JP2668670B2 - ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体、その中間体及びその医薬用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ニコチン様コリン
作動薬として有用な新規ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン誘導体に関するものであり、該誘導体はアルツハ
イマー病等の痴呆症治療剤、記憶障害改善剤、中枢神経
変性疾患治療剤、脳機能障害改善剤として利用される。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】近年高齢
者にとって、痴呆やパーキンソン病は健康上の大きな問
題である。特に、アルツハイマー病は痴呆症の中で最も
治療が困難であるといわれている。米国国立老齢化研究
所（The National Institute of Aging)の報告によれ
ば、米国における老年性痴呆患者のうち半数以上がアル
ツハイマー病であり、また８５歳以上の人口の４０％が
アルツハイマー病にかかっている。

【０００３】アルツハイマー病に代表される痴呆症の脳
機能劣化の機序は、未だ全容が明らかになっていない。
しかし、一部の痴呆症患者、特にアルツハイマー病患者
の死後の脳において、基底核領域から大脳皮質及び海馬
へ投射するコリン作動性神経の機能が著しく低下してい
ることが報告されている[Bigi et. al., Brain Choline
rgic Systems., Oxford University Press, 364-386,
(1990)]。このことから、痴呆症の治療には、コリン作
動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、コリンアセ
チルトランスフェラーゼ賦活薬が有望であると考えられ
ている。

【０００４】この発症機序に基づいて研究されてきた痴
呆症治療薬は、主としてアセチルコリンエステラーゼ阻
害薬〔特開平５−１９４３８７号公報、特表平６−５０
０７９４号公報、特開平６−１１６２３７号公報〕とコ
リン作動薬〔特開平２−７２１７９号公報、特開平３−
２７３７７号公報、特開平３−８６８８３号公報〕であ
る。このうちコリン作動薬については、脳内アセチルコ
リン受容体の大部分がムスカリン様であるため、ムスカ
リン様コリン作動薬が中心に研究されてきた。

【０００５】一方、パーキンソン病は、黒質−線条体ド
パミン神経路が変性しドパミン含量が異常に低下するこ
とに起因すると考えられている。このため、パーキンソ
ン病の治療には、低下したドパミン作用を活性化する
か、または相対的に優位となったコリン作用を抑制する
方法がとられてきた。

【０００６】ところが、アルツハイマー病患者及びパー
キンソン病患者の脳において、ムスカリン様アセチルコ
リン受容体の数が変化ないのに対し、ニコチン様アセチ
ルコリン受容体の数は著しく減少していることが報告さ
れ[Shimohama et. al., J. Neurochem., Vol. 46, 288-
293, (1986); Whitehouse et. al., Neurol., Vol. 38,
720, (1988)] 、ニコチン様アセチルコリン受容体の変
化と中枢神経変性疾患発症との関係が注目されている。

【０００７】ニコチンが優れた認知機能改善作用や中枢
神経変性抑制作用を有することは、タバコの煙中に含ま
れるニコチンが動物モデルの認知機能を促進すること[L
evinet. al., Behav. Neurol. Biol., Vol. 53, 269,
(1990)] 、アルツハイマー病患者を対象としたパイロッ
ト試験において、障害を受けた認知機能をニコチンが改
善すること[Sahakian et. al., Brit. J. Psych., Vol.
154, 797, (1989); Newhouse P. et. al., Psychophar
macol, Vol. 95, 171, (1988)]、喫煙者にアルツハイマ
ー病及びパーキンソン病の発症頻度が低いこと[van Dui
jin et. al., B. M. J., Vol. 302, 1491-1494, (199
1); Baron J.A., NEUROLOGY, Vol. 36, 1490-1496, (19
86)]、ニコチンがラット黒質ドパミン作動性神経障害モ
デルの神経変性を抑制すること [Janson et. al., Pro
g. Brain Res., Vol. 79, 257, (1989); Owman et. a
l., Prog. Brain Res., Vol. 79, 267, (1989)]から理
解できる。さらに興味深いことに、ニコチンを動物に連
続投与すると脳内ニコチン様アセチルコリン受容体の数
が増加すること [Marks et. al., J. Pharmacol. Exp.
Therap., Vol. 235, 619-628, (1985)] が報告されてい
る。

【０００８】近年、ニコチン様コリン作動薬が脳機能改
善薬、中枢神経変性疾患治療薬として研究されている
〔特表平６−５０８１４３号公報、Arneric et. al.,
J. Pharmacol. Exp. Therap., Vol. 270, 310-318, (19
94); Decker et. al., J. Pharmacol. Exp. Therap., V
ol. 270, 319-328, (1994)]。しかし、これらのニコチ
ン様コリン作動薬の多くは体温低下、鎮静、血圧上昇、
下痢などを引き起こす作用を併せ持つため、生体に好ま
しくない副作用を及ぼす[Benowitz et. al., Nicotine
Psychopharmacology, Oxford University Press, 112-1
57, (1990)] 。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記課題を
鑑み、中枢神経に選択的に作用し、末梢神経への副作用
がない脳機能改善薬を探索すべく鋭意研究を行った。そ
の結果、高いニコチン様コリン受容体結合性を有し、さ
らに末梢神経への副作用が少なく、かつドパミン放出作
用を併せもつジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導
体を見出し、本発明を完成するに至った。なお、ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン骨格を有する化合物とし
ては、例えば抗不整脈薬として次式

【００１０】

【化４】

【００１１】で示される化合物等が知られている〔米国
特許第５１１０９３３号明細書〕。しかしこれはＮ位に
おける置換基が本発明のジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン誘導体と異なる。

【００１２】本発明は、新規ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン誘導体及びその中間体、並びにジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン誘導体を含有するニコチン様コ
リン作動薬に関する。より詳しくは、下記（１）ないし
（１８）に示す通りである。

【００１３】（１） 一般式［１］

【００１４】

【化５】

【００１５】〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹ ）_m
−Ｒ² （式中、Ｒ¹ は水素原子又はアルキル基を表し、
ｍは０、１又は２を表し、Ｒ² は置換されてもよいアリ
ール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよい
シクロアルキル基、アルキル基又はアルケニル基を表
す。）又は−ＣＯ−Ｒ³ （式中、Ｒ³ はアルキル基、ア
ラルキルオキシ基又は−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴ 及びＲ
⁵ は同一又は異なってアルキル基を表すか、Ｒ⁴ とＲ⁵
が隣接する窒素原子と一緒になって式

【００１６】

【化６】

【００１７】（ｎは２又は３を表す。）で表される基を
形成する。）を表す。）を表す。〕で示されるジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理上許容
される塩。

【００１８】（２） Ｒが−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹ ）_m
−Ｒ² （式中、Ｒ¹ 、ｍ及びＲ² は前記（１）と同様で
ある。）である前記（１）のジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩。 （３） Ｒ¹ が水素原子である前記（２）のジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩。 （４） Ｒ² が置換されてもよいアリール基又は置換さ
れてもよいシクロアルキル基である前記（３）のジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理上許
容される塩。

