HU220872B1 - Tablets containing dichloromethylene diphosphonic acid as active agent with enhanced bioavailability and process for producing them - Google Patents
Tablets containing dichloromethylene diphosphonic acid as active agent with enhanced bioavailability and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU220872B1 HU220872B1 HU9403160A HU9403160A HU220872B1 HU 220872 B1 HU220872 B1 HU 220872B1 HU 9403160 A HU9403160 A HU 9403160A HU 9403160 A HU9403160 A HU 9403160A HU 220872 B1 HU220872 B1 HU 220872B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- active ingredient
- clodronic acid
- tablets
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát hatóanyagként diklór-metilén-difoszfonsavat (klodronsav) vagy valamely fiziológiásán elviselhető sóját és gyógyszerészeti segédanyagként mikrokristályos cellulózt tartalmazó, megnövelt biohasznosíthatóságú tabletták, továbbá a diklór-metiléndifoszfonsav és mikrokristályos cellulóz együttes alkalmazása megnövelt biológiai hasznosulással rendelkező tabletták előállítására, és ezeknek a tablettáknak előállítására szolgáló eljárás képezi.
Ismeretes, hogy a Clodronat néven is ismert diklórmetilén-difoszfonsav hatóanyagot szilárd tumorok csontmetasztázisa következtében fellépő oszteolízis, valamint hiperkalcémia kezelésére használják (lásd például 18 13 659 számú német szabadalmi leírást). Időközben azt is kimutatták, hogy a difoszfonátok, mint például a klodronsav vagy fiziológiásán elviselhető sói oszteoporózis és oszteoporózisos fájdalmak kezelésére használhatók.
Az oszteolízis kezelése céljából e vegyületeket viszonylag nagy dózisban, hosszú ideig kell alkalmazni ahhoz, hogy hatásukat kifejtsék. Az OSTAC®-kapszula készítmény a hatóanyagot nátriumsó (klodronsav-dinátriumsóx4H2O; molekulatömeg=360 g/mol) alakjában tartalmazza kapszulánként 500 mg-os mennyiségben. Klodronsav (molekulatömeg=244,9 g/mol) hatóanyagra számítva ez körülbelül 340 mg-nak felel meg. A kezelés céljából naponta négy kapszula, súlyosabb esetekben napi nyolcig terjedő számú kapszula bevétele szükséges. Ez napi 1360-2720 mg napi klodronsavdózisnak felel meg.
A hatóanyag szükséges nagy dózisa miatt először olyan készítményeket fejlesztettek ki, amelyeknek lehetőség szerint nagy volt a hatóanyag-tartalma, hogy a készítmény egyedi darabjai kis méretűek legyenek. A 0 275 468 számú európai szabadalmi leírásban ilyen, 80-95% hatóanyag-tartalmú készítményeket írnak le. Az OSTAC® készítmény körülbelül 500 mg dinátriumklodron-tetrahidrát hatóanyagot tartalmaz (ami 91% hatóanyag-tartalomnak felel meg) körülbelül 550 mg kapszulatöltet össztömeg mellett.
Egyes betegeknél, egészségi állapotuk miatt nehézséget jelent, hogy ilyen 550-570 mg töltettömegű kapszulákat naponta többször, hosszabb időn keresztül lenyeljenek.
Másrészt, a beszedési mód jobb betartása érdekében a betegek számára kívánatos lenne a napi négy-nyolc kapszulaadagot csökkenteni, mert a tapasztalat azt mutatja, hogy például az egyszeri vagy kétszeri gyógyszerbeszedés következetesebben történik, mint a többszöri. Tekintettel arra, hogy a szükséges napi beszedendő klodronátdózis körülbelül 1400 mg, súlyos esetekben 2700 mg, így kétszer, egyenként 1100 mg össztömegű viszonylag nagy kapszulát kellene beszedni, az ilyen kapszulák azonban nagyságuk miatt hátrányosak.
A találmány célja a klodronsav-hatóanyag megnövelt biohasznosíthatóságú kiszerelési formájának rendelkezésre bocsátása. Ezáltal csökkenthető lenne a betegeknek naponta adagolandó összdózis és ezzel a naponta beszedendő készítmények száma, illetve a gyógyszerbevételek azonos gyakorisága mellett kisebb alakú készítmények, például tabletták lennének alkalmazhatók.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a mikrokristályos cellulóz segédanyagot tartalmazó tabletták jobb hatóanyag biohasznosulást biztosítanak az emberek gyógykezelésében, mint a kapszulák. Ezáltal lehetővé válik, hogy az alkalmazandó napi dózist csökkentsük. Közelebbről azt találtuk, hogy a találmány szerinti tabletták a klodronsav teljes napi összdózisának 60%-ig terjedő csökkentését teszik lehetővé. Ez azt jelenti, hogy például a szokásos 1360 mg klodronsavmennyiség helyett egy napi körülbelül 820 mg-os klodronsavdózisnak hasonló a gyógyító hatása.
