JPH0624984A - 神経変性病の治療 - Google Patents
神経変性病の治療Info
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- JPH0624984A JPH0624984A JP5064833A JP6483393A JPH0624984A JP H0624984 A JPH0624984 A JP H0624984A JP 5064833 A JP5064833 A JP 5064833A JP 6483393 A JP6483393 A JP 6483393A JP H0624984 A JPH0624984 A JP H0624984A
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- JP
- Japan
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- compound
- alkyl
- therapeutic agent
- nicotine
- disease
- Prior art date
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 神経変性病の治療薬の提供。
【構成】 式１の化合物の有効量を含む、アルツハイマ
ータイプの老人性痴呆、パーキンソン病等の神経変性病
を治療する薬剤。 ［式中、ＲはＨまたはアルキルを表わし、Ｒ１はアルキ
ルを表わし、Ｘはハロまたはアルキルを表わし、そして
ｎは０〜４の整数、またｍは０〜３の整数を表わすが、
ｎ＋ｍは少なくとも１に等しいものとする］
ータイプの老人性痴呆、パーキンソン病等の神経変性病
を治療する薬剤。 ［式中、ＲはＨまたはアルキルを表わし、Ｒ１はアルキ
ルを表わし、Ｘはハロまたはアルキルを表わし、そして
ｎは０〜４の整数、またｍは０〜３の整数を表わすが、
ｎ＋ｍは少なくとも１に等しいものとする］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、神経変性病の治療特に
コリン作動性欠損を引き起こす疾病の治療に関する。
コリン作動性欠損を引き起こす疾病の治療に関する。
【０００２】
【従来の技術】アルツハイマータイプ（ＳＤＡＴ）の老
人性痴呆は、記憶、知覚、推論、見当識及び判断の減退
を特徴とするのみならず知力及び性格上の進行性衰えを
も特徴とする、主として初老のヒトが罹る衰弱性神経変
性病である。この病気の一つの特色は、コリン作動系の
機能上の衰え、特にコリン作動性神経（すなわち、学習
及び記憶のメカニズムに係る神経伝達物質と信じられて
いるアセチルコリンを放出する神経）の苛酷な消耗が観
察されることである。［Jones 等、 Intern. J. Neurosc
i.、 Vol.50、 p 147(1990) ; Perry、 Br. Med. Bull.、
Vol.42、 p 63(1986)及び Sitaram等、 Science、 Vol.20
1、 p 274(1978) を参照のこと］。ＳＤＡＴが進行する
間、ニコチンと他の高親和性ニコチン様作動薬とを結合
するニコチン様アセチルコリン受容体の消耗が観察され
てきた。［Giacobini、 J. Neurosci.Res.、 Vol.27、 p 5
48(1990); 及び Baron、 Neurology、 Vol.36、 p 1490(1
986)を参照のこと］。そのようなものとして、アセチル
コリンの代わりにニコチン様受容体を直接活性化するか
或はニコチン様受容体の減損を最小限にすべく作動する
治療用化合物を供給することは望ましいように思える。
パーキンソン病（ＰＤ）は、今も病因が知られていな
い、震え及び筋性硬直を特徴とする衰弱性神経変性病で
ある。この病気の特色は、ドパミン作動性（すなわちド
パミン分泌）神経の変性を伴うように思われる。この病
気の一つの症状は、このようなドパミン作動性神経に関
連したニコチン様受容体、しかもドパミン分泌プロセス
を変調すると信じられる該受容体の付随的減損であるこ
とが観察されてきた。［Rinne 等、 Brain Res.、 Vol.5
4、 p 167-170(1991) 及び Clark等、Br. J. Pharm.、 Vo
l.85、 p 827-835(1985)を参照のこと］。ＳＤＡＴを治
療するのに或る試みがなされてきた。例えば、ニコチン
は急性投与時ニコチン様コリン作動性受容体を活性化す
る能力を保持し、また動物への慢性投与時該受容体の数
の増加を誘発する能力を保持することが示唆されてい
る。［Rowell、 Adv. Behav. Biol.、 Vol.31、 p 191(198
7); 及び Marks、 J. Pharmacol. Exp. Ther.、 Vol.226、
p 817(1983)を参照のこと］。他の研究は、ニコチンが
直接脳組織のアセチルコリンの放出を引き起こし、認知
機能を改善し且つ注意力を高めるよう作用しうることを
示している。［Rowell等、 J. Neurochem.、 Vol.43、 p 1
593(1984); Hodges 等、 Bio. of Nic.、 （編集 Lippiel