【００１９】（５） ２−オキソ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジルア
ミド、３−〔（Ｓ）−１−フェニルエチルカルバモイ
ル〕−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−
２−オン、３−〔（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバモ
イル〕−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
−２−オン、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（１−ナフチ
ル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸フェニルアミ
ド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−３−カルボン酸−（２−メトキシフェニ
ル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（３−メトキ
シフェニル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（４−メ
トキシフェニル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−メチ
ルアミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−３−カルボン酸−エチルアミド、２−
オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
−３−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、２−オキ
ソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３
−カルボン酸−イソプロピルアミド、２−オキソ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボ
ン酸−（４−クロロベンジル）アミド、２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸−（３−クロロベンジル）アミド、２−オキソ
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−
カルボン酸−（２−クロロベンジル）アミド、２−オキ
ソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３
−カルボン酸−（４−フルオロベンジル）アミド、２−
オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
−３−カルボン酸−（３−フルオロベンジル）アミド、
２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（２−フルオロベンジル）アミ
ド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−３−カルボン酸−（４−メトキシベンジ
ル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（３−メトキ
シベンジル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（２−メ
トキシベンジル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−
（３，４−ジメトキシベンジル）アミド、２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミ
ド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−３−カルボン酸−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−〔４−
（ベンジルオキシ）ベンジル〕アミド、２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸−〔３，４−ジ（ベンジルオキシ）ベンジル〕
アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−３−カルボン酸−（４−ベンジルオキ
シ−３−メトキシベンジル）アミド、２−オキソ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボ
ン酸−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミド、
２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３−フルオロ−４−メトキシ
ベンジル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（２−メチ
ルベンジル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（３−メ
チルベンジル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（４−
メチルベンジル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（２
−トリフルオロメチルベンジル）アミド、２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミ
ド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−３−カルボン酸−（４−トリフルオロメチ
ルベンジル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（４−ジ
メチルアミノベンジル）アミド、２−オキソ−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
−（４−エトキシベンジル）アミド、２−オキソ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボ
ン酸−（４−フェニルベンジル）アミド、２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸−（３，４−ジクロロベンジル）アミド、２−
オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
−３−カルボン酸−（２−チエニル）メチルアミド、２
−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ
ン−３−カルボン酸−（ピリジン−３−イル−メチル）
アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−３−カルボン酸−（ピリジン−４−イ
ル−メチル）アミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（ナフタ
レン−２−イル−メチル）アミド、２−オキソ−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン
酸−（２−ナフチル）アミド、２−オキソ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−
（ナフタレン−１−イル−メチル）アミド、２−オキソ
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−
カルボン酸−フェネチルアミド、２−オキソ−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
−（２−メトキシフェネチル）アミド、２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸−（３−メトキシフェネチル）アミド、２−オ
キソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−
３−カルボン酸−（４−メトキシフェネチル）アミド、
２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−プロピルアミド、２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸−シクロプロピルアミド、２−オキソ−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン
酸−イソブチルアミド、２−オキソ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−シクロ
プロピルメチルアミド、２−オキソ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（２−
メチルプロペニル）アミド、２−オキソ−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−シ
クロブチルアミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−シクロペン
チルアミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−シクロヘキシ
ルアミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−３−カルボン酸−（２，２，３，３−
テトラメチルシクロプロピル）アミド、２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸−シクロヘキシルメチルアミド、２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸−シクロペンチルメチルアミド、２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸−（４−ヒドロキシベンジル）アミド、２−オ
キソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−
３−カルボン酸−（３，４−ジヒドロキシベンジル）ア
ミド、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−３−カルボン酸−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシベンジル）アミド、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン−２−オン、３−（ピペリジン−１−カルボニ
ル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−
２−オン、３−アセチル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オン、３−ピバロイル−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オ
ン、３−ベンジルオキシカルボニル−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−２−オン、（１Ｒ，５
Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−シクロペンチ
ルアミド、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−２−オキソ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボ
ン酸−シクロペンチルアミド、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）
−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン−３−カルボン酸−（３，４−ジメトキシベンジ
ル）アミド、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸−（３，４−ジメトキシベンジル）アミド、
（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（４
−メトキシベンジル）アミド、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）
−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン−３−カルボン酸−（４−メトキシベンジル）ア
ミド、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミド、及び
（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（３
−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミドからなる群
より選ばれる（１）記載のジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩。

【００２０】（６） 前記（１）ないし（５）のいずれ
かに記載のジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。 （７） 前記（１）ないし（５）のいずれかに記載のジ
アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理
上許容される塩と医薬的に許容される担体とを含有して
なる医薬組成物。 （８） 前記（１）ないし（５）のいずれかに記載のジ
アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理
上許容される塩を含有してなるニコチン様コリン作動
薬。 （９） 前記（１）ないし（５）のいずれかに記載のジ
アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理
上許容される塩を含有してなる脳細胞におけるコリン作
用低下による中枢神経障害治療のための医薬組成物。 （１０） 前記（１）ないし（５）のいずれかに記載の
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなるドパミン作用低下によ
る中枢神経障害治療のための医薬組成物。 （１１） 前記（１）ないし（５）のいずれかに記載の
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる中枢神経変性疾患治療
剤。

【００２１】（１２） 前記（１）ないし（５）のいず
れかに記載のジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導
体又はその薬理上許容される塩を含有してなる痴呆症治
療剤。 （１３） 前記（１）ないし（５）のいずれかに記載の
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる脳機能障害改善剤。 （１４） 前記（１）ないし（５）のいずれかに記載の
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなるパーキンソン病治療
剤。 （１５） 前記（１）ないし（５）のいずれかに記載の
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる記憶障害改善剤。 （１６） ニコチン様コリン作用を有するジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理上許容され
る塩を含有してなる脳細胞におけるコリン作用低下によ
る中枢神経障害治療のための医薬組成物。 （１７） ドパミン放出作用を有するジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理上許容される
塩を含有してなるドパミン作用低下による中枢神経障害
治療のための医薬組成物。

【００２２】

【００２３】

【００２４】

【００２５】次に、本明細書において使用する用語の意
味は、以下の通りである。「アルキル基」とは、炭素数
１ないし６の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であ
り、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペ
ンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２
−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
ヘキシル基又は２−ヘキシル基等が挙げられ、好ましく
は炭素数１ないし４の直鎖又は分枝してもよい低級アル
キル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等である。

【００２６】「アリール基」とは、具体的には、フェニ
ル基、ビフェニル基、ナフチル基であり、好ましくはフ
ェニル基である。「複素環基」とは、環を構成する原子
として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれる１ないし３個の複素原子を含む５員ないし
６員の芳香族複素環基、飽和複素環基又は不飽和複素環
基を意味し、具体的にはチエニル基、フリル基、ピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、
イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル
基、モルホリノ基、ピリジル基、ピペラジニル基、ピペ
リジル基、ピラニル基、チオピラニル基等である。好ま
しくはチエニル基、ピリジル基又はピペリジル基であ
る。

【００２７】「シクロアルキル基」とは、炭素数３ない
し８の環状アルキル基であり、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基等が挙げ
られ、好ましくは炭素数３ないし６のシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキ
シル基等である。

【００２８】「アルケニル基」とは、炭素数２ないし６
の直鎖又は分枝してもよいアルケニル基を表し、例えば
エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１
−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−
メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペ
ンテニル基、３−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテ
ニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−ヘキセニル
基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセ
ニル基、５−ヘキセニル基、２−メチル−１−ペンテニ
ル基、３−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−１
−ペンテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基又
は３，３−ジメチル−１−ブテニル基等である。好まし
くは炭素数２ないし４の直鎖又は分枝してもよいアルケ
ニル基であり、例えばエテニル基、１−プロペニル基、
２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、
３−ブテニル基又は２−メチル−１−プロペニル基等で
あり、特に好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、
２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基又
は３−ブテニル基である。

【００２９】「アラルキルオキシ基」とは、アリール
（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ基であり、例えばベンジ
ルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエチル
オキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニ
ルブチルオキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基又は
６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましく
はベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニ
ルエチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４
−フェニルブチルオキシ基等のフェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）
アルキルオキシ基であり、特に好ましくはベンジルオキ
シ基である。

【００３０】「置換されてもよい」とは１ないし４個、
好ましくは１ないし３個の置換基により置換されてもよ
いことを意味し、該置換基は同一又は異なっていてもよ
い。また、置換基の位置は任意であって、特に制限され
るものではない。具体的には、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等の低級アルキル基；水酸基；メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の低級アルコキシ
基；フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；ニトロ基；
シアノ基；アシル基（例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基等の低級アルカノイル基）；アシルオキ
シ基（例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プ
ロピオニルオキシ基等の低級アルカノイルオキシ基）；
メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピル
チオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等の低級アル
キルチオ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等の低級アルキ
ルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ
プロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のジ低級アルキ
ルアミノ基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級
アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；トリフルオ
ロメチル基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基
等の低級アルキルスルホニル基；アミノスルホニル基；
シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の（Ｃ₃ 〜
Ｃ₈ ）シクロアルキル基；フェニル基；アセトアミド
基、プロピオンアミド基等のアシルアミド基；メチレン
ジオキシ基；ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等
のアラルキルオキシ基等が挙げられ、好ましくは低級ア
ルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）；水酸
基；低級アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ
基）；ハロゲン原子（例えば塩素、フッ素）；アミノ
基；低級アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ基）；
ジ低級アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ基）；
トリフルオロメチル基；メチレンジオキシ基；アラルキ
ルオキシ基（例えばベンジルオキシ基）である。ここで
低級とは特にことわりのない限り炭素数１〜６、好まし
くは炭素数１〜４を意味する。置換されたアリール基の
例としては、２−メチルフェニル、３−メチルフェニ
ル、４−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３
−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，
４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３
−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エト
キシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフ
ェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−ト
リメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４
−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオ
ロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロ
フェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−フ
ルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルアミノフェ
ニル、３−メチルアミノフェニル、４−メチルアミノフ
ェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルア
ミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリ
フルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェ
ニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−メチ
レンジオキシフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、
３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェ
ニル、３，４−ジ（ベンジルオキシ）フェニル、４−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシフェニル等が挙げられ、置
換されたシクロアルキル基の例としては、２，２，３，
３−テトラメチルシクロプロピル等が挙げられる。

