EP0697890A1 - Tablette mit verbesserter bioverfügbarkeit enthaltend dichlormethylendiphosphonsäure als wirkstoff - Google Patents

Tablette mit verbesserter bioverfügbarkeit enthaltend dichlormethylendiphosphonsäure als wirkstoff

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EP0697890A1
EP0697890A1 EP93917636A EP93917636A EP0697890A1 EP 0697890 A1 EP0697890 A1 EP 0697890A1 EP 93917636 A EP93917636 A EP 93917636A EP 93917636 A EP93917636 A EP 93917636A EP 0697890 A1 EP0697890 A1 EP 0697890A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
tablet
active ingredient
tablets
weight
clodronic acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP93917636A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Walter Preis
Bernd Müsel
Günter Neugebauer
Rolf-Dieter Gabel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HESTIA PHARMA GmbH
Original Assignee
Roche Diagnostics GmbH
Boehringer Mannheim GmbH
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Publication date
Family has litigation
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Application filed by Roche Diagnostics GmbH, Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Roche Diagnostics GmbH
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
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    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
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    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to tablets with improved bioavailability of the active substance dichloromethylene diphosphonic acid (clodronic acid) or a physiologically tolerable salt thereof and an addition of microcrystalline cellulose as a pharmaceutical auxiliary, medicament packs containing these tablets, the use of dichloromethylene diphosphonic acid together with microcrystalline cellulose for the production a tablet with improved bioavailability and the process for producing this tablet.
  • dichloromethylene diphosphonic acid also known under the name clodronate
  • clodronate is used in medicaments for the treatment of osteolysis due to bone metastases of solid tumors and for the treatment of hypercalcaemia (cf., for example, DE-18 13 659 ).
  • biphosphonates such as e.g. B. clodronic acid or its physiologically acceptable salts can be used successfully in the treatment of osteoporosis and osteoporosis pain.
  • the treatment requires four capsules a day, in severe cases up to eight capsules a day. This corresponds to a daily dose of 1360 - 2720 mg clodronic acid.
  • EP 0 275 468 describes such formulations with an active ingredient content of 80-95%.
  • the preparation Ostac (R) has a percentage content of the active substance disodium clodronate tetrahydrate of about 500 mg (corresponding to 91%) with a total weight of the capsule filling mass of about 550 mg.
  • the object of the invention was to provide a dosage form with increased bioavailability of the active ingredient clodronic acid to provide, whereby the total daily dose to be administered to the patient can be reduced and thus the number of dosage forms to be taken daily can be reduced or smaller dosage forms, such as tablets, can be used with the same frequency of ingestion.
  • tablets with an addition of microcrystalline cellulose as dosage forms bring about a higher bioavailability of the active ingredient in comparison with the capsules when administered to humans.
  • the tablets according to the invention enable the total daily dose of clodronic acid to be reduced to values of up to 60%. This means that, for example, instead of the usual amount of 1360 mg of clodronic acid, a daily total dose of about 820 mg of clodronic acid has a comparable therapeutic effect.
  • the tablets according to the invention lead to a reduction in the total daily dose to about 800 - 1100 mg.
  • tablets in order to reduce the frequency of ingestion, tablets can be produced that replace the usual intake of four Ostac ( R ) capsules.
  • the excellent bioavailability achieved with the formulation according to the invention makes it possible, depending on the desired daily frequency of ingestion, to vary the active substance content per tablet and thus the tablet size as desired within certain limits.
  • this daily dose can be administered by two, three or four tablets according to the invention with an active ingredient content of 442 mg, 295 mg or 221 mg clodronic acid.
  • the tablet size can thus be adapted to the respective requirements.
  • the larger tablets are particularly advantageous when there is a fear that the patient will not consistently follow the intake required several times a day and will prefer to take them once or twice a day.
  • the smaller tablets are advantageous in such cases when the patient has difficulty swallowing the larger tablets and thus prefers to take smaller tablets several times a day.
  • the active substance content per tablet is determined in an analogous manner, depending on the desired requirements with regard to the frequency and size of the tablets.
  • a conventional Ostac ( R ) capsule (340 mg clodronic acid) can be replaced by a tablet according to the invention with an active ingredient content of approximately 220 mg.
  • the active ingredient is used in the form of the tetrahydrate of the sodium salt, this means a reduction in the amount of active ingredient in the dosage form from 500 mg to about 325 mg.
  • Two conventional Ostac ( R ) capsules (total dose 680 mg clodronic acid) can be replaced by a tablet according to the invention with an active ingredient content of approximately 440 mg. According to the information under point a), this means a reduction in the amount of active substance from 1000 mg to 650 mg of the tetrahydrate of disodium clodronate, or in relation to the anhydrous form from 800 mg to 520 mg.
  • Three conventional Ostac ( R ) capsules (total dose 1020 mg clodronic acid) can be replaced by a tablet according to the invention with an active ingredient content of approximately 660 mg or by two tablets each with 330 mg.
  • the above calculation of the active substance content of the tablet according to the invention was based on the results from bioequivalence studies in humans, from which it emerged that the intake of a tablet with an active substance content of 520 mg (based on the anhydrous form of sodium clodronate) is bioequivalent for taking two common Ostac ( R ) capsules, each with an active substance content of 400 mg.
  • the measurement of serum Concentration of clodronic acid in the blood of several patients gave largely comparable values over a period of 16 hours.
  • the tablets according to the invention can be used in particular for the treatment of osteoporosis. Since it is often long-term therapy in these cases, the advantageous reduction in the daily dose of clodronic acid and thus the minimization of possible side effects is of particular importance.
  • the tablet according to the invention contains the active substance dichloromethylene diphosphonic acid in an amount of 50-900 mg, preferably 200-700 mg, based on the content of clodronic acid.
  • the physiologically tolerable salts of clodronic acid in particular the alkali salts, preferably the disodium salt, are preferably used, which can be used either as tetrahydrate or in anhydrous form.