lo等)、 p 157(1991); Sahakian等、 Br. J. Psych.、 Vo
l.154、 p 797(1989); 及び Leeson、米国特許第 4,965,
074号明細書を参照のこと］。
人性痴呆は、記憶、知覚、推論、見当識及び判断の減退
を特徴とするのみならず知力及び性格上の進行性衰えを
も特徴とする、主として初老のヒトが罹る衰弱性神経変
性病である。この病気の一つの特色は、コリン作動系の
機能上の衰え、特にコリン作動性神経（すなわち、学習
及び記憶のメカニズムに係る神経伝達物質と信じられて
いるアセチルコリンを放出する神経）の苛酷な消耗が観
察されることである。［Jones 等、 Intern. J. Neurosc
i.、 Vol.50、 p 147(1990) ; Perry、 Br. Med. Bull.、
Vol.42、 p 63(1986)及び Sitaram等、 Science、 Vol.20
1、 p 274(1978) を参照のこと］。ＳＤＡＴが進行する
間、ニコチンと他の高親和性ニコチン様作動薬とを結合
するニコチン様アセチルコリン受容体の消耗が観察され
てきた。［Giacobini、 J. Neurosci.Res.、 Vol.27、 p 5
48(1990); 及び Baron、 Neurology、 Vol.36、 p 1490(1
986)を参照のこと］。そのようなものとして、アセチル
コリンの代わりにニコチン様受容体を直接活性化するか
或はニコチン様受容体の減損を最小限にすべく作動する
治療用化合物を供給することは望ましいように思える。
パーキンソン病（ＰＤ）は、今も病因が知られていな
い、震え及び筋性硬直を特徴とする衰弱性神経変性病で
ある。この病気の特色は、ドパミン作動性（すなわちド
パミン分泌）神経の変性を伴うように思われる。この病
気の一つの症状は、このようなドパミン作動性神経に関
連したニコチン様受容体、しかもドパミン分泌プロセス
を変調すると信じられる該受容体の付随的減損であるこ
とが観察されてきた。［Rinne 等、 Brain Res.、 Vol.5
4、 p 167-170(1991) 及び Clark等、Br. J. Pharm.、 Vo
l.85、 p 827-835(1985)を参照のこと］。ＳＤＡＴを治
療するのに或る試みがなされてきた。例えば、ニコチン
は急性投与時ニコチン様コリン作動性受容体を活性化す
る能力を保持し、また動物への慢性投与時該受容体の数
の増加を誘発する能力を保持することが示唆されてい
る。［Rowell、 Adv. Behav. Biol.、 Vol.31、 p 191(198
7); 及び Marks、 J. Pharmacol. Exp. Ther.、 Vol.226、
p 817(1983)を参照のこと］。他の研究は、ニコチンが
直接脳組織のアセチルコリンの放出を引き起こし、認知
機能を改善し且つ注意力を高めるよう作用しうることを
示している。［Rowell等、 J. Neurochem.、 Vol.43、 p 1
593(1984); Hodges 等、 Bio. of Nic.、 （編集 Lippiel
lo等)、 p 157(1991); Sahakian等、 Br. J. Psych.、 Vo
l.154、 p 797(1989); 及び Leeson、米国特許第 4,965,
074号明細書を参照のこと］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】解決しようとする問題
点は、ＳＤＡＴ及びＰＤの如き神経変性病を治療するの
に適したニコチン様化合物の治療剤を見出すことであ
る。
点は、ＳＤＡＴ及びＰＤの如き神経変性病を治療するの
に適したニコチン様化合物の治療剤を見出すことであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、ＳＤＡＹまた
はＰＤの如き神経変性病の治療剤として、式：
はＰＤの如き神経変性病の治療剤として、式：
【化２】 を有し、而してピリジン環上に水素以外の置換基少なく
とも一つを有し且つ（或は）ピロリジン環上に水素以外
の置換基少なくとも一つを有するニコチン化合物の有効
量を含む治療剤を見出した。但し、式中、ＲはＨまた
は、直鎖もしくは枝分れアルキル（例えばＣ1 〜Ｃ5 も
しくは他の低級アルキル）の如きアルキルを表わし、Ｒ
1 は水素以外の置換基（例えばＣ1 −Ｃ7 を含む低級直
鎖もしくは枝分れアルキルの如きアルキル）を表わし、
そしてＸは水素以外の置換基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
もしくはＩの如きハロ、またはＣ1 −Ｃ7 を含む低級直
鎖もしくは枝分れアルキルの如きアルキル）を表わす。
ピリジン環の炭素原子一つないし二つ以上及び（また
は）ピロリジン環の一つないし二つ以上は水素以外の置
換基（例えばピリジン環の場合ハロまたはアルキル置換
基、そしてピロリジン環の場合アルキル置換基）を含む
ことができる。このようなものとして、ｎは０〜４範囲
の整数、またｍは０〜３範囲でありうる整数を表わす