【００３１】「アミノ保護基」とは、スルホニル基（例
えばトルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メ
タンスルホニル基、ベンジルスルホニル基、フェナシル
スルホニル基）；アラルキル基（例えばベンジル基、４
−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル
基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ベ
ンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル
基、トリチル基）；アシル基（例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、オキサリル基、
スクシニル基、ピバロイル基、２−クロロアセチル基、
２−ブロモアセチル基、２−ヨードアセチル基、２，２
−ジクロロアセチル基、２，２，２−トリクロロアセチ
ル基、２，２，２−トリフルオロアセチル基、フェニル
アセチル基、フェノキシアセチル基、ベンゾイル基、４
−クロロベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４
−ニトロベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、アダマ
ンチルカルボニル基）；アルコキシカルボニル基（例え
ばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロ
ポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボ
ニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキ
シルオキシカルボニル基、２−クロロエトキシカルボニ
ル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリク
ロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル基、ビス−（４−メトキシフェニ
ル）メトキシカルボニル基、フェナシルオキシカルボニ
ル基、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２
−トリフェニルシリルエトキシカルボニル基、フルオレ
ニル−９−メトキシカルボニル基）；アルケニルオキシ
カルボニル基（例えばビニルオキシカルボニル基、２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−
２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカ
ルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基）；アラル
キルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボ
ニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２−
クロロベンジルオキシカルボニル基、３−クロロベンジ
ルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロ−４，
５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，
５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、フェネ
チルオキシカルボニル基）；低級アルキルシリル基（例
えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基）；アルキルチオカルボニル基（例えばメチルチ
オカルボニル基、エチルチオカルボニル基、ブチルチオ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルチオカルボニル基）；
アラルキルチオカルボニル基（例えばベンジルチオカル
ボニル基）；フェノキシアセチル基；ホスホリル基（例
えばジシクロヘキシルホスホリル基、ジフェニルホスホ
リル基、ジベンジルホスホリル基、ジ−（４−ニトロベ
ンジル）ホスホリル基、フェノキシフェニルホスホリル
基）；ホスフィニル基（例えばジエチルホスフィニル
基、ジフェニルホスフィニル基）である。好ましいアミ
ノ保護基は、トルエンスルホニル基、ベンジル基、ホル
ミル基、アセチル基、２−クロロアセチル基、２，２，
２−トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基、フルオレニル−９−メトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基等であり、特に好ましくはｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基である。

【００３２】「ハロゲン原子」とは、塩素、臭素、ヨウ
素又はフッ素である。「アルコキシ基」とは、炭素数１
ないし６の直鎖又は分枝してもよいアルコキシ基であ
り、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−
ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−
ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−ペンチ
ルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキ
シ基、イソヘキシルオキシ基又は２−ヘキシルオキシ基
等が挙げられ、好ましくは炭素数１ないし４の直鎖又は
分枝してもよい低級アルコキシ基であり、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキ
シ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等である。

【００３３】「薬理上許容される塩」は、上記一般式
［１］で示されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
誘導体と無毒性の塩を形成するものであればいかなるも
のであってもよい。例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リ
ンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、アスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸との塩；ナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウ
ム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩；
リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸との塩を挙
げることができる。また、場合によっては水和物あるい
はエタノール溶媒和物であってもよい。「ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン誘導体」とは、２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン骨格を有
する化合物である。

【００３４】本発明の化合物は例えば下記の方法によっ
て製造することができるが、本発明の化合物の製造方法
は、これらに限定されるものではない。

【００３５】

【化８】

【００３６】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びｍは前記と同様で
あり、Ｘはハロゲン原子（例えば塩素、臭素、ヨウ
素）、Ｒ⁶ はアルキル基（例えばメチル基、エチル
基）、Ｐはアミノ保護基（例えばベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオ
レニルメチルオキシカルボニル基）を表す。〕

【００３７】製造方法１ 反応（Ａ） 化合物［３］は、化合物［２］をエステル化反応に付す
ことにより得られる。例えば、化合物［２］をＲ⁶ ＯＨ
（Ｒ⁶ はアルキル基）で示されるアルコール（例えばメ
タノール、エタノール）中、塩酸／１，４−ジオキサ
ン、硫酸等の酸を用い、室温から還流温度で反応させる
ことによって、化合物［３］を得る。この際、モノエス
テル体である化合物［４］が一部生成し、これを単離す
ることもできる。また化合物［３］は、化合物［２］を
酸ハライド（例えば塩化チオニル、オキザリルクロリ
ド）を用い、室温から還流温度で反応させることにより
対応する酸ハライド誘導体とし、これをＲ⁶ ＯＨ（Ｒ⁶
はアルキル基）で示されるアルコール（例えばメタノー
ル、エタノール）で処理することによっても得られる。

【００３８】反応（Ｂ） 化合物［３］を水、アルコール（例えばメタノール、エ
タノール）又はそれらの混合物中、−２０℃から４０
℃、好ましくは０℃から室温で塩酸等の酸、又は水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下で加水分解する
ことによって化合物［４］を得る。

【００３９】反応（Ｃ） 化合物［４］を無溶媒又は不活性溶媒中で酸ハライド
（例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド）と、室温
から還流温度で反応させることによって化合物［５］を
得る。ここで述べる不活性溶媒とは、反応を妨げること
のない溶媒を意味する。以下についても同様である。
又、化合物［５］を単離することなく次の反応（Ｄ）に
用いることもできる。

【００４０】反応（Ｄ） 化合物［５］を−２０℃から４０℃、好ましくは−１０
℃から０℃でアンモニアを含む不活性溶媒で処理するこ
とによって化合物［６］を得る。

【００４１】反応（Ｅ） 化合物［６］をアルコール（例えばメタノール、エタノ
ール）、酢酸、１，４−ジオキサン等の適当な溶媒中、
ラネーニッケル、パラジウム−炭素、酸化白金、ロジウ
ム−アルミナ等の通常、接触水素還元に用いられる触媒
の存在下、水素又は蟻酸アンモニウム等を水素源とし
て、０℃から還流温度にて、常圧から２００気圧下で還
元することによって化合物［７］を得る。又、化合物
［７］を単離することなく次の反応（Ｆ）に用いること
もできる。

【００４２】反応（Ｆ） 化合物［７］に常法によりアミノ保護基Ｐを導入するこ
とにより化合物［８］を得る。ここでアミノ保護基Ｐと
してはベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル基等が挙げられるが、反応を妨げない限りいかなる
アミノ保護基であってもよい。例えばＰがｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基である場合、化合物［７］に１，４
−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は
それらの混合物等の溶媒中、水酸化ナトリウム、重曹、
トリエチルアミン等の塩基存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルカーボネートと反応させることにより化合物［８］を
得ることができる。

【００４３】反応（Ｇ） 化合物［８］を無溶媒又は不活性溶媒中、トリエチルア
ミン、ピリジン等の塩基存在下あるいは非存在下、酸ハ
ライド（例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド）、
オキシ塩化リン、トシルクロライド、ベンゼンスルホニ
ルクロライド、五酸化二リン又は塩化チタン（ＩＶ）と
室温から還流温度で反応させることによって化合物
［９］を得る。また、化合物［８］を四塩化炭素中、ト
リフェニルホスフィンと室温から還流温度で反応させる
ことによっても化合物［９］を得ることができる。

【００４４】反応（Ｈ） 化合物［９］を反応（Ｅ）と同様の方法で還元すること
により化合物［１０］を得る。あるいはアルコール（例
えばメタノール、エタノール）中、塩化アルミニウム、
三フッ化ホウ素、ラネーニッケル又は塩化コバルト（Ｉ
Ｉ）の存在下、水素化ホウ素ナトリウムで化合物［９］
を還元することによっても化合物［１０］を得ることが
できる。又、化合物［１０］を単離することなく次の反
応（Ｉ）に用いることもできる。

【００４５】反応（Ｉ） 化合物［１０］をアルコール（例えばメタノール、エタ
ノール）中、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシ
ド（例えばナトリウムメトキシド）等の塩基の存在下あ
るいは非存在下、５０℃から還流温度で反応させること
により化合物［１１］を得る。

【００４６】反応（Ｊ） 化合物［１１］をトルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の不活性溶媒中、トリエチルアミ
ン、ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩
基の存在下又は非存在下、イソシアナート［１２］と室
温から還流温度で反応させ化合物［１３］を得る。市販
品以外のイソシアナートは、（１）対応するカルボン酸
からジフェニルリン酸アジド等を用いたＣｕｒｔｉｕｓ
転位反応、（２）対応する１級アミンとホスゲン類との
反応、又は（３）対応するハロゲン化物とシアン酸ナト
リウムとの反応等により調製し用いることができる。