A fentiek alapján a találmány tárgya megnövelt biohasznosíthatóságú, hatóanyagként 200-700 mg klodronsavat vagy fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazó tabletta, amely gyógyszerészeti segédanyagként mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
A találmány továbbá egy eljárásra is vonatkozik hatóanyagként klodronsavat vagy egy fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazó, megnövelt biohasznosíthatóságú tabletta előállítására, amely abban áll, hogy a hatóanyagot mikrokristályos cellulózzal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segéd- vagy hordozóanyagokkal önmagában ismert módon összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.
Feltételezve, hogy egy betegnek normál esetben négy, egyenként körülbelül 340 mg klodronsavmennyiséget tartalmazó kapszulát kellett beszednie (ami napi 1360 mg összdózisnak felel meg), a találmány szerinti tabletták a napi összdózis körülbelül 800-1100 mg-ra való csökkentését teszik lehetővé. Ez egyrészt azt jelenti, hogy az egyes dózisok hatóanyag-tartalma körülbelül 200-270 mg klodronsavra, a tabletta össztömege pedig körülbelül 350-500 mg-ra csökkenthető, ha fenntartjuk a napi négy tabletta szedését. Ez különösen olyan betegek esetében jelentős, akik nehezen nyelnek le nagyobb tablettákat. A hatóanyag mennyiségének csökkentése lehetővé teszi a tabletta össztömegének csökkentését, ami kisebb tablettákat eredményez. Másrészt a beszedés gyakoriságának csökkentése érdekében olyan tabletták állíthatók elő, melyek az eddig szokásos négy OSTAC® kapszula beszedését helyettesítik. A találmány szerinti receptúrával elért kitűnő biohasznosithatóság által lehetővé vált a tabletta hatóanyagtartalmának és ezzel a tabletta nagyságának - a kívánt napi beszedési gyakoriság függvényében - meghatározott korlátok közötti variálása.
Ha például az eddig adagolt, napi négy darab OSTAC® kapszulával elért, összesen napi 1360 mg klodronsavdózisból indulunk ki és figyelembe vesszük a találmány szerinti tabletták hatóanyagának emberkísérletekben tapasztalt nagyobb biohozzáférhetőségét, ami az összklodronsavdózis 65%-ra történő (884 mg-nak megfelelő) csökkentését teszi lehetővé, akkor ez a napi dózis két, három vagy négy, egyenként 442 mg, 295 mg vagy 221 mg klodronsavhatóanyag-tartalmú tablettával adagolható. A tabletta nagysága így a mindenkori követelményeknek megfelelően állítható be. A nagyobb tabletták különösen akkor előnyösek, ha félő, hogy a beteg
HU 220 872 Bl nem tartja magát következetesen a naponta többszöri beszedéséhez, és inkább naponta egy vagy két alkalommal szedi be a gyógyszert. A kisebb tabletták olyan esetben előnyösek, ha a betegnek nehézségei vannak a nagyobb tabletták lenyelésével és szívesebben szedi be sűrűbben a kisebb tablettákat. Az itt példaként leírt napi 1360 mg összklodronsavdózisnál nagyobb vagy kisebb dózis esetén az egy tabletta hatóanyag-tartalmának megállapítása analóg módon történik, a kívánt beszedési gyakoriság és tablettanagyság szerinti követelményeknek megfelelően.
A következő példák a találmány egyes előnyös kiviteli alakjait világítják meg.
a) Egy darab szokásos 340 mg klodronsavtartalmú OSTAC® kapszula egy körülbelül 220 mg hatóanyagtartalmú, találmány szerinti tablettával helyettesíthető. Abban az esetben, ha a hatóanyagot a nátriumsó tetrahidrátja alakjában alkalmazzuk, akkor ez azt jelenti, hogy a készítményben a hatóanyag-mennyiséget 500 mg-ról 325 mg-ra csökkentjük.
b) Két darab szokásos, összesen 680 mg klodronsavtartalmú OSTAC® kapszula egy körülbelül 440 mg hatóanyag-tartalmú tablettával helyettesíthető. Ez az a) pont adatai szerint azt jelenti, hogy a hatóanyag-mennyiséget 1000 mg-ról a dinátrium-klodronát-tetrahidrát esetében 650 mg-ra, illetve a vízmentes forma esetében 800 mg-ról 520 mg-ra csökkentjük.
c) Három darab szokásos, 1020 mg össz-klodronsavdózisú OSTAC® kapszula egy körülbelül 660 mg, illetve két, egyenként 330 mg-os találmány szerinti tablettával helyettesíthető.
d) Négy darab szokásos, 1360 mg össz-klodronsavdózisú OSTAC® kapszula egy körülbelül 880 mg, illetve két, egyenként 440 mg-os, illetve három, egyenként 300 mg klodronsavat tartalmazó tablettával helyettesíthető.