が、ｎ＋ｍは少なくとも１に等しい。好ましくは、ニコ
チン化合物は５−置換及び（または）４1 −置換ニコチ
ン化合物である。好ましくはＲはメチルである。[ Regi
stry No. 53286-36-3 及び 64635-66-1 を参照のこと。
また、Leete、 Phytochem.、 Vol.10、 p 2687(1971); Ron
dahl、 Acta Pharm. Suec.、 Vol.14、 p 113(1977); Chav
darian等、 米国特許第 4,321,387号明細書並びに Edwar
ds、 米国特許第 4,332,945号明細書を参照のこと］。化
合物はラセミ混合物として或は鏡像体として用いること
ができる。特に、ハロ置換ニコチン化合物が好ましい。
また、アルキル置換ニコチン化合物も好ましい。、好ま
しくは、ニコチン化合物は少なくとも５−置換及び（ま
たは）少なくとも４1 −置換ニコチン化合物である。か
かるニコチンはニコチン誘導体とも呼称される。
とも一つを有し且つ（或は）ピロリジン環上に水素以外
の置換基少なくとも一つを有するニコチン化合物の有効
量を含む治療剤を見出した。但し、式中、ＲはＨまた
は、直鎖もしくは枝分れアルキル（例えばＣ1 〜Ｃ5 も
しくは他の低級アルキル）の如きアルキルを表わし、Ｒ
1 は水素以外の置換基（例えばＣ1 −Ｃ7 を含む低級直
鎖もしくは枝分れアルキルの如きアルキル）を表わし、
そしてＸは水素以外の置換基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
もしくはＩの如きハロ、またはＣ1 −Ｃ7 を含む低級直
鎖もしくは枝分れアルキルの如きアルキル）を表わす。
ピリジン環の炭素原子一つないし二つ以上及び（また
は）ピロリジン環の一つないし二つ以上は水素以外の置
換基（例えばピリジン環の場合ハロまたはアルキル置換
基、そしてピロリジン環の場合アルキル置換基）を含む
ことができる。このようなものとして、ｎは０〜４範囲
の整数、またｍは０〜３範囲でありうる整数を表わす
が、ｎ＋ｍは少なくとも１に等しい。好ましくは、ニコ
チン化合物は５−置換及び（または）４1 −置換ニコチ
ン化合物である。好ましくはＲはメチルである。[ Regi
stry No. 53286-36-3 及び 64635-66-1 を参照のこと。
また、Leete、 Phytochem.、 Vol.10、 p 2687(1971); Ron
dahl、 Acta Pharm. Suec.、 Vol.14、 p 113(1977); Chav
darian等、 米国特許第 4,321,387号明細書並びに Edwar
ds、 米国特許第 4,332,945号明細書を参照のこと］。化
合物はラセミ混合物として或は鏡像体として用いること
ができる。特に、ハロ置換ニコチン化合物が好ましい。
また、アルキル置換ニコチン化合物も好ましい。、好ま
しくは、ニコチン化合物は少なくとも５−置換及び（ま
たは）少なくとも４1 −置換ニコチン化合物である。か
かるニコチンはニコチン誘導体とも呼称される。
【０００５】化合物の投与方法については変えることが
できる。化合物は、吸入により；或は鼻からの、または
Brooks 等、米国特許第4,922,901 号明細書及び Clear
man 等、米国特許第 5,099,861号明細書に記載されたタ
イプの投与製品使用によるエーロゾル形態； 経口（例
えば水性液の如き溶媒もしくは固体担体中の液体形
状）； 静脈内（例えば食塩水中）； または経皮（例
えば経皮性パッチの使用）により投与される。このよう
な化合物の典型的投与方法は当業者に明らかである。本
発明に従った有用な化合物の投与に適する特定方法は L
eeson、米国特許第4,965,074号明細書に記載されてい
る。その投与は、ヒトまたは他の哺乳動物の如き温血動
物に対し断続的であるか、或は漸次的、連続的、また一
定ないし制御割合とすることができる。化合物の用量
は、患者が罹っている神経変性病の治療に有効な量であ
る。「有効（な）量」または「有効用量」とは、患者の
血液脳関門を横切り、脳内の関連受容体箇所に結合し、
そして神経薬理学的効果を引き出す（例えば神経伝達物
質分泌を引き出し、かくして病気の効果的治癒をもたら
す）のに十分な量を意味する。神経変性病の治療は特定
の病気の症状を軽減することを意味する。ヒト患者の場
合、典型的化合物の有効用量は、患者の体重１ｋｇ当
り、一般には約１５０μｇを越えず、しばしば約１００
μｇを越えず、頻繁には５０μｇを越えない。ヒト患者
の場合、典型的化合物の有効用量は、患者の体重１ｋｇ
当り、一般に少なくとも約５μｇであり、しばしば少な
くとも約１０μｇであり、頻繁には少なくとも約２５μ
ｇである。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量
は、患者一人当り１時間につき化合物を、一般には少な
くとも約２．０ｍｇ、しばしば少なくとも約１．０ｍ
ｇ、頻繁には少なくとも約０．１ｍｇ量で投与すること
を要求する。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量
は、患者一人当り１時間につき一般には約１０ｍｇを越
