PL173026B1

PL173026B1 - Środek farmaceutyczny w postaci tabletki zawierającej kwas dichlorometylenodifosfonowy i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego w postaci tabletki zawierającej kwas dichlorometylenodifosfonowy

Info

Publication number: PL173026B1
Application number: PL93307133A
Authority: PL
Inventors: Walter Preis; Bernd Müsel; Günter Neugebauer; Rolf-Dieter Gabel
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1993-05-15
Filing date: 1993-07-24
Publication date: 1998-01-30
Also published as: FI111519B; AU4702093A; DK0625355T5; CZ10095A3; IL106743A0; BR9307859A; CN1041797C; EP0625355B2; DK0625355T3; EP0625355A1; ATE128363T1; US5650168A; PL307133A1; ES2065313T1; SK4895A3; HUT70214A; TW350772B; SK281193B6; JP3699110B2; NZ254765A

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny w postaci tabletki zawierajacej kwas dichlorometylenodi- fosfonowy (kwas klodronowy), albo jego fizjologicznie tolerowana sól o ulepszonej doste- pnosci biologicznej substancji czynnej, znamienny tym, ze zawiera 5-15% w odniesieniu do calkowitej wagi tabletki, mikrokrystalicznej celulozy jako farmaceutycznej substancji pomocniczej i 200-700 mg kwasu klodronowego jako substancji czynnej i ewentualnie inne substancje dodatkowe. 10. Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego w postaci tabletki zawierajacej kwas klodronowy, lub jego fizjologicznie tolerowana sól, o ulepszonej dostepnosci biologicznej substancji czynnej, znamienny tym, ze znanym sposobem miesza sie i prasuje na tabletki 200-700 mg substancji czynnej kwasu klodronowego razem z 5-15% mikrokrystalicznej celulozy 1 ewentualnie innymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi oraz nos- nikami. P L 173026 B 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny w postaci tabletki o ulepszonej dostępności biologicznej substancji czynnej zawierającej kwas dichlorometylenodifosfonowy (kwas klodronowy), albo jego fizjologicznie tolerowaną sól, która zawiera 5-15% w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki mikrokrystalicznej celulozy jako farmaceutycznej substancji pomocniczej i 200-700 mg kwasu klodronowego jako substancji czynnej i ewentualnie inne substancje dodatkowe.

Tabletka według wynalazku zawiera substancję czynną kwas dichlorometylenodifosfonowy, w ilości 200-700 mg. Korzystnie są fizjologicznie tolerowane sole kwasu

173 026 klodronowego, zwłaszcza sole zasadowe, korzystnie sól dwusodowa, która może być stosowana w postaci czterowodnej albo bezwodnej. Oczywiście mogą być zastosowane także inne fizjologicznie tolerowane sole, jak na przykład litu. potasu, amonu lub wapnia, albo ich formy lTłt rz\x4--» « zi za r»mx r nil λ - - Λ-ττ *η f »·» » ζ-« /4—-» - λ λ, « «>·» 4 Λ 1*--« » ζ-. — _Λ \ cwu^mun. χ ιυννιηυwadawcuiusv aumaul)i dLjunkj w w uuiucdlcniuud AWddU MiwuilgWCgU) wynosi 10-65% wagowych, korzystnie 50-60% wagowych, zwłaszcza około 55% wagowych, w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki. Przy zastosowaniu czterowodnego klodronianu sodu jako wielkości odniesienia ilość substancji czynnej wynosi korzystnie 74-88%, zwłaszcza około 88% całkowitej wagi tabletki.

Dodatek mikrokrystalicznej celulozy według wynalazku wynosi 5-15% wagowych w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki, w szczególności 8-12% wagowych. Szczególnie korzystna jest zawartość mikrokrystalicznej celulozy około 10% wagowych. Celulozę mikrokrystaliczną stosuje się szczególnie jako Avicel®.

