KR20170118688A - 브로모도메인 및 추가 말단 단백질의 저해를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

브로모도메인 및 추가 말단 단백질의 저해를 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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KR20170118688A
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제프리 윌리암 스트로벨
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Abstract

본 발명은 브로모도메인-함유 단백질에 결합하고 그리고 브로모도메인 함유 단백질의 활성을 달리 조절하는 화합물, 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 매우 다양한 병태 및 장애를 치료하기 위해 이들 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

브로모도메인 및 추가 말단 단백질의 저해를 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITION OF BROMODOMAIN AND EXTRATERMINAL PROTEINS}
본 발명은 브로모도메인-함유 단백질이 아세틸화된 단백질에 결합되는 것을 저해하는 화합물, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 다양한 의학적 병태, 질환 또는 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 이들 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
후성적 염색질 리모델링은 유전자 발현의 조절을 위한 중추적 메커니즘이다. 후성적 변화의 약학적 조절은 암 및 염증에 대한 치료적 개입의 새로운 방식을 나타낸다. 드러난 증거는 이러한 조절이 또한 비만뿐만 아니라 대사, 심혈관, 신경퇴행, 정신의학 및 감염성 질환의 치료를 위한 치료적 수단을 제공할 수 있다는 것을 시사한다.
진핵생물 게놈은 뉴클레오솜으로 불리는 염기성 패키징 단위로 조직화되는데, 이는 히스톤 팔량체 주위를 감은 이중 가닥 DNA 나선의 대략 147개 염기쌍으로 구성되며, 결국 H2A, H2B, H3 및 H4 단백질의 각각 2개의 서브유닛으로 이루어진다. 뉴클레오솜은 염색질 구조로 추가로 패키징되는데, 이는 진정염색질의 상대적으로 헐거운 상태로 또는 단단히 패킹된 이질염색질 구조로 존재할 수 있다. 이질염색질로부터 진정염색질로의 전이는, 진정염색질 구조 내의 모든 유전자가 전사되지는 않지만, 유전자의 전사를 허용한다. 이질염색질로부터 진정염색질로의 이런 전이는 H3/H4 단백질에서 라이신 잔기의 아세틸화를 포함하여 히스톤 단백질의 번역후 변형에 의해 제어된다. 히스톤 아세틸화는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT)에 의해 촉매되어, 종양 억제 유전자를 포함하는 유전자의 전사를 허용하는 개방 진정염색질 구조를 초래한다. 대조적으로, 히스톤 탈아세틸화는 이러한 유전자의 억제를 야기하며, 이 활성은 히스톤 탈아세틸라제(HDAC)에 의해 촉매된다. 히스톤 탈아세틸라제의 저해는 암치료 방식이고, 히스톤 탈아세틸라제 저해제인 보리노스탯(졸린자(Zolinza)(등록상표))은 인간에서 피부 T-세포 림프종에 대한 효과적인 약물인 것으로 나타났다.
히스톤 아세틸화는 또한 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절된다. 브로모도메인은 아세틸화된 단백질의 아세틸 라이신 잔기에 결합하는 4개의 알파-나선의 대략 110개 아미노산 길이의 진화적으로 보존된 묶음이다. 이들 도메인은 HAT를 포함하는 다수의 염색질 관련 단백질 중에 존재한다. 브로모도메인은 초파리 호메오 유전자의 조절자인 브라마(brahma) 단백질 내 신규한 구조의 모티프로서 처음 동정되었을 뿐만 아니라, 단일 복제물 또는 연속적으로 반복된 도메인으로서 인간 및 효모에서 단백질 내에서 발견되고, 히스톤 코드로서 알려진 후성적 변형의 복잡한 패턴에 대해 특이성을 부여하는 것으로 생각된다(Cell. 1992 Feb 7;68(3):561-72; J Biomol Screen. 2011 Dec;16(10):1170-85). 인간 게놈은 대략 50개의 브로모도메인-함유 단백질을 암호화하며(Bioinformatics. 2004 Jun 12;20(9):1416-27), 이중 일부는 암의 병인, 염증, 비만, 대사, 심혈관, 신경퇴행, 정신의학 및 감염성 질환에 연루될 수 있다(Med Chem Commun. 2012 Jan 4 3(2):123-134; Curr Opin Drug Discov Devel. 2009 Sep;12(5):659-65; Discov Med. 2010 Dec;10(55):489-99; FEBS Lett. 2010 Aug 4;584(15):3260-8; J Virol. 2006 Sep;80(18):8909-19; J Virol. 2005 Jul;79(14):8920-32; Curr Opin Pharmacol. 2008 Feb;8(1):57-64). 따라서, 브로모도메인-함유 단백질의 저해 및/또는 조절은 이러한 질환에 대해 새로운 방식의 약학적 개입을 제공할 수 있다.
인간 게놈에 의해 암호화된 대략 50개의 브로모도메인-함유 단백질 중에서, BET 단백질은 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT를 포함하는 작은 단백질 패밀리를 나타낸다. BET 단백질은 카복시-말단 영역에서 단백질-단백질 상호작용을 위해 2개의 일렬의 브로모도메인 다음에 추가 말단(extraterminal: ET) 도메인을 포함한다(J Biol Chem. 2007 May 4;282(18):13141-5). BET 단백질은 아세틸화된 뉴클레오솜에 결합하고, 염색질 구조를 개방함으로써 그리고/또는 전사 개시를 촉진함으로써 작용하는 것으로 생각된다(Front Biosci. 2001 Aug 1;6:D1008-18).
이전에, BRD4-특이적 RNAi에 의한 또는 소분자 BET 저해제(JQ1)에 의한 BRD4의 저해는 MYC 발암유전자의 억제를 유도하는 것으로 명백하게 나타났다(Nature. 2011 Aug 3;478(7370):524-8). BRD4 저해의 2차 효과로서 MYC 유전자 발현의 이런 간접적 억제는 BET 저해제에 의해 발휘되는 중추 작용 메커니즘을 포함한다.
BET 단백질의 저해는 MYC 유전자(Nature. 2010 Dec 23;468(7327):1067-73; Cell. 2011 Sep 16;146(6):904-1; Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Oct 4;108(40):16669-74)뿐만 아니라 MYCN 유전자(Cancer Discov. 2013 Mar: 3(3) 308-23)의 발현을 억제함으로써 인간 NUT 정중선 암종, 다발성 골수종, 버킷 림프종 및 급성 골수성 백혈병의 설치류 모델에서 효과적인 개입 방식이 되는 것으로 나타났다. MYC 및 상동성 유전자는 인간암에서 가장 과발현된 유전자의 일부이지만; 그러나, 지금까지 효과적인 약물 결합 부위의 결여에 부분적으로 기인하여 MYC 유전자 및 상동성 유전자에 의해 암호화된 단백질의 활성을 직접적으로 길항하는 약제학적 화합물은 없었다. 따라서, 다양한 암을 포함하는 다양한 질환, 장애 또는 의학적 병태에 대한 효과적인 치료 방식을 제공하는 BET 단백질의 브로모도메인을 저해하는 것에 의한 MYC 및 상동성 유전자 발현의 간접적 억제 수단에 대한 필요가 존재한다.
본 발명은 브로모도메인-함유 단백질에 결합하고 후속적으로 브로모도메인-함유 단백질에 대한 아세틸화된 단백질의 결합을 조절하는 화합물을 포함한다. 일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I 및 II의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 이성질체 및 프로드러그를 제공한다,
Figure pct00001
식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2 및 L3은 본 명세서의 실시형태에서 정의되고, 기재된 바와 같다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 이성질체 또는 프로드러그가 제공된다,
Figure pct00002
식 중:
L2는 -N(R7)- 또는 -(NC(O)R7)-이며;
R1은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 질소(N), 산소(O) 또는 황(S) 원자를 포함하고; 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R12로 치환되며;
선택적으로, R1 및 R7은 부착된 질소와 함께 선택적으로 아릴기와 함께 축합되거나 또는 비축합된 5- 내지 7- 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 추가적인 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유할 수 있고; 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 R12에 의해 임의의 위치에서 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 H, 알킬, -C(O)R7, -CH2C(O)OR7, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8 또는 -C(O)OR7이되, 상기 알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되고;
L3은 결합, -(CR10R11)n-, -C(O)NR10-, -S(O)2NR10-, -R10C(O)NR11- 또는 -OC(O)NR10이며; 그리고 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 수소(H) 또는 알킬이되, 상기 알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각의 경우에 대해 H, 알킬, 할로겐, CN, CF3, NO2, C(O)OR7, OC(O)NR7R8, C(O)NR7R8, NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8 NR7S(O)2R8, NR7C(O)NR8R9 , 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하고; 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R12로 각각 선택적으로 치환되며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하고; 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R12로 각각 선택적으로 치환되며;
R7, R8 및 R9는 각각의 경우에 대해 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R12로 각각 선택적으로 치환되며;
선택적으로, 포함된 원자와 함께 R7 및 R8은 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환식 고리계를 형성할 수 있되, 상기 환식 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 추가로 갖는 일환식 또는 이환식 고리이고; 상기 환식 고리계는 선택적으로 하이드록실, 설프하이드릴, 알콕시, 티오알콕시, 알킬 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환되며;
선택적으로, 포함된 원자와 함께 R8 및 R9는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환식 고리계를 형성할 수 있되, 상기 환식 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 추가로 갖는 일환식 또는 이환식 고리이고; 상기 환식 고리계는 선택적으로 하이드록실, 설프하이드릴, 알콕시, 티오알콕시, 알킬 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환되며;
R10 및 R11은 각각의 경우에 대해 H 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며;
그리고
R12는 각각의 경우에 대해 저급(C1-C6) 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 복소환식, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 다이아릴알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 옥소, 옥사, -C(O)-, -C(O)OR, -C(O)NH2, -CO2H, 아실옥시, H, 할로, -CN, -NO2, -N3, -SH, -OH, -C(O)CH3, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘일, 피리딘일, 티오펜, 퓨란일, 인돌릴, 인다졸릴, 포스폰산염, 포스폰산, 인산염, 포스포르아마이드, 설폰산염, 설폰, 황산염, 설폰아마이드, 카밤산염, 유레아, 티오유레아, 티오아마이드 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에 따르면, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에 따르면, R2는 수소, 알킬, -C(O)R7 또는 -CH2C(O)OR7이고, 상기
알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 따르면, R4 및 R5는 H, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 N 또는 O 원자를 포함하며; 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 R12로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 따르면, L2는 -NR7이다.