【００４７】反応（Ｋ） 化合物［１３］のアミノ保護基Ｐを公知の方法で脱保護
することにより化合物［１４］を得る。アミノ保護基Ｐ
が例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、無溶
媒又はジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒
中、臭化水素酸／酢酸、塩酸／１，４−ジオキサン、蟻
酸、塩酸／酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸
／酢酸等の酸を用い、−３０℃から７０℃、好ましくは
０℃から３０℃で酸処理することによりアミノ保護基Ｐ
を除去できる。また化合物［１４］は、アミノ基を有す
る塩基性化合物であるため、必要に応じて、任意な酸と
の塩を形成させることができる。例えば、フマル酸塩の
場合、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール）、水、アセトン、酢酸エチル
等の適当な溶媒中、化合物［１４］とフマル酸を０℃か
ら還流温度にて混合することによって、化合物［１４］
のフマル酸塩を得ることができる。

【００４８】

【化９】

【００４９】〔式中、Ｒ¹ 及びｍは前記と同様であり、
Ｐはアミノ保護基、Ｒ² a はアラルキルオキシ基で置換
されたアリール基、アラルキルオキシ基で置換された複
素環基又はアラルキルオキシ基で置換されたシクロアル
キル基、Ｒ² b は水酸基で置換されたアリール基、水酸
基で置換された複素環基又は水酸基で置換されたシクロ
アルキル基を表す。〕

【００５０】製造方法２ 反応（Ｌ） 化合物［１３］のうち、Ｒ² a がアラルキルオキシ基で
置換された基の場合、反応（Ｅ）で述べた還元的脱保護
等、常法に従って脱保護することにより化合物［１５］
を得ることができる。この化合物［１５］は反応（Ｋ）
によって化合物［１６］に導くことができる。

【００５１】

【化１０】

【００５２】〔式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記と同様であ
り、Ｐはアミノ保護基、Ｙはハロゲン原子（例えば塩
素、臭素、ヨウ素）、アルコキシ基（例えばメトキシ
基、エトキシ基）のような脱離基を表す。〕

【００５３】製造方法３ 反応（Ｍ） 化合物［１１］をトルエン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等の不活性溶媒中、トリエチルアミ
ン、ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩
基存在下、化合物［１７］（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルクロライド、ピペリジノカルボニルクロライ
ド）と−２０℃から還流温度、好ましくは０℃から４０
℃で反応させることにより化合物［１８］を得る。この
化合物［１８］は反応（Ｋ）によって化合物［１９］に
導くことができる。

【００５４】

【化１１】

【００５５】〔式中、Ｒ³ は前記と同様であり、Ｐはア
ミノ保護基を表す〕

【００５６】製造方法４ 反応（Ｎ） 化合物［１１］を無溶媒又は不活性溶媒中、酸無水物
［２０］（例えば無水酢酸）と−２０℃から還流温度、
好ましくは４０℃から還流温度で反応させることにより
化合物［２１］を得る。この化合物［２１］は反応
（Ｋ）によって化合物［２２］に導くことができる。

【００５７】

【化１２】

【００５８】〔式中、Ｒ³ は前記と同様であり、Ｘはハ
ロゲン原子、Ｐはアミノ保護基を表す〕

【００５９】製造方法５ 反応（Ｏ） 化合物［１１］をジクロロメタン、クロロホルム、ジオ
キサン等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジ
ン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基存在下、
酸ハライド［２３］（例えばピバロイルクロライド、ベ
ンジルオキシカルボニルクロライド）と−４０℃から還
流温度、好ましくは０℃から室温で反応させることによ
り化合物［２１］を得る。この化合物［２１］は反応
（Ｋ）によって化合物［２２］に導くことができる。

【００６０】

【化１３】

【００６１】

【化１４】

【００６２】

【化１５】

【００６３】

【化１６】

【００６４】

【化１７】

【００６５】〔式中、Ｐはアミノ保護基を表し、Ｒ¹ 、
Ｒ² 、Ｒ² b 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びｍは前記と同様で
ある。〕

【００６６】製造方法６−（１）〜（５） 反応（Ｐ） 化合物［１１］を反応（Ｋ）と同様な方法によって脱保
護することにより化合物［２４］を得ることができる。
この化合物［２４］は、適当な溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール等のアルコール、水）又はそれらの混合
物を再結晶溶媒として用い、光学活性な酸（例えばＬ−
酒石酸及びＤ−酒石酸）を用いるジアステレオマー晶析
法によってそれぞれ対応する光学活性な塩、化合物［２
５］と［２６］に分離することができる。この化合物
［２５］と［２６］から反応（Ｆ）によってそれぞれ対
応するアミノ保護体、即ち化合物［１１］の光学活性体
を得ることができる。化合物［１１］の光学活性体から
前記の製造方法１〜５と同様にして対応する光学活性な
化合物［１４］、［１６］、［１９］又は［２２］を得
ることができる。

【００６７】このようにして得られた一般式［１］で示
される化合物の反応混合物からの単離、精製は有機合成
化学の分野で慣用の任意の手段を用いることにより実施
することができる。例えば、カラムクロマトグラフィ
ー、溶媒抽出、再結晶等である。単離、精製は各反応毎
に行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよ
い。

【００６８】一般式［１］で示される本発明化合物に
は、不斉炭素に基づく立体異性体が存在しうるが、その
ような異性体及びそれらの混合物はすべて本発明の範囲
に含まれる。

【００６９】ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導
体は、ニコチン様コリン作用及びドパミン放出作用を有
し、ニコチン様コリン作動薬あるいはドパミン作動薬と
して有用である。従って、当該ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン誘導体は脳細胞におけるコリン作用低下
による中枢神経障害治療のための医薬として、あるいは
ドパミン作用低下による中枢神経障害治療のための医薬
として用いることができる。詳細には、当該ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン誘導体はアルツハイマー病、
パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病等の中枢神
経変性疾患の治療、脳機能障害の改善等に利用すること
ができ、特に記憶障害改善作用を有することから痴呆症
に代表される記憶障害の改善薬として用いることができ
る。かかるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
は、前記一般式［１］で示される化合物に限定されるも
のではなく、２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン骨格を有する化合物を包含する。
好ましくは、ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導
体は一般式［１］で示される化合物である。

【００７０】ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導
体又はその薬理上許容される塩を医薬製剤として用いる
場合には、通常、それ自体公知の薬理上許容される担
体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存
剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠
剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具体的に
は、水、植物油、エタノール又はベンジルアルコールの
ようなアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロ
ールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、デンプン
等のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ラノリン、ワセリン等と混合して錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル
剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁
剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口、非経口又は
外用投与（局所投与）により投与することができる。

【００７１】投与量は、疾患の種類及び程度、投与する
化合物ならびに投与経路、患者の年齢、性別、体重等に
より変わり得るが、経口投与の場合、通常、成人１日当
たりジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体（好ま
しくは一般式［１］で示されるジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン誘導体）を０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、
特に１ｍｇ〜３００ｍｇを投与するのが好ましい。

【００７２】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、実施例及び表中で使用する略号は以下の意味
を示す。¹ Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＭＳ 質量分析スペクトル ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル Ｐｈ フェニル Ｂｎ ベンジル

【００７３】実施例１ ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸ベンジルアミド塩酸塩 ａ）ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル ピリジン−３，５−ジカルボン酸（200g）のエタノ−ル
（1300ml）懸濁液に４Ｎ塩化水素−１，４−ジオキサン
（500ml)を加え、３７時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、飽和重曹水に注ぎ、重曹で塩基性にした後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後濃縮して表題化合物（219g）を得た。

【００７４】ｂ）ピリジン−３，５−ジカルボン酸モノ
エチルエステル ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（21
9g）のエタノ−ル（1500ml）溶液に、氷冷下、水酸化カ
リウム（64.8g)の水溶液（360ml)を滴下し、室温で２５
時間撹拌した。反応液を濃縮し、水（500ml)を加えジエ
チルエ−テルで洗浄した。水層に酢酸（56.2ml）を加
え、４℃で４６時間放置することにより、結晶として表
題化合物（124g）を得た。

【００７５】ｃ）５−カルバモイル−ニコチン酸エチル
エステル ピリジン−３，５−ジカルボン酸モノエチルエステル
（124g）に、氷冷下、塩化チオニルを加え、１時間加熱
還流した。反応液を濃縮し、残渣を氷冷下、ベンゼン
（500ml)及び２８％アンモニア水（500ml)の混合物に加
えることにより、結晶として表題化合物（88.5g)を得
た。

【００７６】ｄ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−カルバモイルピペリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル ５−カルバモイル−ニコチン酸エチルエステル（88.5g)
の酢酸（500ml)懸濁液に酸化白金（4.25g ）を加え、水
素雰囲気下（３気圧）、６０℃で６時間撹拌した。反応
液を濾過、濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（600m
l)及び水（600ml)の混合物に溶解し、氷冷下、重曹で塩
基性にし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（84.9g)
を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
で抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後濃縮して、表題化合物（118g）を得た。