A találmány szerinti tabletta hatóanyag-tartalmának kiszámítása alapját az emberek bioekvivalencia vizsgálatának eredményei szolgáltatták, melyekből az derült ki, hogy egy, a nátrium-klodronát vízmentes alakjára vonatkoztatott 520 mg hatóanyag-tartalmú tabletta beszedése biológiailag egyenértékű két, egyenként 400 mg hatóanyag-tartalmú, szokásos OSTAC® kapszula beszedésével. A vérszérum klodronsav-koncentráció több betegen végzett mérése 16 órán át messzemenően összehasonlítható adatokat szolgáltatott.
A találmány szerinti tabletták különösen oszteoporózis kezelésére használhatók. Minthogy ezekben az esetekben gyakran hosszú idejű kezelésről van szó, a klodronsav napi dózisa csökkentésének és ezáltal a lehetséges mellékhatások minimalizálásának különös jelentősége van.
A találmány szerinti tabletta a diklór-metilén-difoszfonsav hatóanyagot a klodronsavtartalomra számított 50-900 mg, előnyösen 200-700 mg mennyiségben tartalmazza. Előnyösen a klodronsav fiziológiásán elviselhető sóit, különösen alkálifém-sóit, előnyösen dinátriumsóját használjuk, amely vagy tetrahidrát vagy vízmentes formában alkalmazható. Természetesen más fiziológiásán elviselhető sók, mint a lítium-, kálium-, ammónium- vagy kalciumsó, illetve ezek hidrátja is használható. A százalékos (klodronsavra vonatkozó) hatóanyag-tartalom a tablettamag össztömegére számított 10-65 tömeg%, előnyösen 50-60 tömeg%, különösen körülbelül 55 tömeg%. Nátrium-klodronsav-tetrahidrát vonatkoztatási alap alkalmazása esetén a hatóanyag-mennyiség a tabletta össztömegére számított előnyösen 74-88%, különösen körülbelül 80%.
A mikrokristályos cellulóz találmány szerinti mennyisége a tablettamag össztömegére számított 1-20 tömeg%, előnyösen 5-15 tömeg%, még előnyösebben 8-12 tömeg%. A mikrokristályos cellulóztartalom különösen előnyösen körülbelül 10 tömeg%. Az alkalmazott mikrokristályos cellulóz előnyösen AVICEL®. Mikrokristályos cellulóz helyett egyéb, hasonló hatású szerek, mint például egyéb módosított cellulózszármazékok vagy 4000-6000 molekulatömegű polietilénglikol (PEG) használhatók.
A tabletta tartalmaz továbbá egy vagy több szokásos segéd- vagy hordozóanyagot is, mint például töltőanyagot, síkosítóanyagot, szétesést elősegítő anyagot, kötőanyagot vagy formaleválasztó szert. Ilyen anyagokként keményítők (burgonya-, búza- vagy kukoricakeményítő), laktóz, glukóz, mannit, kalcium-karbonát, kalciumfoszfát, cellulóz, talkum vagy egyéb, a technikában e célra alkalmas anyagok jönnek számításba. A gyógyszerészeti segéd- vagy hordozóanyagok mennyisége a tabletta választott hatóanyag-tartalmától függően tág határok között változtatható és minden esetben 0,1-20 tömeg%.
A töltőanyagmennyiség a tabletta össztömegére számítva mintegy 3-10%, előnyösen 5-7 tömeg%. Töltőanyagként különösen kukoricakeményítő, talkum és laktóz jön számításba. A talkum mennyisége előnyösen körülbelül 3,5-5%, a kukoricakeményítőé körülbelül 2-5%, különösen körülbelül 2,5 tömeg%.
A tabletta szokásos síkosítószereket is tartalmazhat. Ilyenekként előnyösen a szilícium-dioxid, a talkum és/vagy a sztearinsav vagy sói, különösen magnéziumsója vagy kalciumsója jönnek számításba. A síkosítószerek összmennyisége a tabletta össztömegére számítva 6 tömeg%-ig terjed. Egy vagy több csúsztatószer alkalmazható mindig azonos vagy különböző mennyiségben. A síkosítószer-tartalom előnyösen 3 tömeg%-ig terjed, különösen 0,1-2 tömeg%. A magnézium-sztearátot és/vagy talkumot előnyösen mindig 0,2-2 tömeg% mennyiségben használjuk.
A tablettához továbbá a fent említett segédanyagokon kívül még tablettaszétesést elősegítő anyagok is adhatók, amelyek hatására a tabletta a gyomomedvekkel érintkezve gyorsan esik szét. Ilyen szétesést elősegítő szerek például a nátrium-karboxi-metil-keményítő, Crosscarmellose, Crosspovidon és egyéb hasonló hatású szerek, amelyek a tabletta össztömegére számítva 10 tömeg%-ig terjedő mennyiségben lehetnek jelen. Szétesést elősegítő szerként előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulózt használunk 1-5 tömeg%, előnyösen 1-2 tömeg% mennyiségben.
