ITVI20130090A1 - Processo per la preparazione di 3-amminopiperidina e suoi derivati - Google Patents
Processo per la preparazione di 3-amminopiperidina e suoi derivatiInfo
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Description
Descrizione
Processo per la preparazione di 3-amminopiperidina e suoi derivati
Campo tecnico
[0001] Oggetto della presente invenzione à ̈ un processo chimico diretto alla preparazione di 3-aminopiperidina e suoi derivati, vale a dire enantiomeri, derivati 1-sostituiti e sali, in particolare quelli aventi configurazione 3R.
Stato dell’Arte
[0002] I composti 3-Amminopiperidinici, specialmente quelli aventi configurazione R o S al carbonio in posizione 3, sono importanti building block chiave per la preparazione di ingredienti farmaceuticamente attivi, come, per esempio, Alogliptin.
[0003] Parecchie differenti vie di sintesi di 3-aminopiperidine e suoi derivati sono descritte in letteratura, di cui le più importanti sono di seguito riportate.
[0004] La domanda USA US20100105017 descrive un processo per la preparazione di 3 (R)-amminopiperidina effettuata mediante una reazione enzimatica seguita dalla conversione del gruppo ammidico ad un gruppo amminico effettuata con ipoclorito di sodio.
[0005] Un’altra interessante via di sintesi di 3 (R)-amminopiperidina à ̈ quella descritta in Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 3293, in cui, dopo la rimozione selettiva del gruppo benzilico, il prodotto viene preparato mediante riduzione di un ammide terziaria.
[0006] Un'altra via di sintesi di 3 (R)-amminopiperidina à ̈ riportata in WO2004033455 in cui il prodotto viene preparato attraverso la conversione di un gruppo carbossilico in un gruppo amminico, come esemplificato nello schema seguente.
[0007] Tutti questi metodi richiedono la preparazione di reagenti piuttosto complessi e coinvolgono reagenti talvolta potenzialmente pericolosi come ipoclorito di sodio.
Sommario dell’invenzione
[0008] Il problema affrontato dalla presente invenzione à ̈ pertanto quello di fornire un metodo migliore per la preparazione di 3-aminopiperidine e suoi derivati, vale a dire enantiomeri, derivati 1-sostituiti e loro sali, in particolare 3(R)-Amminopiperidina e suoi sali. Questo problema viene risolto da un processo come descritto nelle rivendicazioni allegate, che si intendono parte integrante della presente descrizione. Ulteriori esempi e forme di realizzazione sono forniti come esemplificativi dell'invenzione.
Breve descrizione dei disegni
[0009] Fig. 1 mostra uno schema di sintesi secondo una forma preferita di realizzazione dell’invenzione per la preparazione di 3(R)-amminopiperidina.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
[0010] La presente invenzione à ̈ indirizzata a un processo per la preparazione del composto 3-amminopiperidina di formula (I) e suoi sali:
(I)
in cui R1Ã ̈ scelto nel gruppo comprendente H, lineare o ramificato C1-6alchile, lineare o ramificato C3-6cicloalchile, arile sostituito o non sostituito-C1-6alchile, non sostituito o sostituito arile o eteroarile, mediante riduzione del composto di formula (II):
(II)
in cui R1ha lo stesso significato che nel composto di formula (I).
[0011] L'atomo di carbonio legato al gruppo amminico NH2nel composto di formula (I) o (II) e loro intermedi può essere sia in configurazione R o S, oppure in forma racemica. Pertanto le forme racemiche del composto di formula (I) e relativi intermedi per la sua preparazione si intendono incluse nella presente invenzione.
[0012] Come detto sopra R1à ̈ scelto nel groppo comprendente H (idrogeno), lineare o ramificato C1-6alchile, lineare o ramificato C3-6cicloalchile, sostituito o non sostituito arile-C1-6alchile, non sostituito o sostituito arile o eteroarile, essendo preferiti idrogeno e benzile, ed idrogeno à ̈ il maggiormente preferito.