えず、しばしば約５ｍｇを越えず、頻繁には約２．５ｍ
ｇを越えない。
できる。化合物は、吸入により；或は鼻からの、または
Brooks 等、米国特許第4,922,901 号明細書及び Clear
man 等、米国特許第 5,099,861号明細書に記載されたタ
イプの投与製品使用によるエーロゾル形態； 経口（例
えば水性液の如き溶媒もしくは固体担体中の液体形
状）； 静脈内（例えば食塩水中）； または経皮（例
えば経皮性パッチの使用）により投与される。このよう
な化合物の典型的投与方法は当業者に明らかである。本
発明に従った有用な化合物の投与に適する特定方法は L
eeson、米国特許第4,965,074号明細書に記載されてい
る。その投与は、ヒトまたは他の哺乳動物の如き温血動
物に対し断続的であるか、或は漸次的、連続的、また一
定ないし制御割合とすることができる。化合物の用量
は、患者が罹っている神経変性病の治療に有効な量であ
る。「有効（な）量」または「有効用量」とは、患者の
血液脳関門を横切り、脳内の関連受容体箇所に結合し、
そして神経薬理学的効果を引き出す（例えば神経伝達物
質分泌を引き出し、かくして病気の効果的治癒をもたら
す）のに十分な量を意味する。神経変性病の治療は特定
の病気の症状を軽減することを意味する。ヒト患者の場
合、典型的化合物の有効用量は、患者の体重１ｋｇ当
り、一般には約１５０μｇを越えず、しばしば約１００
μｇを越えず、頻繁には５０μｇを越えない。ヒト患者
の場合、典型的化合物の有効用量は、患者の体重１ｋｇ
当り、一般に少なくとも約５μｇであり、しばしば少な
くとも約１０μｇであり、頻繁には少なくとも約２５μ
ｇである。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量
は、患者一人当り１時間につき化合物を、一般には少な
くとも約２．０ｍｇ、しばしば少なくとも約１．０ｍ
ｇ、頻繁には少なくとも約０．１ｍｇ量で投与すること
を要求する。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量
は、患者一人当り１時間につき一般には約１０ｍｇを越
えず、しばしば約５ｍｇを越えず、頻繁には約２．５ｍ
ｇを越えない。
【０００６】本発明に従った有用な化合物は患者の血液
脳関門を横切る能力を有する。そのようなものとして、
かかる化合物は患者の中枢神経系に入る能力を有する。
本発明における有用な典型的化合物のｌｏｇ（対数）Ｐ
値は一般には０より大きく、しばしば約０．１より大き
く、頻繁には約０．５より大きい。かかる典型的な化合
物のｌｏｇＰ値は一般に約３．０未満であり、しばしば
約２．５未満であり、頻繁に約２．０未満である。ｌｏ
ｇＰ値は、生物膜の如き拡散障壁を横切る化合物の能力
の尺度となる。［Hansch等、 J. Med. Chem.、 Vol.11、 p
1(1968)を参照のこと］。本発明に従った有用な化合物
は、患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体に結合し
それ故にまた該受容体の活性化を惹起する能力を有す
る。そのようなものとして、かかる化合物はニコチン様
作動薬として作用する能力を有する。本発明における有
用な典型的化合物の受容体結合定数は一般に約１ｎＭを
越え、しばしば約２００ｎＭを越え、頻繁に約５００ｎ
Ｍを越える。かかる典型的化合物の受容体結合定数は一
般には約１０μＭ未満であり、しばしば約７μＭ未満で
あり、頻繁には約２μＭ未満である。受容体結合定数
は、患者の特定の脳細胞の関連受容体箇所の半分に結合
する化合物の能力の尺度となる。［Cheng 等、 Biochem.
Pharmocol.、 Vol.22、 p 3099-3108(1973)を参照のこ
と］。
脳関門を横切る能力を有する。そのようなものとして、
かかる化合物は患者の中枢神経系に入る能力を有する。
本発明における有用な典型的化合物のｌｏｇ（対数）Ｐ
値は一般には０より大きく、しばしば約０．１より大き
く、頻繁には約０．５より大きい。かかる典型的な化合
物のｌｏｇＰ値は一般に約３．０未満であり、しばしば
約２．５未満であり、頻繁に約２．０未満である。ｌｏ
ｇＰ値は、生物膜の如き拡散障壁を横切る化合物の能力
の尺度となる。［Hansch等、 J. Med. Chem.、 Vol.11、 p
1(1968)を参照のこと］。本発明に従った有用な化合物
は、患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体に結合し
それ故にまた該受容体の活性化を惹起する能力を有す
る。そのようなものとして、かかる化合物はニコチン様
作動薬として作用する能力を有する。本発明における有
用な典型的化合物の受容体結合定数は一般に約１ｎＭを
越え、しばしば約２００ｎＭを越え、頻繁に約５００ｎ
Ｍを越える。かかる典型的化合物の受容体結合定数は一
般には約１０μＭ未満であり、しばしば約７μＭ未満で
あり、頻繁には約２μＭ未満である。受容体結合定数
は、患者の特定の脳細胞の関連受容体箇所の半分に結合
する化合物の能力の尺度となる。［Cheng 等、 Biochem.