W miejsce mikrokrystalicznej celulozy można także zastosować inne tak samo działające środki, jak na przykład inne zmodyfikowane pochodne celulozy albo glikol polietylenowy (PEG) 4000-6000.

rn 11 zł ·_,1ζ·111· · 1 1 1 f» 1 Z ii X

Tabletka zawiera ponadto jeden luo więcej zwykłych farmaceutycznycn środków pomocniczych albo nośników, jak na przykład wypełniacza, środki dające poślizg, środki rozkruszające, środki wiążące lub środki zapobiegające sklejaniu. Jako takie używa się skrobię (ziemniaczaną, pszeniczną, kukurydzianą), laktozę, glukozę, mannit, węglan wapnia, fosforan wapnia, celulozę, talk lub inne znane w technice produkty do tego celu. Zawartość farmaceutycznych środków pomocniczych i nośników może się wahać w szerokich granicach, zależnie od wybranej zawartości substancji czynnej w tabletce i wynosi 0,1-20%· wagowych.

Zawartość wypełniaczy wynosi około 3-10%, szczególnie 5-7% wagowych, w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki. Jako wypełniacze wchodzą w grę zwłaszcza skrobia kukurydziana, talk i/lub laktoza. Zawartość talku wynosi korzystnie około 3,5-5%, skrobi kukurydzianej około

2-5%, szczególnie około 2,5% wagowych.

Tabletka może zawierać zwykłe środki dające poślizg. Jako takie wchodzą w grę korzystnie dwutlenek krzemu, talk i/lub kwas stearynowy lub jego sole, zwłaszcza sól magnezowa lub wapniowa. Całkowita zawartość tych środków wynosi do 6% wagowych w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki. Można zastosować jeden lub więcej takich środków, w takich samych lub różnych ilościach. Zawartość wynosi korzystnie do 3% wagowych, w szczególności 0,1-2% wagowych. Korzystnie stosuje się stearynian magnezu i/lub talk, w granicach 0,2-2% wagowych.

Oprócz wyżej wymienionych środków pomocniczych, tabletka może także zawierać środek rozkruszający, który powoduje szybki rozpad tabletki w zetknięciu z sokiem żołądkowym. Tego rodzaju środki rozkruszające są to na przykład sól sodowa karboksymetyloskrobi, crosskarmelloza, usieciowany poliwinylopirolidon i inne tak samo działające środki. Mogą one występować w ilościach do 10% wagowych, zwłaszcza do 3%'wagowych,w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki. Jako środek rozkruszający stosuje się szczególnie skrobię sodowokarboksymetylową, (sól sodową karboksymetyloskrobi), w granicach 1-5% wagowych, korzystnie 1-2% wagowych.

Tabletka, która służy jako wielkość odniesienia do obliczenia wyżej wymienionych stosunków wagowych, może być zaopatrzona w powłokę. Powłoka może służyć z jednej strony do uniknięcia przykrego smaku tabletki, i w tym przypadku przy jej wytwarzaniu dodaje się substancje smakowe. Z drugiej strony powłoka może opóźniać uwalnianie substancji czynnej. W tym celu stosuje się substancje, które w postaci nałożonej warstwy dyfuzyjnej przyczyniają się do opóźnionego uwalniania substancji czynnej.

W badaniach dostępności biologicznej okazało się, że na przykład jedna tabletka według wynalazku, o zawartości substancji czynnej około 420-460 mg kwasu klodronowego, wykazuje dostępność biologiczną substancji czynnej odpowiadającą dostępności dwu zwykłych kapsułek zawierających około 340 mg kwasu klodronowego każda. Całkowita waga tej tabletki według wynalazku, która zatem zawiera dwie zwykłe dawki, przy zastosowaniu czterowodnego klodronianu sodu, wynosi 750 -850 mg, w szczególności 790-810 mg. Przy zastosowaniu klodronianu bezwodnego, wskutek mniejszego ubytku substancji czynnej, otrzymuje się niższą całkowitą wagę tabletki, W tych przypadkach może być celowe, przy wytwarzaniu tabletki, zredukowanie

173 026 zawartości farmaceutycznych substancji pomocniczych i nośników odpowiednio do mniejszego ubytku substancji czynnej, w takim samym stosunku.

