であ
る。「有効(な)量」または「有効用量」とは、患者の
血液脳関門を横切り、脳内の関連受容体箇所に結合し、
そして神経薬理学的効果を引き出す(例えば神経伝達物
質分泌を引き出し、かくして病気の効果的治癒をもたら
す)のに十分な量を意味する。神経変性病の治療は特定
の病気の症状を軽減することを意味する。ヒト患者の場
合、典型的化合物の有効用量は、患者の体重1kg当
り、一般には約150μgを越えず、しばしば約100
μgを越えず、頻繁には約50μgを越えない。ヒト患
者の場合、典型的化合物の有効用量は、患者の体重1k
g当り、一般に少なくとも約5μgであり、しばしば少
なくとも約10μgであり、頻繁には少なくとも約25
μgである。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量
は、患者一人当り1時間につき化合物を、一般には少な
くとも約2.0mg、しばしば少なくとも約1.0m
g、頻繁には少なくとも約0.1mg量で投与すること
を要求する。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量
は、患者一人当り1時間につき一般には約10mgを越
えず、しばしば約5mgを越えず、頻繁には約2.5m
gを越えない。
できる。化合物は、吸入により;或は鼻からの、または
Brooks 等、米国特許第4,922,901 号明細書及び Clear
man 等、米国特許第 5,099,861号明細書に記載されたタ
イプの投与製品使用によるエーロゾル形態; 経口(例
えば水性液の如き溶媒もしくは固体担体中の液体形
状); 静脈内(例えば食塩水中); または経皮(例
えば経皮性パッチの使用)により投与される。このよう
な化合物の典型的投与方法は当業者に明らかである。本
発明に従った有用な化合物の投与に適する特定方法は L
eeson、米国特許第4,965,074号明細書に記載されてい
る。その投与は、ヒトまたは他の哺乳動物の如き温血動
物に対し断続的であるか、或は漸次的、連続的、また一
定ないし制御割合とすることができる。化合物の用量
は、患者が罹っている神経変性病の治療に有効な量であ
る。「有効(な)量」または「有効用量」とは、患者の
血液脳関門を横切り、脳内の関連受容体箇所に結合し、
そして神経薬理学的効果を引き出す(例えば神経伝達物
質分泌を引き出し、かくして病気の効果的治癒をもたら
す)のに十分な量を意味する。神経変性病の治療は特定
の病気の症状を軽減することを意味する。ヒト患者の場
合、典型的化合物の有効用量は、患者の体重1kg当
り、一般には約150μgを越えず、しばしば約100
μgを越えず、頻繁には約50μgを越えない。ヒト患
者の場合、典型的化合物の有効用量は、患者の体重1k
g当り、一般に少なくとも約5μgであり、しばしば少
なくとも約10μgであり、頻繁には少なくとも約25
μgである。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量
は、患者一人当り1時間につき化合物を、一般には少な
くとも約2.0mg、しばしば少なくとも約1.0m
g、頻繁には少なくとも約0.1mg量で投与すること
を要求する。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量
は、患者一人当り1時間につき一般には約10mgを越
えず、しばしば約5mgを越えず、頻繁には約2.5m
gを越えない。
【0006】本発明に従った有用な化合物は患者の血液
脳関門を横切る能力を有する。そのようなものとして、
かかる化合物は患者の中枢神経系に入る能力を有する。
本発明における有用な典型的化合物のlog(対数)P
値は一般には約−0.5より大きく、しばしば0より大
きく、頻繁には約0.1より大きい。かかる典型的な化
合物のlogP値は一般に約3.0未満であり、しばし
ば約2.5未満であり、頻繁に約2.0未満である。l
ogP値は、生物膜の如き拡散障壁を横切る化合物の能
力の尺度となる。[Hansch等、 J. Med. Chem.、 Vol.11、
p 1(1968)を参照のこと]。本発明に従った有用な化合
物は、患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体に結合
しそれ故にまた該受容体の活性化を惹起する能力を有す
る。そのようなものとして、かかる化合物はニコチン様
作動薬として作用する能力を有する。本発明における有
用な典型的化合物の受容体結合定数は一般に約1nMを
越え、しばしば約200nMを越え、頻繁に約500n
Mを越える。かかる典型的化合物の受容体結合定数は一
般には約10μM未満であり、しばしば約7μM未満で
あり、頻繁には約2μM未満である。受容体結合定数
は、患者の特定の脳細胞の関連受容体箇所の半分に結合
する化合物の能力の尺度となる。[Cheng 等、 Biochem.