A tablettamag, amelyre a nevezett tömegarányokat vonatkoztatjuk, bevonattal látható el. A bevonat egyrészt azt a célt szolgálja, hogy a tabletta kellemetlen
HU 220 872 Bl ízét kiküszöböljük. Ebben az esetben a tablettabevonó anyag előállításánál ízesítő anyagokat használunk. A bevonat másrészt a hatóanyag-kibocsátást késleltetheti. E célra olyan anyagokat használunk, amelyek egy felhordandó diffúziós film alakjában a hatóanyag késleltetett kibocsátásához járulnak hozzá.
A biohozzáférhetőségi vizsgálatok azt mutatták, hogy egy körülbelül 420-460 mg klodronsav-hatóanyagot tartalmazó tabletta hatóanyagának biohasznosulása két, egyenként 340 mg klodronsavat tartalmazó, szokásos kapszuláénak felel meg. Ennek a találmány szerinti, a szokásos dózis kétszeresét tartalmazó tablettának az össztömege a nátrium-klodronát tetrahidrátjának alkalmazása esetén 750-850 mg, előnyösen 790-810 mg. Vízmentes klodronát alkalmazása esetén a kisebb szükséges hatóanyag-mennyiség miatt a tabletta össztömege csökken. Ezekben az esetekben célszerű a tabletta előállításánál a gyógyszerészeti segéd- és hordozóanyagok mennyiségét a kisebb hatóanyag-mennyiségnek megfelelően, ugyanilyen arányban csökkenteni.
A találmány szerinti receptúrával 500-530 mg hatóanyag-tartalmú, és (nátrium-klodronát-tetrahidrátra számított) 870-970 mg, előnyösen 900-950 mg össztömegű tabletták is előállíthatók. Ezáltal egyszeres és kétszeres dózisú, találmány szerinti tabletták bocsáthatók rendelkezésre, amelyek kisebb méretűek, ezért orálisan jobban adagolhatok, mint az eddig ismert receptúrák szerint készültek. Egy eddig szokásos, 340 klodronsavhatóanyag-tartalmú kapszula helyett (melynek hatóanyaga körülbelül 500 mg dinátrium-klodron-tetrahidrátnak, illetve 400 mg vízmentes dinátrium-klodronátnak felel meg), a találmány szerinti receptúrával csak körülbelül 220 mg hatóanyag szükséges, amikor is a tabletta össztömege általában 395-410 mg.
A találmány szerinti tabletta jó feloldódási tulajdonságot is mutat. így a találmány szerinti 440 mg-os dózis az USP „paddle” módszer szerinti módszerrel mérve már 15 perc múlva legalább 60%, és 30 perc múlva legalább 75% feloldódási sebességet mutat.
A találmány tárgyát képezik továbbá 30-400 találmány szerinti tablettát tartalmazó, napi dózisként egy és három közötti, előnyösen két tabletta (hatóanyagtartalom 420-460 mg, illetve 500-530 mg) vagy négy és nyolc közötti, előnyösen négy tabletta (hatóanyagtartalom 200-270 mg) adagolására szolgáló gyógyszerkiszerelések is.
A találmány tárgya továbbá a diklór-metilén-difoszfonsavnak vagy fiziológiásán elviselhető sójának mikrokristályos cellulózzal, mint gyógyszerészeti segédanyaggal történő alkalmazása megnövelt biohasznosíthatóságú, előnyösen szokásos nagyságú tabletta előállítására, melynek a szokásos kapszulával szemben kétszeres a hatékonysága.
A találmány szerinti tablettákat a szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy a tablettamasszát a sajtolás előtt granulálással (száraz, nedves vagy permetezéses granulálással) alkalmas szemcseformájúvá alakítjuk. Általában úgy járunk el, hogy az adagolási forma előállításához kívánt hatóanyag-mennyiséget körülbelül 4-8 tömeg% töltőanyaggal szárazon összekeverjük és egy szokásos kötőanyaggal, például kukoricakeményitővel vagy csak vízzel granuláljuk. Ezenkívül egyéb eljárások, mint például a tömörítés is alkalmazható. Az így kapott granulátumhoz azután egy, a kereskedelemben szokásos keverőberendezésben 5-15 tömeg% mikrokristályos cellulózt, 6 tömeg%-ig terjedő mennyiségű csúsztatószert és 3 tömeg%-ig terjedő mennyiségű oszlatószert adunk és az elegyet összekeverjük. A keverési művelet után a granulátumot tablettázzuk vagy adott esetben előbb egy aromaoldattal permetezzük be, majd annak behatolásáig tároljuk. Az íz javítása céljából a kész tablettákat egy filmmel is bevonhatjuk.