Pharmocol.、 Vol.22、 p 3099-3108(1973)を参照のこ
と］。
【０００７】本発明に従った有用な化合物は、神経終末
調製物（すなわちシナプトソーム）からの神経伝達物質
分泌作用を効果的に引き出すことによりニコチン様機能
を立証する能力を有する。そのようなものとして、かか
る化合物は関連神経にアセチルコリン、ドパミン及び他
の神経伝達物質を放出ないし分泌させる能力を有する。
一般に、本発明に従う有用な典型的化合物は、S (-) ニ
コチンの等モル量により引き出されるドパミン分泌の少
なくとも約５％、しばしば少なくとも約２５％及び頻繁
には少なくとも約５０％量を賄う。更に本発明の種々の
具体化を例示するために下記例を示すが、しかしこれら
の例は、本発明の範囲を限定するものと解されるべきで
ない。特記せぬ限り、すべての部及び％は重量による。
調製物（すなわちシナプトソーム）からの神経伝達物質
分泌作用を効果的に引き出すことによりニコチン様機能
を立証する能力を有する。そのようなものとして、かか
る化合物は関連神経にアセチルコリン、ドパミン及び他
の神経伝達物質を放出ないし分泌させる能力を有する。
一般に、本発明に従う有用な典型的化合物は、S (-) ニ
コチンの等モル量により引き出されるドパミン分泌の少
なくとも約５％、しばしば少なくとも約２５％及び頻繁
には少なくとも約５０％量を賄う。更に本発明の種々の
具体化を例示するために下記例を示すが、しかしこれら
の例は、本発明の範囲を限定するものと解されるべきで
ない。特記せぬ限り、すべての部及び％は重量による。
【０００８】
【実施例】例 １ マウス（ＤＢＡ種）を１２時間の明／暗サイクルに保
ち、Wayne Lab Blox（ウィスコンシン州、マジソン所
在）より供給される餌と水に自由に近づけるようにし
た。この研究に用いた動物は生後６０〜９０日で、体重
は２０〜２５ｇであった。脳膜調製物は、雌雄双方のプ
ールした脳組織から得た。マウスを頸部脱臼により殺
し、脳を切除して氷冷した作業台に載せた。小脳を取り
除き、残りの組織を氷冷した緩衝液（Krebs-Ringers HE
PES すなわち、NaCl、 118mM; KCl、 4.8mM; CaCl2、 2.5m
M; MgSO4、 1.2mM; 及び HEPES、 20mMにして、NaOHで
７．５にｐＨ調節したもの) １０容量（重量：容量）に
入れ、ガラス−テフロン組織グラインダーで均質化し
た。得られたホモジネートを２０分間１８０００Ｇで遠
心処理し、生成したペレットを２０容量の水に再懸濁さ
せた。６０分間の４℃におけるインキュベーション後、
新たなペレットを２０分間の１８０００Ｇ遠心処理で収
集した。緩衝液１０容量に再懸濁させた後、最終の新た
なペレットを、ここでも、２０分間の１８０００Ｇ遠心
処理で収集した。各々の遠心処理工程に先立ち、内因性
アセチルコリンの加水分解を促進すべく、懸濁物を５分
間３７℃でインキュベーションした。最終ペレット上に
緩衝液の層を作り、−７０℃で貯蔵した。アッセイする
日、そのペレットを融解した後、緩衝液に再懸濁させ、
そして２０分間１８０００Ｇで遠心処理した。得られた
ペレットを緩衝液に再懸濁させて最終濃度を約５ｍＭ蛋
白質／ｍｌとした。蛋白質は、ウシ血清アルブミンを標
準として用いる Lowry等の方法［J. Biol. Chem.、 Vol.
193、 p 265-275(1951)の方法］で決定した。
ち、Wayne Lab Blox（ウィスコンシン州、マジソン所
在）より供給される餌と水に自由に近づけるようにし
た。この研究に用いた動物は生後６０〜９０日で、体重
は２０〜２５ｇであった。脳膜調製物は、雌雄双方のプ
ールした脳組織から得た。マウスを頸部脱臼により殺
し、脳を切除して氷冷した作業台に載せた。小脳を取り
除き、残りの組織を氷冷した緩衝液（Krebs-Ringers HE
PES すなわち、NaCl、 118mM; KCl、 4.8mM; CaCl2、 2.5m
M; MgSO4、 1.2mM; 及び HEPES、 20mMにして、NaOHで
７．５にｐＨ調節したもの) １０容量（重量：容量）に
入れ、ガラス−テフロン組織グラインダーで均質化し
た。得られたホモジネートを２０分間１８０００Ｇで遠
心処理し、生成したペレットを２０容量の水に再懸濁さ
せた。６０分間の４℃におけるインキュベーション後、
新たなペレットを２０分間の１８０００Ｇ遠心処理で収
集した。緩衝液１０容量に再懸濁させた後、最終の新た
なペレットを、ここでも、２０分間の１８０００Ｇ遠心
処理で収集した。各々の遠心処理工程に先立ち、内因性
アセチルコリンの加水分解を促進すべく、懸濁物を５分
間３７℃でインキュベーションした。最終ペレット上に
緩衝液の層を作り、−７０℃で貯蔵した。アッセイする
日、そのペレットを融解した後、緩衝液に再懸濁させ、
そして２０分間１８０００Ｇで遠心処理した。得られた
ペレットを緩衝液に再懸濁させて最終濃度を約５ｍＭ蛋
白質／ｍｌとした。蛋白質は、ウシ血清アルブミンを標
準として用いる Lowry等の方法［J. Biol. Chem.、 Vol.