【００７７】ｅ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−シアノピペリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−カルバモ
イルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（70.0
g)のピリジン（700ml)溶液にオキシ塩化リン（13.2ml）
を加え、７５℃で１時間加熱した。反応液を飽和重曹水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、５％硫酸
水素カリウム水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後濃縮して表題化合物（61.2g ）を得た。

【００７８】ｆ）７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−
２−オン １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−シアノピ
ペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（61.2g)の酢
酸（500ml)溶液に酸化白金（3.06g)を加え、水素雰囲気
下（３気圧）、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過後
濃縮し、残渣をメタノ−ル（600ml)に溶解し、氷冷下、
水素化ナトリウム（60% dispersion inoil 、25.0g)を
加え、１８時間加熱還流した。反応液を濃縮し、５％硫
酸水素カリウム水を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を飽和重曹水、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（溶離液：クロロホルム−メタノ−ルの混合溶
媒）にて精製し、表題化合物（34.1g)を得た。

【００７９】ｇ）７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−３−カルボン酸ベンジルアミド ７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン（1.00g)の
トルエン（10ml）溶液にベンジルイソシアネ−ト（0.61
6ml)を加え、８０℃にて３時間加熱した。反応液を濃縮
してシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶離液：ク
ロロホルム−メタノ−ルの混合溶媒）にて精製し表題化
合物（1.60g)を得た。

【００８０】ｈ）２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジルアミド
塩酸塩 ７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸ベンジルアミド（1.60g)の１，４−ジオキサン
（15ml）溶液に４Ｎ塩化水素−１，４−ジオキサン（15
ml）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮し
残渣をエタノ−ル及び水の混合物より再結晶することに
より表題化合物（985mg)を得た。

【００８１】実施例２〜５ 実施例１と同様の方法で、次の化合物を合成した。 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩（実施例
２） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−メチルアミド塩酸塩（実施例
３） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−エチルアミド塩酸塩（実施例
４） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミド塩酸塩
（実施例５）

【００８２】実施例６ ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸（２−メトキシフェニル）アミド
フマル酸塩 ａ）７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキ
ソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３
−カルボン酸（２−メトキシフェニル）アミド 実施例１−ｇ）と同様の方法でベンジルイソシアネ−ト
の代わりに２−メトキシフェニルイソシアネ−トを用
い、実施例１−ｆ）で得られた７−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−２−オン（200mg)より表題化合物（302mg)
を得た。

【００８３】ｂ）２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（２−メトキシ
フェニル）アミドフマル酸塩 ７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸（２−メトキシフェニル）アミド（295mg)の
１，４−ジオキサン（5ml)溶液に４Ｎ塩化水素−１，４
−ジオキサン（5ml)を加え、室温にて１時間撹拌した。
反応液を濃縮し残渣に飽和重曹水を加えクロロホルムで
抽出した。有機層を濃縮し、残渣をイソプロパノ−ル
（10ml）に溶解しフマル酸（241mg)のイソプロパノ−ル
（40ml）溶液を加え濃縮し、残渣をエタノ−ル及び水の
混合物より再結晶することにより表題化合物（198mg)を
得た。

【００８４】実施例７〜１２ 実施例６と同様の方法で、次の化合物を合成した。 ３−〔（Ｓ）−１−フェニルエチルカルバモイル〕−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オ
ンフマル酸塩（実施例７） ３−〔（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバモイル〕−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オ
ンフマル酸塩（実施例８） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（１−ナフチル）アミドフマル
酸塩（実施例９） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３−メトキシフェニル）アミ
ドフマル酸塩（実施例１０） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（４−メトキシフェニル）アミ
ドフマル酸塩（実施例１１） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−イソプロピルアミドフマル酸塩
（実施例１２）

【００８５】実施例１３ ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸（４−クロロベンジル）アミドフ
マル酸塩 ａ）７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキ
ソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３
−カルボン酸（４−クロロベンジル）アミド ４−クロロフェニル酢酸（850mg)のトルエン（10ml）溶
液にジフェニルリン酸アジド（1.18ml）、トリエチルア
ミン（0.764ml)を加え、室温にて１時間撹拌し、８０℃
にて１時間撹拌した。反応液に実施例１−ｆ）で得られ
た７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン（400mg)
を加え８０℃にて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル
（30ml）を加え５％硫酸水素カリウム水、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶離液：クロロホルム−メタノ−ルの混合溶媒）にて
精製し表題化合物（670mg)を得た。

【００８６】ｂ）２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（４−クロロベ
ンジル）アミドフマル酸塩 ７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸（４−クロロベンジル）アミド（664mg)より、
実施例６−ｂ）と同様の方法で表題化合物（343mg)を得
た。

【００８７】実施例１４〜６０ 実施例１３と同様の方法で、次の化合物を合成した。 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３−クロロベンジル）アミド
フマル酸塩（実施例１４） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（２−クロロベンジル）アミド
フマル酸塩（実施例１５） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（４−フルオロベンジル）アミ
ドフマル酸塩（実施例１６） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３−フルオロベンジル）アミ
ドフマル酸塩（実施例１７） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（２−フルオロベンジル）アミ
ドフマル酸塩（実施例１８） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（４−メトキシベンジル）アミ
ドフマル酸塩（実施例１９） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３−メトキシベンジル）アミ
ドフマル酸塩（実施例２０）

【００８８】２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（２−メトキ
シベンジル）アミドフマル酸塩（実施例２１） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３，４−ジメトキシベンジ
ル）アミドフマル酸塩（実施例２２） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）アミドフマル酸塩（実施例２３） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）アミドフマル酸塩（実施例２４） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−〔４−（ベンジルオキシ）ベン
ジル〕アミドフマル酸塩（実施例２５） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−〔３，４−ジ（ベンジルオキ
シ）ベンジル〕アミドフマル酸塩（実施例２６） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（４−ベンジルオキシ−３−メ
トキシベンジル）アミドフマル酸塩（実施例２７） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３−クロロ−４−メトキシベ
ンジル）アミドフマル酸塩（実施例２８） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３−フルオロ−４−メトキシ
ベンジル）アミドフマル酸塩（実施例２９） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（２−メチルベンジル）アミド
フマル酸塩（実施例３０）

【００８９】２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（３−メチル
ベンジル）アミドフマル酸塩（実施例３１） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（４−メチルベンジル）アミド
フマル酸塩（実施例３２） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（２−トリフルオロメチルベン
ジル）アミドフマル酸塩（実施例３３） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３−トリフルオロメチルベン
ジル）アミドフマル酸塩（実施例３４） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（４−トリフルオロメチルベン
ジル）アミドフマル酸塩（実施例３５） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（４−ジメチルアミノベンジ
ル）アミドフマル酸塩（実施例３６） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（４−エトキシベンジル）アミ
ドフマル酸塩（実施例３７） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（４−フェニルベンジル）アミ
ドフマル酸塩（実施例３８） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３，４−ジクロロベンジル）
アミドフマル酸塩（実施例３９） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（２−チエニル）メチルアミド
フマル酸塩（実施例４０）

【００９０】２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（ピリジン−
３−イル−メチル）アミドフマル酸塩（実施例４１） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（ピリジン−４−イル−メチ
ル）アミドフマル酸塩（実施例４２） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（ナフタレン−２−イル−メチ
ル）アミドフマル酸塩（実施例４３） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（２−ナフチル）アミドフマル
酸塩（実施例４４） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（ナフタレン−１−イル−メチ
ル）アミドフマル酸塩（実施例４５） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−フェネチルアミドフマル酸塩
（実施例４６） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（２−メトキシフェネチル）ア
ミドフマル酸塩（実施例４７） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３−メトキシフェネチル）ア
ミドフマル酸塩（実施例４８） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（４−メトキシフェネチル）ア
ミドフマル酸塩（実施例４９） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−プロピルアミドフマル酸塩（実
施例５０）

【００９１】２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−シクロプロピ
ルアミドフマル酸塩（実施例５１） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−イソブチルアミドフマル酸塩
（実施例５２） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−シクロプロピルメチルアミドフ
マル酸塩（実施例５３） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（２−メチルプロペニル）アミ
ドフマル酸塩（実施例５４） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−シクロブチルアミドフマル酸塩
（実施例５５） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−シクロペンチルアミドフマル酸
塩（実施例５６） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−シクロヘキシルアミドフマル酸
塩（実施例５７） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（２，２，３，３−テトラメチ
ルシクロプロピル）アミドフマル酸塩（実施例５８） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−シクロヘキシルメチルアミドフ
マル酸塩（実施例５９） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−シクロペンチルメチルアミドフ
マル酸塩（実施例６０）

【００９２】実施例６１ ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシベンジル）アミ
ドフマル酸塩 ａ）７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキ
ソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３
−カルボン酸（４−ベンジルオキシベンジル）アミド 実施例１３−ａ）と同様の方法で、４−クロロフェニル
酢酸の代わりに４−ベンジルオキシフェニル酢酸（820m
g)を用い、実施例１−ｆで得られた７−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−２−オン（409mg)より表題化合物（80
5mg)を得た。