[0013] Secondo una realizzazione preferita, il procedimento della presente invenzione comprende anche i passaggi addizionali diretti alla preparazione del composto di formula (II) e quindi del composto di formula (I). Tale composto di formula (II) (e quindi l'ulteriore composto di formula (I)) possono essere preparati infatti da acido glutammico e sue forme enantiomeriche. In particolare, per preparare i derivati R, secondo il processo preferito della presente invenzione, Ã ̈ necessario partire da acido D-glutammico, mentre per preparare i composti S Ã ̈ necessario impiegare acido L-glutammico e, infine, per preparare il composto di formula (II) o (I) in forma racemica, acido glutammico in forma di racemato dovrebbe essere impiegato.
[0014] Secondo una realizzazione preferita dell'invenzione, acido D-glutammico viene utilizzato per preparare il composto di formula (I) con configurazione R, e più preferibilmente, per preparare il composto 3R-amminopiperidina e suoi sali.
[0015] L'acido glutammico, in qualsiasi configurazione stereochimica, può essere convertito nel composto di formula (II) e poi nel prodotto di formula (I) secondo la via di sintesi comprendente i seguenti passaggi:
[0016] (a) conversione di acido glutammico nell’acido glutammico N-protetto di formula ( V ):
( V )
in cui R2Ã ̈ un gruppo benzile non sostituito o sostituito, un gruppo (CO)R o (CO)OR, in cui R Ã ̈ scelto nel gruppo di lineare o ramificato C1-6alchile, non sostituito o sostituito arile-C1-6alchile, o non sostituito o sostituito arile o eteroarile,
(b) conversione di acido glutammico N-protetto preparato nel passaggio (a) ad anidride ciclica N-protetta di formula (IV):
( IV )
(c) conversione dell’anidride ciclica N-protetta ottenuta nel passaggio (b) ad immide ciclica N-protetta di formula (III):
( III )
laddove R1Ã ̈ scelto nel gruppo comprendente H, lineare o ramificato C1-6alchile, lineare o ramificato C3-6cicloalchile, non sostituito o sostituito arile-C1-6alchile, non sostituito o sostituito arile o eteroarile
(d) Conversione della immide ciclica N-protetta del passaggio (c) alla immide ciclica di formula (II):
( II )
(e) conversione della immide ciclica del passaggio (d) a 3-amminopirimidine di formula (I):
(I)
laddove R1ha lo stesso significato come definito in step (c).
[0017] Secondo un processo alternativo, i passaggi (a), (b) e (c) per la preparazione del composto intermedio immide ciclica N-protetta di formula (III):
( III )
può essere sostituito dai seguenti passaggi:
(f) conversione di Glutammina di formula (VIII):
(VIII)
in cui R1ha lo stesso significato come definito nel passaggio (c), a glutammina N-protetta di formula (VII):
(VII)
laddove R2ha lo stesso significato dato nel passaggio (a);
(g) conversione del composto di formula (VII) ottenuto nel passaggio (f) al composto di formula (III).
[0018] Il gruppo R2Ã ̈ un groppo benzilico non sostituito o sostituito, un gruppo (CO)R o (CO)OR, laddove R Ã ̈ scelto nel groppo di lineare o ramificato C1-6alchile, non sostituito o sostituito arile-C1-6alchile, o non sostituito o sostituito arile o eteroarile.
[0019] Gruppo R2preferiti sono Boc, Bn, CBZ, Fmoc, Alloc, COMe, COPr,COn-C1-6Alchile, COCF3, alogenobenzile, dialogenobenzile, metossibenzile, Bis-metossibenzile, Benzoile.
[0020] Preferibilmente, il suddetto procedimento può essere convenientemente eseguito con i composti intermedi in cui R2à ̈ benzilossicarbonile (carbobenzilossi (CBZ)) poiché à ̈ un gruppo protettore stabile in tutte le condizioni impiegate nei vari passaggi sintetici.
[0021] In particolare, in una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, il carbonio in posizione 3 legato al gruppo amminico (NH2o NHR2) del composto di formula (I) e quindi dei composti (II), (III), (IV) e (V) ha configurazione R in quanto questa configurazione consente la preparazione della maggior parte più di principi attivi contenenti tali building block.