  • other physiologically acceptable salts such as. B. the lithium, potassium, ammonium or calcium salt or their hydrates can be used.
  • the percentage content of the active ingredient (based on clodronic acid) is 10-65% by weight, preferably 50-60% by weight, in particular approximately 55% by weight, based on the total weight of the tablet core.
  • the amount of active ingredient is preferably 74-88%, in particular about 80% of the total weight of the tablet.
  • microcrystalline cellulose is 1 to 20% by weight, based on the total weight of the tablet core, in particular 5 to 15% by weight or 8 to 12% by weight.
  • the microcrystalline cellulose content is particularly preferably about 10% by weight.
  • the microcrystalline cellulose is preferably used as Avicel (R) .
  • Avicel R
  • other equivalent ones can also be used Agents such as other modified cellulose derivatives or polyethylene glycol (PEG) 4000-6000 can be used.
  • the tablet also contains one or more pharmaceutically customary auxiliaries or carriers, such as e.g. Fillers, lubricants, disintegrants, binders or mold release agents.
  • auxiliaries or carriers such as e.g. Fillers, lubricants, disintegrants, binders or mold release agents.
  • Starch potato, wheat and corn starch
  • lactose glucose, mannitol, calcium carbonate, calcium phosphate, cellulose, talc or other products known in the art for this purpose are suitable as such.
  • the proportion of pharmaceutical auxiliaries and carriers can vary within wide limits depending on the active ingredient content of the tablet and is in each case 0.1-20% by weight.
  • the proportion of the fillers is about 3-10%, preferably 5-7% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • Particularly suitable fillers are corn starch, talc and / or lactose.
  • the proportion of talc is preferably approximately 3.5-5%, the proportion of corn starch approximately 2-5%, in particular approximately 2.5% by weight.
  • the tablet can contain common lubricants. As such, preference is given to silicon dioxide, talc and / or stearic acid or their salts, in particular their magnesium or calcium salts.
  • the total content of lubricants is up to 6% by weight based on the total weight of the tablet.
  • One or more lubricants can be used in the same or different amounts.
  • the content is preferably up to 3% by weight, in particular 0.1-2% by weight.
  • Magnesium stearate and / or talc is preferably used in the range of 0.2-2% by weight.
  • the tablet can also be added with tablet disintegrants, which disintegrate the tablet more quickly when it comes into contact with the stomach. effect liquid.
  • tablet disintegrants are, for example, sodium carboxyethyl starch, crosscar ellose, crospovidone and other similar agents, which can be present in amounts of up to 10% by weight, preferably up to 3% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the tablet core which serves as a reference variable for calculating the weight ratios mentioned above, can be provided with a coating.
  • the coating can serve on the one hand to avoid the unpleasant taste of the tablet as such. In this case, flavors are added during the production of the tablet coating.
  • the coating can also delay the release of the active ingredient.
  • substances are used which, in the form of an applied diffusion film, contribute to a delayed release of the active substance.
  • a tablet according to the invention with an active substance content of approximately 420-460 mg of clodronic acid has a bioavailability of the active substance that corresponds to that of two conventional capsules, each with approximately 340 mg of clodronic acid.
  • the total weight of this tablet according to the invention which therefore contains twice the usual dose, is between 750-850 mg, preferably 790-810 mg, when using the tetrahydrate of sodium clodronate.
  • the lower total weight of the active ingredient results in a lower total weight of the tablet.
  • tablets with an active ingredient content of 500-530 mg and a maximum total weight (based on sodium clodronate tetrahydrate) of 870-970, preferably 900-950 mg can be produced according to the recipe according to the invention.
  • tablets according to the invention can be made available with single and double doses, which are smaller and thus can be administered orally better than would be the case according to the formulations known to date.
  • active ingredient content of clodronic acid corresponding to about 500 mg disodium clodronate tetrahydrate or 400 mg anhydrous disodium clodronate
  • only about 220 mg active ingredient are required according to the formulation according to the invention, whereby the total weight of the tablet is generally between 395 - 410 mg.
  • the tablet according to the invention also shows good dissolution behavior.
  • the dissolution rate of the 440 mg dosage according to the invention (determined according to the USP paddle method) is already at least 60% after 15 minutes and at least 75% after 30 minutes.
  • the invention also relates to pharmaceutical packs containing 30-400 tablets according to the invention for administration in a daily dose of one to three, preferably two tablets (active ingredient content 420-460 or 500-530 mg) or four to eight, preferably four, tablets ( Active ingredient content 200 - 270 mg).
  • the invention furthermore relates to the use of the active substance dichloromethylene diphosphonic acid or a physiologically tolerable salt thereof together with microcrystalline cellulose as a pharmaceutical auxiliary for the production of a tablet with improved bioavailability, preferably a tablet of conventional size with twice the effectiveness compared to a conventional capsule.
  • the tablets according to the invention are produced in a customary manner in that the tablet mass is brought into a suitable granular form by granulation (dry, wet or spray granulation) before compression.
  • the desired amount of the active ingredient for the dosage form to be produced is dry-mixed with about 4 to 8% by weight of the fillers and granulated with a conventional binder, for example corn starch, or even only with water.
  • the granules obtained in this way are then mixed and mixed in a commercial mixing apparatus with 5-15% by weight of microcrystalline cellulose, up to 6% by weight of lubricant and up to 3% by weight of disintegrant. After the mixing process, the granules are tabletted or, if necessary, previously sprayed with an aroma solution and stored for penetration. The finished tablet can also be covered with a film to improve the taste.
  • the feed materials from items 1-3 are granulated.
  • the additives from items 4-6 are then mixed into the granulate.
  • the mass produced in this way is then compressed into tablets on suitable machines.
  • the yield of optically perfect tablets is 177,215 (88.6%).
  • the granules and the tablet mass are produced analogously to example la).
  • the following table shows the composition of the tablet core:
  • the tablets are particularly suitable for the application of 2 tablets per day and thus replace 4 conventional Ostac capsules.