【００９３】ｂ）７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシベンジ
ル）アミド ７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸（４−ベンジルオキシベンジル）アミド（533m
g)のメタノ−ル（10ml）溶液に１０％パラジウム−炭素
（10mg）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌し
た。反応液を濾過後濃縮し表題化合物（354mg)を得た。

【００９４】ｃ）２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（４−ヒドロキ
シベンジル）アミドフマル酸塩 ７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸（４−ヒドロキシベンジル）アミド（340mg)よ
り、実施例６−ｂ）と同様の方法で表題化合物（110mg)
を得た。

【００９５】実施例６２、６３ 実施例６１と同様の方法で、次の化合物を合成した。 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（３，４−ジヒドロキシベンジ
ル）アミド塩酸塩（実施例６２） ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シベンジル）アミドフマル酸塩（実施例６３）

【００９６】実施例６４ ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンフマル酸塩 ａ）７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−２−オン 実施例１−ｆ）で得られた７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−２−オン（600mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液（12ml）に、氷冷下、カリウム−ｔｅｒｔ−ブト
キシド（841mg)を加え室温にて２０分間撹拌した。反応
液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド
（0.690ml)を加え、そのまま２０分間撹拌した。反応液
を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノ−ルの混合溶
媒）にて精製し表題化合物（549mg)を得た。

【００９７】ｂ）３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−
２−オンフマル酸塩 ７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オン（540mg)より、実施例
６−ｂ）と同様の方法で表題化合物（66.0mg）を得た。

【００９８】実施例６５ 実施例６４と同様の方法で、３−（ピペリジン−１−カ
ルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−２−オンフマル酸塩を合成した。

【００９９】実施例６６ ３−アセチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン−２−オン塩酸塩 ａ）３−アセチル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−
２−オン 実施例１−ｆ）で得られた７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−２−オン（2.30g)に無水酢酸（10ml）を加え、１
２０℃で２時間加熱した。反応液にメタノ−ル（15ml）
を加え、濃縮し飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を５％硫酸水素カリウム水、飽和重曹水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃
縮し、表題化合物（2.45g)を得た。

【０１００】ｂ）３−アセチル−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−２−オン塩酸塩 ３−アセチル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−
オン（1.00g)のジクロロメタン（8ml)溶液に、氷冷下、
トリフルオロ酢酸（8ml)を加え３０分間撹拌した。反応
液を濃縮し、飽和重曹水を加え炭酸カリウムで塩基性と
し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸エチル（10ml）に
溶解し、０．２Ｎ塩化水素−酢酸エチル（12ml）を滴下
し１時間撹拌した後濃縮した。残渣をエタノ−ルより再
結晶することにより表題化合物（395mg)を得た。

【０１０１】実施例６７ ３−ピバロイル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−２−オン塩酸塩 ａ）７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピバ
ロイル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
−２−オン 実施例１−ｆ）で得られた７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−２−オン（1.20g)のジクロロメタン（12ml）溶液
に、氷冷下、トリエチルアミン（2.09ml）及びピバロイ
ルクロライド（1.23ml）を加え室温で２０分間撹拌し
た。反応液に５％硫酸水素カリウム水（15ml）を加え、
ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し表題化合物（1.
57g)を得た。

【０１０２】ｂ）３−ピバロイル−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−２−オン塩酸塩 実施例１−ｈ）と同様の方法により、７−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−３−ピバロイル−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン（1.57g)よ
り表題化合物（685mg)を得た。

【０１０３】実施例６８ ３−ベンジルオキシカルボニル−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−２−オンフマル酸塩 ａ）３−ベンジルオキシカルボニル−７−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−２−オン 実施例６４−ａ）と同様の方法により、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルクロライドの代わりにベンジルオキシカ
ルボニルクロライド（0.891ml)を用い、実施例１−ｆ）
で得られた７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オ
ン（500mg)より表題化合物（399mg)を得た。

【０１０４】ｂ）３−ベンジルオキシカルボニル−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンフ
マル酸塩 ３−ベンジルオキシカルボニル−７−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−２−オン（389mg)のジクロロメタン（3ml)
溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（3ml)を加え３０分
間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和重曹水を加え炭酸カ
リウムで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。残渣をイソプ
ロパノ−ル（5ml)に溶解し、フマル酸（80mg）のイソプ
ロパノ−ル（20ml）溶液を加え濃縮し、残渣をイソプロ
パノ−ルより再結晶することにより表題化合物（175mg)
を得た。

【０１０５】実施例６９、７０ （１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸シクロ
ペンチルアミドフマル酸塩（実施例６９）及び（１Ｓ，
５Ｒ）−（−）−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸シクロペンチル
アミドフマル酸塩（実施例７０） ａ）３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２
−オン 実施例１−ｆ）で得られた７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−２−オン（6.40g)の１，４−ジオキサン（50ml）
溶液に４Ｎ塩化水素−１，４−ジオキサン（50ml）を加
え、室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮し残渣に炭
酸カリウム（5.51g)水溶液、無水硫酸ナトリウムを順次
加え５％エタノ−ル−クロロホルムで抽出し、濃縮する
ことにより表題化合物（2.98g)を得た。

【０１０６】ｂ）（１Ｒ，５Ｓ）−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−２−オンＬ−酒石酸塩及び
（１Ｓ，５Ｒ）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−２−オンＤ−酒石酸塩 ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オ
ン（2.98g)のエタノ−ル溶液（30ml）に８０℃水浴上で
Ｌ−酒石酸（1.60g)のエタノ−ル（35ml）−水（7ml)混
合溶液を加え室温で１２０時間放置した。析出する結晶
を濾取しメタノ−ル及び水の混合物より再結晶すること
により（１Ｒ，５Ｓ）−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−２−オンＬ−酒石酸塩（1.20g)を得
た。また、濾液を濃縮し残渣に炭酸カリウム（996mg)水
溶液、無水硫酸ナトリウムを順次加え５％エタノ−ル−
クロロホルムで抽出、濃縮し、残渣をエタノ−ル（20m
l）に溶解し８０℃水浴上でＤ−酒石酸（1.06g)のエタ
ノ−ル（30ml）−水（6ml)混合溶液を加え室温で４８時
間放置した。析出する結晶を濾取しメタノ−ル及び水の
混合物より再結晶することにより（１Ｓ，５Ｒ）−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンＤ
−酒石酸塩（771mg)を得た。

【０１０７】ｃ）（１Ｒ，５Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−２−オン及び（１Ｓ，５Ｒ）−７−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−２−オン （１Ｒ，５Ｓ）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−２−オンＬ−酒石酸塩の１，４−ジオキサ
ン（20ml）−水（20ml）混合溶液に、氷冷下、重曹（1.
36g)及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（832mg)を
加え、室温で１８時間撹拌した。反応液をクロロホルム
で抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃
縮して、（１Ｒ，５Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−２−オン（892mg)を得た。同様に（１Ｓ，５Ｒ）
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−
オンＤ−酒石酸塩（751mg)より（１Ｓ，５Ｒ）−７−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−２−オン（583mg)を得
た。

【０１０８】ｄ）（１Ｒ，５Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−２−オキソ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸シクロペン
チルアミド及び（１Ｓ，５Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−２−オキソ−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸シクロペンチ
ルアミド 実施例１３−ａ）と同様の方法で４−クロロフェニル酢
酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を用い、（１
Ｒ，５Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オ
ン（240mg)より（１Ｒ，５Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−２−オキソ−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸シクロペンチ
ルアミド（350mg)を得た。また、（１Ｓ，５Ｒ）−７−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−２−オン（200mg)より
（１Ｓ，５Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド（25
3mg)を得た。

【０１０９】ｅ）（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−
カルボン酸シクロペンチルアミドフマル酸塩及び（１
Ｓ，５Ｒ）−（−）−２−オキソ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸シクロペン
チルアミドフマル酸塩 （１Ｒ，５Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド（34
5mg)より、実施例６−ｂ）と同様の方法で（１Ｒ，５
Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸シクロペンチル
アミドフマル酸塩（174mg)を得た。また、（１Ｓ，５
Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オ
キソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−
３−カルボン酸シクロペンチルアミド（250mg ）より
（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸シクロ
ペンチルアミドフマル酸塩（130mg)を得た。

【０１１０】実施例７１〜７６ 実施例６９、７０と同様の方法で、次の化合物を合成し
た。 （１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−
（３，４−ジメトキシベンジル）アミドフマル酸塩（実
施例７１） （１Ｓ，５Ｒ）−（−）−２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−
（３，４−ジメトキシベンジル）アミドフマル酸塩（実
施例７２） （１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（４
−メトキシベンジル）アミドフマル酸塩（実施例７３） （１Ｓ，５Ｒ）−（−）−２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（４
−メトキシベンジル）アミドフマル酸塩（実施例７４） （１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（３
−クロロ−４−メトキシベンジル）アミドフマル酸塩
（実施例７５） （１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（３
−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミドフマル酸塩
（実施例７６） これら実施例１〜７６の化合物の構造式及び理化学的性
状を表１〜２６に示す。