A dózisadatok a következő kivitelezési példákban a klodronsav- (molekulatömeg=244,9) tartalomra vonatkoznak. A vízmentes dinátrium-klodronát- (molekulatömeg =288,9) tartalomra történő átszámítási tényező körülbelül 1,18, a tetrahidrát esetében (molekulatömeg=360,9) körülbelül 1,47.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
440 mg klodronsavhatóanyag-tartalmú tabletták a) A következőkben 200 000 darab, 440 mg klodronsav-hatóanyagot (ez 520 mg vízmentes nátrium-klodronátnak, illetve 650 mg nátrium-klodronát-tetrahidrátnak felel meg) tartalmazó tabletta előállítását ír-
| juk le. | |
| 1. tétel: klodronsav-dinátrium- | |
| tetrahidrát | 129 945,4 g |
| 2. tétel: kukoricakeményítő | 3 900,0 g |
| 3. tétel: talkum | 5 980,0 g |
| 4. tétel: nátrium-karboxi-metil-keményítő | 2 654,6 g |
| 5. tétel: magnézium-sztearát | 520,0 g |
| 6. tétel: mikrokristályos cellulóz | 15 600,0 g |
| a sarzs tömege: | 158 600,0 g. |
Az 1-3. tételek anyagát granuláljuk. A granulátumhoz ezután hozzákeverjük a 4-6. tételek anyagait. Az így előállított masszát azután alkalmas gépeken tablettákká sajtoljuk. Az optikailag megfelelő minőségű tabletták száma: 177,215 darab (88,6%).
b) A nátrium-klodronát vízmentes alakjának alkalmazásánál az la) példával analóg módon a gyógyszerkeverék összetétele a következő:
| 1. tétel: klodronsav-dinátriumsó, vízmentes | 104 000,0 g |
| 2. tétel: kukoricakeményítő | 3 121,3 g |
| 3. tétel: talkum | 4 786,0 g |
| 4. tétel: nátrium-karboxi-metil-keményítő 2 124,6 g | |
| 5. tétel: magnézium-sztearát | 416,2 g |
| 6. tétel: mikrokristályos cellulóz | 12 485,3 g |
| a sarzs tömege: | 126 933,4 g. |
| A granulátum és a tablettamassza előállítása az la) | |
| példával analóg módon történik. | |
| Az alábbi táblázat a tablettamag összetételét tünteti | |
| fel: | 440 mg-os dózis |
| nátrium-klodronát x4H2O | 649,727 |
| talkum | 29,90 |
HU 220 872 Bl
| kukoricakeményítő | 19,50 |
| mikrokristályos cellulóz | 78,00 |
| nátrium-karboxi-metil-keményítő | 13,273 |
| magnézium-sztearát | 2,6 |
| a tabletta tömege (mg) | 793. |
A tabletták különösen napi kétszeri adagolásra alkalmasak és így 4 darab szokásos OSTAC® kapszulát helyettesítenek.
2. példa
509 mg klodronsavhatóanyag-tartalmú tabletták
Az előállítás az 1. példával analóg módon történik 200 000 darab, egyenként 509 mg klodronsavhatóanyag-tartalmú tabletta esetében (a tablettánkénti klodronsavmennyiség 600 mg vízmentes nátrium-klodronátnak, illetve 750 mg nátrium-klodronát-tetrahidrátnak fe-
| lel meg). | |
| 1. tétel: klodronsav-dinátrium- | |
| tetrahidrát | 150 000 g |
| 2. tétel: kukoricakeményítő | 4 500g |
| 3. tétel: talkum | 6 900g |
| 4. tétel: nátrium-karboxi-metil-keményítő 3 063 g | |
| 5. tétel: magnézium-sztearát | 600 g |
| 6. tétel: mikrokristályos cellulóz | 18 000 g |
| a sarzs tömege: | 183 063 g. |
A következő táblázat a tablettamag összetételét tünteti fel.
509 mg-os dózis nátrium-klodronát x4H2O 749,685 mg talkum 34,50 mg kukoricakeményítő 22,50 mg mikrokristályos cellulóz 90,00 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 15,315 mg magnézium-sztearát 3,0 mg a tabletta tömege (mg) 915 mg.
A tabletták különösen napi 2 tabletta adagolására alkalmasak, így 4 szokásos OSTAC® kapszulát helyettesítenek.
3. példa
678 mg klodronsavhatóanyag-tartalmú tabletták
A 100 000 darab tabletta előállítása az 1. példában leírtakkal analóg módon történik. A tabletták 678 mg klodronsav-hatóanyagot tartalmaznak (ami 800 mg vízmentes nátrium-klodronátnak, illetve 1000 mg nátrium-klodronát-tetrahidrátnak felel meg).
1. tétel: klodronsav-dinátrium-tetrahidrát 99 958 g
2. tétel: kukoricakeményítő 3 000 g
3. tétel: talkum 4 600 g
4. tétel: nátrium-karboxi-metil-keményítő 2 042 g
5. tétel: magnézium-sztearát 400 g
6. tétel: mikrokristályos cellulóz 12 000 g a sarzs tömege: 122 000 g.