일 실시형태에 따르면, L2는 -(NC(O)R7)-이다.
일 실시형태에 따르면, L3은 결합, H 또는 -(CR10R11)n-이며, 여기서 R10, R11 및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 다음의 표(표 1)로부터 선택되지만, 이것으로 제한되지 않는 화학식 I의 화합물을 제공하되, L2은 NR7이다(화학식 III의 화합물):
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
본 발명의 다른 양상에서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물
Figure pct00017
(이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 이성질체 및 프로드러그를 포함함)이 제공된다:
L1은 결합이거나 또는 -(CR10R11)m-이고; m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
R1은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하고; 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되며;
R2는 H, 알킬, -C(O)R7, -CH2C(O)OR7, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8 또는 -C(O)OR7이되, 상기 알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되고;
R3은 H 또는 알킬이되, 상기 알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각의 경우에 대해 H, 알킬, 할로겐, CN, CF3, NO2, C(O)OR7, OC(O)NR7R8, C(O)NR7R8, NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8 NR7S(O)2R8, NR7C(O)NR8R9 , 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하고; 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R7, R8 및 R9는 각각의 경우에 대해 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환될 수 있고;
선택적으로, R7 및 R8은 포함된 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환식 고리계를 형성할 수 있으며, 상기 환식 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 추가로 갖는 일환식 또는 이환식 고리이고; 상기 환식 고리계는 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되며;
선택적으로, R8 및 R9는 포함된 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환식 고리계를 형성할 수 있으며, 상기 환식 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 추가로 갖는 일환식 또는 이환식 고리이고; 상기 환식 고리계는 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되며;
R10 및 R11은 각각의 경우에 대해 H 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며;
그리고
R12는 각각의 경우에 대해 저급(C1-C6) 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 복소환식, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 다이아릴알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 옥소, 옥사, -C(O)-, -C(O)OR, -C(O)NH2, -CO2H, 아실옥시, H, 할로, -CN, -NO2, -N3, -SH, -OH, -C(O)CH3, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘일, 피리딘일, 티오펜, 퓨란일, 인돌릴, 인다졸릴, 포스폰산염, 포스폰산, 인산염, 포스포르아마이드, 설폰산염, 설폰, 황산염, 설폰아마이드, 카밤산염, 유레아, 티오유레아, 티오아마이드 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에 따르면, R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하고; 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 알콕시, 할로겐 또는 아릴 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 따르면, R2는 H 또는 알킬이다.
일 실시형태에 따르면, R3은 H이다.
일 실시형태에 따르면, R4 및 R5는 각각의 경우에 대해 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)NH2 및 -C(O)NH(CH2)kOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, k는 2 또는 3이고; 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에 따르면, 다음의 표(표 2)로부터 선택되지만, 이것으로 제한되지 않는 화학식 II의 화합물이 제공된다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
본 명세서에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 함유하거나, 또는 다르게는 다중 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범주는 입체이성질체의 혼합물뿐만 아니라 정제된 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체적으로 및/또는 부분입체 이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한 본 발명의 범주 내에 화학식 I, II 및 III로 표시하는 화합물의 개개 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 전체적으로 또는 부분적으로 동등한 혼합물이 포함된다. 본 발명은 또한 상기 화학식으로 표시되는 화합물의 개개 입체 이성질체를 하나 이상의 카이랄 중심이 반전되는 이의 이성질체와의 혼합물로서 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 제시된 화합물의 비독성 염을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제공된다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 무기산 부가염, 예컨대 염화물, 브롬화물, 황산염, 인산염 및 질산염; 유기산 부가염, 예컨대 아세트산염, 갈락타르산염, 프로피온산염, 숙신산염, 락트산염, 글리콜산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 아스코르브산염; 산성 아미노산과의 염, 예컨대 아스팔트산염 및 글루탐산염; 알칼리금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘염 및 칼슘염; 암모늄염; 유기 염기성 염, 예컨대 트라이메틸아민염, 트라이에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 다이사이클로헥실아민염 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민염; 및 염기성 아미노산과의 염, 예컨대 라이신염 및 알기닌염을 포함한다.
제공된 염은 일부 경우에 수화물 또는 용매화물일 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물의 염 또는 용매화물(이들의 조합물, 예컨대 염의 용매화물을 포함함)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용매화된, 예를 들어 수화된 또는 에탄올 복합체화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 이러한 형태를 포함한다. 본 발명의 염은 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다형성으로 알려진 특징인 하나 초과의 형태로 결정화할 수 있으며, 이러한 다형성 형태("다형체")는 본 발명의 범주 내에 있다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력 또는 둘 다에 대한 반응으로서 생길 수 있다. 다형성은 또한 결정화 과정에서의 변형으로부터 초래될 수 있다. 다형체는 x-선 회절 패턴, 용해도 및 융점과 같은 당업계에 공지된 다양한 물리적 특징에 의해 구별될 수 있다.
벌크 활성 화학물질의 형태로 본 발명의 화합물을 투여할 수 있지만, 약제학적 조성물 또는 제형의 형태로 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 화학식 I, II 또는 III 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 I, II 또는 III의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 위한 방법을 제공한다.
일 실시형태에 따르면, 브로모도메인-함유 단백질에 결합하는 화합물 및 브로모도메인 함유 단백질에 대한 아세틸화된 단백질 결합을 조절하는 화합물이 제공된다. 이러한 화합물은 본 명세서에 제공된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 예시적인 화합물은 표 1 및 표 2에서 앞서 제시한 해당 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에 따르면, 브로모도메인-함유 단백질이 아세틸화된 단백질에 결합하는 것을 저해함으로써 매개되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화합물이 제공된다.
다른 실시형태에 따르면, 아세틸화된 단백질이 브로모도메인-함유 단백질에 결합하는 것을 저해함으로써 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화합물이 제공된다.
일 실시형태에 따르면, 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 저해하기 위해 본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공된다.
다른 실시형태에 따르면, 아세틸화된 단백질에 대한 결합을 저해함으로써 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 저해하기 위해 본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공된다.
다른 실시형태에 따르면, 아세틸화된 단백질에 대한 결합을 저해함으로써 브로모도메인-함유 단백질을 저해하는 것에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 또는 이의 염의 용도가 제공된다. 일 실시형태에 따르면, 아세틸화된 단백질은 아세틸화된 히스톤이다.
일 실시형태에 따르면, 아세틸화된 단백질은 유전자 발현의 조절 또는 조절 장애에 수반되는 아세틸화된 히스톤이다.
본 발명의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 그들의 약제학적 조성물은 매우 다양한 병태 또는 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 예방 또는 치료가 실시되는 질환 또는 병태는 인간 NUT 정중선 암종, 다발성 골수종, 버킷 림프종, 골수성 백혈병, NPM1c 돌연변이체 백혈병, T-세포 림프아구성 백혈병, 간세포 암종, 교모세포종, 신경아세포종, 육종, 유방암, 결장직장암, 폐암, 췌장암, 신경내분비 종양, 메르켈 세포 암종, 전립선암, 골관절염, 류마티스 관절염, 알츠하이머병 또는 HIV 감염을 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공되며, 본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 제공된 임의의 방법 또는 용도는 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물(염 또는 이의 다형체를 포함함), 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물 또는 그들의 약제학적 조성물이 투여될 수 있는 방식은 변할 수 있다. 일 실시형태에 따르면, 상기 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 바람직한 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 캐플릿, 시럽, 용액 및 현탁액의 형태로 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 이러한 경구 제형은 변형된 방출 제형, 예컨대 시간 방출 정제 및 캡슐 제형으로 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 주사로, 즉, 정맥내, 근육내, 피하, 복막내, 동맥내, 척수내 및 뇌실내부로 투여될 수 있다. 정맥내 투여가 바람직한 주사 방법이다. 주사를 위한 적합한 담체는 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 5% 덱스트로스 용액, 식염수 및 인산염 완충 식염수를 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 다른 수단, 예를 들어, 직장 투여를 이용하여 투여될 수 있다. 직장 투여에 유용한 제형, 예컨대 좌약은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 상기 화합물은 또한 흡입에 의해, 예를 들어, 에어로졸의 형태로, 에컨대, 로션 형태로; 경피로, 예컨대, 경피 패치를 이용하여(예를 들어, 노바티스(Novartis) 및 알자 코포레이션(Alza Corporation)으로부터 상업적으로 입수 가능한 기법을 이용하여); 분말 주사에 의해; 또는 협측, 설하 또는 비강내 흡수에 의해 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 단위 제형으로 또는 다회 또는 서브유닛 용량으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 투여는 간헐적이거나 또는 점진적, 연속적 또는 제어된 속도일 수 있다. 약제학적 조성물은 정온 동물, 예를 들어, 포유류, 예컨대 인간에 투여될 수 있다. 추가로, 약제학적 조성물이 투여되는 시각 및 1일 당 횟수는 다를 수 있다.
본 명세서에 제공되는 바와 같은 화합물은 또한 아세틸화된 단백질에 결합하는 브로모도메인-함유 단백질 및 변경된 정상 유전자 발현을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 유전자 발현의 조절 또는 조절장애에 수반된 아세틸화된 단백질에 의해 매개된 장애를 이러한 치료가 필요한 포유류에서 치료하거나, 예방하거나, 개시를 지연시키거나 또는 진행을 늦추기 위한 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물(이의 염 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함)을 투여하는 단계를 수반한다.
일 실시형태에 따르면, 유전자 발현의 조절 또는 조절장애에 수반된 아세틸화된 단백질에 의해 매개된 장애를 이러한 치료가 필요한 포유류에서 치료하거나, 예방하거나, 개시를 지연시키거나 또는 진행을 늦추기 위한 방법은 화학식 I, II 및 III에 따라 제공된 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 본 명세서에 제공된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을 포함한다.