[0022] Secondo un’altra forma di realizzazione preferita della presente invenzione, il composto preferito di formula (I) à ̈ quello in cui R1à ̈ idrogeno o benzile, e più preferibilmente à ̈ idrogeno, vale a dire 3-amminopiperidina avente la seguente formula chimica ( I, R1=H):
( I, R1=H)
[0023] Secondo una forma di realizzazione più preferita della presente invenzione, il composto preferito di formula (I) à ̈ quello in cui il carbonio legato al gruppo amminico NH2del composto di formula (I) ha configurazione R ed R1à ̈ idrogeno, vale a dire à ̈ 3R-amminopiperidina avente la seguente struttura chimica (I(R), R1=H):
(I(R), R1=H)
e suoi sali, in particolare il sale dicloridrato.
[0024] In una realizzazione preferita, il composto di formula (II) à ̈ quello in cui R1à ̈ idrogeno, poiché questo composto à ̈ il punto di partenza per la preparazione della preferita 3-amminopiperidina e 3R-amminopiperina.
[0025] Secondo una forma di realizzazione più preferita dell'invenzione, il composto di formula (I) in cui R1à ̈ idrogeno ed avente configurazione R, cioà ̈ 3R-aminopiperidine di formula (I(R), R1= H):
può essere preparato secondo i seguenti passaggi:
[0026] (a) conversione di acido D-glutammico nell’acido D-glutammico N-protetto di formula (V(R)):
( V(R) )
in cui R2ha lo stesso significato dato sopra;
[0027] (b) conversione di acido D-glutammico N-protetto preparato in passaggio (a) ad R-anidride ciclica N-protetta di formula (IV(R)):
( IV(R) )
(c) conversione di R-anidride ciclica N-protetta ottenuta nel passaggio (b) a R-immide ciclica N-protetta di formula (III(R), R1=H):
(III(R), R1=H)
(d) conversione di R-immide ciclica N-protetta del passaggio (c) a R-immide ciclica di formula (II(R), R1,=H):
(II(R), R1=H)
(e) conversione dell’R-immide ciclica del passaggio (d) a 3R-amminopirimidina di formula (I(R), R1=H):
(I(R), R1=H)
o, alternativamente ai passaggi (a), (b) e (c), i seguenti passaggi:
[0028] (f) conversione di D-glutammina di formula (VIII(R), R1=H):
(VIII(R), R1=H)
a D-glutammina N-protetta di formula (VII(R), R1=H):
(VII(R), R1=H)
in cui R2ha lo stesso significato dato sopra;
[0029] (g) Conversione del composto di formula (VII(R), R1=H) ottenuto nel passaggio (f) al composto di formula (III(R), R1=H).
[0030] Così, anche la glutammina, in qualsiasi configurazione stereochimica, può essere utile per la preparazione del prodotto di formula (I), secondo il processo della presente invenzione.
[0031] In una realizzazione preferita D-glutammina à ̈ preferita in quanto consente la preparazione del composto di formula (I) avente configurazione R. In particolare, essa può essere convenientemente impiegata per la preparazione del composto 3R-aminopiperidine.
[0032] Preferibilmente, il suddetto procedimento può essere convenientemente eseguito con i composti intermedi in cui R2à ̈ benzilossicarbonile poiché à ̈ il gruppo protettore più stabile in tutte le condizioni impiegate nelle varie fasi sintetiche.
[0033] I passaggi (a) ed (f) possono essere convenientemente eseguiti mediante un cloroformiato o derivati anidridi ed in presenza di una base. In una realizzazione preferita viene effettuata con Benzilossicarbonilcloruro e soda.
[0034] I passaggi (b) e (g) possono essere effettuati per mezzo di una anidride acida come, per esempio, anidride acetica o mediante comuni agenti disidratanti.
[0035] Il passaggio (c) può essere effettuato per mezzo di ammoniaca o di una ammina primaria, come ad esempio benzilammina e condotto in un solvente organico. La chiusura dell'anello può essere promossa mediante agenti disidratanti quali ad esempio CDI e 4-DMAP, che à ̈ la combinazione preferita, ma anche con SOCl2. Solventi tipici per realizzare questa reazione sono tetraidrofurano, dimetilformammide e diclorometano.