【０１１１】

【表１】

【０１１２】

【表２】

【０１１３】

【表３】

【０１１４】

【表４】

【０１１５】

【表５】

【０１１６】

【表６】

【０１１７】

【表７】

【０１１８】

【表８】

【０１１９】

【表９】

【０１２０】

【表１０】

【０１２１】

【表１１】

【０１２２】

【表１２】

【０１２３】

【表１３】

【０１２４】

【表１４】

【０１２５】

【表１５】

【０１２６】

【表１６】

【０１２７】

【表１７】

【０１２８】

【表１８】

【０１２９】

【表１９】

【０１３０】

【表２０】

【０１３１】

【表２１】

【０１３２】

【表２２】

【０１３３】

【表２３】

【０１３４】

【表２４】

【０１３５】

【表２５】

【０１３６】

【表２６】

【０１３７】実験例１（ニコチン様アセチルコリン受容
体との結合性試験） 本発明化合物のニコチン様アセチルコリン受容体との結
合性を示すために、本発明化合物による〔 ³Ｈ〕−サイ
チシンとニコチン様アセチルコリン受容体との結合抑制
作用を測定した。雄性Ｗｉｓｔａｒラット（200 −350
g）から得られた脳を氷冷した１０倍容量（ｖ／ｗ）の
緩衝液（50mM Tris −HCl, 120mM NaCl, 5mM KCl, 1mM
MgCl ₂ ,2.5mM CaCl₂ ）中でホモジナイズした。ホモ
ジネ−トを４℃に保ちながら５００００×ｇで２０分間
遠心分離し、得られたペレットを１０倍容量（ｖ／ｗ）
の蒸留水に再懸濁させた。氷冷中に１時間放置後、４℃
に保ちながら５００００×ｇで２０分間遠心分離し、得
られたペレットを更に１０倍容量（ｖ／ｗ）の緩衝液に
再懸濁させた後、懸濁液の蛋白質濃度をＬｏｗｒｙ等の
方法〔J. Biol. Chem., Vol.193, 265−275, (1951) 〕
で測定した。

【０１３８】〔 ³Ｈ〕−サイチシンの結合はＰａｂｒｅ
ｚａ等の変法〔Molecular Pharmacology, Vol.39, 9 −
12, (1991)〕で測定した。測定には、９００μｇの懸濁
液蛋白質、６ｎＭ〔 ³Ｈ〕−サイチシン（45nCi/tube）
及び種々の濃度の試験化合物を含有する溶液を、１２ｍ
ｍ×７５ｍｍのポリスチレンチューブ中で５５０μｌの
最終インキュベーション容量で４℃において２時間イン
キュベートしたものを用いた。結合反応は、０．３％ポ
リエチレンイミン液で浸しておいたガラス繊維フィルタ
ー上で、懸濁液蛋白質を吸引することにより終端させ
た。各フィルターを緩衝液２ｍｌで４回洗浄した後、ク
リアゾル（ナカライテスク製）で可溶化し、シンチレー
ションカウンターにて放射活性を測定した。非特異的結
合は、サイチシン１ｍＭを含むインキュベーションを用
いて測定した。試験化合物による〔 ³Ｈ〕−サイチシン
の結合の抑制は、０．１ｎＭ〜１ｍＭの試験化合物を含
むインキュベーションを用いて同様に測定した。表２７
にその結果を示す。ＩＣ５０値は特異的〔 ³Ｈ〕−サイ
チシン結合を５０％抑制した試験化合物の濃度である。
表中の対照化合物ＡＢＴ−４１８は、３−メチル−５−
（１−メチルピロリジニル−２−イル）イソオキサゾー
ルである。

【０１３９】

【表２７】

【０１４０】実験例２（ドパミン放出作用） ドパミン放出作用は、Ｎａｇｙ等の方法[J. Neuroche
m., Vol. 43, 1114-1123, (1984)] に従い測定した。Sp
rague-Dawley種のラットから得た脳線条体領域を、Ｎ−
２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンス
ルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）５ｍＭで緩衝し
た０．３２Ｍのショ糖２ｍｌ中に、ガラス−テフロン組
織グラインダーを用いて均質化した。ホモジネートを別
の均質化溶液で５ｍｌに希釈し、１０００×ｇで１０分
間遠心分離した。この手順を得られたペレットに関して
くり返し、ここで得られた上澄み液と先の上澄み液をあ
わせ、さらに１２０００×ｇで２０分間遠心分離した。
得られたペレットをＨＥＰＥＳ緩衝ショ糖液中に分散さ
せ、別に作ったＰｅｒｃｏｌｌ濃度が１６％、１０％及
び７．５％よりなる三層不連続Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配の上
に積層した。これを１５０００×ｇで２０分間遠心分離
した後、１６％層上に集積したシナプトソームをパスツ
ールピペットで回収し、灌流緩衝液（１２８ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ，２．４ｍＭ ＫＣｌ，３．２ｍＭＣａＣｌ₂ ，
１．２ｍＭ ＫＨ₂ ＰＯ₄ ，１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄ ，
２５ｍＭＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ ブドウ糖，１ｍＭ ア
スコルビン酸塩，０．０１ｍＭパルギリン）８ｍｌで希
釈した後、さらに１５０００×ｇで２０分間遠心分離し
た。得られたペレットを灌流緩衝液に再懸濁し、３７℃
で１０分間インキュベーションした。次いで、〔 ³Ｈ〕
ドパミン（Amersham, 40-60 Ci/mM)を懸濁液に加え、懸
濁液中０．１μＭの最終濃度にし、更に３７℃で５分間
インキュベーションさせることによりドパミンをシナプ
トソームに吸収させた。

【０１４１】上で得られた懸濁液を０．５％のポリエチ
レンイミンを浸透させたガラス繊維フィルター（Gelman
type A/E)で濾過し、フィルター上にシナプトソームを
付加させた。このフィルターを、試験物質の滴下前２０
分間以上、蠕動性ポンプで吸引しながら灌流緩衝液をフ
ィルター上に滴下することにより（０．２−０．３ｍｌ
／ｍｉｎ）洗浄した。試験物質の１０μＭ溶液０．２ｍ
ｌを、洗浄したフィルター上へ滴下した後、灌流液をシ
ンチレーションバイアルに１分間隔で収集した。放出さ
れたドパミン量をシンチレーションカウントにより測定
した。バックグラウンドを上回る放出放射能ピークを合
計し、その合計値から同じ時間の平均基底放出を差引
き、得られた放出値を等濃度のＳ−（−）−ニコチンで
得られた放出値に対する百分率（％ニコチン）として表
した。表２８にその結果を示す。

【０１４２】

【表２８】

【０１４３】実験例３（記憶障害改善作用） 中枢作用の指標として、スコポラミン処理ラットを用い
て記憶障害改善作用を測定した。実験には雄性Ｗｉｓｔ
ａｒラット（170 −200g）と、装置として明暗２部屋
（暗室：幅30cm×30cm×高さ30cm、明室：幅25cm×奥行
き10cm×高さ25cm）からなる受動的回避訓練箱（ステッ
プスルー型）を用いた。まず、馴化試行としてラットを
獲得試行の１時間前に明室に入れ、仕切板を開けてから
ラットが暗室に入るまでの時間（反応潜時）を測定し
た。次に、獲得試行としてラットを明室に入れ、仕切板
を開けてラットが暗室に入ったときに床のグリッドに
０．２５ｍＡの電気刺激（１秒間）を与えた時の反応潜
時を記録した。その２４時間後に保持試行を行い、反応
潜時を測定した。獲得試行の３０分前に、生理食塩水に
溶解したスコポラミン（0.5mg/kg）と試験化合物（0.1,
0.3,1.0mg/kg のうち１種）を皮下投与した。保持試行
の反応潜時を最大３００秒まで記録し、それ以上は３０
０秒とした。各群の保持試行反応潜時をＭａｎｎ−Ｗｈ
ｉｔｎｅｙのＵ検定を用いて検定し、試験化合物を含ま
ない生理食塩水とスコポラミンを投与した群より５％以
下の危険率で有意に長い反応潜時を有する試験化合物群
を有効と判定した。表２９にその結果を示す。有効と判
定された試験化合物群の投与量のうち、最も少ない投与
量を最小有効用量（ＭＥＤ）とした。