A következő táblázat a tablettamag összetételét tünteti fel:
678 mg-os dózis nátrium-klodronát x4H2O 1000,0 talkum 46,0
| kukoricakeményítő | 30,0 |
| mikrokristályos cellulóz | 120,0 |
| nátrium-karboxi-metil-keményítő | 20,42 |
| magnézium-sztearát | 4,0 |
| a tabletta tömege (mg) | 1220. |
| Ez a tabletta körülbelül három szokásos OSTAC® | |
| kapszulát helyettesít. | |
| 4. példa | |
| 220 mg klodronsav-hatóanyagot tartalmazó tabletta Az előállítás az 1. példával analóg módon történik, | |
| 200 000 darab 220 mg klodronsav-hatóanyagot tartalmazó tablettát (ez 260 mg vízmentes nátrium-klodronátnak, illetve 325 mg nátrium-klodronát-tetrahidrátnak fe- | |
| lel meg) állítunk elő. | |
| 1. tétel: klodronsav-dinátrium-tetrahidrát 97 459 g | |
| 2. tétel: kukoricakeményítő | 2 925 g |
| 3. tétel: talkum | 4 485 g |
| 4. tétel: nátrium-karboxi-metil-keményítő 1 992 g | |
| 5. tétel: magnézium-sztearát | 390 g |
| 6. tétel: mikrokristályos cellulóz | 11 700 g |
| a sarzs tömege: | 118 951 g. |
| A következő táblázat a tablettamag összetételét tűn- | |
| teti fel: | |
| 220 mg-os dózis (mg) | |
| nátrium-klodronát x4H2O | 324,864 |
| talkum | 14,95 |
| kukoricakeményítő | 9,75 |
| mikrokristályos cellulóz | 39,0 |
| nátrium-karboxi-metil-keményítő | 6,64 |
| magnézium-sztearát | 1,30 |
| a tabletta tömege (mg) | 396,5. |
A tabletták különösen napi négyszeri adagolásra, súlyos esetekben napi 8 tabletta adagolására alkalmasak. Azokat a szokásos OSTAC® kapszulákat helyettesítik, melyek össztömege nátrium-klodronát-tetrahidrát alkalmazása mellett 550 mg.
5. példa
254 mg klodronát-hatóanyagot tartalmazó tabletta
A 300 000 darab tabletta előállítása az 1. példában leírt módon történik. A tabletta 254 mg klodronsavhatóanyagot tartalmaz, ami 300 mg vízmentes nátriumklodronátnak, illetve 375 mg nátrium-klodronáttetrahidrátnak felel meg.
| 1. tétel: klodronsav-dinátrium- | |
| tetrahidrát | 112 452 g |
| 2. tétel: kukoricakeményítő | 3 375 g |
| 3. tétel: talkum | 5 175 g |
| 4. tétel: nátrium-karboxi-metil-keményítő 2 298 g | |
| 5. tétel: magnézium-sztearát | 450 g |
| 6. tétel: mikrokristályos cellulóz | 13 500 g |
| a sarzs tömege: | 137 337 g. |
| A következő táblázat a tablettamag összetételét tűn- | |
| teti fel: | |
| 254 mg-os dózis (mg) | |
| nátrium-klodronát | 374,84 |
| talkum | 17,25 |
| kukoricakeményítő | 11,25 |
HU 220 872 Bl mikrokristályos cellulóz 45,0 nátrium-karboxi-metil-keményítő 7,66 magnézium-sztearát 1,50 a tabletta tömege (mg) 457,5.
A tabletták különösen napi 4 tabletta adagolására, súlyos esetekben napi 8 tabletta adagolására felelnek meg. Azokat a szokásos OSTAC® kapszulákat helyettesítik, melyek össztömege nátrium-klodronát-tetrahidrát alkalmazása esetén 550 mg.
6. példa beteg a szokásos, egyenként 340 mg klodronsavhatóanyagot tartalmazó két OSTAC® kapszulát kapta. A szérum klodronsav-koncentrációját standard módszerekkel 16 órán át mértük. A szérumkoncentráció időbeli alakulását az 1. ábra (+ görbe) mutatja.
Ugyanez a betegcsoport egy darab, 440 mg klodronsavhatóanyag-tartalmú tablettát kapott. Az OSTAC®-os kezeléssel szemben a szérum közepes klodronsav-koncentrációjának alakulása messzemenően azonos az OSTAC®-rel kezeitekével, vagyis biológiailag egyenértékű két OSTAC® kapszula adagolásával.
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Megnövelt biohasznosíthatóságú, hatóanyagként 200-700 mg klodronsavat vagy fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazó tabletta, amely gyógyszerészeti segédanyagként mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amely a tabletta össztömegére számítva 5-15% mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti tabletta, amely a hatóanyagot dinátrium-tetrahidrát-só formájában tartalmazza.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely kukoricakeményítő és/vagy talkum töltőanyagot is tartalmaz.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely síkosítószert és szétesést elősegítő szert is tartalmaz.
- 6. Az 5. igénypont szerinti tabletta, amely síkosítószerként fiziológiásán elviselhető sztearinsót, előnyösen magnézium-sztearátot és szétesést elősegítő szerként nátrium-karboxi-metil-keményitőt tartalmaz.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, melynek hatóanyag-tartalma 420-460 mg klodronsav és össztömege 750-850 mg, előnyösen 790-810 mg.