Pharmocol.、 Vol.22、 p 3099-3108(1973)を参照のこ
と]。
脳関門を横切る能力を有する。そのようなものとして、
かかる化合物は患者の中枢神経系に入る能力を有する。
本発明における有用な典型的化合物のlog(対数)P
値は一般には約−0.5より大きく、しばしば0より大
きく、頻繁には約0.1より大きい。かかる典型的な化
合物のlogP値は一般に約3.0未満であり、しばし
ば約2.5未満であり、頻繁に約2.0未満である。l
ogP値は、生物膜の如き拡散障壁を横切る化合物の能
力の尺度となる。[Hansch等、 J. Med. Chem.、 Vol.11、
p 1(1968)を参照のこと]。本発明に従った有用な化合
物は、患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体に結合
しそれ故にまた該受容体の活性化を惹起する能力を有す
る。そのようなものとして、かかる化合物はニコチン様
作動薬として作用する能力を有する。本発明における有
用な典型的化合物の受容体結合定数は一般に約1nMを
越え、しばしば約200nMを越え、頻繁に約500n
Mを越える。かかる典型的化合物の受容体結合定数は一
般には約10μM未満であり、しばしば約7μM未満で
あり、頻繁には約2μM未満である。受容体結合定数
は、患者の特定の脳細胞の関連受容体箇所の半分に結合
する化合物の能力の尺度となる。[Cheng 等、 Biochem.
Pharmocol.、 Vol.22、 p 3099-3108(1973)を参照のこ
と]。
【0007】本発明に従った有用な化合物は、神経終末
調製物(すなわちシナプトソーム)からの神経伝達物質
分泌作用を効果的に引き出すことによりニコチン様機能
を立証する能力を有する。そのようなものとして、かか
る化合物は関連神経にアセチルコリン、ドパミン及び他
の神経伝達物質を放出ないし分泌させる能力を有する。
一般に、本発明に従う有用な典型的化合物は、S-(-)-ニ
コチンの等モル量により引き出されるドパミン分泌の少
なくとも約3%、しばしば少なくとも約25%及び頻繁
には少なくとも約50%量を賄う。更に本発明の種々の
具体化を例示するために下記例を示すが、しかしこれら
の例は、本発明の範囲を限定するものと解されるべきで
ない。特記せぬ限り、すべての部及び%は重量による。
調製物(すなわちシナプトソーム)からの神経伝達物質
分泌作用を効果的に引き出すことによりニコチン様機能
を立証する能力を有する。そのようなものとして、かか
る化合物は関連神経にアセチルコリン、ドパミン及び他
の神経伝達物質を放出ないし分泌させる能力を有する。
一般に、本発明に従う有用な典型的化合物は、S-(-)-ニ
コチンの等モル量により引き出されるドパミン分泌の少
なくとも約3%、しばしば少なくとも約25%及び頻繁
には少なくとも約50%量を賄う。更に本発明の種々の
具体化を例示するために下記例を示すが、しかしこれら
の例は、本発明の範囲を限定するものと解されるべきで
ない。特記せぬ限り、すべての部及び%は重量による。
【0008】
【実施例】例 1 マウス(DBA種)を12時間の明/暗サイクルに保
ち、Wayne Lab Blox(ウィスコンシン州、マジソン所
在)より供給される餌と水に自由に近づけるようにし
た。この研究に用いた動物は生後60〜90日で、体重
は20〜25gであった。脳膜調製物は、雌雄双方のプ
ールした脳組織から得た。マウスを頸部脱臼により殺
し、脳を切除して氷冷した作業台に載せた。小脳を取り
除き、残りの組織を氷冷した緩衝液(Krebs-Ringers HE
PES すなわち、NaCl、 118mM; KCl、 4.8mM; CaCl2、 2.5m
M; MgSO4、 1.2mM; 及び HEPES、 20mMにして、NaOHで
7.5にpH調節したもの) 10容量(重量:容量)に
入れ、ガラス−テフロン組織グラインダーで均質化し
た。得られたホモジネートを20分間18000Gで遠
心処理し、生成したペレットを20容量の水に再懸濁さ
せた。60分間の4℃におけるインキュベーション後、
新たなペレットを20分間の18000G遠心処理で収
集した。緩衝液10容量に再懸濁させた後、最終の新た
なペレットを、ここでも、20分間の18000G遠心
処理で収集した。各々の遠心処理工程に先立ち、内因性
アセチルコリンの加水分解を促進すべく、懸濁物を5分
間37℃でインキュベーションした。最終ペレット上に
緩衝液の層を作り、−70℃で貯蔵した。アッセイする
日、そのペレットを融解した後、緩衝液に再懸濁させ、
そして20分間18000Gで遠心処理した。得られた
ペレットを緩衝液に再懸濁させて最終濃度を約5mg蛋
白質/mlとした。蛋白質は、ウシ血清アルブミンを標
準として用いる Lowry等の方法[J. Biol. Chem.、 Vol.