Tak samo, zgodnie z recepturą według wynalazku, można wytworzyć tabletki o zawartości substancji czynnej 500-530 mg i maksymalnej wadze całkowitej (w odniesieniu do czterowodnego klodronianu sodu) 870-970, korzystnie 900-950 mg. Tym samym można mieć do dyspozycji tabletki według wynalazku, zawierające jedną lub dwie dawki, które są mniejsze i lepsze do stosowania doustnego niż tabletki według dotychczas znanych receptur. W miejsce dotychczasowej zwykłej kapsułki o zawartości substancji czynnej kwasu klodronowego 340 mg (co odpowiada około 500 mg czterowodnego klodronianu dwusodowego albo 400 mg klodronianu dwusodowego bezwodnika) zgodnie z recepturą według wynalazku potrzeba tylko około 220 mg substancji czynnej, przy czym całkowita waga tabletki z reguły wynosi 395-410 mg.

Tabletka według wynalazku jest także dobrze rozpuszczalna. I tak szybkość rozpuszczania się dawki 440 mg według wynalazku (oznaczona metodą USP-paddle) już po 15 minutach wynosi co najmniej 60%, a po 30 minutach co najmniej 75%.

Do tabletek według wynalazku stosuje się opakowania leku, zawierające 30-400 tabletek do podawania w dawce dziennej od jednej do trzech, przeważnie dwu tabletek (zawartość substancji czynnej 420-460 względnie 500-530 mg), aibo czterech do ośmiu, przeważnie czterech tabletek (zawartość substancji czynnej 200-270 mg).

W tabletce stosuje się kwas dichlorometyleriodifosfonowy lub jego fizjologicznie tolerowaną sól, wraz z mikrokrystaliczną celulozą jako farmaceutyczną substancją pomocniczą, wytwarzając tabletki o lepszej dostępności biologicznej, szczególnie tabletki zwykłej wielkości z dwukrotnie większym działaniem w stosunku do zwykłej kapsułki.

Tabletki według wynalazku wytwarza się w zwykły sposób, miesza się i prasuje na tabletki 200-700 mg substancji czynnej kwasu klodronowego, razem z 5-15% mikrokrystalicznej celulozy i ewentualnie innymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi przy czym masa tabletkowa przed sprasowaniem zostaje przeprowadzona w formę odpowiednio ziarnistą przez granulację (suchą, wilgotną lub wtryskową). Z reguły pożądana ilość substancji czynnej dla wytworzenia postaci leku zostaje zmieszana na sucho z wypełniaczem w ilości około 4-8% wagowych i zostaje granulowana ze zwykłym środkiem wiążącym, na przykład skrobią kukurydzianą, albo tylko z wodą. Poza tym można zastosować także inne sposoby, jak sposób kompaktowania. Tak otrzymany granulat uzupełnia się następnie 5-15% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, do 6% wagowych środka dającego poślizg i do 3% wagowych środka rozkruszającego i miesza się w dostępnym w handlu mieszalniku. Po procesie mieszania granulat tabletkuje się, albo ewentualnie tabletkuje się, albo ewentualnie przedtem skrapia się roztworem aromatyzującym i zostawia do przenikania. Celem poprawy smaku gotowe tabletki można także powlec dodatkową warstwą.

Dane co do dawkowania w podanych niżej przykładach odnoszą się do zawartości kwasu klodronowego (CM=244,9). Dla przeliczenia na zawartość klodronianu dwusodowego, bezwodnego (C=288,9) współczynnik przeliczania wynosi około 1,18, w przypadku formy czterowodnej (CM=360,9) około 1,47.

Przykład I. Tabletki o zawartości substancji czynnej 440 mg kwasu klodronowego

a) Poniżej jest opisane wytworzenie serii 200 000 tabletek o zawartości substancji czynnej kwasu klodronowego wynoszącej 440 mg (co odpowiada 520 mg klodronianu sodu bezwodnego łub 650 mg formy czterowodnej).

Poz.1: czterowodny klodronian dwusodowy 129945,4 g

Poz.2: skrobia kukurydziana 3900,0 g

Poz.3: talk 5890,0 g

Poz.4: skrobia sodowo-karboksymetylowa 2654,6 g

Poz.5: stearynian magnezu 520,0 g

Poz.6: mikrokrystaliczna celuloza 1566000 g waga całkowita: 158600,0 g

Substancje z poz. 1-3 są granulowane, następnie do granulatu dodaje się substancje dodatkowe z poz. 4-6. Tak wytworzona masa jest tabletkowana w odpowiednich maszynach. Wydajność tabletek optycznie bez zarzutu wynosi 177 215 sztuk (88,6%).