[0036] Il passaggio (d), a seconda della natura dei R2può essere effettuato in condizioni acide (acquose) o per idrogenazione. Solventi tipici per eseguire questa reazione sono metanolo, etanolo, iPrOH, Etilacetato, Dimetilformammide. Alla fine di questa reazione acido cloridrico può essere aggiunto per isolare il prodotto come sale dicloridrato.
[0037] Il passaggio (e) viene convenientemente effettuato mediante Litio Alluminio idruro o borano o un boroidruro come boro idruro di sodio, potassio o di calcio o bis(2-metossietossi)alluminioidruro (Vitride) o agenti immino riducenti comunemente disponibili in commercio. Borano (BH3) Ã ̈ preferito per eseguire questo passaggio. Solventi tipici per eseguire questa reazione sono THF, Et2O, Metil-THF e toluene.
[0038] Si può facilmente comprendere che il procedimento della presente invenzione à ̈ molto interessante dal punto di vista industriale in quanto impiega come "fonte chirale" una sostanza a basso costo che à ̈ l’acido D-glutammico e gli altri reagenti sono ampiamente disponibili e sono pure molto a buon mercato.
[0039] PARTE SPERIMENTALE
[0040] Esempio 1: Preparazione di acido (2R)-2-{[(benzilossi)carbonil]ammino} pentanedioico.
[0041] Schema di reazione
[0042]
[0043] Ad una soluzione di 15 g di D-acido glutammico (0.1mol, 1eq) in 25,5 ml di NaOH 4M (0.102mol, 1,02 eq) raffreddata a 0°C, 15,6 ml di benzil cloroformiato 95% (0,103 mol, 1.03eq ) e 25,5 ml di NaOH 4M (0,102 mol, 1.02 eq) sono stati aggiunti goccia a goccia contemporaneamente (seguendo un tipico protocollo di Schotten Baumann ). Al termine dell'aggiunta la miscela à ̈ stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente spontaneamente.
[0044] A conversione completa, NaOH 4M à ̈ stato aggiunto goccia a goccia fino a pH = 10-11, quindi la fase acquosa à ̈ stata diluita con 50-100 ml di acqua ed estratta due volte con 150 ml di MTBE. Le due fasi sono state separate, quindi la fase acquosa à ̈ stata acidificata con HCl 4N fino a pH = 1-2. La fase acquosa acida à ̈ stata estratta tre volte ciascuna con 60 ml di MTBE. La fase organica riunita à ̈ stata lavata due volte con 50 ml di acqua, quindi anidrificata su solfato di magnesio anidro ed evaporata a secchezza per dare 11.9 g del prodotto desiderato come solido bianco (resa molare = 42%)
[0045] MH<->= 280
[0046]<1>H-NMR(d6-DMSO) (400 MHz): delta (ppm) 7.62 (d, 1H); 7.30 (m, 5H);
5.05 (s, 2H); 4.02 (m, 1H); 2.34 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.72 (m, 1H).
[0047] Esempio 2: Preparazione di Benzil [(3R)-2,6-diossotetraidro-2H-piran-3-il] carbammato.
[0048] Schema di sintesi
[0049] 20 g di acido (2R) -2 - {[(benzilossi) carbonil] ammino} pentanedioico (0,071 mol) sono stati sospesi in 150 ml di anidride acetica. La miscela à ̈ stata riscaldata sotto agitazione magnetica a una temperatura interna di 50-55°C fino a completa dissoluzione. A completa conversione dello starting material l’anidride acetica viene distillata al rotavapor e l’olio residuo à ̈ strippato due volte al rotavapor con un totale di 150 ml di toluene. L'olio residuo à ̈ stato triturato con 150 ml di etere dietilico in agitazione magnetica per 1h poi la sospensione à ̈ stata conservata a -20°C per una notte. Il giorno dopo la sospensione à ̈ stata filtrata e il solido lavato con 50 ml di etere etilico freddo. Il solido bianco à ̈ stato essiccato in rotavapor fino a peso costante .Si ottengono 16.2g di solido bianco (resa molare 87%).