193、 p 265-275(1951)の方法]で決定した。
ち、Wayne Lab Blox(ウィスコンシン州、マジソン所
在)より供給される餌と水に自由に近づけるようにし
た。この研究に用いた動物は生後60〜90日で、体重
は20〜25gであった。脳膜調製物は、雌雄双方のプ
ールした脳組織から得た。マウスを頸部脱臼により殺
し、脳を切除して氷冷した作業台に載せた。小脳を取り
除き、残りの組織を氷冷した緩衝液(Krebs-Ringers HE
PES すなわち、NaCl、 118mM; KCl、 4.8mM; CaCl2、 2.5m
M; MgSO4、 1.2mM; 及び HEPES、 20mMにして、NaOHで
7.5にpH調節したもの) 10容量(重量:容量)に
入れ、ガラス−テフロン組織グラインダーで均質化し
た。得られたホモジネートを20分間18000Gで遠
心処理し、生成したペレットを20容量の水に再懸濁さ
せた。60分間の4℃におけるインキュベーション後、
新たなペレットを20分間の18000G遠心処理で収
集した。緩衝液10容量に再懸濁させた後、最終の新た
なペレットを、ここでも、20分間の18000G遠心
処理で収集した。各々の遠心処理工程に先立ち、内因性
アセチルコリンの加水分解を促進すべく、懸濁物を5分
間37℃でインキュベーションした。最終ペレット上に
緩衝液の層を作り、−70℃で貯蔵した。アッセイする
日、そのペレットを融解した後、緩衝液に再懸濁させ、
そして20分間18000Gで遠心処理した。得られた
ペレットを緩衝液に再懸濁させて最終濃度を約5mg蛋
白質/mlとした。蛋白質は、ウシ血清アルブミンを標
準として用いる Lowry等の方法[J. Biol. Chem.、 Vol.
