RU2351591C2 - Новый способ получения 3-фторсодержащих хинолинов - Google Patents

Новый способ получения 3-фторсодержащих хинолинов Download PDF

Info

Publication number
RU2351591C2
RU2351591C2 RU2006120275/04A RU2006120275A RU2351591C2 RU 2351591 C2 RU2351591 C2 RU 2351591C2 RU 2006120275/04 A RU2006120275/04 A RU 2006120275/04A RU 2006120275 A RU2006120275 A RU 2006120275A RU 2351591 C2 RU2351591 C2 RU 2351591C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
general formula
compound
formula
temperature
compounds
Prior art date
Application number
RU2006120275/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006120275A (ru
Inventor
Юсеф ЭЛЬ-АХМАД (FR)
Юсеф ЭЛЬ-АХМАД
Жан-Пьер ЛЕКОНТ (FR)
Жан-Пьер ЛЕКОНТ
Жоель МАЛЬПАР (FR)
Жоель МАЛЬПАР
Серж МИНЬАНИ (FR)
Серж МИНЬАНИ
Стефан МУТТИ (FR)
Стефан МУТТИ
Мишель ТАБАР (FR)
Мишель Табар
Original Assignee
Новоксель
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новоксель filed Critical Новоксель
Publication of RU2006120275A publication Critical patent/RU2006120275A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2351591C2 publication Critical patent/RU2351591C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения 3-фторсодержащих хинолинов общей формулы (I):
Figure 00000024
где R1, R2, R3 и R4, идентичные или различные, представляют собой: - водород; - атом фтора; - группу OR6, в которой R6 представляет собой атом водорода, или линейный, или разветвленный алкильный радикал, отличающемуся тем, что соединение общей формулы (IV):
Figure 00000025
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, подвергают расщеплению по Хофману, которое осуществляют гидроксидом натрия и бромом, а также пиридином в воде при температуре около 60°С, для получения соединения общей формулы (III):
Figure 00000026
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, которое подвергают обработке солью щелочного металла или сложным алкильным эфиром азотистой кислоты и фторборной кислоты или комплексом трифторида бора и этилового эфира, в среде подходящего растворителя при температуре в интервале от 15°С до 20°С, приводящей к получению соли диазония общей формулы (II):
Figure 00000027
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, которую нагревают в среде инертного органического растворителя при температуре от 35°С до 120°С, с получением соединений формулы (I). Изобретение также относится к соединениям общей формулы (II). Технический результат - новый способ получения соединений формулы (I), которые представляют собой промежуточные соединения, применяемые при получении соединений, имеющих антибактериальную активность. 2 н. и 6 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к способу получения 3-фторсодержащих хинолинов общей формулы (I):
Figure 00000001
где R1, R2, R3 и R4, идентичные или различные, представляют собой:
- водород,
- атом фтора;
- группу OR6, в которой R6 представляет собой атом водорода, или линейный, или разветвленный алкильный радикал,
В вышеприведенной общей формуле подразумевается, что алкильные радикалы содержат от 1 до 10 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи.
В соответствии с изобретением продукты общей формулы (I) получают способом, отличающимся тем, что соединение общей формулы (IV):
Figure 00000002
в которой R1, R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения, подвергают расщеплению по Хофману, которое осуществляют гидроксидом натрия и бромом, а также пиридином в воде при температуре около 60°С, для получения соединения общей формулы (III):
Figure 00000003
в которой R1, R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения, которое подвергают обработке солью щелочного металла или сложным алкильным эфиром азотистой кислоты и фторборной кислоты или комплексом трифторида бора и этилового эфира, в среде подходящего растворителя при температуре в интервале от 15°С до 20°С, приводящей к получению соли диазония общей формулы (II):
Figure 00000004
в которой R1, R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения, которую нагревают в среде инертного органического растворителя при температуре от 35°С до 120°С.