[0050] MH<->= 262
[0051]<1>H-NMR(CDCl3) (400 MHz): delta (ppm) 7.37 (s, 5H); 5.6 (brs, 1H); 5.15 (s, 2H); 4.49 (m, 1H); 2.84-3.08 (m, 2H); 2.52 (m, 1H); 1.98 (m, 1H)
[0052] Esempio 3: Preparazione di acido carbammico, [(3R)-2,6-diosso-3-piperidinil]- fenilmetil estere.
[0053] Schema di reazione
[0054] 15g di benzile [(3R) -2,6-diossotetraidro-2H-piran-3-il] carbammato (0.056mol) sono stati sciolti in 130 ml di DCM. A questa soluzione raffreddata a -5 °C, 60 ml di 7N ammoniaca in metanolo (420 mmol, 7,4 eq) sono stati aggiunti goccia a goccia. Al termine dell'aggiunta la miscela à ̈ stata lasciata riscaldare spontaneamente a temperatura ambiente ed à ̈ stata lasciata sotto agitazione per una notte. La miscela à ̈ stata concentrata a secchezza ed il residuo à ̈ stato disciolto in 350 ml di acqua. La soluzione acquosa à ̈ stata estratta due volte con 100 ml di DCM, poi raffreddata a 0 °C ed acidificata con HCl 4N fino a pH = 1-2. La sospensione à ̈ stata estratta tre volte con 200 ml di acetato di etile, quindi la fase organica à ̈ stata essiccata con solfato di magnesio anidro e si evapora a secchezza per dare 14,1 g di ammide acido grezzo (resa molare = 88%).
[0055] Il grezzo à ̈ stato sciolto in 350 ml di THF e a questa soluzione 9 g di CDI (0.056 mol, 1.1eq) e 120 mg di 4-DMAP (0.001mol, 0,02 eq) vengono aggiunti. La miscela viene riscaldata a riflusso e viene lasciata sotto agitazione per una notte. A conversione completa del materiale di partenza la miscela à ̈ stata lasciata raffreddare a temperatura ambiente ed evaporata a secchezza. Si aggiungono al crudo 300 ml di acqua e si agita a temperatura ambiente per 1 ora, poi si filtra ed il residuo viene purificato per flash cromatografia (cartuccia di silice, DCM / MeOH) per dare, dopo evaporazione dei solventi 4,8 g di prodotto desiderato come solido bianco (resa molare = 36%).
[0056] MH<->= 261; MH<+>= 263
[0057]<1>H-NMR(CDCl3) (400 MHz): delta (ppm) 8.05 (s,1H); 7.37 (s, 5H); 5.6 (brs, 1H); 5.15 (s, 2H); 4.49 (m, 1H); 2.55-2.9 (m, 3H); 1.98 (m, 1H).
[0058] Esempio 4: Preparazione di 2,6-Piperidinedione, 3-ammino-, (3R)-cloridrato.
[0059] Schema di reazione
[0060] 4.8 g di acido carbammico, [(3R) -2,6-diosso-3-piperidinil]-fenilmetil estere (0,018 mol) sono stati sciolti in 240 ml di MeOH e HCl 2N (18 ml). A questa soluzione, 500 mg di Pd / C 5 % umido sono stati aggiunti e la miscela à ̈ stata idrogenata a 5 bar (60 psi) e temperatura ambiente. A completa conversione del materiale di partenza il catalizzatore à ̈ stato filtrato ed il filtrato à ̈ stato concentrato a secchezza per dare il prodotto desiderato come solido bianco. Ottenuti 2.8g . Resa molare = 92% .
[0061] MH<+>= 129 (free base)
[0062]<1>HNMR(d6-DMSO) (400 MHz): delta (ppm) 11.22 (br s,1H); 8.68 (br s, 3H);
4.20 (m, 1H); 2.77-2.65(m,1H); 2.64-2.56 (m, 1H); 2.27-2.19 (m, 1H); 2.09-1.97 (m, 1H).