  • the preparation is carried out analogously to Example 1 for a batch size of 200,000 tablets with an active substance content of clodronic acid of 509 mg (corresponding to 600 mg sodium clodronate, anhydrous; or 750 mg sodium clodronate tetrahydrate) per tablet.
  • composition per tablet core The following table shows the composition per tablet core:
  • the tablets are particularly suitable for the application of 2 tablets per day and thus replace 4 conventional Ostac capsules.
  • the preparation is carried out analogously to Example 1 for a batch large of 100,000 tablets with an active ingredient content of clodronic acid of 678 mg (corresponding to 800 mg sodium clodronate, anhydrous; or 1000 mg sodium clodronate tetrahydrate) per tablet.
  • composition per tablet core The following table shows the composition per tablet core:
  • the preparation is carried out analogously to Example 1 for a batch size of 300,000 tablets with an active ingredient content of clodronic acid of 220 mg (corresponding to 260 mg sodium clodronate, anhydrous; or 325 mg sodium clodronate tetrahydrate) per tablet.
  • composition per tablet core The following table shows the composition per tablet core:
  • Tablet weight / mg 396.5 The tablets are particularly suitable for the administration of 4 tablets per day, in severe cases 8 tablets per day. They replace the conventional Ostac (R) capsules, the total weight of which is 550 mg when using sodium chlorodronate tetrahydrate.
  • the preparation is carried out analogously to Example 1 for a batch size of 300,000 tablets with an active ingredient content of clodronic acid of 254 mg (corresponding to 300 mg sodium clodronate, anhydrous; or 375 mg sodium clodronate tetrahydrate) per tablet.
  • the tablets are particularly suitable for the administration of 4 tablets per day, in severe cases 8 tablets per day. They replace the conventional Ostac (R) capsules, the total weight of which is 550 mg when using sodium chlorodronate tetrahydrate.
  • the same patient group received one tablet with an active substance content of 440 mg clodronic acid.
  • the course of the mean serum concentration of clodronic acid is largely identical, ie bioequivalent to the administration of two Ostac (R) capsules.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Tabletten mit verbesserter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Dichlormethylendiphosphonsäure oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einem Gehalt an mikrokristalliner Cellulose als pharmazeutischem Hilfsstoff, Arzneimittelpackungen enthaltend diese Tabletten, die Verwendung des Wirkstoffes Dichlormethylendiphosphonsäure zusammen mit mikrokristalliner Cellulose zur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit und das Verfahren zur Herstellung der Tablette.

Description

Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff
Die Erfindung betrifft Tabletten mit verbesserter Bioverfügbar¬ keit des Wirkstoffes Dichlormethylendiphosphonsäure (Clodron- säure) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einem Zusatz an mikrokristalliner Cellulose als pharmazeuti¬ schem Hilfsstoff, Arzneimittelpackungen enthaltend diese Tabletten, die Verwendung von Dichlormethylendiphosphonsäure zusammen mit mikrokristalliner Cellulose zur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit sowie das Verfahren zur Herstellung dieser Tablette.
Es ist bekannt, daß der Wirkstoff Dichlormethylendiphosphon¬ säure, auch bekannt unter dem Namen Clodronat, in Arzneimitteln zur Behandlung der Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren sowie zur Behandlung der Hypercalcämie ver¬ wendet wird (vgl. z. B. DE-18 13 659). Inzwischen hat sich auch gezeigt, daß Biphosphonate wie z. B. Clodronsäure oder deren physiologisch verträgliche Salze bei der Behandlung von Osteo- porose und Osteoporoseschmerz erfolgreich eingesetzt werden können.
Die Verbindung muß zur Behandlung der Osteolyse in relativ hoher Dosierung über lange Zeit appliziert werden, um ihre Wirkung zu entfalten. Das Präparat Ostac (R)-Kapseln enthält den Wirkstoff in Form seines Natriumsalzes (Clodronsäure, Di- natriumsalz x 4 H2O; MW = 360 g/Mol) in einer Menge von 500 mg pro Kapsel. Bezogen auf den Wirkstoff Clodronsäure (MW = 244.9 g/Mol) entspricht dies einer Menge von etwa 340 mg. Für die Behandlung ist die Einnahme von vier Kapseln täglich, in schweren Fällen bis zu acht Kapseln pro Tag, erforderlich. Dies entspricht einer täglich zu verabreichenden Dosis von 1360 - 2720 mg Clodronsäure.
Aufgrund dieser erforderlichen hohen Dosierung des Wirkstoffes wurden zunächst Darreichungsformen entwickelt, die den Wirk¬ stoff mit einem möglichst hohen Gehalt enthalten, um die Größe der einzelnen Darreichungsform möglichst klein zu gestalten. In EP 0 275 468 werden derartige Rezepturen mit einem Wirkstoff¬ gehalt von 80 - 95 % beschrieben. Das Präparat Ostac (R) be¬ sitzt einen prozentualen Gehalt des Wirkstoffes Dinatrium- clodronattetrahydrat von etwa 500 mg (entsprechend 91 %) bei einem Gesamtgewicht der Kapselfüllmasse von etwa 550 mg.
Für einige Patienten ist es aufgrund ihres Gesundheitszustandes problematisch, Kapseln einer solchen Größe zwischen 550 - 570 mg Füllmasse mehrmals täglich über einen längeren Zeitraum hinweg zu schlucken.
Andererseits wäre es aus Gründen der besseren Befolgung des Einnahmemodus durch die Patienten wünschenswert, die tägliche Einnahme von vier bis acht Kapseln zu reduzieren, da die Erfah¬ rung zeigt, daß z. B. eine ein- oder zweimalige Einnahme konse¬ quenter befolgt wird als eine mehrfache Applikation. Im Hin¬ blick auf die erforderliche Gesamtdosis von etwa 1400 mg, in schweren Fällen von etwa 2700 mg Clodronat, die täglich verab¬ reicht werden muß, wären damit zwei verhältnismäßig große Kapseln mit einem Gesamtgewicht von je mindestens 1100 mg erforderlich. Derartige Kapseln sind jedoch aufgrund ihrer Größe nachteilig.