193、 p 265-275(1951)の方法］で決定した。
【０００９】L - [3H] ニコチンの結合は、Romano等の
方法［ Science、 Vol.210、 p 647-650(1980)］の変法
［ Marks等、Mol. Pharmacol.、 Vol.30、 p 427-436(198
6)］を用いて測定した。L - [3H]ニコチンの結合は、４
℃における２時間のインキュベーションを用いて測定し
た。インキュベーションは約５００μｇの蛋白質を含有
し、これを１２ｍｍ×７５ｍｍのポリプロピレン試験管
中２５０μｌの最終インキュベーション容量で実施し
た。インキュベーション緩衝液は、トリス緩衝液２００
ｍＭを含む、ｐＨ７．５の Krebs-Ringers HEPESであっ
た。結合反応は、０．５％のポリエチレンイミンを含有
する緩衝液に浸漬しておいたガラス繊維フィルター（Mi
cro Filtration System)上の結合配位子含有蛋白質の濾
過により終端させた。濾過の減圧は−５０〜１００トル
であった。各フィルターを、氷冷した緩衝液３ｍｌで５
回洗浄した。濾過装置は使用前２℃に冷却し、濾過の間
低温に保持した。非特異的結合は、インキュベーション
で非放射性ニコチン１０μＭを含ませることにより決定
した。試験化合物による L - [3H] ニコチン結合の抑制
は、インキュベーションで試験化合物濃度８種のうち１
種を含ませることによって決定した。抑制分布は L - [
3H] ニコチン１０ｎＭを用いて測定し、またＩＣ50値
は、特異的 L - [3H] ニコチン結合５０％を抑制した化
合物濃度として見積もった。抑制定数（Ｋｉ値）は Che
ng等の方法 [ Biochem. Pharmacol.、 Vol.22、 p 3099-3
108(1973) ] を用いてＩＣ50値から算定した。また、１
００μＭ未満の抑制定数を既述の抑制カーブから決定し
た化合物すべてに関するＫｉ値は独立的に、L - [3H]ニ
コチンの濃度２ｎＭ、８ｎＭ及び２０ｎＭを用いて測定
した抑制に関する Dixonプロットを用い算定した。すべ
ての実験で用いた L - [3H] ニコチンは、Romm等の方法
［ Life Sci.、 Vol.46、 p 935-943(1990) ］によりクロ
マトグラフィーで精製した。
方法［ Science、 Vol.210、 p 647-650(1980)］の変法
［ Marks等、Mol. Pharmacol.、 Vol.30、 p 427-436(198
6)］を用いて測定した。L - [3H]ニコチンの結合は、４
℃における２時間のインキュベーションを用いて測定し
た。インキュベーションは約５００μｇの蛋白質を含有
し、これを１２ｍｍ×７５ｍｍのポリプロピレン試験管
中２５０μｌの最終インキュベーション容量で実施し
た。インキュベーション緩衝液は、トリス緩衝液２００
ｍＭを含む、ｐＨ７．５の Krebs-Ringers HEPESであっ
た。結合反応は、０．５％のポリエチレンイミンを含有
する緩衝液に浸漬しておいたガラス繊維フィルター（Mi
cro Filtration System)上の結合配位子含有蛋白質の濾
過により終端させた。濾過の減圧は−５０〜１００トル
であった。各フィルターを、氷冷した緩衝液３ｍｌで５
回洗浄した。濾過装置は使用前２℃に冷却し、濾過の間
低温に保持した。非特異的結合は、インキュベーション
で非放射性ニコチン１０μＭを含ませることにより決定
した。試験化合物による L - [3H] ニコチン結合の抑制
は、インキュベーションで試験化合物濃度８種のうち１
種を含ませることによって決定した。抑制分布は L - [
3H] ニコチン１０ｎＭを用いて測定し、またＩＣ50値
は、特異的 L - [3H] ニコチン結合５０％を抑制した化
合物濃度として見積もった。抑制定数（Ｋｉ値）は Che
ng等の方法 [ Biochem. Pharmacol.、 Vol.22、 p 3099-3
108(1973) ] を用いてＩＣ50値から算定した。また、１
００μＭ未満の抑制定数を既述の抑制カーブから決定し
た化合物すべてに関するＫｉ値は独立的に、L - [3H]ニ
コチンの濃度２ｎＭ、８ｎＭ及び２０ｎＭを用いて測定
した抑制に関する Dixonプロットを用い算定した。すべ
ての実験で用いた L - [3H] ニコチンは、Romm等の方法
［ Life Sci.、 Vol.46、 p 935-943(1990) ］によりクロ
マトグラフィーで精製した。
【００１０】血液脳関門を横切る化合物の相対的能力を
評価するのに用いられてきたｌｏｇＰ値（ｌｏｇオクタ
ノール／水分率）は、 Hansch 等の論文［ J.Med. Che
m. Vol. 11、 p 1(1968)］に記載の方法に従い算定し
た。ドパミン放出は、 Nagy 等の論文［J. Neurochem.、
Vol. 43、 p 1114-1123(1984) ］に記載の方法に概ね従
い、Sprague-Dawley種のラットから得たラット脳の線条
領域からシナプトソームを調製することにより測定し
た。ラット４匹からの線条を HEPES（ｐＨ７．５）５ｍ
Ｍで緩衝した０．３２Ｍの蔗糖２ｍｌ中に、ガラス−テ
フロン組織グラインダーを用いて均質化した。ホモジネ
ートを別の均質化溶液で５ｍｌに希釈し、１０分間１０
００Ｇで遠心処理した。この手順を新たなペレットに関
して反復し、得られた上澄み液を２０分間１２，０００
Ｇで遠心処理した。 HEPES緩衝蔗糖液中 Percoll、 １６
％、１０％及び７．５％よりなる３層不連続 Percoll勾
配を、頂部層に最終ペレットを頂部層に分散させて作っ
た。２０分間の１５，０００Ｇ遠心処理後、１６％層上
でシナプトソームをパスツールピペットにより回収し、