[0063] Esempio 5: Preparazione di (R)-piperidin-3-ilammina dicloridrato [0064] Schema reazione
[0065] A 36 ml (0.036mol, 5 eq) di una soluzione agitata di borano 1M in THF raffreddata a 0 ° C, 2,6-Piperidinedione, 3-ammino-, (3R)-cloridrato (1:1) 1.2 g (0.0073 mol, 1eq) sono stati aggiunti in porzioni. Al termine dell'aggiunta il bagno di ghiaccio à ̈ stato rimosso e la miscela à ̈ stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 30-45 minuti, quindi la miscela à ̈ stata riscaldata a riflusso per 6 ore dopodiché tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente la notte. Il giorno dopo la miscela à ̈ stata raffreddata a 0°C e alla miscela si à ̈ aggiunto HCl 6N (12 ml) goccia a goccia. Il solvente viene evaporato al rotavapor e la soluzione acquosa à ̈ stata strippata con metanolo (25 ml) e toluene (25 ml). Alla fase acquosa residua raffreddata a 0-5°C, si aggiunge NaOH acquosa al 30% goccia a goccia fino a pH 11-12 e la soluzione basica risultante si estrae quattro volte con un totale di 300 ml di acetato di etile, poi si anidrifica su solfato di sodio anidro ed infine si evapora a secchezza per dare 300 mg del prodotto desiderato (resa molare = 40%) (R)-piperidin-3-ilammina.
[0066] Un campione analitico di questo prodotto à ̈ stato convertito nel suo sale bis cloridrato secondo la seguente procedura: 100 mg di (R)-piperidin-3-ilammina (1 mmol) vengono sciolti in 2 ml di etile acetato e questa soluzione raffreddata a 0°C, 3 ml di HCl 10% (w / w) in IPA sono stati aggiunti. Al termine dell'aggiunta la bagno di ghiaccio à ̈ stato rimosso e la miscela à ̈ stata lasciata sotto agitazione per 2 ore a temperatura ambiente. La sospensione bianca à ̈ stata evaporata a secchezza a dare 140 mg del prodotto desiderato come solido bianco (R)-piperidin-3-ilammina.2HCl [0067] MH+ = 101 (base libera, ionizzazione debole)
[0068]<1>H-NMR(come dicloridrato) (d6-DMSO) (400 MHz): delta (ppm) 8.5-9.6 (br s,2H); 3.45 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 2.9 (t, 1H); 2.75(t,1H); 2.1 (m, 1H); 1.7-1.5 (m, 2H).
Claims (10)
- Rivendicazioni 1. Processo per la preparazione del composto 3-amminopiperidina di formula (I) o suoi sali: (I) in cui R1Ã ̈ scelto nel groppo comprendente H, lineare o ramificato C1-6alchile, lineare o ramificato C3-6cicloalchile, non sostituito o sostituito arile-C1-6alchile, non sostituito o sostituito arile o eteroarile, mediante la riduzione del composto di formula (II): (II) in cui R1ha lo stesso significato come nel composto di formula (I).
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 comprendente i passaggi addizionali: (a) conversione di acido glutammico nell’acido glutammico N-protetto di formula ( V ): ( V ) in cui R2à ̈ un non sostituito o sostituito gruppo benzilico, un groppo (CO)R o (CO)OR, in cui R à ̈ scelto nel groppo di lineare à ̈ ramificato C1-6alchile, non sostituito o sostituito arile-C1-6alchile, o non sostituito o sostituito arile o eteroarile; (b) conversione di acido glutammico N-protetto preparato nel passaggio (a) ad anidride ciclica N-protetta di formula (IV): ( IV ) (c) conversione dell’anidride ciclica N-protetta del passaggio (b) ad immide ciclica N-protetta di formula (III): ( III ) in cui R1à ̈ scelto nel gruppo comprendente H, lineare o ramificato C1-6alchile, lineare o ramificato C3-6cicloalchile, non sostituito o sostituito arile-C1-6alchile, non sostituito o sostituito arile o eteroarile ed R2ha lo stesso significato come definito nel passaggio (a); (d) conversione dell’immide ciclica N-protetta del passaggio (c) ad immide ciclica di formula (II): ( II ) or, alternativamente ai passaggi (a), (b) e (c), comprendente i seguenti passaggi : (f) conversione di Glutammina di formula (VIII): (VIII) in cui R1ha lo stesso significato dato in rivendicazione 1, a glutammina N-protetta di formula (VII): (VII) in cui R2ha lo stesso significato dato nel passaggio (a); PatXML 3/4 FIS00005 (g) conversione del composto di formula (VII) ottenuto nel passaggio (f) nel composto di formula (III).