Aufgabe der Erfindung war es, eine Darreichungsform mit erhöh¬ ter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Clodronsäure zur Verfügung zu stellen, wodurch die täglich dem Patienten zu verabreichende Gesamtdosis reduziert und somit auch die Anzahl der täglich einzunehmenden Darreichungsformen erniedrigt werden kann bzw. bei gleicher Einnahmehäufigkeit kleinere Darreichungsformen, wie beispielsweise Tabletten, verwendet werden können.
überraschenderweise wurde gefunden, daß als Darreichungsformen Tabletten mit einem Zusatz an mikrokristalliner Cellulose eine höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes im Vergleich mit den Kapseln bei der Applikation am Menschen bewirken. Dadurch ist es möglich, die zu applizierende Tagesdosis von Clodronsäure auf niedrigere Werte zu senken. Insbesondere wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Tabletten eine Reduzierung der täglichen Gesamtdosis von Clodronsäure auf Werte bis zu 60 % ermöglichen. Dies bedeutet, daß beispielsweise anstelle der üblichen Menge von 1360 mg Clodronsäure eine tägliche Gesamt¬ dosis von etwa 820 mg Clodronsäure einen vergleichbaren therapeutischen Effekt bewirkt.
Unter der Voraussetzung, daß ein Patient im Normalfall vier Kapseln des Präparates Ostac (R) mit einer Einzeldosis von etwa 340 mg Clodronsäure einnehmen mußte (entsprechend einer täg¬ lichen Gesamtdosis von 1360 mg Clodronsäure) , führen die er¬ findungsgemäßen Tabletten zu einer Reduzierung der täglichen Gesamtdosis auf etwa 800 - 1100 mg. Dies bedeutet einerseits eine Reduzierung des Wirkstoffgehaltes pro Einzeldosierung auf etwa 200 - 270 mg Clodronsäure und Reduzierung des Gesamtge¬ wichts der Tablette auf etwa 350 - 500 mg, wenn die Einnahme von vier Tabletten pro Tag beibehalten werden soll. Dies ist insbesondere für solche Patienten von Bedeutung, die Schwierig¬ keiten beim Schlucken von größeren Tabletten haben. Durch die Reduzierung des Wirkstoffgehaltes ergibt sich die Möglichkeit der Reduzierung des Gesamtgewichtes der Tablette, so daß relativ kleine Tabletten resultieren. Um eine Reduzierung der Einnahmehäufigkeit zu erzielen, können andererseits Tabletten hergestellt werden, die die bisher übliche Einnahme von vier Ostac(R)-Kapseln ersetzen. Durch die mit der erfindungsgemäßen Rezeptur erzielte hervorragende Bioverfügbarkeit ist es möglich, in Abhängigkeit von der gewünschten täglichen Einnahmehäufigkeit den Wirkstoffgehalt pro Tablette und somit die Tablettengröße in bestimmten Grenzen beliebig zu variieren.
Geht man beispielsweise von einer täglichen Gesamtdosis von 1360 mg Clodronsäure aus, die bisher durch vier Ostac(R)- Kapseln verabreicht wurden, und legt man die in Humanversuchen gefundene höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes in den erfindungsgemäßen Tabletten zugrunde, die eine Reduzierung der Gesamtdosis von Clodronsäure auf etwa 65 % (entsprechend 884 mg Clodronsäure) ermöglicht, so kann diese Tagesdosis durch zwei, drei oder vier erfindungsgemäße Tabletten mit einem Wirkstoff¬ gehalt von je 442 mg, 295 mg oder 221 mg Clodronsäure verab¬ reicht werden. Die Tablettengröße läßt sich somit an die jeweiligen Erfordernisse beliebig anpassen. Die größeren Tabletten sind insbesondere dann vorteilhaft, wenn zu befürch¬ ten ist, daß der Patient die mehrmals täglich erforderliche Einnahme nicht konsequent befolgt, und eine ein- oder zwei¬ malige Einnahme pro Tag bevorzugt. Die kleineren Tabletten sind in solchen Fällen vorteilhaft, wenn der Patient Schwierigkeiten beim Schlucken der größeren Tabletten hat, und somit die Ein¬ nahme von kleineren Tabletten mehrmals am Tag bevorzugt. Bei einer höheren oder niedrigeren täglichen Gesamtdosis als der hier beispielhaft beschriebenen Dosis von 1360 mg Clodronsäure erfolgt die Festlegung des Wirkstoffgehaltes pro Tablette in analoger Weise, je nach den gewünschten Erfordernissen hin¬ sichtlich Einnahmehäufigkeit und Größe der Tabletten.
Die folgenden Beispiele erläutern einige bevorzugte Aus¬ führungsformen der Erfindung: a) Eine übliche Ostac(R) -Kapsel (340 mg Clodronsäure) kann durch eine erfindungsgemäße Tablette mit einem Wirkstoff¬ gehalt von etwa 220 mg ersetzt werden. Für den Fall, daß der Wirkstoff in Form des Tetrahydrates des Natriu salzes eingesetzt wird, bedeutet dies eine Reduktion der Wirk¬ stoffmenge in der Darreichungsform von 500 mg auf etwa 325 mg.
b) Zwei übliche Ostac(R) -Kapseln (Gesamtdosis 680 mg Clodron¬ säure) können durch eine erfindungsgemäße Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 440 mg ersetzt werden. Dies bedeutet entsprechend den Angaben unter Punkt a) eine Verminderung der Wirkstoffmenge von 1000 mg auf 650 mg des Tetrahydrates von Dinatriumclodronat, bzw. bezogen auf die wasserfreie Form von 800 mg auf 520 mg.
c) Drei übliche Ostac(R) -Kapseln (Gesamtdosis 1020 mg Clodronsäure) können durch eine erfindungsgemäße Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 660 mg bzw. durch zwei Tabletten mit je 330 mg ersetzt werden.
d) Vier übliche Ostac(R) -Kapseln (Gesamtdosis 1360 mg Clodronsäure) können durch eine erfindungsgemäße Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 880 mg, bzw. durch zwei Tabletten mit je etwa 440 mg, bzw. drei Tabletten mit je etwa 300 mg Clodronsäure ersetzt werden.