灌流緩衝液（128mM の NaCl、 2.4mMの KCl、 3.2mMの Ca
Cl2、 1.2mM の KH2PO4、 1.2mMの MgSO4、 25mMの HEPES、
10mMのブドウ糖、1mM のアスコルビン酸塩及び 0.01mM
のパルギリン）８ｍｌで希釈し、そして２０分間１
５，０００Ｇで遠心処理した。新たなペレットを収集
し、灌流緩衝液に再懸濁させた。シナプトソーム懸濁液
を３７℃で１０分間インキュベーションした。次いで、
[3H] ドパミン（ Amersham、 40-60 Ci/ミリモル）を懸濁物
に加えて懸濁液中０．１μＭの最終濃度にし、更に５分
間インキュベーションした。この方法を用いて、３０〜
９０％のドパミンをシナプトソームに吸収させた。これ
は、０．５％のポリエチレンイミンを浸透させたガラス
繊維フィルターによる濾過の後シンチレーションカウン
トで決定した。各配位子（すなわち５−フルオロニコチ
ン、５−ブロモニコチン、４1 −メチルニコチン、５1
−メチルニコチン及び５−メチルニコチン）への暴露後
放出をモニターするのに連続灌流系を用いた。シナプト
ソームはガラス繊維フィルター（ Gelman type A/E）上
に負荷された。灌流緩衝液をフィルター上に滴下し
（０．２〜０．３ｍｌ／ｍｉｎ）、蠕動性ポンプでフィ
ルター内を切り抜けさせた。シナプトソームは、配位子
の添加前最低２０分間灌流緩衝液で洗浄した。配位子の
２０μＭ溶液０．２ｍｌを加えた後、灌流液をシンチレ
ーションバイアルに１分間隔で収集し、放出ドパミンを
シンチレーションカウントにより量化した。バックグラ
ウンドを上回る放出放射能のピークを合計し、その合計
値から同じ期間の平均基底放出を引き算し、得られた放
出値を、S (-) ニコチンの等濃度で得た放出、％として
表わした。
評価するのに用いられてきたｌｏｇＰ値（ｌｏｇオクタ
ノール／水分率）は、 Hansch 等の論文［ J.Med. Che
m. Vol. 11、 p 1(1968)］に記載の方法に従い算定し
た。ドパミン放出は、 Nagy 等の論文［J. Neurochem.、
Vol. 43、 p 1114-1123(1984) ］に記載の方法に概ね従
い、Sprague-Dawley種のラットから得たラット脳の線条
領域からシナプトソームを調製することにより測定し
た。ラット４匹からの線条を HEPES（ｐＨ７．５）５ｍ
Ｍで緩衝した０．３２Ｍの蔗糖２ｍｌ中に、ガラス−テ
フロン組織グラインダーを用いて均質化した。ホモジネ
ートを別の均質化溶液で５ｍｌに希釈し、１０分間１０
００Ｇで遠心処理した。この手順を新たなペレットに関
して反復し、得られた上澄み液を２０分間１２，０００
Ｇで遠心処理した。 HEPES緩衝蔗糖液中 Percoll、 １６
％、１０％及び７．５％よりなる３層不連続 Percoll勾
配を、頂部層に最終ペレットを頂部層に分散させて作っ
た。２０分間の１５，０００Ｇ遠心処理後、１６％層上
でシナプトソームをパスツールピペットにより回収し、
灌流緩衝液（128mM の NaCl、 2.4mMの KCl、 3.2mMの Ca
Cl2、 1.2mM の KH2PO4、 1.2mMの MgSO4、 25mMの HEPES、
10mMのブドウ糖、1mM のアスコルビン酸塩及び 0.01mM
のパルギリン）８ｍｌで希釈し、そして２０分間１
５，０００Ｇで遠心処理した。新たなペレットを収集
し、灌流緩衝液に再懸濁させた。シナプトソーム懸濁液
を３７℃で１０分間インキュベーションした。次いで、
[3H] ドパミン（ Amersham、 40-60 Ci/ミリモル）を懸濁物
に加えて懸濁液中０．１μＭの最終濃度にし、更に５分
間インキュベーションした。この方法を用いて、３０〜
９０％のドパミンをシナプトソームに吸収させた。これ
は、０．５％のポリエチレンイミンを浸透させたガラス
繊維フィルターによる濾過の後シンチレーションカウン
トで決定した。各配位子（すなわち５−フルオロニコチ
ン、５−ブロモニコチン、４1 −メチルニコチン、５1
−メチルニコチン及び５−メチルニコチン）への暴露後
放出をモニターするのに連続灌流系を用いた。シナプト
ソームはガラス繊維フィルター（ Gelman type A/E）上
に負荷された。灌流緩衝液をフィルター上に滴下し
（０．２〜０．３ｍｌ／ｍｉｎ）、蠕動性ポンプでフィ
ルター内を切り抜けさせた。シナプトソームは、配位子
の添加前最低２０分間灌流緩衝液で洗浄した。配位子の
２０μＭ溶液０．２ｍｌを加えた後、灌流液をシンチレ
ーションバイアルに１分間隔で収集し、放出ドパミンを
シンチレーションカウントにより量化した。バックグラ
ウンドを上回る放出放射能のピークを合計し、その合計
値から同じ期間の平均基底放出を引き算し、得られた放
出値を、S (-) ニコチンの等濃度で得た放出、％として
表わした。
【００１１】オクタノール−水分率、結合定数及び評価
配位子に対する神経伝達物質分泌能に関するデータを表
Ｉに示す：
配位子に対する神経伝達物質分泌能に関するデータを表
Ｉに示す：
【表１】 表Ｉのデータは、化合物が血液脳関門を通過する能力、
高親和性ニコチン様受容体に結合する能力及び神経伝達
物質分泌を引き出す能力のあることを示している。かく
して、データは、かかる化合物が神経変性病の治療に対
し有用性のあることを示している。
高親和性ニコチン様受容体に結合する能力及び神経伝達
物質分泌を引き出す能力のあることを示している。かく
して、データは、かかる化合物が神経変性病の治療に対
し有用性のあることを示している。
【００１２】
【発明の効果】本発明は、メタ−ニコチン化合物特に t
rans−メタ−ニコチン化合物が、(i)ニコチン様受容体
を活性化する薬理学的作動薬として作用し且つ(ii)神経
伝達物質分泌を誘発する潜能を有する点で、上記病に罹
った患者に益をもたらす。加えて、該化合物は、(i) 患