- 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelynek hatóanyag-tartalma 500-530 mg klodronsav és össztömege 870-970 mg, előnyösen 900-950 mg.
- 9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelynek hatóanyag-tartalma 200-270 mg klodronsav és össztömege 350-500 mg.
- 10. A 7. vagy 8. igénypont szerinti tabletta 30-400 darab ilyen tablettát tartalmazó gyógyszercsomagolásban napi dózisként 1-3, előnyösen 2 tabletta adagolására szolgáló kiszerelésben.
- 11. A 9. igénypont szerinti tabletta 30-400 darab ilyen tablettát tartalmazó gyógyszercsomagolásban napi dózisként 4-8, előnyösen 4 tabletta adagolására szolgáló kiszerelésben.
- 12. Klodronsav vagy egy fiziológiásán elviselhető sója, mint hatóanyag és mikrokristályos cellulóz, mint gyógyszerészeti segédanyag alkalmazása megnövelt biohasznosíthatóságú tabletta előállítására.
- 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás szokásos méretű, kétszeres biohasznosulást biztosító tabletta előállítására.
- 14. Eljárás hatóanyagként klodronsavat vagy egy fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazó, megnövelt biohasznosíthatóságú tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot mikrokristályos cellulózzal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segéd- vagy hordozóanyagokkal önmagában ismert módon összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot 4-8 tömeg% töltőanyaggal összekeverjük, egy szokásos kötőanyaggal granuláljuk, az így nyert granulátumot szokásos keverőberendezésben 5-15 tömeg% mikrokristályos cellulózzal, 3 tömeg%-ig terjedő mennyiségű szétesést elősegítő szerrel és 6 tömeg%-ig terjedő mennyiségű síkosítószerrel összekeverjük, a keverési művelet után a granulátumot tablettázzuk és adott esetben a kapott tablettamagokat ízjavító vagy a hatóanyag-leadást késleltető bevonattal látjuk el.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot 6-7 tömeg% töltőanyaggal granuláljuk, és a granulátumhoz 8-12 tömeg% mikrokristályos cellulózt, 2 tömeg%-ig terjedő mennyiségű szétesést elősegítő szert és 3 tömeg%-ig terjedő mennyiségű síkosítószert keverünk.
- 17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy töltőanyagként kukoricakeményítőt és/vagy talkumot használunk.
- 18. A 15-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy síkosítószerként magnézium-sztearátot és szétesést elősegítő szerként nátriumkarboxi-metil-keményítőt használunk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE9307393U DE9307393U1 (de) | 1993-05-15 | 1993-05-15 | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit, enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
| DE19934322057 DE4322057A1 (de) | 1993-07-02 | 1993-07-02 | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
| PCT/EP1993/001967 WO1994026310A1 (de) | 1993-05-15 | 1993-07-24 | Tablette mit verbesserter bioverfügbarkeit enthaltend dichlormethylendiphosphonsäure als wirkstoff |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403160D0 HU9403160D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT70214A HUT70214A (en) | 1995-09-28 |
| HU220872B1 true HU220872B1 (en) | 2002-06-29 |
Family
ID=25927331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403160A HU220872B1 (en) | 1993-05-15 | 1993-07-24 | Tablets containing dichloromethylene diphosphonic acid as active agent with enhanced bioavailability and process for producing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5650168A (hu) |
| EP (2) | EP0625355B2 (hu) |
| JP (1) | JP3699110B2 (hu) |
| KR (1) | KR100263284B1 (hu) |
| CN (1) | CN1041797C (hu) |
| AT (2) | ATE128363T1 (hu) |
| AU (1) | AU687744B2 (hu) |
| BR (1) | BR9307859A (hu) |
| CA (1) | CA2162470C (hu) |
| CZ (1) | CZ287984B6 (hu) |
| DE (1) | DE59300688D1 (hu) |
| DK (1) | DK0625355T5 (hu) |
| ES (1) | ES2065313T5 (hu) |
| FI (1) | FI111519B (hu) |
| GR (2) | GR940300095T1 (hu) |
| HU (1) | HU220872B1 (hu) |
| IL (1) | IL106743A (hu) |
| NO (1) | NO307548B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ254765A (hu) |
| PL (1) | PL173026B1 (hu) |
| RU (1) | RU2134103C1 (hu) |
| SK (1) | SK281193B6 (hu) |
| TW (1) | TW350772B (hu) |
| UA (1) | UA39884C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994026310A1 (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94926C (fi) * | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| FI109088B (fi) * | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| SE9901272D0 (sv) * | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Astra Ab | New improved formulation |
| CZ289261B6 (cs) * | 2000-07-11 | 2001-12-12 | Léčiva, A.S. | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
| US10226428B2 (en) | 2003-09-19 | 2019-03-12 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Oral drug delivery system |
| US10213387B2 (en) | 2003-09-19 | 2019-02-26 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Oral drug delivery system |
| PL1663175T3 (pl) * | 2003-09-19 | 2012-09-28 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Doustny system podawania leku |
| US7151400B2 (en) * | 2004-07-13 | 2006-12-19 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Boost-biased level shifter |
| CN100370972C (zh) * | 2006-01-10 | 2008-02-27 | 北京申科联华科技有限公司 | 一种具有益气养阴、活血复脉功效的片剂及制备方法 |