Bei der obigen Berechnung des Wirkstoffgehaltes der erfindungs¬ gemäßen Tablette wurden die Ergebnisse aus BioäquivalenzStudien am Menschen zugrunde gelegt, aus denen hervorging, daß die Einnahme einer Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 520 mg (bezogen auf die wasserfreie Form des Natriu clodronats) bio¬ äquivalent ist zur Einnahme von zwei üblichen Ostac(R) -Kapseln mit jeweils 400 mg Wirkstoffgehalt. Die Messung der Serum- konzentration von Clodronsäure im Blut von mehreren Patienten ergab weitgehend vergleichbare Werte über einen Zeitraum von 16 Stunden.
Die erfindungsgemäßen Tabletten können insbesondere zur Behandlung der Osteoporose eingesetzt werden. Da es sich in diesen Fällen häufig um eine Langzeittherapie handelt, ist die vorteilhafte Reduzierung der Tagesdosis von Clodronsäure und somit die Minimierung von möglichen Nebenwirkungen von besonderer Bedeutung.
Die erfindungsgemäße Tablette enthält den Wirkstoff Dichlor¬ methylendiphosphonsäure in einer Menge von 50 - 900 mg, vor¬ zugsweise von 200 - 700 mg, bezogen auf den Gehalt von Clodronsäure. Bevorzugt werden die physiologisch verträglichen Salze der Clodronsäure, insbesondere die Alkalisalze, bevorzugt das Dinatriumsalz eingesetzt, das entweder als Tetrahydrat oder in wasserfreier Form verwendet werden kann. Selbstverständlich können auch andere physiologisch verträgliche Salze, wie z. B. das Lithium-, Kalium-, Ammonium- oder Calciumsalz bzw. deren Hydrate eingesetzt werden. Der prozentuale Gehalt des Wirk¬ stoffes (bezogen auf Clodronsäure) beträgt 10 - 65 Gew.-%, bevorzugt 50 - 60 Gew.-%, insbesondere etwa 55 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Tablettenkerns. Bei Verwendung des Natriumclodronattetrahydrates als Bezugsgröße beträgt die Wirkstoffmenge bevorzugt 74 - 88 %, insbesondere etwa 80 % des Gesamtgewichts der Tablette.
Der erfindungsgemäße Zusatz von mikrokristalliner Cellulose beträgt 1 - 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewichts des Tablettenkerns, insbesondere 5 - 15 Gew.-% oder 8 - 12 Gew.-%. Besonders bevorzugt beträgt der Gehalt an mikrokristalliner Cellulose etwa 10 Gew.-%. Die mikrokristalline Cellulose wird vorzugsweise als Avicel(R) eingesetzt. Anstelle der mikro¬ kristalliner Cellulose können auch andere gleichwirkende Mittel, wie z.B. andere modifizierte Cellulose-Derivate oder Polyethylenglykol (PEG) 4000 - 6000 eingesetzt werden.
Die Tablette enthält weiterhin einen oder mehrere pharmazeu¬ tisch übliche Hilfs- oder Trägerstoffe, wie z.B. Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel, Bindemittel oder Formentrennmittel. Als solche kommen Stärke (Kartoffel-, Weizen-und Maisstärke) , Lactose, Glucose, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Cellulose, Talkum oder andere für diesen Zweck in der Technik bekannte Produkte in Frage. Der Anteil der pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffe kann in Abhängigkeit von dem gewählten Wirkstoffgehalt der Tablette in weiten Grenzen variieren und beträgt jeweils 0,1 - 20 Gew.-%.
Der Anteil der Füllstoffe beträgt etwa 3 - 10 %, vorzugsweise 5 - 7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Als Füllstoffe kommen insbesondere Maisstärke, Talkum und/oder Lactose in Frage. Der Anteil von Talkum beträgt bevorzugt etwa 3,5 - 5 %, der Anteil von Maisstärke etwa 2 - 5 %, insbesondere etwa 2,5 Gew.-%.
Die Tablette kann übliche Gleitmittel enthalten. Als solche kommen bevorzugt Siliciumdioxid, Talkum und/oder Stearinsäure oder deren Salze in Frage, insbesondere deren Magnesium- oder Calciumsalze. Der Gesamtgehalt an Gleitmitteln beträgt bis zu 6 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Es können ein oder mehrere Gleitmittel in jeweils gleichen oder unter¬ schiedlichen Mengen verwendet werden. Bevorzugt beträgt der Gehalt jeweils bis zu 3 Gew.-%, insbesondere 0,1 - 2 Gew.-%. Bevorzugt wird Magnesiumstearat und/oder Talkum im Bereich von jeweils 0,2 - 2 Gew.-% eingesetzt.
Die Tablette kann ferner außer den oben genannten Hilfsstoffen noch Tablettensprengmittel hinzugefügt werden, die einen rascheren Zerfall der Tablette beim Kontakt mit der Magen- flüssigkeit bewirken. Derartige Sprengmittel sind beispiels¬ weise Natriumcarboxy ethylstärke, Crosscar ellose, Crospovidone und andere gleichwirkende Mittel, die in Mengen bis zu 10 Gew.-%, vorzugsweise bis zu 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, vorhanden sein können. Vorzugsweise wird als Sprengmittel Natriumcarboxymethylstärke im Bereich von 1 - 5 Gew.-%, bevorzugt 1 - 2 Gew.-% eingesetzt.