Получение соли диазония осуществляют, в частности, в присутствии нитрита натрия или калия, или трет. бутилового, или изобутилового нитрита, и фторборной кислоты или в присутствии комплекса трифторида бора и этилового эфира в среде подходящего растворителя, в частности в тетрагидрофуране, воде или спирте, при температуре в интервале от 15°С до 20°С. Для превращения соединения формулы (II) в соединение формулы (I) процесс предпочтительно проводят в среде такого растворителя, как толуол, ксилол, гептан, гексан, фторсодержащий растворитель, такой как перфторгексан, или же хлорсодержащий растворитель, такой как моно- или дихлорбензол, хлорбутан или метиленхлорид. Температура нагревания предпочтительно составляет от 60° до 100°С и зависит, как известно, от применяемого растворителя. Объектом изобретения является также способ, описанный выше, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) получают способом, в котором соединение формулы (V):
Figure 00000005
где R1, R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения, X представляет собой атом хлора или брома и alk представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, подвергают действию агента гидрирования, а затем действию гидрата окиси аммония для последовательного получения соединения формулы (VI):
Figure 00000006
которое может быть, при желании, выделено, а затем соединения формулы (IV).
В соответствии с изобретением две вышеуказанные реакции могут осуществляться в обратном порядке, при этом полученное промежуточное соединение, которое может быть, при желании, выделено, является соединением формулы (VII):
Figure 00000007
Реакцию гидрирования проводят в спирте, в частности в этаноле или метаноле, в присутствии триэтиламина и катализатора, такого как палладий на угле, путем барботирования водорода через реакционную среду. Также возможно проводить процесс в среде диметилформамида в присутствии формиата натрия и тетракис - (трифенилфосфин)палладия.
Объектом изобретения является также способ, описанный выше, отличающийся тем, что соединение формулы (V) получают способом, в котором соединение формулы (VIII):
Figure 00000008
где R1, R2, R3, R4 и alk имеют указанные выше значения, подвергают действию оксихлорида или оксибромида фосфора. Предпочтительно, работают без растворителя при температуре около 100°С.
Объектом изобретения является также способ, описанный выше, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) получают путем обработки соединения формулы (VIII), описанной выше, при помощи основания для получения соответствующей кислоты формулы (IX):
Figure 00000009
где R1, R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения, которую подвергают действию оксихлорида или оксибромида фосфора для получения соединения формулы (X):
Figure 00000010
где R1, R2, R3 и R4 и X имеют указанные выше значения, которое подвергают действию аммиака для получения соединения формулы (VII), описанной выше, которое подвергают действию агента гидрирования.
Реакцию омыления осуществляют в классических условиях, известных специалисту данной области, в частности, путем обработки гидроксидом натрия или гидроксидом калия в водной среде или при температуре кипения с обратным холодильником.
Обработку оксихлоридом или оксибромидом фосфора предпочтительно осуществляют при кипячении последнего с обратным холодильником без растворителя.
Агентом гидрирования является один из тех агентов, которые были указаны выше.
Объектом изобретения является также способ, описанный выше, в котором соединение формулы (IV) получают путем нагревания соединения формулы (XI):
Figure 00000011
где R1, R2, R3, R4 и alk имеют указанные выше значения, в присутствии пентоксида фосфора для получения соединения формулы (IX), описанной выше, и затем продолжают синтез как описано выше.
Взаимодействие пентоксида фосфора с соединением формулы (XI) предпочтительно осуществляют в среде растворителя, такого как нитробензол, при температуре порядка 120°С-130°С. Соединение формулы (V) может быть также получено путем взаимодействия соединения формулы (XI), описанной выше, с оксихлоридом или оксибромидом фосфора.
Работают, предпочтительно, без растворителя при температуре около 100°С, используя в качестве исходного соединение формулы (XI), в которой реакционоспособные группы из ряда R1, R2, R3, и R4 предварительно защищены.
Соединение формулы (VIII) может быть получено путем нагревания соединения формулы (XI), описанной выше, в среде растворителя с высокой температурой кипения.
Циклизацию соединения формулы (XI) предпочтительно осуществляют в среде простого дифенилового эфира при температуре кипения последнего с обратным холодильником или при температуре, близкой к температуре кипения последнего с обратным холодильником.
Соединение общей формулы (XI) получают путем взаимодействия соединения общей формулы (XII):
Figure 00000012
где R1, R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы (XIII):
Figure 00000013