193、 p 265-275(1951)の方法]で決定した。
【0009】L - [3H] ニコチンの結合は、Romano等の
方法[ Science、 Vol.210、 p 647-650(1980)]の変法
[ Marks等、Mol. Pharmacol.、 Vol.30、 p 427-436(198
6)]を用いて測定した。L - [3H]ニコチンの結合は、4
℃における2時間のインキュベーションを用いて測定し
た。インキュベーションは約500μgの蛋白質を含有
し、これを12mm×75mmのポリプロピレン試験管
中250μlの最終インキュベーション容量で実施し
た。インキュベーション緩衝液は、トリス緩衝液200
mMを含む、pH7.5の Krebs-Ringers HEPESであっ
た。結合反応は、0.5%のポリエチレンイミンを含有
する緩衝液に浸漬しておいたガラス繊維フィルター(Mi
cro Filtration System)上の結合配位子含有蛋白質の濾
過により終端させた。濾過の減圧は−50〜−100ト
ルであった。各フィルターを、氷冷した緩衝液3mlで
5回洗浄した。濾過装置は使用前2℃に冷却し、濾過の
間低温に保持した。非特異的結合は、インキュベーショ
ンで非放射性ニコチン10μMを含ませることにより決
定した。試験化合物による L - [3H] ニコチン結合の抑
制は、インキュベーションで試験化合物濃度8種のうち
1種を含ませることによって決定した。抑制分布は L -
[3H] ニコチン10nMを用いて測定し、またIC50値
は、特異的 L - [3H] ニコチン結合50%を抑制した化
合物濃度として見積もった。抑制定数(Ki値)は Che
ng等の方法 [ Biochem. Pharmacol.、 Vol.22、 p 3099-3
108(1973) ] を用いてIC50値から算定した。また、1
00μM未満の抑制定数を既述の抑制カーブから決定し
た化合物すべてに関するKi値は独立的に、L - [3H]ニ
コチンの濃度2nM、8nM及び20nMを用いて測定
した抑制に関する Dixonプロットを用い算定した。すべ
ての実験で用いた L - [3H]ニコチンは、Romm等の方法
[ Life Sci.、 Vol.46、 p 935-943(1990) ]によりクロ
マトグラフィーで精製した。
方法[ Science、 Vol.210、 p 647-650(1980)]の変法
[ Marks等、Mol. Pharmacol.、 Vol.30、 p 427-436(198
6)]を用いて測定した。L - [3H]ニコチンの結合は、4
℃における2時間のインキュベーションを用いて測定し
た。インキュベーションは約500μgの蛋白質を含有
し、これを12mm×75mmのポリプロピレン試験管
中250μlの最終インキュベーション容量で実施し
た。インキュベーション緩衝液は、トリス緩衝液200
mMを含む、pH7.5の Krebs-Ringers HEPESであっ
た。結合反応は、0.5%のポリエチレンイミンを含有
する緩衝液に浸漬しておいたガラス繊維フィルター(Mi
cro Filtration System)上の結合配位子含有蛋白質の濾
過により終端させた。濾過の減圧は−50〜−100ト
ルであった。各フィルターを、氷冷した緩衝液3mlで
5回洗浄した。濾過装置は使用前2℃に冷却し、濾過の
間低温に保持した。非特異的結合は、インキュベーショ
ンで非放射性ニコチン10μMを含ませることにより決
定した。試験化合物による L - [3H] ニコチン結合の抑
制は、インキュベーションで試験化合物濃度8種のうち
1種を含ませることによって決定した。抑制分布は L -
[3H] ニコチン10nMを用いて測定し、またIC50値
は、特異的 L - [3H] ニコチン結合50%を抑制した化
合物濃度として見積もった。抑制定数(Ki値)は Che
ng等の方法 [ Biochem. Pharmacol.、 Vol.22、 p 3099-3
108(1973) ] を用いてIC50値から算定した。また、1
00μM未満の抑制定数を既述の抑制カーブから決定し
た化合物すべてに関するKi値は独立的に、L - [3H]ニ
コチンの濃度2nM、8nM及び20nMを用いて測定
した抑制に関する Dixonプロットを用い算定した。すべ
ての実験で用いた L - [3H]ニコチンは、Romm等の方法
[ Life Sci.、 Vol.46、 p 935-943(1990) ]によりクロ
マトグラフィーで精製した。
【0010】血液脳関門を横切る化合物の相対的能力を
評価するのに用いられてきたlogP値(logオクタ
ノール/水分率)は、 Hansch 等の論文[ J. Med. Che
m. Vol. 11、 p 1(1968) ]に記載の方法に従い算定し
た。ドパミン放出は、 Nagy 等の論文[J. Neurochem.、
Vol. 43、 p 1114-1123(1984) ]に記載の方法に概ね従
い、Sprague-Dawley種のラットから得たラット脳の線条
領域からシナプトソームを調製することにより測定し
た。ラット4匹からの線条を HEPES(pH7.5)5m
Mで緩衝した0.32Mの蔗糖2ml中に、ガラス−テ
フロン組織グラインダーを用いて均質化した。ホモジネ
ートを別の均質化溶液で5mlに希釈し、10分間10
00Gで遠心処理した。この手順を新たなペレットに関
して反復し、得られた上澄み液を20分間12,000
Gで遠心処理した。 HEPES緩衝蔗糖液中 Percoll、 16
%、10%及び7.5%よりなる3層不連続 Percoll勾
配を、頂部層に最終ペレットを頂部層に分散させて作っ
た。20分間の15,000G遠心処理後、16%層上
でシナプトソームをパスツールピペットにより回収し、
灌流緩衝液(128mM の NaCl、 2.4mMの KCl、 3.2mMの Ca
Cl2、 1.2mM の KH2PO4、 1.2mMの MgSO4、 25mMの HEPES、
10mMのブドウ糖、1mM のアスコルビン酸塩及び 0.01mM