상기 화합물은 단독으로 또는 본 명세서에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물로 다양한 장애 및 병태의 치료에서 사용될 수 있으며, 그 자체로 해당 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 유용한 다양한 다른 적합한 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시형태는 본 발명의 화합물을 다른 치료적 화합물과 병용하는 투여를 포함한다. 약제학적으로 활성제의 이러한 조합물은 함께 또는 별도로 투여될 수 있고, 별도로 투여될 때, 투여는 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로 일어날 수 있다. 화합물 또는 제제의 양 및 상대적 투여 시간은 목적으로 하는 치료적 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물과 다른 치료제를 병용한 투여는 하기의 동시 투여에 의한 조합물일 수 있다: (1) 2 이상의 화합물을 포함하는 일원화된 약제학적 조성물; 또는 (2) 화합물 중 하나를 각각 포함하는 별개의 약제학적 조성물. 대안적으로, 조합물은 순차적 방식으로 별도로 투여될 수 있되, 하나의 치료제는 처음에 그리고 다른 두 번째로 투여된다. 이러한 순차적 투여는 짧은 간격 또는 긴 간격일 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 대상체에게 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법 또는 면역요법을 포함하는 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 요법을 투여하는 단계를 포함하는 병용 요법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질이 아세틸화된 단백질에 결합하는 것을 저해함으로써 매개되는 다양한 병태 또는 장애의 예방 또는 치료를 매개하기 위해 사용될 수 있다. 상기 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 다양한 유형의 암, 염증, 비만, 대사, 심혈관, 신경퇴행, 정신 의학 및 감염성 질환의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
일 실시형태에 따르면, 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 전신 또는 조직 염증의 치료 또는 예방, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증 및 바이러스 감염에서 특히 유용하다.
일 실시형태에 따르면, 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 다양한 만성 자가면역 및 염증 병태, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염), 천식, 만성 폐색성 기도 질환, 폐렴, 심근염, 심낭염, 근염, 습진, 피부염, 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신장염, 맥관염, 아테롬성 동맥 경화증, 우울증, 망막염, 포도막염, 공막염, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변, 경화성 담관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상선염, I형 당뇨병 및 이식 기관의 급성 거부반응의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
일 실시형태에 따르면, 상기 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 매우 다양한 급성 염증성 병태, 예컨대 급성 통풍, 거세포 동맥염, 낭창성 신염을 포함하는 신염, 기관이 연루된 혈관염, 예컨대 사구체신염, 거세포 관절염을 포함하는 혈관염, 베게너 육아종증, 결절성 다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 타카야슈 관절염, 기관 연루된 혈관염 및 이식된 기관의 급성 거부반응의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
일 실시형태에 따르면, 상기 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 그들의 독소에 의한 감염에 반응하여 염증을 수반하는 질환 또는 병태, 예컨대 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 다기관 기능장애 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS(성인 호흡곤란 증후군), 급성 신부전, 전격성 간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 유육종증, 헤륵스하이머 반응(Herxheimer reaction), 뇌염, 척수염, 뇌수막염, 말라리아 및 바이러스 감염과 관련된 SIRS, 예컨대 인플루엔자, 대상포진, 단순포진 및 코로나바이러스의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
일 실시형태에 따르면, 상기 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 허혈-재관류 손상, 예컨대 심근 경색, 뇌혈관 허혈(뇌졸중), 급성 관상동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상동맥 우회로술, 심장-폐 우회 절차, 폐, 신장, 간, 위-장 또는 사지 색전증과 관련된 병태의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
일 실시형태에 따르면, 상기 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 APO-A1의 조절을 통한 지질 대사의 장애, 예컨대 고콜레스테롤증, 아테롬성 동맥 경화증 및 알츠하이머병의 조절을 통한 지질 대사 장애의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
일 실시형태에 따르면, 상기 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술 후 협착증, 켈로이드 형성, 강피증 및 심장 섬유증과 같은 섬유성 병태의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
일 실시형태에 따르면, 상기 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 헤르페스 바이러스, 인유두종 바이러스, 아데노바이러스 및 폭스바이러스 및 기타 DNA 바이러스와 같은 바이러스 감염의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
일 실시형태에 따르면, 상기 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 패혈증, 화상, 췌장염, 중증 외상, 출혈 및 허혈을 포함하는 전신 염증 반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
일 실시형태에 따르면, 상기 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 SIRS, 쇼크의 개시, 급성 폐 손상의 개시, ARDS, 급성 신상, 간, 심장 및 위장 손상을 포함하는 다기관 기능장애 증후군 및 사망의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
일 실시형태에 따르면, 상기 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크 및 내독혈증, 급성 또는 만성 췌장염, 단순 포진 감염 및 재활성화, 구순포진, 대상포진 감염 및 재활성화, 수두, 쉬겔라, 인유두종 바이러스, 자궁경부 종양, 급성 호흡기 질환을 포함하는 아데노바이러스 감염, 수두 감염, 예컨대 우두 및 천연두 및 아프리카 돼지 콜레라 바이러스의 치료 또는 예방에서 그리고 피부 또는 자궁경부 상피조직의 인유두종 바이러스 감염의 치료를 위해 특히 유용하다.
일 실시형태에 따르면, 상기 화합물 및 그들의 약제학적 조성물은 다양한 형태의 암, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병, NPM1c 돌연변이체 백혈병, 버킷 림프종, 다발성 골수종, T-세포 림프아구성 백혈병을 및 혼합 계열 백혈병 유전자(MLL)의 전위를 수반하는 다른 혈액학적 암을 포함하는 림프종; 고형 종양, 예컨대 간세포 암종, 교모세포종, 수모세포종, 신경아세포종, NUT 정중선 암종, 육종, 유방암, 직장결장, 폐암, 췌장암, 췌장 및 흉선(PanNETS 및 NETs)을 수반하는 것을 포함하는 신경내분비 종양, 및 머켈 세포 암종(MCC) 및 전립선 암; 골관절염 및 류마티스 관절염; 알츠하이머병; 및 HIV 감염의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
따라서 상기 기재한 임의의 특징은 상기 기재한 다른 특징과 조합될 수 있다는 것이 본 발명의 범주 내에서 상정된다. 또한 따라서 임의의 화합물을 제외하기 위해 또는 임의의 특징을 제거하기 위해 부정적인 단서가 추가될 수 있다는 것이 본 발명의 범주 내에서 상정된다.
정의
다음의 정의는 정의되는 용어를 명확하게 하지만, 제한하는 것을 의미하지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 특정 용어가 구체적으로 정의되지 않는다면, 이러한 용어는 불명확한 것으로 고려되어서는 안 된다. 오히려, 용어들은 그들의 허용되는 의미 내에서 사용된다.
본 명세서 전체적으로 사용되는 바와 같은, 바람직한 수의 원자, 예컨대 탄소 원자는, 예를 들어, 어구 "Cx -Cy 알킬"에 의해 표시될 것이며, 이는 구체화된 수의 탄소 원자를 함유하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 유사하게 용어는 다른 바람직한 용어 및 범위도 적용할 것이다. 따라서, 예를 들어, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 다양한 정도의 치환이 허용되는 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 지칭하며, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "저급 알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, n-뷰틸, tert-뷰틸, 아이소펜틸 및 n-펜틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알켄" 또는 "알켄일" 기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소를 지칭한다. 용어 "저급 알켄"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알켄을 지칭한다. 용어 "치환된 알켄"은 수소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 치환체 기, 예컨대 할로겐에 의해 대체된 알켄을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킨" 또는 "알킨일"기가 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소를 지칭한다. 용어 "저급 알킨"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킨을 지칭한다. 용어 "치환된 알킨"은 수소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 치환체 기, 예컨대 할로겐에 의해 대체된 알킨을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 다양한 정도의 치환이 허용되는 완전히 포화된 선택적으로 치환된 일환식, 이환식 또는 브릿지된 탄화수소 고리를 지칭한다. 바람직하게는, 고리는 3 내지 12원이고, 더 바람직하게는, 5- 내지 6-원이다. 본 명세서에서 사용하는 바와 같은 예시적인 "사이클로알킬"기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시"는 -ORa기를 지칭하며, 여기서 Ra는 본 명세서에 정의된 바와 같은 "알킬"이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 다양한 정도의 치환이 허용되는 선택적으로 하나 이상의 불포화 정도를 함유하고, 또한 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 일환식 또는 다환식 고리계를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N-옥사이드, 황 산화물 및 이산화물을 포함하는 질소, 산소, 또는 황 원자를 포함한다. 바람직하게는, 상기 고리는 3 내지 12원, 바람직하게는 5 또는 6원이며, 완전히 불포화되거나 또는 하나 이상의 불포화도를 가진다. 이러한 고리는 선택적으로 다른 복소환식 고리(들) 또는 사이클로알킬 고리(들) 중 하나 이상에 축합될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "복소환식"의 예는 테트라하이드로퓨란, 피란, 테트라하이드로피란, 1,4-다이옥산, 1,3-다이옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 몰폴린, 테트라하이드로티오피란 및 테트라하이드로티오펜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 다양한 정도의 치환이 허용되는 선택적으로 치환될 수 있는 단일 벤젠 고리 또는 축합된 벤젠 고리계를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아릴" 기의 예는 페닐, 벤질, 2-나프틸, 1-나프틸, 안트라센 및 페난트렌을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 바람직한 아릴 고리는 5- 내지 10원을 가진다. 