где alk имеет указанные выше значения, a alk1 представляет собой линейный или разветвленный радикал алкил, который может быть идентичен или отличен от alk.
Предпочтительно, реакцию осуществляют без добавления растворителя путем нагревания при температуре в интервале от 80 до 120°С.
В зависимости от значений R1, R2, R3 и R4 желательно или даже необходимо, если характер реакции этого требует, использовать соединения, в которых заместители защищены. Таким заместителем является, в частности, OR6. Объектом изобретения является, в частности, способ, описанный выше, отличающийся тем, что используют соединения, в которых возможные реакционно-способные заместители защищены, в процессе получения соединений формулы (X) из соединений формулы (IX), а также в процессе расщепления по Хофману, приводящему к получению соединений формулы (III) из соединений формулы (IV). В соответствии с изобретением используемые соединения защищают либо в самом начале синтеза, либо непосредственно перед осуществлением критической стадии. Защитные группы, которые могут быть использованы, а также их применение известны специалисту данной области техники и описаны, например, Т.У. Грином и П.Дж.М. Натсом (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, inc.). Более конкретно, объектом изобретения является способ, описанный выше, отличающийся тем, что используют соединения, где R1, R2, R3 и R4, идентичные или различные, представляют собой атом водорода, атом фтора или радикал OR6, указанный выше, и, в частности, алкоксирадикал.
Наконец, объектом изобретения являются соединения формулы (II), которые описаны выше.
Соединения формулы (I) представляют собой промежуточные соединения, применяемые, в частности, при получении соединений, имеющих антибактериальную активность, которые, например, описаны в заявках WO 02/72572 и WO 02/40474. Приводимые ниже примеры иллюстрируют изобретение, однако не ограничивают его.
Пример 1: Получение 3-фтор-6-метоксихинолина:
Суспензию 1007 г фторбората 6-метокси-3-хинолиндиазония в 9 л толуола нагревают до 60°С в течение 85 минут. Выделение газа наблюдается при 60°С. Реакционную среду затем постепенно нагревают в течение 90 минут до 70-72°С. После выдерживания в течение 90 минут при 72°С среду постепенно нагревают до 85°С. После охлаждения и перемешивания реакционной среды в течение ночи в суспензию вводят 4 л ледяной воды. После перемешивания в течение 15 минут добавляют 2,5 л этилацетата. После перемешивания в течение 45 минут значение рН доводят до 7-7,5 путем добавления 47%-ной щелочи натрия (250 мл). Среду перемешивают 30 минут, затем декантируют 1 час. Нижнюю водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и промывают водой. Раствор неочищенного продукта фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении с получением 655 г сырого 3-фтор-6-метоксихинолина. Сырой продукт перегоняют при пониженном давлении. Дистилляционные фракции (температура кипения 103-110°С при давлении 1 мбар), содержащие целевой продукт, соединяют вместе. Таким образом, получают 498,9 г 3-фтор-6-метоксихинолина (76%) в виде белого твердого вещества, которое плавится при температуре 51-53°С.
Микроанализ: C10H8FNO: рассчитано С 67,79; Н 4,55; F 10,72; N 7,91; О 9,03; найдено С 67,98; Н 4,54; N 7,97.
1H-ЯМР-спектр: (300 МГц, (CD3)2 SO d6, δ ppm): 3,92 (с: 3Н); 7,40 (м: 2Н); 7,97 (д, J=10 Гц:1Н); 8,13 (дд, J=10 и 3 Гц: 1Н); 8,76 (д, J=3 Гц: 1Н)
Масс-спектр:
m=177
EI m/z=177 М+. основной пик
m/z=134 [М-СОСН3]+..
DCI m/z=178 МН+ основной пик
3-Диазонийфторборат-6-метоксихинолин:
Суспензируют 10 г 3-амино-6-метоксихинолина в 50 мл тетрагидрофурана и перемешивают 15 минут при температуре 20°С, затем охлаждают до -15°С. Добавляют 11,6 г эфирной вытяжки BF3. Температуру реакционной массы снова доводят до -15°С. После выдерживания среды в течение 15 минут при этой температуре вводят в течение 10 минут 7,5 г 90%-ного раствора трет. бутилнитрита в 25 мл тетрагидрофурана. Суспензию перемешивают в течение 1 часа при -15°С, затем повышают температуру до +15°С в течение одного часа. Осадок фильтруют, промывают гексаном и затем сушат при температуре 15-20°С при постоянном давлении до достижения постоянного веса. Получают 14,8 г (94,3%) 3-диазонийфторборат-6-метоксихинолина в виде твердого вещества желтого цвета.
Температура разложения: 82°С.
3-Амино-6-метоксихинолин:
К 341 кг воды добавляют 104 кг 32%-ного раствора гидроксида натрия. Раствор охлаждают до 0°С и вводят 22,0 кг брома в течение 1,5 часа при поддержании температуры, равной 0°С. Раствор перемешивают при этой температуре в течение 1 часа и затем вводят 409 кг пиридина в течение 3 часов при температуре 0°С. Затем добавляют 26,5 кг 6-метоксихинолин-3-карбоксамида в течение 50 минут при 0°С. Реакционную среду выдерживают при этой же температуре в течение 2 часов и затем постепенно нагревают до 60°С в течение 1 часа. После выдерживания среды в течение 6 часов при 60°С реакционную массу охлаждают до 20°С и декантируют. Водную фазу (172 кг) промывают пиридином (60 л). Органические фазы объединяют (820 кг) и выпаривают досуха при пониженном давлении (100-150 мбар) и температуре максимум 84°С. Остаток затем обрабатывают при помощи 425 л воды и 43 л этанола. Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа и затем охлаждают. Продукт начинает выпадать в осадок при температуре 65°С. Среду после этого охлаждают до 0-5°С и затем выдерживают при этой же температуре в течение 2 часов. Осадок фильтруют, промывают холодной водой и затем сушат при температуре 50-55°С при пониженном давлении. Получают 16,5 кг (72,3%) 3-амино-6-метоксихинолина в виде твердого вещества каштанового цвета (концентрация ВЭЖХ=99,1%), имеющего температуру плавления 108-110°С. Вторую порцию в количестве 3,7 кг (13,1%) получают из маточных растворов (концентрация ВЭЖХ=98%)
1H-ЯМР-спектр: (300 МГц, (CD3)2SO d6, δ ppm): 3,84
(с: 3Н); 5,65 (с: 2Н); 6,97 (дд, J=9 и 3 Гц: 1Н); 7,01 (д, J=3 Гц: 1Н); 7,08 (д, J=2,5 Гц: 1Н); 7,67 (д, J=9 Гц:1Н); 8,29 (д, J=2,5 Гц: 1Н).
ИК-спектр: 422933 (КВr)
3454; 3312; 3204; 1630; 1619; 1607; 1504; 1383; 1251; 1239; 1216; 1167; 1027; 872; 827; 627; и 479 см-1
Масс-спектр: 210129
m=174
EI m/z=174 М+. основной пик
m/z=131 [М - СОСН3]+.
6-Метоксихинолин-3-карбоксамид:
К 49,2 кг 4-хлор-3-этоксикарбонил-6-метоксихинолина добавляют 380 л этанола. Суспензию нагревают при 45°С в течение 30 минут и затем охлаждают до 20°С. Вводят в атмосфере азота 18,65 кг триэтиламина, после чего добавляют 1,91 кг 5%-ного палладия на угле (при 60%-ной влажности). Пропускают поток водорода под давлением 0,5-0,8 бар при 33°С в течение 48 часов. В этот момент контроль методом ВЭЖХ показывает, что реакция полностью завершена. Реактор продувают азотом, затем реакционную среду фильтруют для удаления катализатора. Фильтр затем промывают этанолом. Фильтрат вливают к 750 кг водного раствора гидрата окиси аммония. Реакционную среду перемешивают при 25°С в течение 4 суток. Этанол затем удаляют путем отгонки при пониженном давлении и температуре, не превышающей 40-45°С. Полученную таким образом суспензию охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 3 часов при этой температуре. Осадок фильтруют, промывают холодной водой и затем сушат при 60-65°С при пониженном давлении до достижения постоянного веса. Получают 26,5 кг (71%) 6-метоксихинолин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, которое плавится при 93,7-95,7°С (B35KX%NIS=98,3%).
1H-ЯМР-спектр: (300 МГц, (CD3)2SO d6, δ ppm): 3,94 (с: 3Н); 7,45 (д, J=3rn:1Н); 7,52 (дд, J=9 и 3 Гц: 1Н); 7,67 (с шир.: 1Н); 8,00 (д, J=9 Гц:1Н); 8,29 (с шир.: 1Н); 8,74 (д, J=2Vix:1 Н); 9,15 (д, J=2 Гц: 1Н).
ИК спектр: 420609(КВr)
3408; 3330; 3211; 1697; 1626; 1511; 1386; 1321; 1240; 1023; 935; 826 и 693 см-1.
Масс-спектр: 206132
m=202
EI m/z=202 М+. основной пик
m/z=186 [М-NH2]+.
m/z=158 [186-СО]+.
4-Хлор-3-эзоксикарбонил-6 метоксихинолин:
К 50 г диэтил-2-[(4-метоксифениламино)-метилен]-малоната добавляют 132 г фосфорилхлорида при температуре 25°С. Реакционную среду перемешивают в течение 15 минут при этой же температуре, нагревают до 95-100°С в течение 45 минут и затем выдерживают при этой температуре в течение 4 часов. Избыток фосфорилхлорида удаляют путем нагревания при 125°С примерно в течение 2 часов. Смесь затем охлаждают до 25°С и добавляют 125 мл дихлорометана. После этого среду перемешивают при 25°С в течение 1 часа и затем вливают к 900 мл воды в течение 30 минут, поддерживая температуру ниже 30°С. Затем доводят рН до 7,5-8 путем добавления 172 г 47%-ного раствора гидроксида натрия, при поддержании температуры на уровне 20-25°С. Образовавшиеся две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорометаном. Органические фазы объединяют и промывают водой. Дихлорометановую фазу упаривают до половины объема и добавляют 190 мл этанола. Упаривание продолжают до тех пор, пока температура реакционной массы не достигнет 82°С, а температура пара не достигнет 78°С. Реакционную среду охлаждают до 0-5°С и затем выдерживают при этой же температуре в течение 2 часов. Осадок фильтруют, промывают холодным этанолом и затем сушат при 50°С при пониженном давлении. Получают 27,7 г (61%) 4-хлор-3-этоксикарбонил-6-метоксихинолина в виде твердого вещества желтого цвета, которое плавится при 93,7-95,7°С.