のパルギリン)8mlで希釈し、そして20分間1
5,000Gで遠心処理した。新たなペレットを収集
し、灌流緩衝液に再懸濁させた。シナプトソーム懸濁液
を37℃で10分間インキュベーションした。次いで、
[3H] ドパミン( Amersham、 40-60 Ci/ミリモル)を懸濁物
に加えて懸濁液中0.1μMの最終濃度にし、更に5分
間インキュベーションした。この方法を用いて、30〜
90%のドパミンをシナプトソームに吸収させた。これ
は、0.5%のポリエチレンイミンを浸透させたガラス
繊維フィルターによる濾過の後シンチレーションカウン
トで決定した。配位子(すなわちプソイドオキシニコチ
ン)への暴露後放出をモニターするのに連続灌流系を用
いた。シナプトソームはガラス繊維フィルター( Gelma
n type A/E)上に負荷された。灌流緩衝液をフィルター
上に滴下し(0.2〜0.3ml/min)、蠕動性ポ
ンプでフィルター内を切り抜けさせた。シナプトソーム
は、配位子の添加前最低20分間灌流緩衝液で洗浄し
た。配位子の10μM溶液0.2mlを加えた後、灌流
液をシンチレーションバイアルに1分間隔で収集し、放
出ドパミンをシンチレーションカウントにより量化し
た。バックグラウンドを上回る放出放射能ピークを合計
し、その合計値から同じ期間の平均基底放出を引き算
し、得られた放出値を、S -(-)-ニコチンの等濃度で得
た放出、%として表わした。
評価するのに用いられてきたlogP値(logオクタ
ノール/水分率)は、 Hansch 等の論文[ J. Med. Che
m. Vol. 11、 p 1(1968) ]に記載の方法に従い算定し
た。ドパミン放出は、 Nagy 等の論文[J. Neurochem.、
Vol. 43、 p 1114-1123(1984) ]に記載の方法に概ね従
い、Sprague-Dawley種のラットから得たラット脳の線条
領域からシナプトソームを調製することにより測定し
た。ラット4匹からの線条を HEPES(pH7.5)5m
Mで緩衝した0.32Mの蔗糖2ml中に、ガラス−テ
フロン組織グラインダーを用いて均質化した。ホモジネ
ートを別の均質化溶液で5mlに希釈し、10分間10
00Gで遠心処理した。この手順を新たなペレットに関
して反復し、得られた上澄み液を20分間12,000
Gで遠心処理した。 HEPES緩衝蔗糖液中 Percoll、 16
%、10%及び7.5%よりなる3層不連続 Percoll勾
配を、頂部層に最終ペレットを頂部層に分散させて作っ
た。20分間の15,000G遠心処理後、16%層上
でシナプトソームをパスツールピペットにより回収し、
灌流緩衝液(128mM の NaCl、 2.4mMの KCl、 3.2mMの Ca
Cl2、 1.2mM の KH2PO4、 1.2mMの MgSO4、 25mMの HEPES、
10mMのブドウ糖、1mM のアスコルビン酸塩及び 0.01mM
のパルギリン)8mlで希釈し、そして20分間1
5,000Gで遠心処理した。新たなペレットを収集
し、灌流緩衝液に再懸濁させた。シナプトソーム懸濁液
を37℃で10分間インキュベーションした。次いで、
[3H] ドパミン( Amersham、 40-60 Ci/ミリモル)を懸濁物
に加えて懸濁液中0.1μMの最終濃度にし、更に5分
間インキュベーションした。この方法を用いて、30〜
90%のドパミンをシナプトソームに吸収させた。これ
は、0.5%のポリエチレンイミンを浸透させたガラス
繊維フィルターによる濾過の後シンチレーションカウン
トで決定した。配位子(すなわちプソイドオキシニコチ
ン)への暴露後放出をモニターするのに連続灌流系を用
いた。シナプトソームはガラス繊維フィルター( Gelma
n type A/E)上に負荷された。灌流緩衝液をフィルター
上に滴下し(0.2〜0.3ml/min)、蠕動性ポ
ンプでフィルター内を切り抜けさせた。シナプトソーム
は、配位子の添加前最低20分間灌流緩衝液で洗浄し
た。配位子の10μM溶液0.2mlを加えた後、灌流
液をシンチレーションバイアルに1分間隔で収集し、放
出ドパミンをシンチレーションカウントにより量化し
た。バックグラウンドを上回る放出放射能ピークを合計
し、その合計値から同じ期間の平均基底放出を引き算
し、得られた放出値を、S -(-)-ニコチンの等濃度で得
た放出、%として表わした。
【0011】オクタノール−水分率、結合定数及び評価
配位子に対する神経伝達物質分泌能に関するデータを表
Iに示す:
配位子に対する神経伝達物質分泌能に関するデータを表
Iに示す:
【表1】 表Iのデータは、化合物が血液脳関門を通過する能力、
高親和性ニコチン様受容体に結合する能力及び神経伝達
物質分泌を引き出す能力のあることを示している。かく
して、データは、かかる化合物が神経変性病の治療に対
し有用性のあることを示している。
高親和性ニコチン様受容体に結合する能力及び神経伝達
物質分泌を引き出す能力のあることを示している。かく
して、データは、かかる化合物が神経変性病の治療に対
し有用性のあることを示している。
【0012】
【発明の効果】本発明は、 (R)-(+)- ニコチン化合物
が、(i) ニコチン様受容体を活性化する薬理学的作動薬
として作用し且つ(ii)神経伝達物質分泌を誘発する潜能
を有する点で、SDATまたはPDの如き神経変性病に
罹った患者に益をもたらす。加えて、該化合物は、(i)
患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体数を高め且つ
(ii)神経保護効果を示す潜能を有するものと期待され
る。
が、(i) ニコチン様受容体を活性化する薬理学的作動薬
として作用し且つ(ii)神経伝達物質分泌を誘発する潜能
を有する点で、SDATまたはPDの如き神経変性病に
罹った患者に益をもたらす。加えて、該化合物は、(i)
患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体数を高め且つ