용어 "아릴"은 또한 축합된 벤젠 고리계를 포함하며, 즉, 여기서 환식 탄화수소 또는 헤테로사이클(예를 들어, 사이클로헥산 또는 다이옥산 고리) 또는 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘)은 방향족 고리(아릴, 예컨대 벤젠고리)와 축합된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 다양한 정도의 치환이 허용되는 선택적으로 치환될 수 있는 일환식의 5 내지 7원 방향족 고리, 이러한 방향족 고리 중 둘을 포함하는 축합된 이환식 방향족 고리계 또는 축합된 이환식 고리계를 지칭하며, 즉, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클(예를 들어, 사이클로헥산 또는 다이옥산 고리)는 헤테로아릴고리와 축합된다. 바람직하게는, 헤테로아릴 고리는 5- 내지 10원을 함유한다. 이들 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황 및/또는 산소 원자를 함유한다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 질소, 1 내지 3개의 산소 또는 1 또는 2개의 황 원자를 함유한다. N-옥사이드, 황 산화물 및 이산화물은 허용 가능한 헤테로원자 치환이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴" 기의 예는 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 아이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조퓨란, 벤조옥사졸, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘 및 피라졸로피리미딘을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 분지쇄 또는 직쇄 "할로알킬"기의 예는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸 및 t-뷰틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "할로알킬"은 퍼플루오로알킬기, 예컨대, -CF3로서 이러한 치환체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "설프하이드릴"은 -SH 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "티오알콕시"는 -SRa기를 지칭하며, 여기서 Ra는 본 명세서에 정의된 바와 같은 "알킬"이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "카복시아미도"는 -NH-C(O)-W를 지칭하되, W는 수소이거나 또는 비치환 또는 치환된 알킬, 알켄, 알킨, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아민"은 그의 보통의 의미로 제공되며, 1차, 2차 및 3차 아민을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미도"는 화학식 -C(O)NR'R''의 기를 지칭하되, R' 및 R''는 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이거나, 또는 R' 및 R''은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "설프아미도"는 -SO2NR'R'' 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "선택적으로 치환된" 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환체(또는 치환) 기는 다음의 기 또는 이들의 표시된 서브세트로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다: 저급(C1-C6) 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 복소환식, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 다이아릴알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 옥소, 옥사, 카본일(--C(O)), 카복시에스터(--C(O)OR), 카복스아미도 (--C(O)NH2), 카복시, 아실옥시, -H, 할로, -CN, --NO2, --N3, --SH, --OH, --C(O)CH3, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리딘일, 티오펜, 퓨란일, 인돌, 인다졸, 에스터, 아마이드, 포스폰산염, 포스폰산, 인산염, 포스포르아마이드, 설폰산염, 설폰, 황산염, 설폰아마이드, 카밤산염, 유레아, 티오유레아 및 티오아마이드, 티오알킬. 선택적으로 치환된 기는 비치환(예를 들어, --CH2CH3), 완전히 치환(예를 들어, --CF2CF3), 일치환(예를 들어, --CH2CH2F) 또는.완전히 치환과 일치환 사이의 어느 수준(예를 들어, --CH2CF3)으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 약제학적 조성물의 제형의 다른 성분과 양립 가능한담체(들), 희석제(들), 부형제(들) 또는 본 발명의 화합물의 염 형태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적 조성물"은 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합되는 본 발명의 화합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 그들을 제조 및 상업적 목적에 적합하게 만들기 위한 환경 조건에 대한 환정성 정도를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "유효량", "치료량" 및 "유효 용량"은 약학적 또는 치료적 효과를 유발하는 데 충분하고, 따라서 장애의 효과적인 예방 또는 치료를 야기하는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 장애의 치료는 장애의 개시 또는 진행을 지연시키거나 또는 예방할 뿐만 아니라 장애와 관련된 증상의 개시 또는 진행을 지연시키거나 또는 예방함으로써 분명해질 수 있다. 장애의 치료는 또한 증상의 감소 또는 제거, 장애 진행의 반전뿐만 아니라 환자의 웰빙에 대한 임의의 다른 기여에 의해 분명해질 수 있다. 유효 용량은 환자의 병태, 장애 증상의 중증도 및 약제학적 조성물이 투여되는 방식과 같은 인자에 따라 다를 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "프로드러그"는 본 발명의 화합물의 유사체 부류를 포함하는 것으로 의도되되, 대사적으로 불안정한 모이어티가 이용 가능한 NH, C(O)H, COOH, C(O)NH2, OH 또는 SH 작용기를 통해 본 발명의 상기 화합물에 부착된다. 프로드러그-형성 모이어티는 대사 과정에 의해 제거되고 생체 내에서 유리 NH, C(O)H, COOH, C(O)NH2, OH 또는 SH 기를 갖는 활성 화합물을 방출한다. 프로드러그는 용해도 및/또는 소수성, 위장관 내 흡수, 생체이용 가능성, 조직 침투 및 클리어런스 속도로서 화합물의 이러한 약동학적 특성을 조절하는 데 유용하다. 이러한 프로드러그의 설계 및 제조는 당업자에게 공지되어 있고, 하기에 기재되며, 다양한 형태의 프로드러그는 당업계에 잘 공지되어 있고 하기에 기재된다:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch. 31 (Academic Press, 1996).
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); 33.
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); 및
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
상기 참고문헌은 특히 프로드러그의 설명에 대해서와 같이 본 명세서에 참고로 포함된다.
생물학적 분석
다음의 시험관내 분석을 사용하여 브로모도메인과 상호작용하고/하거나 MV4-11 급성 골수성 백혈병 세포의 성장을 저해하는 본 발명의 화합물의 활성을 결정하였다. 브로모도메인 분석을 위한 대표적인 데이터를 표 3에 요약함으로써, 본 발명의 화합물의 효용에 대한 근거를 제공한다. 추가적으로, 특정 화합물은 이하에 기재하는 바와 같이 MV4-11 세포 기반 분석에서 활성을 가졌다.
브로모도메인 분석
브로모도메인 분석을 수행하여 특정 화합물과 브로모도메인 사이의 상호작용을 측정하였다. BRD4에 대한 화합물의 직접적 활성을 측정하기 위해, 본 발명의 브로모도메인 저해제의 해리 상수(Ki 값)를 생물리학적 결합 분석, 브로모스캔(BROMOscan)(상표명)(캘리포니아주 샌디에이고에 소재한 디스커버알엑스(DiscoveRx)), 본래 키나제에 대해 개발된 변형된 파지-디스플레이 시스템(Nat Biotechnol. 2005 Mar;23(3):329-36)을 이용하여 얻었다.
디스커버 알엑스로부터의 브로모스캔 프로토콜에 따라 분석을 수행하였다. 간략하게, T7 파지의 융합 캡시드 단백질로서 발현된 BRD4 브로모도메인을 고체상에 대한 아세틸화된 펩타이드 리간드에 결합하였고, 경쟁 결합을 수행하였다. 브로모도메인을 나타내는 T7 파지 균주를 BL21 균주로부터 유래된 이콜라이(E. coli) 숙주 내 24-웰 차단과 동시에 성장시켰다. 이콜라이를 대수증식기까지 성장시키고 나서, 냉동 저장액으로부터의 T7 파지로 감염시키고(감염 다중도 = 0.4), 용해까지 32℃ 에서 진탕시키면서 인큐베이션시켰다(90 내지 150분). 용해물을 원심분리시키고(5,000 x g) 여과시켜(0.2㎛) 세포 파편을 제거하였다. 스트렙타비딘-코팅 자기 비드를 실온에서 30분 동안 바이오틴일화된 소분자 또는 아세틸화된 펩타이드 리간드로 처리하여 브로모도메인 분석을 위한 친화도 수지를 생성하였다. 리간드 비드를 과량의 바이오틴으로 차단하고 나서, 차단 완충제(씨블록(SeaBlock)(피어스(Pierce)), 1% BSA, 0.05% 트윈(Tween) 20, 1mM DTT)로 세척하여 비결합 리간드를 제거하고 비특이적 파지 결합을 감소시켰다. 1x 결합 완충제(17% 씨블록, 0.33x PBS, 0.04% 트윈 20, 0.02% BSA, 0.004% 아자이드나트륨, 7.4mM DTT) 중에서 브로모도메인, 리간드 친화도 비드, 및 시험 화합물을 조합함으로써 결합 반응을 구성하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에서 1000X 저장액으로서 제조하고, 후속적으로 모노에틸렌 글리콜(MEG) 중에서 1:10으로 희석시켜 선별 농도의 100X로 저장액을 생성하였다(얻어진 저장 용액은 10% DMSO/90% MEG임). 이어서, DMSO 및 MEG의 최종 농도가 각각 0.1% 및 0.9%가 되도록 화합물을 분석에 직접적으로 희석시켰다. 최종 용적 0.135㎖로 폴리스티렌 96웰 플레이트에서 모든 반응을 수행하였다. 분석 플레이트를 1시간 동안 진탕시키면서 실온에서 인큐베이션시키고 나서, 친화도 비드를 세척 완충제(1x PBS, 0.05% 트윈 20)를 이용하여 세척하였다. 이어서, 비드를 용리 완충제(1x PBS, 0.05% 트윈 20, 2μM 비바이오틴일화된 친화도 리간드) 중에서 재현탁시키고 나서, 30분 동안 진탕시키면서 실온에서 인큐베이션시켰다. 용리액 중의 브로모도메인 농도를 qPCR에 의해 측정하였다. 데이터를 0 내지 10μM 범위의 11 화합물 농도에서 수집하였다. 이어서, Kd 값은 힐 방정식(Hill equation)(힐 기울기를 -1로 설정함) 및 레벤버그-말쿼트(Levenberg-Marquardt)알고리즘을 이용하는 비선형 최소 제곱 적합도를 이용하여 생성한 표준 용량 곡선으로부터 유도되었다.
반응 = 배경 + 신호 - 배경/1 + (Kd 힐 기울기/용량 힐 기울기)
데이터를 상대적 활성으로서 표 3에서 보고하되, 100nM 미만의 Kd는 (+++)로 나타내고, 100nM 내지 1μM의 Kd는 (++)로 나타내며, 그리고 1μM 초과 내지 10μM의 Kd 는 (+)로 나타낸다.
Figure pct00027
시험관내 세포 생존도
본 발명의 브로모도메인 저해제의 활성을 추가로 특성규명하기 위해, MV4-11 세포를 이용하여 세포 생존도 분석을 수행하였다. 이전에, MLL-AF4 염색체 전위를 함유하는 급성 골수성 백혈병 세포주인 MV4-11 세포주는 BET 저해제에 대해 민감한 것으로 나타났다(Nature. 2011 Oct 2;478 (7370):529-33). 본 발명자들은 이 세포주에서 BET 저해제에 대한 짧은 노출 후에 MYC 유전자 발현의 완전한 억제를 독립적으로 확인하였다(도 1).
MV4-11 급성 골수성 백혈병 세포(버지니아주 매너서스에 소재한 미국 미생물 보존센터)를 대략 30,000개 세포/웰에서 10% 소태아 혈청(FBS)으로 보충한 RPMI-1640 배지를 함유하는 96-웰 깨끗한 바닥 분석 플레이트에 첨가하고 나서, 24시간 동안 37℃에서 5% CO2 및 95% 습도로 인큐베이션시켰다. 배경 형광 신호를 측정하기 위해 세포를 함유하지 않는 대조군 웰을 인큐베이션시켰다. 시험 화합물을 10 내지 20μM에서 용해시키고 나서, DMSO 중에서 2배 희석시켜 화합물 용액의 작업 용액을 생성하였다. 작업 저장 용액의 분취액을 후속적으로 기본 RPMI-1640 배지에서 100배 희석시키고, 이어서, 세포를 함유하는 분석 플레이트에 추가로 10배 희석시켜 0.04μM 내지 20μM 범위의 10가지 시험 농도를 제공하였다. 72시간 노출 후에, 세포 생존도를 셀타이터-블루(CellTiter-Blue)(등록상표)(위스콘신주 매디슨에 소재한 프로메가(Promega))를 이용하여 측정하여, 4-모수 용량 반응 모델을 이용해서 50% 성장 저해를 초래하는 화합물 농도인 GI50을 계산하였다.