Концентрация (ВЭЖХ): 98,0%.
Диэтил-2-[(4-метоксифениламино)-метилен]-малонат:
К 6,25 кг диэтил-этоксиметиленмалоната добавляют при 14°С 3,5 кг пара-анизидина в течение 85 минут без охлаждения реакционной среды. В конце добавления температура достигает 59°С. Температуру поддерживают на уровне 59°С в течение 30 минут и затем реакционную среду нагревают до 90-95°С и выдерживают при этой температуре в течение 1 часа. Образовавшийся этанол затем удаляют путем отгонки при атмосферном давлении, а затем при давлении 250 мбар. После охлаждения до 45°С выделяют 8,4 кг диэтил-2-[(4-метоксифениламино)-метилен]-малоната в виде вязкого масла коричневого цвета с количественным выходом.
Концентрация (ВЭЖХ): 98,3%.
Режимы работы:
1. Описание условий проведения анализа:
метод ВЭЖХ:
колонка: Hichrom 100 RP18 5µ (250х4,6 мм);
расход:1 мл/мин;
длина волны: 210 нм;
объем впрыскивания: 20 µ1;
элюент: ацетонитрил 400 мл;
0,01 М раствор дигидрофосфата натрия (рН 2,3), 600 мл;
додецилсульфат натрия 2,88 г/л;
впрыскивание: 20 µ1 0,1 мг/мл раствора.
Время удержания, мин:
Пара-анизидина 12,16
Диэтилового эфира 2-[(4-метоксифениламино)-метилен]-малоновой кислоты 25,0
3-этоксикарбонил-6 метокси-4(1Н)- хинолинона 4,15
4-хлор-6-метоксихинолин-3-этилкарбоксилата 24,1
6-метоксихинолин-3-этилкарбоксилата 16,5
6-метоксихинолин-3-карбоксамида 6,0
3-амино-6-метоксихинолина 16,2
3-фтор-6-метоксихинолина 10,0
Пример 2: 3,7-дифтор-6-метоксихинолин:
К 40%-ному водному раствору фторборной кислоты добавляют при перемешивании 6,1 г 3-амино-7-фтор-6-метоксихинолина при температуре около -5°С, затем вводят в течение 20 минут раствор 2,6 г нитрита натрия в 5,2 см3 воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре около +3°С в течение 40 минут и затем фильтруют. Твердое вещество промывают 40%-ным водным раствором фторборной кислоты при -5°С, затем смесью изопропанола с 40%-ным водным раствором фторборной кислоты при -5°С и затем этиловым эфиром, центрифугируют досуха и сушат при пониженном давлении. Таким образом получают 9,95 г твердого вещества, которое растворяют в 80 см3 безводного толуола и этот раствор доводят до 92°С в течение 1 часа при энергичном перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры вводят 50 см3 толуола, затем 80 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Реакционную среду декантируют, водную фазу экстрагируют толуолом, органические фазы объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и последующего выпаривания досуха толуола при пониженном давлении остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (100 г, размер частиц 20-46 мкм, элюент: дихлорометан). Фракции, содержащие целевой продукт, выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2,28 г 3,7-дифтор-6-метоксихинолина в виде твердого вещества белого цвета, которое плавится при 98°С.
3-Амино-7-фтор-6-метоксихинолин:
К раствору 133 см3 2N водного раствора гидроксида натрия, охлажденному до 0°С, прикапывают в течение 30 минут 2,4 см3 брома, затем 111 см3 пиридина. После этого добавляют к полученному раствору 10,1 г 7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксамида при температуре 0°С и перемешивают смесь в течение 2 часов 30 минут при 0°С. Реакционную среду доводят до достижения ею комнатной температуры, затем ее нагревают при температуре 60°С и при перемешивании в течение 18 часов. Затем снова доводят до комнатной температуры, добавляют 100 см3 воды, а затем 100 см3 этилацетата. Реакционную среду декантируют, водную фазу экстрагируют этилацетатом, водные фазы объединяют, промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 8,25 г твердого остатка, который растирают в 150 см3 изопропилового эфира и фильтруют. Твердый продукт промывают изопропиловым эфиром, а затем пентаном. После сушки получают 6,20 г 3-амино-7-фтор-6-метоксихинолина в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, которое плавится при 153°С.
7-Фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксамид:
К раствору 13,9 г 4-хлор-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксамида в 278 см2 диметилформамида добавляют 5,58 г формиата натрия и 3,16 г тетракис(трифенилфосфин) палладия и нагревают этот раствор в атмосфере аргона при температуре 100°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную среду фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения 200 см3 раствора, к которому добавляют 600 см3 воды. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и затем сушат при температуре 50°С и пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают толуолом затем дважды этиловым эфиром и затем пентаном. Получают 10,7 г 7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета, которое плавится при 231°С.