| MX2010001047A (es) * | 2007-08-02 | 2010-03-03 | Teijin Pharma Ltd | Agente preventivo o agente terapéutico para enfermedades provocadas por metabolismo óseo anormal. |
| JP2011512349A (ja) * | 2008-02-15 | 2011-04-21 | サン、ファーマ、アドバンスト、リサーチ、カンパニー、リミテッド | 経口放出制御錠剤 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2813121A1 (de) * | 1977-03-29 | 1978-10-12 | Procter & Gamble | Verwendung von dichlormethan-diphosphonatverbindungen bei der bekaempfung von collagen-erkrankungen und zur wundheilung |
| US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| EP0275468B1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-02-06 | Roche Diagnostics GmbH | Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben |
| DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
| FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
| FI83421C (fi) † | 1989-06-21 | 1991-07-10 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
| ES2069424T3 (es) * | 1991-02-26 | 1995-05-01 | Procter & Gamble Pharma | Metodos para el tratamiento de la osteoporosis. |
| SE501389C2 (sv) * | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| WO1994014455A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss |
-
1993
- 1993-07-24 ES ES93111827T patent/ES2065313T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 EP EP93111827A patent/EP0625355B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 KR KR1019950705094A patent/KR100263284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 DK DK93111827T patent/DK0625355T5/da active
- 1993-07-24 WO PCT/EP1993/001967 patent/WO1994026310A1/de not_active Application Discontinuation
- 1993-07-24 AU AU47020/93A patent/AU687744B2/en not_active Expired
- 1993-07-24 JP JP51843194A patent/JP3699110B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-24 SK SK48-95A patent/SK281193B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 RU RU95121748A patent/RU2134103C1/ru active
- 1993-07-24 BR BR9307859A patent/BR9307859A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-24 NZ NZ254765A patent/NZ254765A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 US US08/537,853 patent/US5650168A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 UA UA95114854A patent/UA39884C2/uk unknown
- 1993-07-24 HU HU9403160A patent/HU220872B1/hu unknown
- 1993-07-24 DE DE59300688T patent/DE59300688D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 EP EP93917636A patent/EP0697890A1/de not_active Withdrawn
- 1993-07-24 AT AT93111827T patent/ATE128363T1/de active
- 1993-07-24 CZ CZ1995100A patent/CZ287984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 PL PL93307133A patent/PL173026B1/pl unknown
- 1993-07-24 CA CA002162470A patent/CA2162470C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-19 IL IL10674393A patent/IL106743A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-10 TW TW082106635A patent/TW350772B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93118149A patent/CN1041797C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-13 AT AT0007494U patent/AT128U1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 FI FI945313A patent/FI111519B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-17 NO NO944405A patent/NO307548B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-31 GR GR940300095T patent/GR940300095T1/el unknown
- 1995-09-28 GR GR950402574T patent/GR3017547T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7216055B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP5409382B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| RU2294743C2 (ru) | Твердые оральные дозирумые формы на основе вальсартана | |
| JP4435424B2 (ja) | 口腔内で速やかに崩壊する錠剤 | |
| US20110177168A1 (en) | Composition | |
| HU193717B (en) | Base suitable for the preparation of pharmaceutics releasing the active substance permanently, as well as process for preparing pharmaceutics with regulated and stable action and suitable for oral dosage | |
| CZ20002391A3 (cs) | Bleskově tající prostředek pro orální podání a způsob jeho výroby | |
| EA004503B1 (ru) | Фармацевтическая композиция леводопа/карбидопа/энтакапон | |
| HU220872B1 (en) | Tablets containing dichloromethylene diphosphonic acid as active agent with enhanced bioavailability and process for producing them | |
| HU224983B1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| HU226956B1 (en) | Matrix tablet for sustained release of trimetazidine after oral administration | |
| CZ20033340A3 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| SK1752001A3 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ibuprofen and domperidone | |
| KR20010072577A (ko) | 레보시멘단과 알긴산을 포함하는 안정한 조성물 | |
| US20060189565A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ganciclovir | |
| UA79567C2 (en) | Orodispersible pharmaceutical composition of antithrombolic compound | |
| JP3637968B1 (ja) | 胃内崩壊性錠剤 | |
| JP2000273038A (ja) | 口腔内溶解性錠剤 | |
| HU183378B (en) | Dry vehicle for controlled retarde pharmaceutical compositions and process for producing the vehicle and the composition | |
| DE4322057A1 (de) | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: RIEMSER ARZNEIMITTEL AG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BOEHRINGER MANNHEIM GMBH., DE; ROCHE DIAGNOSTICS GMBH, DE |