용량 반응 곡선의 생성 전에, 데이터는 세포가 없는 대조군 값을 이용하여 차감한 배경이었고(평균 +/- 표준 편차) 그리고 시험 화합물의 형광 값 대 Log10 농도를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 이용하여 플롯팅하였다. 이어서, 얻어진 S자형 곡선을 그래프에 적합화시키고 나서, IC50 값을 다음의 식: 4(PL) F(x) = (A-D)/ (1 + (x/c)B + D를 이용하는 4모수(4PL) 알고리즘을 이용하여 계산하였고, 여기서, A = 더 낮은 점근선(기준 반응), D = 상점근(최대 반응), C = A와 D 사이의 중간에 반응을 유발하는 약물 농도, B = 곡선의 기울기이다.
특정 본 발명의 화합물은 1μM 미만의 GI50 값을 가졌고, 일부 화합물은 1μM 내지 20μM의 GI50 값을 가지며, 다른 화합물은 20μM 초과의 GI50 값을 가지는데, 이는 MV4;11 세포의 성장을 저해하는 본 발명의 화합물의 효능 범위를 나타낸다.
관찰된 특정 약학적 반응은 선택한 특정 활성 화합물 또는 약제학적 담체가 존재하는지의 여부뿐만 아니라 사용한 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 그리고 의존해서 다를 수 있고, 이러한 예상된 변형 또는 결과의 차이는 본 발명의 실행에 따라 상정된다.
화합물의 제조를 위한 일반적 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 합성을 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 화합물의 합성을 위한 방법을 추가로 제공한다. 상기 화합물은 용이하게 입수 가능한 출발 물질 및 시약을 이용하여 이하에 기재되는 방법에 따라 제조할 수 있다. 이들 반응에서, 당업자에게 그 자체가 공지되어 있지만 본 명세서에서 상세하게 기재되어 있지 않은 변형이 사용될 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 본 발명의 화합물을 생성하는 다양한 수단이 존재한다는 것을 인식할 것이다. 표 1 및 2에서 주목하는 특정, 선택 화합물과 관련된 것을 포함하는 예시적인 합성 방법은 본 명세서에서 제시된 바와 같다.
전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다를 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
유기 합성 분야의 당업자는 취약한 모이어티, 예컨대 C(O)OH, C(O) 및 C(O)H, NH, C(O)NH2, OH 및 SH 모이어티가 필요하다면 보호 및 탈보호될 수 있다는 것을 이해한다. C(O)OH 모이어티에 대한 보호기는 알릴, 벤조일메틸, 벤질, 벤질옥시메틸, tert-뷰틸, 에틸, 메틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. C(O) 및 C(O)H 모이어티에 대한 보호기는 1,3-다이옥실케탈, 다이에틸케탈, 다이메틸케탈, 1,3-다이티아닐케탈, O-메틸옥심, O-페닐옥심 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. NH 모이어티에 대한 보호기는 아세틸, 벤조일, 벤질 (페닐메틸), 벤질리덴, 벤질옥시카본일(Cbz), tert-뷰톡시카본일(Boc), 3,4-다이메톡시벤질옥시카본일, 다이페닐메틸, 다이페닐포스포릴, 폼일, 메탄설폰일, 파라-메톡시벤질옥시카본일, 페닐아세틸, 프탈로일, 숙신일, 트라이클로로에톡시카본일, 트라이에틸실릴, 트라이플루오로아세틸, 트라이메틸실릴, 트라이페닐메틸, 트라이페닐실릴, 파라-톨루엔설폰일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
OH 및 SH 모이어티에 대한 보호기는 아세틸, 알릴, 알릴옥시카본일, 벤질옥시카본일(Cbz), 벤조일, 벤질, tert-뷰틸, tert-뷰틸다이메틸실릴, tert-뷰틸다이페닐실릴, 3,4-다이메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질옥시카본일, 1,1-다이메틸-2-프로펜일, 다이페닐메틸, 메탄설폰일, 메톡시아세틸, 4-메톡시벤질옥시카본일, 파라-메톡시벤질, 메톡시카본일, 메틸, 파라-톨루엔설폰일, 2,2,2-트라이클로로에톡시카본일, 2,2,2-트라이클로로에틸, 트라이에틸실릴, 트라이플루오로아세틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시카본일, 2-트라이메틸실릴에틸, 트라이페닐메틸, 2-(트라이페닐포스포니오)에톡시카본일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
보호기의 논의는 문헌[T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York (1999)]에서 제공된다.
실시예
본 발명은 이제 다음의 예시적인 실시예를 참고로 하여 추가로 기재될 것이며, 이때 달리 언급되지 않는 한: (i) 온도는 섭씨(℃)로 주어지고; 작업은 실온(RT) 또는 주위 온도에서, 즉, 18 내지 25℃의 범위에서 수행되며; (ii) 유기 용액은 달리 언급되지 않는 한 무수 황산나트륨 또는 황산 마그네슘으로 건조되고; 유기 용매의 증발은 감압 하에 회전 증발기를 이용하여 수행되며; (iii) 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 플레이트 상에서 수행되며; (iv) 일반적으로, 반응 과정에 TLC 또는 액체 크로마토그래피/질량 분석법(LC/MS)이 이어지고, 반응 시간은 단지 예시를 위해 주어지며; (v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가지며; (vi) 수율은 단지 예시를 위해 제공되고, 반드시 성실한 공정 개발에 의해 얻을 수 있는 것은 아니며; 더 많은 물질이 ㅣ필요하다면 제조는 반복되고; (vii) 제공될 때, NMR 데이터는 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이며, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 주어지고, 표시된 용매 중에서 얻어지며; (viii) 화학 기호는 그들의 보통의 의미를 가지고; (ix) 주어진 화합물에 부여된 명명법이 본 명세서에 도시된 화합물 구조에 상응하지 않는다면, 구조식으로 조절할 것이고; (x) 용매 비는 용적:용적(v/v) 용어로 주어진다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 이하에 제시하는 바와 같이 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 브로모아닐린(1 또는 6), 보론산(4), 아민(10) 및 알킬화 및 아실화 시약(11)은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 열 조건 하에 브로모아닐린(1)과 다이알킬 말로네이트(2)의 반응은 화합물(3)을 생성할 것이며, 이어서, 이는 스즈키 반응 조건 하에서 적절한 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산(4)으로 처리되어 화합물 5를 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물 5는 열 조건 하에서 적절하게 치환된 아닐린(6)을 다이알킬 말로네이트(2)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물(5)은 후속적으로 폴리인산(PPA)과 함께 가열함으로써 4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체(7)를 생성하도록 고리화될 수 있다. 4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온(7)의 POCl3과의 반응은 대응하는 다이클로로 화합물(8)을 생성할 것이고, 수성 HCl에 의한 화합물(8)의 후속적 처리는 화합물 9를 생성할 것이다. 적절한 아민, R1-L2-NH-R2(10)을 이용한 화합물 9의 처리는 대응하는 아민(화학식 II)을 생성할 것이며, 여기서 각각의 변수는 앞서 정의한 바와 같다. 화학식 II의 화합물은 추가로 유도체화되어 당업자에게 공지된 방법에 따라 적합한 종, X-L3-R6 (11)에 의한 알킬화에 의해 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있고, 여기서 L3 및 R6 은 앞서 정의한 바와 같고, X는 이탈기를 나타낸다.
반응식 1
Figure pct00028
반응식 2는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 대안의 합성 경로를 설명한다. 6-브로모-4-클로로퀴놀린-2(1H)-온(12)은 반응식 1에서 화합물 9를 제조하기 위해 다음의 합성 단계에 의해 제조할 수 있다. 화합물 12는 요오드화메틸로 처리되어 화합물 13을 제조할 수 있고, 이는 이어서, 스즈키 반응 조건 하에 적절한 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산(4)으로 처리되어 화합물 14를 수득할 수 있다. 적절한 아민(10)에 의한 화합물 14의 알킬화는 대응하는 아미노 유도체(화학식 II)를 생성할 것이고, 이는 적절한 알킬화 또는 아실화 시약(11)을 처리함으로써 추가로 유도체화되어 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 2
Figure pct00029
합성 실시예
실시예 1 내지 4 를 실시예 5(이하)에 대해, 단계 3에서 적절한 하이드라진으로 1-메틸-1-페닐하이드라진을 대체하고 적절한 4-(4-클로로-2-메톡시퀴놀린으로 4-(4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)-3,5-다이메틸아이소옥사졸을 대체해서 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 5. 6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-4-(2- 메틸 -2- 페닐하이드라진일 )-퀴놀린-2(1H)-온.
Figure pct00030
단계 1. 6- 브로모 -4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 .
Figure pct00031
0℃에서, DCM(20㎖) 중의 6-브로모-4-클로로퀴놀린-2(1H)-온(1.8g, 6.96m㏖)의 교반 용액에 Ag2CO3(1.92g, 6.96 mmo) 및 MeI(1.09g, 7.66m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 H2O를 이용하여 중단시켰다. 층을 분리시키고 나서, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린(2)(1.4 g)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 272.1/274.1.
단계 2. 4-(4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)-3,5- 다이메틸아이소옥사졸 .
Figure pct00032
N2 분위기 하에 90℃에서, MeCN/다이옥산/H2O (12/12/4㎖) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린(1.4g, 5.13m㏖), (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)보론산(860㎎, 6.15m㏖)의 혼합물에 K2CO3(2.0g, 15.38m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(400㎎, 0.51m㏖)을 첨가하였다. 90℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)-3,5-다이메틸아이소옥사졸(4)(1.2g, 81%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M +2) 289.2/291.2.
단계 3. 4-(2- 메톡시 -4-(2- 메틸 -2- 페닐하이드라진일 )퀴놀린-6-일)-3,5- 다이메틸아이소옥사졸 .