4-Хлор-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксиамид:
Раствор 15,83 г 7-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты в 40 см3 фосфорилхлорида нагревают при перемешивании и при температуре 100°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную среду перегоняют при атмосферном давлении для удаления фосфорилхлорида. Остаток растворяют в 70 см3 дихлорометана и затем через этот раствор барботируют аммиак, поддерживая температуру раствора на уровне 25°С и перемешивая в течение 5 часов. Затем реакционную среду фильтруют, полученный твердый продукт промывают дихлорометаном и затем сушат при 50°С и пониженном давлении. Получают 14,05 г 4-хлор-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксамида в виде твердого измельченного вещества белого цвета, которое плавится при 228°С.
7-Фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоновая кислота:
Раствор 23,57 г этил-7-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин -3-карбоксилата в 71 см3 5N водного раствора гидроксида натрия нагревают при 100°С и при перемешивании в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную среду подкисляют путем добавления 32,5 см3 37%-ного водного раствора хлористоводородной кислоты. После добавления 150 см3 воды полученный осадок фильтруют и твердое вещество промывают водой. После сушки на открытом воздухе получают 22 г 7-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета, которое плавится при 275°С.
Этил-7-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилат:
Раствор 37,75 г диэтил-2-[(3-фтор-4- метоксифениламино)метилен]-малоната в 170 см3 дифенилового эфира нагревают при 245°С при перемешивании в течение 3,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 220 см3 циклогексана и полученный осадок фильтруют, промывают циклогексаном, затем пентаном и центрифугируют досуха. Получают 24,10 г этил-7-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилата в виде твердого вещества, которое плавится при 280°С.
Диэтил-2-[(3-фтор-4-метоксифениламино)-метилен]- малонат:
Смесь 15,61 г 3-фтор-4-метоксианалина и 24,25 г диэтил-этоксиметиленмалоната нагревают при 100°С и при перемешивании в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры и последующего выпаривания досуха при 50°С и пониженном давлении получают 35 г диэтил-2-[(3-фтор-4-метоксифениламино)-метилен]-малоната в виде твердого вещества бежевого цвета, которое плавится при 63°С.
Пример 3: 3,8-дифтор-6-метоксихинолин
Работают как описано в примере 2, но исходят из 2,35 г 3-амино-8-фтор-6-метоксихинолина и получают 1,35 г 3,8-дифтор-6-метоксихинолина в виде твердого вещества белого цвета, которое плавится при 122°С.
Характеристики промежуточных продуктов синтеза: 3-амино-8-фтор-6-метоксихинолин: твердое вещество каштанового цвета, которое плавится при 135°С;
8-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксамид: твердое вещество бежевого цвета, которое плавится при температуре 248°С;
4-хлор-8-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоаксимид: твердое вещество светло-коричневого цвета, которое плавится при температуре 220°С;
8-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоновая кислота: твердое вещество бежевого цвета, которое плавится при температуре около 280°С;
этил-8-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилат: твердое вещество светло-коричневого цвета, которое плавится при температуре 221°С;
диэтил-2-[(2-фтор-4-метоксифениламино)-метилен]-малонат:
масс-спектр EI m/z=311 (М+).
На начальном этапе синтеза используют 2-фтор-4-метоксианилин.
Пример 4: 3,6-дифторхинолин
Работают как описано в примере 2, но используют 3-амино-6-фторохинолин и получают 3,6-дифторхинолин, масс-спектр EI m/z=165 (М+).
Характеристика промежуточных соединений синтеза: 3-амино-6-фторхинолин: масс-спектр EI m/z=162 (М+). 6-фторохинолин-3-карбоксамид: масс-спектр EI m/z=190 (М+). 4-хлор-6-фторхинолин-3-карбоксамид: масс-спектр EI m/z=224 (М+).
4-гидрокси-6-фторохинолин-3-карбоновая кислота: масс-спектр EI m/z=207 (М+).
Этил-4-гидрокси-6-фторохинолин-3-карбоксилат: масс-спектр EI m/z=235 (М+).
Диэтил-2-[(2-фтор-4 метоксифениламино)-метилен]-малонат: масс-спектр EI m/z=281 (М+).
На начальном этапе синтеза используют 4-фторанилин.