173 026

b) Przy zastosowaniu postaci bezwodnej klodronianu sodu, analogicznie jak w przykładzie la), mieszanina farmaceutyczna ma skład następujący:

Poz. 1: sól dwusodową kwasu klodronowego, bezwodna 104000,0 g

Poz. 2: skrobia kukurydziana 3121,3 g

Poz. 3: talk 4786,0 g

Poz. 4: skrobia sodowo-karboksymetylowa 2124,6 g

Poz. 5: stearynian magnezu 416,2 g

Poz. 6: mikrokrystaliczna celuloza 12485,3 g waga całkowita : 126933,4 g

Wytwarzanie granulatu i masy tabletkowej jest analogiczne jak w przykładzie la). Tabela 1 poniżej podaje skład jądra tabletki

	Dawka 440 mg
Kiodronian sodu x 4 H2O	649,727
Talk	29,90
Skrobia kukurydziana	19,50
Celuloza mikrokrystaliczna	78,00
Skrobia sodowo-karboksymetylowa	13,273
Stearynian magnezu	2,6
Waga tabletki /mg	793

Tabletki nadają się szczególnie do podawania 2 x dziennie i zastępują 4 dotychczasowe kapsułki Ostac.

Przykład II. Tabletki o zawartości substancji czynnej kwasu klodronowego 509 mg. Wytwarzanie jest analogiczne jak w przykładzie I, dla serii 200 000 tabletek o zawartości substancji czynnej kwasu klodronowego 509 mg (co odpowiada 600 mg klodronianu sodu bezwodnego, albo 750 mg czterowodnego klodronianu sodu) na tabletkę.

Poz. 1: czterowodny klodronian dwusodowy	150(0X)g
Poz. 2: skrobia kukurydziana	4500 g
Poz. 3: talk	6900 g
Poz. 4: skrobia sodowo-karboksymetylowa	3063 g
Poz. 5: stearynian magnezu	600 g
Poz. 6: celuloza mikrokrystaliczna	18(00^
całkowita waga:	183063 g

Podana niżej tabela 2 podaje skład jądra tabletki:

	Dawka 509 mg
Klodronian sodu x 4 H2O	749,685 mg
Talk	34,50 mg
Skrobia kukurydziana	22,50 mg
Celuloza mikrokrystaliczna	90,00 mg
Skrobia sodowo-karboksymetylowa	15,315 mg
Stearynian magnezu	3,0 mg
Waga tabletki / mg	915 mg

Przykład III. Tabletka o zawartości substancji czynnej 678 mg klodronowego. Wytwarzanie jest analogiczne jak w przykładzie I, dla serii 100 000 tabletek o zawartości substancji czynnej kwasu klodronowego 678 mg (co odpowiada 800 mg klodronianu sodu bezwodnego, albo 1000 mg czterowodnego klodronianu sodu) na tabletkę.

173 026

Poz. 1: czterowodny klodronian dwusodowy	99958 g
Poz. 2: skrobia kukurydziana	3(000 g
Poz. 3: talk	4600 g
i ul. diuuuia	ΟΛΊΟ g
Poz. 5: stearynian magnezu	4100 g
Poz. 6: celuloza mikrokrystaliczna	12000 g
waga całkowita:	122000,0 g

Niżej podana tabela 3 podaje skład jądra tabletki:

	Dawka 678 mg
Klodronian sodu x 4 H2O	1000,00
Talk	46,00
Skrobia kukurydziana	30,00
Celuloza mikrokrystaliczna	120,00
Skrobia sodowo-karboksymetylowa	20,42
Stearynian magnezu	4,00
Waga tabletki /mg	1220,00

(S)

Powyższa tabletka zastępuje 3 zwykłe kapsułki Ostac

Przykład IV. Tabletka o zawartości substancji czynnej 220 mg kwasu klodronowego. Wytwarzanie jest analogiczne jak w przykładzie I, dla serii 300 000 tabletek o zawartości substancji czynnej kwasu klodronowego 220 mg na tabletkę (co odpowiada 260 mg klodronianu sodu bezwodnego, albo 325 mg czterowodnego klodronianu sodu).