【０１４４】実験例４（血圧変化の測定） 末梢作用の指標として血圧変化を測定した。雄性Ｗｉｓ
ｔａｒラット（220 −300g）をペントバルビタールナト
リウム（25mg/kg, i.p.）及びバルビタールナトリウム
（300mg/kg, i.p.）で麻酔し、薬物投与用として股静脈
にＰＥ１０テフロンチューブを、血圧測定用として股動
脈にＰＥ３０テフロンチューブを挿入した後、股動脈カ
ニューレを圧トランデューサーに接続して薬物投与前後
の血圧の変化を測定した。薬物は生理食塩水に溶解し、
最低用量（0.1mg/kg）より２０分以上の間隔をあけて最
高用量（10mg/kg ）まで連続して股静脈カニューレから
投与した。薬物投与前後の血圧変化が３０ｍｍＨｇに達
する用量を最小有効用量（ＥＣ３０）とした。表２９に
その結果を示す。各化合物の中枢作用／末梢作用比を表
２９に示す。

【０１４５】

【表２９】

【０１４６】本発明化合物は、ニコチン様アセチルコリ
ン受容体に対し高い結合性を有し、スコポラミン処理ラ
ットを用いたin vivo の記憶障害改善作用の試験におい
ても優れた改善効果を示した。本発明化合物は、対照化
合物であるサイチシン、ニコチン及びＡＢＴ─４１８に
比べて、中枢選択性が高く末梢神経に対する作用が低い
という特徴を有する。

【０１４７】

【発明の効果】本発明のジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン誘導体は、高いニコチン様コリン受容体結合性を
有し、またドパミン放出作用も有することから、ニコチ
ン様コリン作動薬あるいはドパミン作動薬として有用で
ある。従って、本発明化合物はアルツハイマー病、パー
キンソン病、ハンチントン病、ピック病等の中枢神経変
性疾患の治療、脳機能障害の改善等に利用することがで
き、特に記憶障害改善作用を有することから痴呆症に代
表される記憶障害の改善薬として用いることができる。
また、本発明化合物は末梢神経に対する作用が低いた
め、従来のコリン作動薬にみられる昇圧、下痢等の副作
用が少ないという特徴を有する。また一般式［１１］の
化合物は、一般式［１］のジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン誘導体を製造するための中間体として有用で
ある。

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［１］ 【化１】 〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹ ）_m −Ｒ² （式
   中、Ｒ¹ は水素原子又はアルキル基を表し、ｍは０、１
   又は２を表し、Ｒ² は置換されてもよいアリール基、置
   換されてもよい複素環基、置換されてもよいシクロアル
   キル基、アルキル基又はアルケニル基を表す。）又は−
   ＣＯ−Ｒ³ （式中、Ｒ³ はアルキル基、アラルキルオキ
   シ基又は−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一又は
   異なってアルキル基を表すか、Ｒ⁴ とＲ⁵ が隣接する窒
   素原子と一緒になって式 【化２】 （ｎは２又は３を表す。）で表される基を形成する。）
   を表す。）を表す。〕で示されるジアザビシクロ［３．
   ３．１］ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒが−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹ ）_m −Ｒ²
   （式中、Ｒ¹ 、ｍ及びＲ² は請求項１と同様である。）
   である請求項１記載のジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン誘導体又はその薬理上許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が水素原子である請求項２記載のジ
   アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理
   上許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｒ² が置換されてもよいアリール基又は
   置換されてもよいシクロアルキル基である請求項３記載
   のジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその
   薬理上許容される塩。
5. 【請求項５】 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
   ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジルアミ
   ド、 ３−〔（Ｓ）−１−フェニルエチルカルバモイル〕−
   ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オ
   ン、 ３−〔（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバモイル〕−
   ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オ
   ン、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（１−ナフチル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸フェニルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（２−メトキシフェニル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３−メトキシフェニル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−メトキシフェニル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−メチルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−エチルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−イソプロピルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−クロロベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３−クロロベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（２−クロロベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−フルオロベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３−フルオロベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（２−フルオロベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−メトキシベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３−メトキシベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（２−メトキシベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３，４−ジメトキシベンジ
   ル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３，４，５−トリメトキシベ
   ンジル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３，４−メチレンジオキシベ
   ンジル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−〔４−（ベンジルオキシ）ベン
   ジル〕アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−〔３，４−ジ（ベンジルオキ
   シ）ベンジル〕アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−ベンジルオキシ−３−メ
   トキシベンジル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３−クロロ−４−メトキシベ
   ンジル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３−フルオロ−４−メトキシ
   ベンジル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（２−メチルベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３−メチルベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−メチルベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（２−トリフルオロメチルベン
   ジル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３−トリフルオロメチルベン
   ジル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−トリフルオロメチルベン
   ジル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−ジメチルアミノベンジ
   ル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−エトキシベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−フェニルベンジル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３，４−ジクロロベンジル）
   アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（２−チエニル）メチルアミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（ピリジン−３−イル−メチ
   ル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（ピリジン−４−イル−メチ
   ル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（ナフタレン−２−イル−メチ
   ル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（２−ナフチル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（ナフタレン−１−イル−メチ
   ル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−フェネチルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（２−メトキシフェネチル）ア
   ミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３−メトキシフェネチル）ア
   ミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−メトキシフェネチル）ア
   ミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−プロピルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−シクロプロピルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−イソブチルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−シクロプロピルメチルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（２−メチルプロペニル）アミ
   ド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−シクロブチルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−シクロペンチルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−シクロヘキシルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（２，２，３，３−テトラメチ
   ルシクロプロピル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−シクロヘキシルメチルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−シクロペンチルメチルアミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−ヒドロキシベンジル）ア
   ミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（３，４−ジヒドロキシベンジ
   ル）アミド、 ２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
   ナン−３−カルボン酸−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
   シベンジル）アミド、 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−３，７−ジア
   ザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン、 ３−（ピペリジン−１−カルボニル）−３，７−ジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン、 ３−アセチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
   ノナン−２−オン、 ３−ピバロイル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
   １］ノナン−２−オン、 ３−ベンジルオキシカルボニル−３，７−ジアザビシク
   ロ［３．３．１］ノナン−２−オン、 （１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−シク
   ロペンチルアミド、 （１Ｓ，５Ｒ）−（−）−２−オキソ−３，７−ジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−シク
   ロペンチルアミド、 （１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−
   （３，４−ジメトキシベンジル）アミド、 （１Ｓ，５Ｒ）−（−）−２−オキソ−３，７−ジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−
   （３，４−ジメトキシベンジル）アミド、 （１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（４
   −メトキシベンジル）アミド、 （１Ｓ，５Ｒ）−（−）−２−オキソ−３，７−ジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（４
   −メトキシベンジル）アミド、 （１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（３
   −クロロ−４−メトキシベンジル）アミド、及び （１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２−オキソ−３，７−ジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸−（３
   −フルオロ−４−メトキシベンジル）アミドからなる群
   より選ばれる請求項１記載のジアザビシクロ［３．３．
   １］ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩。
6. 【請求項６】 請求項１ないし５のいずれかに記載のジ
   アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理
   上許容される塩を含有する医薬。
7. 【請求項７】 請求項１ないし５のいずれかに記載のジ
   アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理
   上許容される塩と医薬的に許容される担体とを含有して
   なる医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項１ないし５のいずれかに記載のジ
   アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理
   上許容される塩を含有してなるニコチン様コリン作動
   薬。
9. 【請求項９】 請求項１ないし５のいずれかに記載のジ
   アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理
   上許容される塩を含有してなる脳細胞におけるコリン作
   用低下による中枢神経障害治療のための医薬組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１ないし５のいずれかに記載の
    ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬
    理上許容される塩を含有してなるドパミン作用低下によ
    る中枢神経障害治療のための医薬組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１ないし５のいずれかに記載の
    ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬
    理上許容される塩を含有してなる中枢神経変性疾患治療
    剤。
12. 【請求項１２】 請求項１ないし５のいずれかに記載の
    ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬
    理上許容される塩を含有してなる痴呆症治療剤。
13. 【請求項１３】 請求項１ないし５のいずれかに記載の
    ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬
    理上許容される塩を含有してなる脳機能障害改善剤。
14. 【請求項１４】 請求項１ないし５のいずれかに記載の
    ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬
    理上許容される塩を含有してなるパーキンソン病治療
    剤。
15. 【請求項１５】 請求項１ないし５のいずれかに記載の
    ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬
    理上許容される塩を含有してなる記憶障害改善剤。
16. 【請求項１６】 ニコチン様コリン作用を有するジアザ
    ビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理上許
    容される塩を含有してなる脳細胞におけるコリン作用低
    下による中枢神経障害治療のための医薬組成物。
17. 【請求項１７】 ドパミン放出作用を有するジアザビシ
    クロ［３．３．１］ノナン誘導体又はその薬理上許容さ
    れる塩を含有してなるドパミン作用低下による中枢神経
    障害治療のための医薬組成物。