Claims (8)

1. Способ получения 3-фторсодержащих хинолинов общей формулы (I):
Figure 00000014

где R1 R2, R3 и R4, идентичные или различные, представляют собой
водород;
атом фтора;
группу OR6, в которой R6 представляет собой атом водорода или линейный, или разветвленный алкильный радикал, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV):
Figure 00000015

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, подвергают расщеплению по Хофману, которое осуществляют гидроксидом натрия и бромом, а также пиридином в воде при температуре около 60°С, для получения соединения общей формулы (III):
Figure 00000016

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, которое подвергают обработке солью щелочного металла или сложным алкильным эфиром азотистой кислоты и фторборной кислоты или комплексом трифторида бора и этилового эфира в среде подходящего растворителя при температуре в интервале от 15 до 20°С, приводящей к получению соли диазония общей формулы (II):
Figure 00000017

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, которую нагревают в среде инертного органического растворителя при температуре от 35 до 120°С с получением соединений формулы (I).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) получают при действии на соединение формулы (V):
Figure 00000018

где R1, R2, R3 и R4 имеют указанные в п.1 значения, X представляет собой атом хлора или брома и alk представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, агентом гидрирования, а затем гидратом окиси аммония для последовательного получения соединения формулы (VI):
Figure 00000019

которое может быть при желании выделено, а затем соединения формулы (IV).
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) получают при действии на соединение общей формулы (V), указанной в п.2, гидратом окиси аммония для получения соединения общей формулы (VII):
Figure 00000020

где R1, R2, R3, R4 и X имеют значения, указанные в п.1, которое подвергают действию агента гидрирования для получения целевого соединения.
4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что соединение формулы (V) получают при действии на соединение общей формулы (VIII):
Figure 00000021

где R1, R2, R3, R4 и alk имеют значения, указанные в п.1, оксихлоридом или оксибромидом фосфора.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) получают обработкой соединения общей формулы (VIII), указанной в п.4, основанием для получения соответствующей кислоты общей формулы (IX):
Figure 00000022

где R1, R2, R3, R4 и X имеют значения, указанные в п.1, которую подвергают действию оксихлорида или оксибромида фосфора для получения соединения общей формулы (X):
Figure 00000023

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, а X имеет значения, указанные в п.2, которое подвергают действию аммиака для получения соединения общей формулы (VII), указанной в п.3, которое подвергают действию агента гидрирования.
6. Способ по п.1 или 5, отличающийся тем, что используют на начальной стадии соединение формулы (IV) или (IX), в котором возможные реакционноспособные заместители защищены.
7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что используют соединения, в которых R1, R2, R3 и R4, идентичные или различные, представляют собой атом водорода, атом фтора или линейный, или разветвленный алкоксирадикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода.
8. Соединения общей формулы (II):
Figure 00000017

где R1, R2, R3 и R4, идентичные или различные, представляют собой
водород;
атом фтора;
группу OR6, в которой R6 представляет собой атом водорода или линейный, или разветвленный алкильный радикал.
RU2006120275/04A 2003-11-17 2004-11-15 Новый способ получения 3-фторсодержащих хинолинов RU2351591C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0313384A FR2862301B1 (fr) 2003-11-17 2003-11-17 Nouveau procede de preparation de quinoleines 3-fluorees
FR0313384 2003-11-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006120275A RU2006120275A (ru) 2008-01-10
RU2351591C2 true RU2351591C2 (ru) 2009-04-10

Family

ID=34508487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006120275/04A RU2351591C2 (ru) 2003-11-17 2004-11-15 Новый способ получения 3-фторсодержащих хинолинов