者の脳のニコチン様コリン作動性受容体数を高め且つ(i
i)神経保護効果を示す潜能を有するものと期待される。
rans−メタ−ニコチン化合物が、(i)ニコチン様受容体
を活性化する薬理学的作動薬として作用し且つ(ii)神経
伝達物質分泌を誘発する潜能を有する点で、上記病に罹
った患者に益をもたらす。加えて、該化合物は、(i) 患
者の脳のニコチン様コリン作動性受容体数を高め且つ(i
i)神経保護効果を示す潜能を有するものと期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213:00） (72)発明者 ウィリアム・スコット・コールドウェル アメリカ合衆国ノースカロライナ州ウィン ストンセイレム、カピストラノ・ドライブ 208
Claims (10)
- 【請求項１】 神経変性病の治療剤にして、式： 【化１】 ［式中、ＲはＨまたはアルキルを表わし、Ｒ1 はアルキ
ルを表わし、Ｘはハロまたはアルキルを表わし、そして
ｎは０〜４の整数、またｍは０〜３の整数を表わすが、
ｎ＋ｍは少なくとも１に等しいものとする］を有する化
合物の有効量を含む治療剤。 - 【請求項２】 神経変性病がアルツハイマータイプの老
人性痴呆である、請求項１の治療剤。 - 【請求項３】 神経変性病がパーキンソン病である、請
求項１の治療剤。 - 【請求項４】 化合物がハロ置換ニコチン化合物であ
る、請求項１、２または３の治療剤。 - 【請求項５】 化合物が４1 −置換ニコチン化合物であ
る、請求項１、２または３の治療剤。 - 【請求項６】 化合物の有効量が患者の体重１ｋｇ当り
少なくとも５μｇで且つ１５０μｇを越えない、請求項
１、２、３、４または５の治療剤。 - 【請求項７】 化合物が５−フルオロニコチンである、
請求項４の治療剤。 - 【請求項８】 化合物が４1 −メチルニコチンである、
請求項５の治療剤。 - 【請求項９】 化合物の有効量が患者一人当り１時間に
つき少なくとも０．１０ｍｇで且つ１０ｍｇを越えな
い、請求項１、２、３、４または５の治療剤。 - 【請求項１０】 Ｒが水素またはＣ1 −Ｃ5 アルキルで
あり、Ｒ1 がＣ1 −Ｃ7 アルキルであり、そしてＸがハ
ロまたはＣ1 −Ｃ7 アルキルである、請求項１、２また
は３の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US847792 | 1992-03-06 | ||
| US07/847,792 US5242935A (en) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0624984A true JPH0624984A (ja) | 1994-02-01 |
Family
ID=25301522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5064833A Withdrawn JPH0624984A (ja) | 1992-03-06 | 1993-03-02 | 神経変性病の治療 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5242935A (ja) |
| EP (1) | EP0559495A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0624984A (ja) |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2009256360A (ja) * | 1996-06-06 | 2009-11-05 | Abbott Lab | 化学シナプス伝達を制御するのに有用な３−ピリジルオキシメチル複素環式エーテル化合物 |
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| US5703100A (en) * | 1994-11-10 | 1997-12-30 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
| US5705512A (en) * | 1994-11-10 | 1998-01-06 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
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-
1992
- 1992-03-06 US US07/847,792 patent/US5242935A/en not_active Expired - Fee Related
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1993
- 1993-03-02 JP JP5064833A patent/JPH0624984A/ja not_active Withdrawn
- 1993-03-05 EP EP93301695A patent/EP0559495A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009256360A (ja) * | 1996-06-06 | 2009-11-05 | Abbott Lab | 化学シナプス伝達を制御するのに有用な３−ピリジルオキシメチル複素環式エーテル化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0559495A1 (en) | 1993-09-08 |
| US5242935A (en) | 1993-09-07 |
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