Poz. 1: czterowodny klodronian dwusodowy	97459 g
Poz. 2: skrobia kukurydziana	2925 g
Poz. 3: talk	4485 g
Poz. 4: skrobia sodowo-karboksymetylowa	1992 g
Poz. 5: stearynian magnezu	390 g
Poz. 6: celuloza mikrokrystaliczna	11700g
waga całkowita:	118951 g

Niżej podana tabela 4 podaje skład jądra tabletki:

	Dawka 220 mg
Klodronian sodu x 4 H2O	324,864
Talk	14,95
Skrobia kukurydziana	9,75
Celuloza mikrokrystaliczna	39,00
Skrobia sodowo-karboksymetylowa	6,64
Stearynian magnezu	1,30
Waga tabletki /mg	396,50

Tabletki nadają się szczególnie do podawania 4 x dziennie, w ciężkich przypadkach 8 x dziennie. Zastępują one zwykłe kapsułki Ostac®, których waga całkowita wynosi 550 mg przy zastosowaniu czterowodnego klodronianu sodu.

Przykład V. Tabletka o zawartości substancji czynnej 254 mg kwasu klodronowego

Wytwarzanie jest analogiczne jak w przykładzie I, dla serii 300 000 tabletek o zawartości substancji czynnej 254 mg kwasu klodronowego (co odpowiada 300 mg klodronianu sodu bezwodnego, albo 375 mg czterowodnego klodronianu sodu) na tabletkę.

173 026

Poz. 1: czterowodny klodronian dwusodowy	112452 g
Poz. 2: skrobia kukurydziana	3375 g
Poz. 3: talk	5175 g
D7 A.‘ clrrAkia X iV«Al IbWJ J V ’> «Τ	2298 g
Poz. 5: stearynian magnezu	~450 g
Poz. 6: celuloza mikrokrystaliczna	13500 g
waga całkowita:	137337 g

Niżej podana tabela 5 podaje skład jądra tabletki:

	Dawka 254 mg
Klodronian sodu x 4 H2O	374,84
Talk	17,25
Skrobia kukurydziana	11,25
Celuloza mikrokrystaliczna	45,00
Skrobia sodowo-karboksymetylowa	7,66
Stearynian magnezu	1,50
Waga tabletki /mg	457,50

Tabletki nadają się szczególnie do podawania 4 x dziennie, w ciężkich przypadkach 8 x dziennie. Zastępują one zwykłe kapsułki Ostac®, których całkowita waga wynosi 550 mg przy zastosowaniu czterowodnego klodronianu sodu.

Przykład VI. 24 pacjentów otrzymywało zwykłą dawkę dwu kapsułek Ostac® o zawartości substancji czynnej 340 mg kwasu klodronowego każda. Stężenie kwasu klodronowego w surowicy mierzono metodami standardowymi w ciągu 16 godzin. Przebieg stężenia w czasie przedstawia ryc. 1 (krzywa +).

Taka sama grupa pacjentów otrzymywała jedną tabletkę o zawartości substancji czynnej 440 mg kwasu klodronowego. W porównaniu z grupą leczoną Ostac®, przebieg średniego stężenia kwasu klodronowego w surowicy jest wysoce identyczny, to znaczy równoważny w stosunku do dawki dwu kapsułek Ostac®.