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1687276B1 (ru)
JP (1) JP4751333B2 (ru)
KR (1) KR20060123161A (ru)
CN (1) CN100537540C (ru)
AT (1) ATE445605T1 (ru)
AU (1) AU2004291376A1 (ru)
CA (1) CA2542796C (ru)
DE (1) DE602004023640D1 (ru)
ES (1) ES2334796T3 (ru)
FR (1) FR2862301B1 (ru)
HK (1) HK1099020A1 (ru)
HR (1) HRP20060168A2 (ru)
IL (1) IL175649A (ru)
IS (1) IS8423A (ru)
MX (1) MXPA06005599A (ru)
NO (1) NO20062761L (ru)
RU (1) RU2351591C2 (ru)
WO (1) WO2005049575A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7396934B2 (en) 2003-11-17 2008-07-08 Youssef El-Ahmad Process for preparing 3-fluoroquinolines
AU2010206161B2 (en) 2009-01-21 2014-08-07 Basilea Pharmaceutica Ag Novel bicyclic antibiotics
CN104672131B (zh) * 2013-11-27 2017-03-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种合成3‑氟喹啉衍生物的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA801526B (en) * 1979-03-26 1981-08-26 Robins Co Inc A H 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory, anti-ulcer compounds
DE3620856A1 (de) * 1986-06-21 1987-12-23 Basf Ag 3-cyanchinolinderivate
DK273689A (da) * 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
JPH06287187A (ja) * 1993-04-02 1994-10-11 Nippon Soda Co Ltd 新規なピラゾ−ル誘導体及びその農園芸用殺菌剤
SE0004056D0 (sv) * 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
FR2816618B1 (fr) * 2000-11-15 2002-12-27 Aventis Pharma Sa Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2822154B1 (fr) * 2001-03-13 2005-10-21 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
TWI275390B (en) * 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARTHUR ROE AND G.F. HAWKINS, J.AM.CHEM. SOC, vol.71, no.5, 1949, p.1785-6. *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1099020A1 (en) 2007-08-03
EP1687276A1 (fr) 2006-08-09
EP1687276B1 (fr) 2009-10-14
JP2007511490A (ja) 2007-05-10
CA2542796A1 (fr) 2005-06-02
KR20060123161A (ko) 2006-12-01
HRP20060168A2 (en) 2006-09-30
IS8423A (is) 2006-04-21
CN1894216A (zh) 2007-01-10
DE602004023640D1 (de) 2009-11-26
ES2334796T3 (es) 2010-03-16
ATE445605T1 (de) 2009-10-15
IL175649A0 (en) 2006-09-05
NO20062761L (no) 2006-08-17
RU2006120275A (ru) 2008-01-10
WO2005049575A1 (fr) 2005-06-02
FR2862301A1 (fr) 2005-05-20
MXPA06005599A (es) 2007-01-26
CA2542796C (fr) 2011-08-02
JP4751333B2 (ja) 2011-08-17
IL175649A (en) 2011-01-31
CN100537540C (zh) 2009-09-09
AU2004291376A1 (en) 2005-06-02
FR2862301B1 (fr) 2007-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0744400B1 (en) Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid
US20050033046A1 (en) Regioselective synthesis of CCI-779
JPH01238571A (ja) ピロロピリジン―アセトニトリル類および―アセトアミド類、並びに除草剤としての使用
JP2012520332A (ja) ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミドおよびそれの合成中間体を調製するための方法
WO2014163932A1 (en) Preparation of haloalkoxyarylhydrazines and intermediates therefrom
JP2018518504A (ja) ラパマイシン誘導体の合成のための方法
RU2351591C2 (ru) Новый способ получения 3-фторсодержащих хинолинов
EP0990647B1 (en) Process for producing quinolone derivatives
CN111032650A (zh) 可用于合成氨基嘧啶衍生物的新型中间体、其制备方法以及使用其制备氨基嘧啶衍生物的方法
US20200157054A1 (en) Method for preparing pyrimidone compound
KR100574350B1 (ko) 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법
US7396934B2 (en) Process for preparing 3-fluoroquinolines
US6841681B2 (en) Process for producing quinoline carboxyaldehyde derivative and intermediate thereof
JP3186897B2 (ja) ２−アミノ−５−メチル−ピリジンの製造方法
KR0145351B1 (ko) 2-니트로벤조일-3-실릴옥시아미노아크릴레이트 유도체 및 그 제조방법
WO2024126771A1 (en) Process for preparing (z)-3-(2-(5-bromo-1h-indol-3-yl)-2-cyanovinyl)-4-methoxybenzonitrile
WO2000032573A1 (en) A meta-nitro phenol derivative and a process for producing it
JP3527255B2 (ja) ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法
JP3719269B2 (ja) ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法
JPH0528708B2 (ru)
KR910002154B1 (ko) 3-피롤린 유도체와 그의 제조방법
Cież et al. Synthesis of novel, chiral, water-soluble isothiazole derivatives
JPH07126253A (ja) ３−クロロピラゾール誘導体およびその製造法
WO1982001875A1 (en) Inhibitors of transpeptidase
JPS641463B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111116