Figure pct00033
N2 분위기 하에 90℃에서, 다이옥산(1㎖) 중의 4-(4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)-3,5-다이메틸아이소옥사졸(110㎎, 0.38m㏖), 1-메틸-1-페닐하이드라진(53㎎, 0.42m㏖)의 혼합물에 Pd2(dba)3(35.2㎎, 0.038m㏖), 잔트포스(33g, 0.057m㏖) 및 t BuOK (128㎎, 1.14m㏖)를 첨가하였다. 90℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 4-(2-메톡시-4-(2-메틸-2-페닐하이드라진일)퀴놀린-6-일)-3,5-다이메틸아이소옥사졸(4)(31㎎, 21%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 375.2.
단계 4. 6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-4-(2- 메틸 -2- 페닐하이드라진일 )퀴놀린-2(1H)-온.
N2 분위기 하에 120℃에서, DMF(0.5㎖) 중의 메틸 4-(2-메톡시-4-(2-메틸-2-페닐하이드라진일)퀴놀린-6-일)-3,5-다이메틸아이소옥사졸(31㎎, 0.09m㏖)의 교반 용액에 LiCl(36 ㎎, 0.9m㏖) 및 TsOH.H2O(180㎎, 0.9m㏖)를 첨가하였다. 120℃에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 반응 혼합물을 EA와 H2O로 분리시켰다. 층을 분리시키고 나서, 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 잔사를 R.P. HPLC(C18, 0.1% 폼산과 함께 H2O 중의 0 내지 90% 아세토나이트릴)에 의해 정제하여 6-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(2-메틸-2-페닐하이드라진일)퀴놀린-2(1H)-온(10.7㎎, 36%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 361.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 6 내지 107 은 적절한 하이드라진 및 클로로퀴놀린을 대체해서 실시예 5와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 108. 4-(3- 클로로벤질아미노 )-6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)퀴놀린-2(1H)-온).
Figure pct00034
실시예 170에 약술한 것과 유사한 절차에 따라, 6-브로모-4-(3-클로로벤질아미노)퀴놀린-2(1H)-온(30㎎, 0.08m㏖) 및 3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일보론산(23㎎, 0.16m㏖)으로부터 백색 고체로서 4-(3-클로로벤질아미노)-6-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)퀴놀린-2(1H)-온(7㎎, 23%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 380.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41- 7.30 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 109 내지 155 는 실시예 108과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 156. (R)-6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-4-((1- 페닐에틸 )아미노)퀴놀린-2(1H)-온.
실시예 170과 유사한 절차를 따르지만, 벤질아민을 (R)-(+)-α-메틸벤질아민으로 대체하여, 목적으로 하는 생성물을 크림색 고체로서 얻었다(11㎎). δH (DMSO-d6, 400 MHz) 10.85 (s, 1 H, NH), 8.22 (s, 1 H, Ar), 7.45 (d, 1 H, J = 8.4, Ar), 7.42-7.27 (m, 5 H, Ar), 7.24 (t, 1 H, J = 6.4, NH), 7.14 (d, 1 H, J = 8.4, Ar), 5.09 (s, 1 H, CH), 4.67 (t, 1 H, J = 6.4, CH), 2.43 (s, 3 H, Me), 2.27 (s, 3 H, Me), 1.56 (d, 3 H, J = 6.4, CHMe).
실시예 157 내지 159 는 실시예 156과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 160. 4-( 벤질아미노 )-6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)- N,N - 다이메틸 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복스아마이드.
Figure pct00036
단계 1. 메틸 5-아미노-2- 브로모벤조에이트 (1).
Figure pct00037
MeOH (50㎖) 중의 5-아미노-2-브로모벤조산(10.8g, 50m㏖)의 교반 용액에 SOCl2(18㎖)를 첨가하였다. 50℃에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 에틸 아세테이트(50㎖)와 H2O(50㎖)로 나누었다. 층을 분리시키고 나서, 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 얻어진 조질의 생성물 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트(1)(11.5g, 100%)을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 230.1/232.1.
단계 2. 메틸 2- 브로모 -5- (3-에톡시-3-옥소프로판아미도)벤조에이트 (2).
Figure pct00038
THF(150㎖) 중의 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트(11.5g, 50m㏖) 및 TEA (20.5㎖, 150m㏖)의 용액에 0℃에서 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(11.3g, 75m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3를 이용하여 중단시키고, 층을 분리시키고 나서, 수층을 에틸아세테이트(50㎖ X3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 얻어진 조질의 생성물 메틸 2-브로모-5-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)벤조에이트(2)(12.9g, 75%)를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+1) 344.0/346.0.
단계 3. 메틸 6- 브로모 -4- 하이드록시 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -7- 카복실레이트 (3).
Figure pct00039
PPA(24.5 g) 중의 메틸 2-브로모-5-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)벤조에이트(2)(5g, 14.5m㏖)의 혼합물을 130℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 나서, 새로 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 6-브로모-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실레이트(3)(5g, 정량적 수율)를 제공하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 298.1/300.1.
단계 4. 메틸 6- 브로모 -2,4- 다이클로로퀴놀린 -7- 카복실레이트 (4).
Figure pct00040
POCl3(25㎖) 중의 메틸 6-브로모-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실레이트(3)와 그의 이성질체(4.3g, 14.5m㏖)의 혼합물을 130℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 나서, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-7-카복실레이트(4)(238㎎, 5%)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 334.0/336.0.
단계 5. 메틸 6- 브로모 -4- 클로로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -7- 카복실레이트 (5).
Figure pct00041
다이옥산(5㎖) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-7-카복실레이트(4)(238㎎, 0.71m㏖)의 현탁액에 6N HCl(5㎖)을 첨가하였다. 100℃에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 나서, 에틸아세테이트(30㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 6-브로모-4-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실레이트(5)(128㎎, 57%)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 316.0/318.0.
단계 6. 메틸 4-( 벤질아미노 )-6- 브로모 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -7- 카복실레이트 (6).
Figure pct00042
DMSO (2㎖) 중의 메틸 6-브로모-4-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실레이트(5)(128㎎, 0.4m㏖)의 용액에 벤질 아민(86㎎, 0.8m㏖)을 첨가하였다. 120℃에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 물로 희석시키고, 에틸아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 4-(벤질아미노)-6-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실레이트(6)(150㎎, 97%)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 387.0/389.0.
단계 7. 메틸 4-( 벤질아미노 )-6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실레이트(7).
Figure pct00043
N2 분위기 하에, 다이옥산/H2O(2㎖/0.05㎖) 중의 메틸 4-(벤질아미노)-6-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실레이트(6)(150㎎, 0.39m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 .DCM(32㎎, 0.039m㏖), K2CO3(161㎎, 1.17m㏖) 및 3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일보론산(71㎎, 0.5m㏖)을 첨가하였다. 100℃에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 냉각시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 4-(벤질아미노)-6-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실레이트(7)(109㎎, 69%)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 404.4.
단계 8. 4-( 벤질아미노 )-6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -7-카복실산(8).
Figure pct00044
MeOH/THF/H2O (2㎖/2㎖/0.5㎖) 중의 메틸 4-(벤질아미노)-6-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실레이트(7)(109㎎, 0.09m㏖)의 용액에 NaOH(11㎎, 0.27m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 pH 대략 1로 1N HCl에 의해 산성화시켰다. 85% DCM/IPA(10㎖*3)로 추출하고 나서, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 잔사를 4-(벤질아미노)-6-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실산(8)(105㎎, 정량적 수율)을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 LC-MS (ESI): m/z (M+1) 390.2.
단계 9. 4-( 벤질아미노 )-6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)- N,N - 다이메틸 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복스아마이드.
DMF(2㎖) 중의 4-(벤질아미노)-6-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실산(8)(36㎎, 0.09m㏖)의 용액에 다이메틸아민 HCl 염(9㎎, 0.11m㏖), DIEA(36㎎, 0.27m㏖) 및 HBTU(51㎎, 0.135m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 중단시키고 나서, 에틸아세테이트(10㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 잔사를 분취 HPLC(C18, 0.1% 폼산과 함께 H2O 중의 0 내지 90% 아세토나이트릴)에 의해 정제하여 4-(벤질아미노)-6-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N,N-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복스아마이드 T1-53(9)(7㎎, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 417.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 161: 4 -( 벤질아미노 )-6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복스아마이드.
Figure pct00045
4-(벤질아미노)-6-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복스아마이드(4㎎, 11%)를 4-(벤질아미노)-6-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실산(35㎎, 0.09m㏖) 및 NH4Cl(15㎎, 0.27m㏖)을 통해 실시예 160에 약술한 바와 유사한 절차에 따라 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 389.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 6H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 5.21 (s,1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 162. 4-( 벤질아미노 )-6,7-비스(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 .
Figure pct00046
단계 1. 4-( 벤질아미노 )-6,7- 다이브로모퀴놀린 -2(1H)-온.
Figure pct00047
4-(벤질아미노)-6,7-다이브로모퀴놀린-2(1H)-온(20㎎, 24%)을 3,4-다이브로모아닐린(3.5g, 14m㏖) 및 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(3.2g, 21m㏖)로부터 출발하여 실시예 160에 약술한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2/M+4) = 406.9/408.9/410.9.
단계 2. 4-( 벤질아미노 )-6,7-비스(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)퀴놀린-2(1H)-온.
4-(벤질아미노)-6,7-비스(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)퀴놀린-2(1H)-온(9㎎, 40%)을 4-(벤질아미노)-6,7-다이브로모퀴놀린-2(1H)-온(8a, 20㎎, 0.05m㏖) 및 3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일보론산(18㎎, 0.125m㏖)으로부터 출발해서 실시예 160에 약술한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 441.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18- 1.85 (m, 12H).
실시예 163. 4-(3- 클로로벤질아미노 )-6-(피리딘-3-일)퀴놀린-2(1H)-온.
Figure pct00048
단계 1. 6- 브로모 -4-(3- 클로로벤질아미노 )퀴놀린-2(1H)-온.
Figure pct00049
6-브로모-4-(3-클로로벤질아미노)퀴놀린-2(1H)-온(1.3g, 40%)을 4-다이브로모아닐린(10g, 60m㏖) 및 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(10.8g, 72m㏖)로부터 출발해서 상기 제시한 것과 유사한 절차에 따라 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 381.2/383.2.