(ii)神経保護効果を示す潜能を有するものと期待され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリック・マイケル・リピエロ アメリカ合衆国ノースカロライナ州クレモ ンズ、ホームウッド・ドライブ8815
Claims (6)
- 【請求項1】 神経変性病の治療剤にして、式: 【化1】 [式中、R及びR1 は各々アルキルまたは水素を表わ
し、Xはハロまたはアルキルを表わし、nは0〜4の整
数であり、そしてpは1〜5の整数である]を有する化
合物の有効量を含む治療剤。 - 【請求項2】 神経変性病がアルツハイマータイプの老
人性痴呆またはパーキンソン病である、請求項1の治療
剤。 - 【請求項3】 n=0、p=3、R=水素及びR1 =メ
チルの請求項1の治療剤。 - 【請求項4】 化合物の有効量が患者の体重1kg当り
少なくとも5μgで且つ150μg/kgを越えない、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の治療剤。 - 【請求項5】 化合物の有効量が患者一人当り1時間に
つき少なくとも0.10mgで且つ10mgを越えな
い、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療剤。 - 【請求項6】 R及びR1 が各々水素またはC1 〜C7
アルキルを表わし、そしてXがハロまたはC1 〜C7 ア
ルキルを表わす、請求項1の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/887,192 US5232932A (en) | 1992-05-21 | 1992-05-21 | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
US887192 | 1992-05-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0632735A true JPH0632735A (ja) | 1994-02-08 |
Family
ID=25390643
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5134114A Withdrawn JPH0632735A (ja) | 1992-05-21 | 1993-05-13 | 神経変性病の治療 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5232932A (ja) |
EP (1) | EP0571139B1 (ja) |
JP (1) | JPH0632735A (ja) |
AT (1) | ATE125704T1 (ja) |
DE (1) | DE69300321T2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8167497B2 (en) | 2005-08-08 | 2012-05-01 | Ntn Corporation | Sensor-equipped bearing for wheel |
US8434947B2 (en) | 2007-07-31 | 2013-05-07 | Ntn Corporation | Sensor-equipped bearing for wheel |
US8523446B2 (en) | 2007-07-31 | 2013-09-03 | Ntn Corporation | Sensor equipped wheel support bearing assembly |
US9011013B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-04-21 | Ntn Corporation | Sensor-equipped wheel bearing |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5977144A (en) * | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
US5852041A (en) * | 1993-04-07 | 1998-12-22 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors |
US5585388A (en) * | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
US5794887A (en) | 1995-11-17 | 1998-08-18 | Komerath; Narayanan M. | Stagnation point vortex controller |
JP2002510619A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | アール・ジェイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー | 薬剤組成物及びその使用法 |
US6232316B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-05-15 | Targacept, Inc. | Methods for treatment of CNS disorders |
US20010031771A1 (en) | 1999-05-24 | 2001-10-18 | Gary Maurice Dull | Pharmaceutical compositions and methods for use |
US6455554B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-09-24 | Targacept, Inc. | Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use |