Der Tablettenkern, der als Bezugsgröße für die Berechnung der oben genannten Gewichtsverhältnisse dient, kann mit einem Über¬ zug versehen werden. Der Überzug kann einerseits dazu dienen, den unangenehmen Geschmack der Tablette als solche zu vermei¬ den. In diesem Fall werden bei der Herstellung des Tabletten¬ überzuges Geschmacksstoffe zugesetzt. Der Überzug kann anderer¬ seits auch die Freisetzung des Wirkstoffes verzögern. Hierzu werden Stoffe eingesetzt, die in Form eines aufgetragenen Diffusionsfilmes zu einer retardierten Freisetzung des Wirk- Stoffes beitragen.
In Bioverfügbarkeitsstudien zeigte sich, daß beispielsweise eine erfindungsgemäße Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 420 - 460 mg an Clodronsäure eine Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes aufweist, die der von zwei üblichen Kapseln mit je etwa 340 mg Clodronsäure entspricht. Das Gesamtgewicht dieser erfindungsgemäßen Tablette, die damit das Doppelte der üblichen Dosis enthält, beträgt bei Verwendung des Tetrahydrats des Natriumclodronats zwischen 750 - 850 mg, vorzugsweise 790 - 810 mg. Bei Verwendung des wasserfreien Clodronats resultiert durch die erforderliche geringere Einwaage des Wirkstoffes ein niedrigeres Gesamtgewicht der Tablette. In diesen Fällen kann es zweckmäßig sein, bei der Herstellung der Tablette den Anteil der pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffe entsprechend auf die niedrigere Einwaage des Wirkstoffes im gleichen Verhältnis zu reduzieren. Ebenso können nach der erfindungsgemäßen Rezeptur Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 - 530 mg und einem maximalen Gesamtgewicht (bezogen auf Natriu clodronat-Tetrahydrat) von 870 - 970, vorzugsweise 900 - 950 mg, hergestellt werden. Damit können erfindungsgemäß Tabletten mit Einzel- und doppelten Dosen zur Verfügung gestellt werden, die kleiner und damit besser oral applizierbar sind als es die nach den bisher bekannten Rezepturen wären. Für eine bisher übliche Kapsel mit 340 mg Wirkstoffgehalt an Clodronsäure (entsprechend etwa 500 mg Dinatriumclodronattetrahydrat, bzw. 400 mg wasserfreiem Dinatriumclodronat) sind nach der erfindungsgemäßen Rezeptur nur noch ca. 220 mg Wirkstoff erforderlich, wodurch das Gesamt¬ gewicht der Tablette in der Regel zwischen 395 - 410 mg liegt.
Die erfindungsgemäße Tablette zeigt auch ein gutes Auflösungs¬ verhalten. So beträgt die Auflösungsrate der erfindungsgemäßen 440 mg-Dosierung (bestimmt nach der USP-paddle-method) bereits nach 15 Minuten mindestens 60 % und nach 30 Minuten mindestens 75 %.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittelpackungen ent¬ haltend 30 - 400 erfindungsgemäße Tabletten zur Verabreichung in einer täglichen Dosis von ein bis drei, vorzugsweise zwei Tabletten (Wirkstoffgehalt 420 - 460 bzw. 500 - 530 mg) oder vier bis acht, vorzugsweise vier, Tabletten (Wirkstoffgehalt 200 - 270 mg) .
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung des Wirkstoffes Dichlormethylendiphosphonsäure oder eines physiolo¬ gisch verträglichen Salzes davon zusammen mit mikrokristalliner Cellulose als pharmazeutischem Hilfsstoff zur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit, vorzugsweise einer Tablette üblicher Größe mit zweifacher Wirksamkeit gegenüber einer üblichen Kapsel. Die erfindungsgemäßen Tabletten werden in üblicher Weise her¬ gestellt, indem die Tablettenmasse vor der Verpressung durch Granulation (Trocken-, Feucht- oder Sprühgranulation) in eine geeignete gekörnte Form gebracht wird. In der Regel wird die gewünschte Menge des Wirkstoffes für die herzustellende Dar¬ reichungsform mit ca. 4 - 8 Gew.-% der Füllstoffe trocken gemischt und mit einem üblichen Bindemittel, beispielsweise Maisstärke, oder auch nur mit Wasser granuliert. Darüber hinaus können auch andere Verfahren wie das der Kompaktierung ange¬ wandt werden. Das so erhaltene Granulat wird dann in einer handelsüblichen Mischapparatur mit 5-15 Gew.% mikrokristalliner Cellulose, bis zu 6 Gew.% Gleitmittel und bis zu 3 Gew.% Sprengmittel versetzt und gemischt. Nach dem Mischvorgang wird das Granulat tablettiert oder gegebenenfalls vorher noch mit einer Aromalösung besprüht und zur Durchdringung gelagert. Zur Geschmacksverbesserung kann auch die fertige Tablette mit einem Film überzogen werden.
Die Dosierungsangaben in den folgenden Ausführungsbeispielen beziehen sich auf den Gehalt an Clodronsäure (MW = 244.9). Zur Umrechnung auf den Gehalt an Dinatriumclodronat, wasserfrei (MW = 288.9) beträgt der Umrechnungsfaktor etwa 1.18, im Fall des Tetrahydrates (MW = 360.9) etwa 1.47.
Beispiel 1:
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 440 mg Clodronsäure
a) Im folgenden wird die Herstellung einer Ansatzgröße von
200.000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von Clodronsäure von 440 mg (entsprechend 520 mg Natriumclodronat, wasser¬ frei; bzw. 650 mg Natriumclodronattetrahydrat) beschrieben. Pos. 1: Clodronsäure
Dinatriumtetrahydrat 129945,4 g
Pos. 2: Maisstärke 3900,0 g
Pos. 3: Talkum 5980,0 g
Pos. 4: Natriumcarboxymethylstärke 2654,6 g
Pos. 5: Magnesiumstearat 520,0 g
Pos. 6: Mikrokristalline Cellulose 15600,0 g
Ansatzgewicht: 158600,0 g
Die Einsatzstoffe aus den Pos. 1-3 werden granuliert. Dem Granulat werden anschließend die Zusatzstoffe aus den Pos. 4-6 zugemischt. Die so hergestellte Masse wird anschließend auf geeigneten Maschinen zu Tabletten verpreßt. Die Ausbeute an optisch einwandfreien Tabletten beträgt 177.215 Stück (88.6 %) .