단계 2. 4-(3- 클로로벤질아미노 )-6-(피리딘-3-일)퀴놀린-2(1H)-온.
4-(3-클로로벤질아미노)-6-(피리딘-3-일)퀴놀린-2(1H)-온(7㎎, 16%)을 6-브로모-4-(3-클로로벤질아미노)퀴놀린-2(1H)-온(70㎎, 0.12m㏖) 및 피리딘-3-일보론산(47㎎, 0.24m㏖)으로부터 출발해서 상기 약술한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 362.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m,1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 164. 4-(3- 클로로벤질아미노 )-6-(5- 메톡시피리딘 -3-일)퀴놀린-2(1H)-온.
Figure pct00050
4-(3-클로로벤질아미노)-6-(5-메톡시피리딘-3-일)퀴놀린-2(1H)-온(13㎎, 24%)을 6-브로모-4-(3-클로로벤질아미노)퀴놀린-2(1H)-온(50㎎, 0.14m㏖) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 피리딘(70㎎, 0.28m㏖)으로부터 출발해서 상기 약술한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 392.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H).
실시예 165. 4-(3- 클로로벤질아미노 )-6-(2- 메톡시피리딘 -3-일)퀴놀린-2(1H)-온.
Figure pct00051
4-(3-클로로벤질아미노)-6-(2-메톡시피리딘-3-일)퀴놀린-2(1H)-온(13㎎, 18%)을 6-브로모-4-(3-클로로벤질아미노)퀴놀린-2(1H)-온(70㎎, 0.19m㏖) 및 2-메톡시피리딘-3-일보론산(59㎎, 0.38m㏖)으로부터 출발해서 상기 약술한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 392.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 8.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).
실시예 166: 4 -(3- 클로로벤질아미노 )-6-(피리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온.
Figure pct00052
4-(3-클로로벤질아미노)-6-(피리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온(7㎎, 10%)을 6-브로모-4-(3-클로로벤질아미노)퀴놀린-2(1H)-온(70㎎, 0.19m㏖) 및 피리딘-4-일보론산(95㎎, 0.77m㏖)으로부터 출발해서 실시예 170과 유사한 절차에 따라 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 362.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 167. 4 -(3- 클로로벤질아미노 )-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-2(1H)-온.
Figure pct00053
4-(3-클로로벤질아미노)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2(1H)-온(8㎎, 27%)을 6-브로모-4-(3-클로로벤질아미노)퀴놀린-2(1H)-온(30㎎, 0.08m㏖) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일보론산(21㎎, 0.16m㏖)로부터 실시예 170에서 약술한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 365.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
실시예 168. 4 -(3- 클로로벤질아미노 )-6- 페닐퀴놀린 -2(1H)-온.
Figure pct00054
4-(3-클로로벤질아미노)-6-페닐퀴놀린-2(1H)-온(7㎎, 28%)을 6-브로모-4-(3-클로로벤질아미노)퀴놀린-2(1H)-온(25㎎, 0.07m㏖) 및 페닐보론산(17㎎, 0.14m㏖)으로부터 실시예 170에서 약술한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 361.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.42- 7.30 (m, 5H), 5.19 (s, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 169. 6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-8- 플루오로 -4-(2- 플루오로벤질아미노 )퀴놀린-2(1H)-온.
Figure pct00055
단계 1. 6- 브로모 -4-(3- 클로로벤질아미노 )-8- 플루오로퀴놀린 -2(1H)-온.
Figure pct00056
6-브로모-4-(3-클로로벤질아미노)-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온(1.35 g)을 4-브로모-2-플루오로아닐린(5.0g, 26.3m㏖) 및 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(4.7g, 31.6m㏖)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 381.2/383.2.
단계 2. 6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-8- 플루오로 -4-(2- 플루오로벤질아미노 )퀴놀린-2(1H)-온.
6-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-8-플루오로-4-(2-플루오로벤질아미노)퀴놀린-2(1H)-온(12㎎, 20%)을 6-브로모-4-(3-클로로벤질아미노)-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온(60㎎, 0.16m㏖) 및 3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일보론산(33㎎, 0.24m㏖)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 398.5/400.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.49 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 170. 4-( 벤질아미노 )-6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)퀴놀린-2(1H)-온.
Figure pct00057
단계 1. N1,N3 - 비스(4-브로모페닐)말론아마이드 .
Figure pct00058
4-브로모아닐린(20m㏖, 3.44g, 2 eq.) 및 다이에틸말로네이트(10m㏖, 1.60g, 1 eq.)를 150℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 나서, 에탄올로 희석시키고, 여과시켜 회색 고체로서 생성물을 제공하였다(1.10g, TLC. 100% EtOAc). δH (DMSO-d6, 400 MHz) 10.32 (s, 2 H, 2 x NH2), 7.58 (d, 4 H, J = 9.6, Ar), 7.51 (d, 4 H, J = 9.6, Ar), 3.48 (s, 2 H, CH2); δC (DMSO-d6, 100 MHz) 165.9, 138.7, 132.0, 121.4, 115.4, 46.4.
단계 2. N1,N3 - 비스(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일) 페닐) 말론아마이드 .
Figure pct00059
단계 1(0.50m㏖) 및 아이소옥사졸 보론산(1.08m㏖, 2.2 eq.)로부터의 화합물을 톨루엔/EtOH(8㎖/8:2) 중에서 용해시켰다. 2M Na2CO3(1.47m㏖, 735㎕, 3 eq.) 및 팔라듐 테트라키스(0.098m㏖, 113㎎,20㏖%)를 첨가하고 나서, 90℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 나서, EtOAc와 H2O로 나누었다. 유기 부분을 H2O, 포화 NaCl로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켰다. 구배 칼럼 크로마토그래피는 황색 고체로서 생성물(117㎎,TLC. 1:1/Hex:EtOAc)을 제공하였다. δH (CDCl3, 400 MHz) 9.25 (s, 2 H, 2 x NH2), 7.66 (d, 4 H, J = 8.6, Ar), 7.23 (d, 4 H, J = 8.6, Ar), 3.61 (s, 2 H, CH2), 2.39 (s, 3 H, Me), 2.56 (s, 3 H, Me).
단계 3. 6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-4- 하이드록시퀴놀린 -2(1H)-온의 제조.
Figure pct00060
단계 2(117㎎)로부터의 화합물을 폴리인산(585㎎, 중량으로 5 eq.)으로 처리하고 나서, 140℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 나서, H2O로 희석시키고, 초음파 처리한 다음, 여과시켜 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(65㎎,TLC. 5% MeOH/EtOAc)을 제공하였다. δH (DMSO-d6, 400 MHz) 11.43 (br s, 1 H, OH), 11.30 (s, 1 H, NH), 7.70 (s, 1 H, Ar), 7.51 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6, Ar), 7.35 (d, 1 H, J = 8.4, Ar), 5.77 (s, 1 H, CH), 2.40 (s, 3 H, Me), 2.22 (s, 3 H, Me).
단계 4. 4- 클로로 -6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)퀴놀린-2(1H)-온의 제조.
Figure pct00061
화합물 단계 3(0.156m㏖, 40㎎)을 NEt3(0.469m㏖, 65㎕, 3 eq.), POCl3(0.5㎖)으로 처리하고 나서, 65℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 나서, EtOAc와 H2O로 나누었다. 유기 부분을 H2O, 포화 NaCl로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켰다. 구배 칼럼 크로마토그래피는 목적으로 하는 중간체4-(2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)-3,5-다이메틸아이소옥사졸을 갈색 고체(TLC. 8:2/Hex:EtOAc)로서 제공하였다. 고체를 다이옥산(2㎖) 중에서 용해시키고 나서, 6M HCl(2㎖)을 첨가하고 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, H2O로 희석시키고 나서, 고체 K2CO3을 이용하여 pH 9로 중화시키고, 여과하여 크림색 고체로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다(34㎎,1:1/Hex:EtOAc). δH (DMSO-d6, 400 MHz) 12.15 (s, 1 H, NH), 7.78 (s, 1 H, Ar), 7.67 (d, 1 H, J = 8.4, Ar), 7.48 (d, 1 H, J = 8.4, Ar), 6.89 (s, 1 H, CH), 2.42 (s, 3 H, Me), 2.24 (s, 3 H, Me).
단계 5. 4-( 벤질아미노 )-6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)퀴놀린-2(1H)-온.
Figure pct00062
단계 4 (0.036m㏖, 10㎎)로부터의 화합물을 120℃로 밤새 48시간까지 DMSO와 2-Cl-벤질아민의 1:1 혼합물(1㎖) 중에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 나서, EtOAc와 H2O로 나누었다. 유기 부분을 H2O, 포화 NaCl로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켰다. 구배 칼럼 크로마토그래피는 동결건조 후에 크림색 고체로서 목적으로 하는 생성물(10㎎, TLC. 5% MeOH/DCM)을 제공하였다. δH (DMSO-d6, 400 MHz) 10.86 (s, 1 H, NH), 7.99 (s, 1 H, Ar), 7.71 (t, 1 H, J = 5.2, NH), 7.56 (d, 1 H, J = 8.8, Ar), 7.40-7.21 (m, 6 H, Ar), 5.16 (s, 1 H, CH), 4.46 (d, 2 H, J = 5.2, CH2), 2.42 (s, 3 H, Me), 2.26 (s, 3 H, Me).
실시예 171. 6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-4-((2-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-2(1H)-온.
Figure pct00063
실시예 170과 유사한 절차에 따라, 그러나 단계 5에서 벤질아민을 2-OMe-벤질아민으로 대체하여, 목적으로 하는 생성물을 크림색 고체(7㎎)로서 얻었다. δH (DMSO-d6, 400 MHz) 10.87 (s, 1 H, NH), 8.00 (s, 1 H, Ar), 7.58 (t, 1 H, J = 5.2, NH), 7.47 (d, 1 H, J = 8.8, Ar), 7.31 (d, 1 H, J = 8.8, Ar), 7.26 (t, 1 H, J = 7.2, Ar), 7.17 (d, 1 H, J = 7.2, Ar), 7.04 (d, 1 H, J = 7.2, Ar), 6.90 (t, 1 H, J = 7.2, Ar), 5.07 (s, 1 H, CH), 4.40 (d, 2 H, J = 5.2, CH2), 3.88 (s, 3 H, OMe), 2.43 (s, 3 H, Me), 2.27 (s, 3 H, Me).