JP2003501416A (ja) * | 1999-06-07 | 2003-01-14 | ターガセプト,インコーポレイテッド | 医薬組成物およびその使用法 |
WO2004012674A2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Nutraceutical Development Corporation | Development of muscle mass in a mammal |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3870794A (en) * | 1974-02-20 | 1975-03-11 | Foundation For Behavioral Rese | Treatment of certain emotional disorders with nicotine compounds |
HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
US4442292A (en) * | 1981-01-29 | 1984-04-10 | Philip Morris Incorporated | Optically active nicotine analogs and process for their preparation |
US4578394A (en) * | 1984-12-10 | 1986-03-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Cholinergic function increasing 3-[N-(pyridyl) carbamoyl]-1,4-dihydropyridines |
US4765985A (en) * | 1985-03-05 | 1988-08-23 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
US4965074A (en) * | 1985-03-05 | 1990-10-23 | Ciba-Geigy Corporation | Method of treating memory impairment |
US4863930A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-05 | Adhikary Parimal K | Use of substituted 5H-pyrido- and 5H-thiazolo(2',1':2,3)imidazo (4,5-b)indoles as cholinomimetic agents |
IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
IE62662B1 (en) * | 1989-01-06 | 1995-02-22 | Elan Corp Plc | Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment |
US5015741A (en) * | 1989-10-03 | 1991-05-14 | Philip Morris Incorporated | Nicotine analogs |
-
1992
- 1992-05-21 US US07/887,192 patent/US5232932A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-13 JP JP5134114A patent/JPH0632735A/ja not_active Withdrawn
- 1993-05-14 EP EP93303746A patent/EP0571139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-14 AT AT93303746T patent/ATE125704T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-14 DE DE69300321T patent/DE69300321T2/de not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8167497B2 (en) | 2005-08-08 | 2012-05-01 | Ntn Corporation | Sensor-equipped bearing for wheel |
US8434947B2 (en) | 2007-07-31 | 2013-05-07 | Ntn Corporation | Sensor-equipped bearing for wheel |
US8523446B2 (en) | 2007-07-31 | 2013-09-03 | Ntn Corporation | Sensor equipped wheel support bearing assembly |
US9011013B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-04-21 | Ntn Corporation | Sensor-equipped wheel bearing |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69300321T2 (de) | 1996-02-29 |
EP0571139A1 (en) | 1993-11-24 |
US5232932A (en) | 1993-08-03 |
EP0571139B1 (en) | 1995-08-02 |
ATE125704T1 (de) | 1995-08-15 |
DE69300321D1 (de) | 1995-09-07 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20000801 |