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui R2Ã ̈ benzolossicarbonile.
- 4. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 3 in cui l’atomo di carbonio in posizione 3 legato al gruppo amminico dei composti di formula (V), (IV), (III), (II) e (I) ha configurazione R.
- 5. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 4 in cui R1Ã ̈ idrogeno.
- 6. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 5 in cui l’atomo di carbonio in posizione 3 legato al groppo amminico dei composti di formula (V), (IV), (III), (II) e (I) ha configurazione R ed R1à ̈ idrogeno.
- 7. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 6 in cui detto processo comprende i seguenti passaggi: (a) conversione di acido D-glutammico a acido D-glutammico N-protetto di formula (V(R)): ( V(R) ) in cui R2ha lo stesso significato definito in rivendicazione 2; (b) conversione dell’acido D-glutammico N-protetto preparato nel passaggio (a) ad anidride ciclica N-protetta di formula (IV(R)): ( IV(R) ) (c) conversione dell’anidride ciclica N-protetta ottenuta nel passaggio (b) a R-immide ciclica N-protetta di formula (III(R), R1=H): (III(R), R1=H) (d) conversione della R-immide ciclica N-protetta del passaggio (c) a R-immide ciclica di formula (II(R), R1,=H): (II(R), R1=H) (e) conversione della R-immide ciclica del passaggio (d) a 3R-amminopirimidine di formula (I(R), R1=H): (I(R), R1=H) o, alternativamente ai passaggi (a), (b) e (c), i seguenti passaggi: (f) conversione di D-Glutammina di formula (VIII(R), R1=H): (VIII(R), R1=H) a D-Glutammina N-protetta di formula (VII(R), R1=H): (VII(R), R1=H) in cui R2ha lo stesso significato dato nella rivendicazione 2; (g) Conversione del composto di formula (VII(R), R1=H) ottenuto nel passaggio (f) al composto di formula (III).
- 8. Uso di acido glutammico o glutammina o loro enantiomeri per la preparazione del composto di formula (I) come definito nella rivendicazione 1.
- 9. Uso secondo la rivendicazione 8 di acido D-glutammico o D-glutammina per la preparazione del composto di formula (I) avente configurazione R.
- 10. Uso secondo la rivendicazione 9 per la preparazione del composto di formula (I) in cui R1Ã ̈ idrogeno.
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IT (2) | ITVI20130090A1 (it) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN113121414A (zh) * | 2020-01-15 | 2021-07-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种曲格列汀中间体的合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2830991A (en) * | 1954-05-17 | 1958-04-15 | Gruenenthal Chemie | Products of the amino-piperidine-2-6-dione series |
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2013
- 2013-04-04 IT IT000090A patent/ITVI20130090A1/it unknown
- 2013-05-30 IT ITVI20130143 patent/ITVI20130143A1/it unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2830991A (en) * | 1954-05-17 | 1958-04-15 | Gruenenthal Chemie | Products of the amino-piperidine-2-6-dione series |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BYUN, AESUN; CHOI, JONG WON; MOON, KYUNG HO; LEE, CHUNG GYU; PARK, MIN SOO: "Synthesis and anticonvulsant activities of N-Cbz-alpha-aminoglutarimidooxycarboxylate derivatives", ARCH PHARM RES, vol. 29, no. 6, 2006, pages 459 - 463, XP002697881, DOI: 10.1007/BF02969416 * |
NAKANO, T. ET AL: "Structure of julocrotine", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY , 26, 1184-91 CODEN: JOCEAH; ISSN: 0022-3263, vol. 26, 1961, XP002697880 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113121414A (zh) * | 2020-01-15 | 2021-07-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种曲格列汀中间体的合成方法 |
CN113121414B (zh) * | 2020-01-15 | 2024-03-29 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种曲格列汀中间体的合成方法 |
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