실시예 172. 6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-4-((2- 플루오로벤질 )아미노)퀴놀린-2(1H)-온.
Figure pct00064
실시예 170과 유사한 절차에 따라, 그러나 단계 5에서 벤질아민을 2-F-벤질아민으로 대체하여, 목적으로 하는 생성물을 크림색 고체(9㎎)로서 얻었다. δH (DMSO-d6, 400 MHz) 10.92 (s, 1 H, NH), 7.99 (s, 1 H, Ar), 7.64 (t, 1 H, J = 5.6, NH), 7.47 (d, 1 H, J = 8.4, Ar), 7.40-7.28 (m, 3 H, Ar), 7.27-7.14 (m, 2 H, Ar), 5.19 (s, 1 H, CH), 4.49 (d, 2 H, J = 5.6, CH2), 2.43 (s, 3 H, Me), 2.26 (s, 3 H, Me).
실시예 173 내지 178 은 실시예 170과 유사한 방식으로 얻을 수 있다.
실시예 179. 4-( 벤질아미노 )-6-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-N-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복스아마이드.
Figure pct00065
4-(벤질아미노)-6-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복스아마이드(3㎎, 8%)를 결합 시약으로서 PyBOP(66㎎, 0.13m㏖)를 이용함으로써 4-(벤질아미노)-6-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-7-카복실산(35㎎, 0.09m㏖) 및 2-아미노에탄올(11㎎, 0.18m㏖)을 통해 실시에 160, 단계 9에서 약술한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 433.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 0H), 8.20 (t, J = 5.6 Hz, 0H), 7.95 (s, 0H), 7.69 (t, J = 5.9 Hz, 0H), 7.39 - 7.31 (m, J =8.9, 5.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 0H), 5.21 (s, 0H), 4.64 (t, J = 5.4 Hz, 0H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
본 발명의 특정 실시형태를 본 명세서에 예시하고 상세하기 기재하였지만, 본 발명은 그것으로 제한되지 않는다. 상기 상술한 설명은 본 발명의 예시로서 제공하며, 본 발명의 임의의 제한을 구성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 변형은 당업자에게 분명할 것이며, 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부하는 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    Figure pct00066

    식 중:
    L2는 -N(R7)- 또는 -(NCOR7)-이며;
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 질소(N), 산소(O) 또는 황(S) 원자를 포함하며; 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R12로 치환되고;
    선택적으로, R1 및 R7은 부착된 질소와 함께 선택적으로 아릴기와 함께 축합되거나 또는 비축합된 5- 내지 7- 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 추가적인 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유할 수 있고; 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 R12에 의해 임의의 위치에서 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R2는 H, 알킬, -C(O)R7, -CH2C(O)OR7, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8 또는 -C(O)OR7이되, 상기 알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되고;
    L3은 결합, -(CR10R11)n-, -C(O)NR10-, -S(O)2NR10-, -R10C(O)NR11- 또는 -OC(O)NR10이며; 그리고 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3은 수소(H) 또는 알킬이되, 상기 알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각의 경우에 대해 H, 알킬, 할로겐, CN, CF3, NO2, C(O)OR7, OC(O)NR7R8, C(O)NR7R8, NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8 NR7S(O)2R8, NR7C(O)NR8R9 , 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하고; 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R12로 각각 선택적으로 치환되며;
    R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하고; 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R12로 각각 선택적으로 치환되며;
    R7, R8 및 R9는 각각의 경우에 대해 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R12로 각각 선택적으로 치환되며;
    선택적으로, 포함된 원자와 함께 R7 및 R8은 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환식 고리계를 형성할 수 있되, 상기 환식 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 추가로 갖는 일환식 또는 이환식 고리이고; 상기 환식 고리계는 선택적으로 하이드록실, 설프하이드릴, 알콕시, 티오알콕시, 알킬 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환되며;
    선택적으로, 포함된 원자와 함께 R8 및 R9는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환식 고리계를 형성할 수 있되, 상기 환식 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 추가로 갖는 일환식 또는 이환식 고리이고; 상기 환식 고리계는 선택적으로 하이드록실, 설프하이드릴, 알콕시, 티오알콕시, 알킬 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환되며;
    R10 및 R11은 각각의 경우에 대해 H 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며;
    그리고
    R12는 각각의 경우에 대해 저급(C1-C6) 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 복소환식, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 다이아릴알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 옥소, 옥사, -C(O)-, -C(O)OR, -C(O)NH2, -CO2H, 아실옥시, H, 할로, -CN, -NO2, -N3, -SH, -OH, -C(O)CH3, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘일, 피리딘일, 티오펜, 퓨란일, 인돌릴, 인다졸릴, 포스폰산염, 포스폰산, 인산염, 포스포르아마이드, 설폰산염, 설폰, 황산염, 설폰아마이드, 카밤산염, 유레아, 티오유레아, 티오아마이드 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2는 수소, 알킬, -C(O)R7 또는 -CH2C(O)OR7이되, 상기 알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, L2는 -NR7이고; R1 및 R7은 포함된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리계를 형성하며, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4 및 R5는 각각의 경우에 대해 H, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하고; 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R12로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R4 및 R5는 각각의 경우에 대해 H 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, L3은 결합 또는 -(CR10R11)n-인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III에 따르며, L2는 -N(R7)-인, 화합물.
    Figure pct00067
  9. 제8항에 있어서, 다음의 표에 따라 나타내는 해당 화합물로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080
  10. 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    Figure pct00081

    L1은 결합이거나 또는 -(CR10R11)m-이고; m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하고; 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되며;
    R2는 H, 알킬, -C(O)R7, -CH2C(O)OR7, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8 또는 -C(O)OR7이되, 상기 알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H 또는 알킬이되, 상기 알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각의 경우에 대해 H, 알킬, 할로겐, CN, CF3, NO2, C(O)OR7, OC(O)NR7R8, C(O)NR7R8, NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8 NR7S(O)2R8, NR7C(O)NR8R9 , 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하고; 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R7, R8 및 R9는 각각의 경우에 대해 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환될 수 있고;
    선택적으로, R7 및 R8은 포함된 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환식 고리계를 형성할 수 있으며, 상기 환식 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 추가로 갖는 일환식 또는 이환식 고리이고; 상기 환식 고리계는 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되며;
    선택적으로, R8 및 R9는 포함된 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환식 고리계를 형성할 수 있으며, 상기 환식 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 추가로 갖는 일환식 또는 이환식 고리이고; 상기 환식 고리계는 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되며;
    R10 및 R11은 각각의 경우에 대해 H 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며;
    그리고
    R12는 각각의 경우에 대해 저급(C1-C6) 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 복소환식, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 다이아릴알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 옥소, 옥사, -C(O)-, -C(O)OR, -C(O)NH2, -CO2H, 아실옥시, H, 할로, -CN, -NO2, -N3, -SH, -OH, -C(O)CH3, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘일, 피리딘일, 티오펜, 퓨란일, 인돌릴, 인다졸릴, 포스폰산염, 포스폰산, 인산염, 포스포르아마이드, 설폰산염, 설폰, 황산염, 설폰아마이드, 카밤산염, 유레아, 티오유레아, 티오아마이드 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, R1 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하고; 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R2는 H 또는 알킬이되, 상기 알킬은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R3은 H인, 화합물.
  14. 제10항에 있어서, R4 및 R5는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)NH2 및 -C(O)NH(CH2)kOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, k는 2 또는 3이고; 각각의 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  15. 제10항에 있어서, 다음의 표에 따라 나타내는 해당 화합물로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089
  16. 제1항 또는 제10항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 또는 제10항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료 또는 예방 방법.
  18. 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 저해하기 위해 제1항 또는 제10항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법.
  19. 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 아세틸화된 단백질에 대한 결합을 저해함으로써 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 저해하기 위해 제1항 또는 제10항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 아세틸화된 단백질은 유전자 발현의 조절 또는 조절 장애에 수반되는 아세틸화된 히스톤인, 질환의 치료 또는 예방 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 인간 NUT 정중선 암종, 다발성 골수종, 버킷 림프종, 골수성 백혈병, NPM1c 돌연변이체 백혈병, T-세포 림프아구성 백혈병, 간세포 암종, 교모세포종, 신경아세포종, 육종, 유방암, 결장직장암, 폐암, 췌장암, 신경내분비 종양, 메르켈 세포 암종, 전립선 암, 골관절염, 류마티스 관절염, 알츠하이머병 및 HIV 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 질환의 치료 또는 예방 방법.
  22. 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 제1항 또는 제10항의 화합물의 용도로서, 상기 화합물은 브로모도메인-함유 단백질이 아세틸화된 단백질에 결합하는 것을 저해하는, 화합물의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 아세틸화된 단백질은 아세틸화된 히스톤인, 화합물의 용도.
  24. 제22항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 인간 NUT 정중선 암종, 다발성 골수종, 버킷 림프종, 골수성 백혈병, NPM1c 돌연변이체 백혈병, T-세포 림프아구성 백혈병, 간세포 암종, 교모세포종, 신경아세포종, 육종, 유방암, 결장직장암, 폐암, 췌장암, 신경내분비 종양, 메르켈 세포 암종, 전립선 암, 골관절염, 류마티스 관절염, 알츠하이머병 및 HIV 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물의 용도.
  25. 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한 제1항 또는 제10항의 화합물로서, 상기 치료는 브로모도메인-함유 단백질이 아세틸화된 단백질에 결합하는 것을 저해함으로써 매개되는, 화합물.
  26. 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한 제1항 또는 제10항의 화합물로서, 상기 질환 치료 또는 예방은 아세틸화된 단백질이 브로모도메인-함유 단백질에 결합하는 것을 저해하는 화합물에 의해 매개되는, 화합물.
  27. 제25항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 인간 NUT 정중선 암종, 다발성 골수종, 버킷 림프종, 골수성 백혈병, NPM1c 돌연변이체 백혈병, T-세포 림프아구성 백혈병, 간세포 암종, 교모세포종, 신경아세포종, 육종, 유방암, 결장직장암, 폐암, 췌장암, 신경내분비 종양, 메르켈 세포 암종, 전립선 암, 골관절염, 류마티스 관절염, 알츠하이머병 및 HIV 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  28. 브로모도메인-함유 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 또는 제10항의 화합물 및 이의 염으로부터 선택되는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
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