Bei Verwendung der wasserfreien Form des Natriumclodronats ergibt sich analog zu Beispiel la) folgende Zusammensetzung der pharmazeutischen Mischung:
Pos. 1: Clodronsäure
Dinatriumsalz, wasserfrei 104000,0 g
Pos. 2: Maisstärke 3121,3 g
Pos. 3: Talkum 4786,0 g
Pos. 4: Natriumcarboxymethylstärke 2124,6 g
Pos. 5: Magnesiumstearat 416,2 g
Pos. 6: Mikrokristalline Cellulose 12485,3 g
Ansatzgewicht: 126933,4 g
Die Herstellung des Granulates und der Tablettenmasse erfolgt analog zu Beispiel la) . Die folgende Tabelle gibt die Zusammensetzung des Tabletten¬ kerns wieder:
440 mg - Dosierung
Natriumclodronat x 4 H20 649.727
Talkum 29.90
Maisstärke 19.50
Mikrokriεt.Cellulose 78.00
Natriumcarboxymethylstärke 13.273
Magnesiumstearat 2.6
Gewicht der Tablette / mg 793
Die Tabletten eignen sich insbesondere für eine Applikation von 2 Tabletten pro Tag und ersetzen damit 4 herkömmliche Ostac-Kapseln.
Beispiel 2
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 509 mg Clodronsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 für eine Ansatz¬ größe von 200.000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von Clodronsäure von 509 mg (entsprechend 600 mg Natriumclodronat, wasserfrei; bzw. 750 mg Natriumclodronattetrahydrat) pro Tablette.
Pos. 1: Clodronsäure
Dinatriumtetrahydrat 150000 g Pos. 2: Maisstärke 4500 g Pos . 3 : Talkum 6900 g
Pos. 4: Natriumcarboxymethylstärke 3063 g
Pos. 5: Magnesiumstearat 600 g
Pos. 6: Mikrokristalline Cellulose 18000 g
Ansatzgewicht: 183063
Die folgende Tabelle gibt die Zusammensetzung pro Tabletten¬ kerns wieder:
509 mg - Dosierung
Natriumclodronat x 4 H20 749,685 mg
Talkum 34,50 mg
Maisstärke 22,50 mg
Mikrokrist.Cellulose 90.00 mg
Natriumcarboxymethylstärke 15.315 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
Gewicht der Tablette / mg 915 mg
Die Tabletten eignen sich insbesondere für eine Applikation von 2 Tabletten pro Tag und ersetzen damit 4 herkömmliche Ostac-Kapseln.
Beispiel 3
Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 678 mg Clodronsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 für eine Ansatz- große von 100.000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von Clodronsäure von 678 mg (entsprechend 800 mg Natriumclodronat, wasserfrei; bzw. 1000 mg Natriumclodronattetrahydrat) pro Tablette.
Pos. 1: Clodronsäure
Dinatriumtetrahydrat 99958 g
Pos. 2: Maisstärke 3000 g
Pos. 3: Talkum 4600 g
Pos. 4: Natriumcarboxymethylstärke 2042 g
Pos. 5: Magnesiumstearat 400 g
Pos. 6: Mikrokristalline Cellulose 12000 g
Ansatzgewicht: 22000,0 g
Die folgende Tabelle gibt die Zusammensetzung pro Tabletten¬ kerns wieder:
678 g- Dosierung
Natriumclodronat x 4 H20 1000,0
Talkum 46,0
Maisstärke 30,0
Mikrokrist.Cellulose 120,0
Natriumcarboxymethylstärke 20,42
Magnesiumstearat 4,0
Gewicht der Tablette / mg 1220
Die vorstehende Tablette ersetzt ca. drei herkömmliche Ostac(R)-Kapseln. Beispiel 4
Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 220 mg Clodronsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 für eine Ansatz- große von 300.000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von Clodronsäure von 220 mg (entsprechend 260 mg Natriumclodronat, wasserfrei; bzw. 325 mg Natriumclodronattetrahydrat) pro Tablette.
Pos. 1: Clodronsäure
Dinatriumtetrahydrat 97459 g
Pos. 2: Maisstärke 2925 g
Pos. 3: Talkum 4485 g
Pos. 4: Natriumcarboxymethylstärke 1992 g
Pos. 5: Magnesiumstearat 390 g
Pos. 6: Mikrokristalline Cellulose 11700 g
Ansatzgewicht: 118951
Die folgende Tabelle gibt die Zusammensetzung pro Tabletten¬ kerns wieder:
220 mg Dosierung
Natriumclodronat x 4 H 0 324,864
Talkum 14,95
Maisstärke 9,75
Mikrokrist.Cellulose 39,0
Natriumcarboxymethylstärke 6,64
Magnesiumstearat 1,30
Gewicht der Tablette / mg 396,5 Die Tabletten eignen sich insbesondere für eine Verabreichung von 4 Tabletten pro Tag, in schweren Fällen von 8 Tabletten pro Tag. Sie ersetzen die herkömmlichen Ostac(R)-Kapseln, deren Ge¬ samtgewicht bei Verwendung des Natriumchlodronat-Tetrahydrats 550 mg beträgt.
Beispiel 5
Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 254 mg Clodronsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 für eine Ansatz¬ größe von 300.000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von Clodronsäure von 254 mg (entsprechend 300 mg Natriumclodronat, wasserfrei; bzw. 375 mg Natriumclodronattetrahydrat) pro Tablette.
Pos. 1: Clodronsäure
Dinatriumtetrahydrat 112452 g
Pos. 2: Maisstärke 3375 g
Pos. 3: Talkum 5175 g
Pos. 4: Natriumcarboxymethylstärke 2298 g
Pos. 5: Magnesiumstearat 450 g
Pos. 6: Mikrokristalline Cellulose 13500 g
Ansatzgewicht: 137337 g
Die folgende Tabelle gibt die Zusammensetzung pro Tabletten¬ kerns wieder: 254 mg Dosierung
Natriumclodronat x 4 H20 374,84
Talkum 17,25
Maisstärke 11,25
Mikrokrist.Cellulose 45,0
Natriumcarboxymethylstärke 7,66
Magnesiumstearat 1,50
Gewicht der Tablette / mg 457,5
Die Tabletten eignen sich insbesondere für eine Verabreichung von 4 Tabletten pro Tag, in schweren Fällen von 8 Tabletten pro Tag. Sie ersetzen die herkömmlichen Ostac(R)-Kapseln, deren Ge¬ samtgewicht bei Verwendung des Natriumchlodronat-Tetrahydrats 550 mg beträgt.
Beispiel 6
24 Patienten erhielten die übliche Dosierung von zwei Ostac(R)- Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von je 340 mg Clodronsäure. Die Serumkonzentration von Clodronsäure wurde nach Standard¬ methoden über einen Zeitraum von 16 Stunden gemessen. Der zeitliche Verlauf der Serumkonzentration geht aus Abb. 1 (Kurve +) hervor.
Die gleiche Patientengruppe erhielt eine Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 440 mg Clodronsäure. Im Vergleich zu der mit Ostac(R) behandelten Gruppe ist der Verlauf der mittleren Serumkonzentration von Clodronsäure weitgehend identisch, d.h. bioäquivalent bezüglich der Verabreichung von zwei Ostac(R)- Kapseln.

Claims

Patentansprüche
1. Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Clodronsäure oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einem Gehalt von mikrokristalliner Cellulose als pharmazeutischem Hilfsstoff.
2. Tablette nach Anspruch 1 mit einem Gehalt von mikrokri¬ stalliner Cellulose von 5 - 15 % bezogen auf das Gesamt¬ gewicht der Tablette.
3. Tablette nach den Ansprüchen 1 oder 2 mit einem Wirkstoff- gehalt an Clodronsäure von 200 - 700 mg.
4. Tablette nach den Ansprüchen 1 - 3 enthaltend den Wirk¬ stoff in Form des Dinatriumsalzes, vorzugsweise in Form des Tetrahydrates.
5. Tablette nach den Ansprüchen 1 - 4 zusätzlich enthaltend einen Füllstoff, insbesondere Maisstärke oder Talkum.
6. Tablette nach den Ansprüchen 1 - 5 zusätzlich enthaltend ein Gleitmittel und ein Sprengmittel.
7. Tablette nach Anspruch 6, wobei das Gleitmittel ein physiologisch verträgliches Salz der Stearinsäure, vor¬ zugsweise Magnesiumstearat, und das Sprengmittel Natrium¬ carboxymethylstärke ist.
8. Tablette nach den Ansprüchen 1 - 7 mit einem Wirkstoff¬ gehalt an Clodronsäure von 420 - 460 mg und einem Gesamt¬ gewicht der Tablette von 750 - 850 mg, vorzugsweise 790 - 810 mg.
9. Tablette nach den Ansprüchen 1 - 7 mit einem Wirkstoffge¬ halt an Clodronsäure von 500 - 530 mg und einem Gesamt¬ gewicht der Tablette von 870 - 970 mg, vorzugsweise 900 - 950 mg.
10. Tablette nach den Ansprüchen 1 - 7 mit einem Wirkstoff¬ gehalt an Clodronsäure von etwa 200 - 270 mg und einem Gesamtgewicht der Tablette von 350 - 500 mg.
11. Arzneimittelpackung enthaltend 30 - 400 Tabletten gemäß der Ansprüche 8 oder 9 zur Verabreichung in einer tägli¬ chen Dosis von ein bis drei Tabletten, vorzugsweise zwei Tabletten.
12. Arzneimittelpackung enthaltend 30 - 400 Tabletten gemäß Anspruch 10 zur Verabreichung in einer täglichen Dosis von vier bis acht Tabletten, vorzugsweise vier Tabletten.
13. Verwendung des Wirkstoffes Clodronsäure oder eines physio¬ logisch verträglichen Salzes davon und mikrokristalliner Cellulose als pharmazeutischem Hilfsstoff zur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes.
14. Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung einer Tablette üblicher Größe mit zweifacher Wirksamkeit.
15. Verfahren zur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Clodronsäure oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man den Wirkstoffs zusammen mit mikro¬ kristalliner Cellulose und gegebenenfalls anderen pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen nach an sich bekannten Verfahren mischt und zu Tabletten verpreßt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoffs mit ca. 4 - 8 Gew.-% der Füllstoffe mischt, mit einem üblichen Bindemittel granuliert, dem so erhaltenen Granulat in einer üblichen Mischapparatur 5 - 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, bis zu 3 Gew.-% Sprengmittel und bis zu 6 Gew.-% Gleitmittel zumischt, das Granulat nach dem Mischvorgang tablettiert und gegebenen¬ falls den erhaltenen Tablettenkern mit einem Überzug zur Geschmacksverbesserung oder zur retardierten Freisetzung des Wirkstoffes versieht.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff mit 6 - 7 Gew.-% der Füllstoffe granuliert und dem Granulat 8 - 12 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, bis zu 2 Gew.-% Sprengmittel und bis zu
3 Gew.-% Gleitmittel zumischt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß als Füllstoffe Maisstärke und/oder Talkum eingesetzt werden.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 - 18, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß als Gleitmittel Magnesiumstearat und als Sprengmittel Natriumcarboxymethylstärke eingesetzt werden.
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