173 026 ng/ml

Tabletka 520 mg Kapsułka 2 x 400

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmaceutyczny w postaci tabletki zawierającej kwas dichlorometylenodifosfonowy (kwas klodronowy), albo jego fizjologicznie tolerowaną sól o ulepszonej dostępności biologicznej substancji czynnej, znamienny tym, że zawiera 5-15% w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki, mikrokrystalicznej celulozy jako farmaceutycznej substancji pomocniczej i 200700 mg kwasu klodronowego jako substancji czynnej i ewentualnie inne substancje dodatkowe.
2 ęrsrlprf WPrlłlia 7^3^17 r 7Tł8mim2V %mn rp 7Q\l/1ra mibr/^iznzHnbeynoi — » — «. — —*·«·..» “· — 7 V» A ** Z IZ AA11 1VJŁ V1V1 J O UWiiwZjil I celulozy.,
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera substancję czynną w postaci soli dwusodowej, w szczególności w formie czterowodnej.
4. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera dodatkowo wypełniacz w szczególności skrobię kukurydzianą albo talk.
5. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatkowo środek dający poślizg oraz środek rozkruszający.
6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek dający poślizg, zawiera fizjologicznie tolerowaną sól kwasu stearynowego, zwłaszcza stearynian magnezu, ajako środek rozkruszający sól sodową karboksymetyloskrobi.
7. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną kwas klodronowy w ilości 420-460 mg a całkowita waga tabletki wynosi 750-850 mg, w szczególności 790-810 mg.
8. Środek według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że zawiera substancję czynną, kwas klodronowy w ilości 500-530 mg a całkowita waga tabletki wynosi 870-970 mg, w szczególności 900-950 mg.
9. Środek według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że zawiera substancję czynną tj. kwas klodronowy w ilości około 200-270 mg, a całkowita waga tabletki wynosi 350-350 mg.
10. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego w postaci tabletki zawierającej kwas klodronowy, lub jego fizjologicznie tolerowaną sól, o ulepszonej dostępności biologicznej substancji czynnej, znamienny tym, że znanym sposobem miesza się i prasuje na tabletki 200-700 mg substancji czynnej kwasu klodronowego razem z 5-15% mikrokrystalicznej celulozy i ewentualnie innymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi oraz nośnikami.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że substancję czynną miesza się z około 4-8% wagowych wypełniacza, granuluje się ze zwykłym środkiem wiążącym, do tak otrzymanego granulatu w zwykłym mieszalniku dodaje się 5-15% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, do 3% wagowych środka rozkrusząjącego i do 6% wagowych środka dającego poślizg, po procesie mieszania granulat tabletkuje się i ewentualnie otrzymaną tabletkę powleka się.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że substancję czynną granuluje się z 6-7% wagowych wypełniacza i do granulatu dodaje się 8-12% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, do 2% wagowych środka rozkrusząjącego, do 3% wagowych środka poślizgowego.
13. Sposób według zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, że jako wypełniacz stosuje się skrobię kukurydzianą i/lub talk.
14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako środek dający poślizg stosuje się stearynian magnezu, ajako rozkruszający sól sodową karboksymetyloskrobi.

173 026

Wynalazek dotyczy tabletek o ulepszonej dostępności biologicznej substancji czynnej kwasu dichlorometylenodifosfonowego (kwas klodronowy) albo jego fizjologicznie tolerowanej soli, zawierających dodatek celulozy mikrokrystalicznej jako farmaceutycznej substancji pomocniczej, a także sposobu wytwarzania tabletki.

Wiadomo, że substancja czynna kwas dichlotOmetylenodifosfonowy, znany również pod nazwą klodronianu, jest stosowany w lekach do leczenia osteolizy jako następstwa przerzutów guzów litych do kości, oraz do leczenia hyperkalcemii (por. np. zgłoszenie patentowe DE-18 13 659). Tymczasem okazało się również, że bifosfoniany, jak np. kwas klodronowy lub jego fizjologicznie tolerowane sole, można stosować z powodzeniem w leczeniu osteoporozy oraz bólu w osteoporozie.

Aby rozwinąć swoje działanie, w leczeniu osteolizy związek musi być podawany w stosunkowo wysokich dawkach przez długi czas. Preparat Ostac^R-kapsułki zawiera substancję czynną w postaci soli sodowej (kwas klodronowy, sól dwusodowa x 4 H2O; CM=360 g/ml) w ilości 500 mg na kapsułkę. W odniesieniu do substancji czynnej kwasu klodronowego (CM=244,9 g/mol) odpowiada to ilości około 340 mg. W leczeniu zaleca się przyjmowanie η-.4·ηηη λ!» 1)-η-»ηΊΐ1/ΛΐΓ /-4 rr . λ ♦-» . η τττ /11 Λ Αΐχ< /-»V» 7-ΤΛ «1 /Ί Lr Ο ri S\ Armin ΙαΟΤΛ m r] Τ1 ΛΤ . . .

UZAV1C-V11 kX£,lVlllllV, w viyzjivivii pizjj iyujjouiur dawce dziennej 1360-2720 mg kwasu klodronowego.

Ze względu na te zalecane wysokie dawki substancji czynnej, opracowano postacie leku, zawierające możliwie wysoką ilość substancji czynnej, aby wielkość poszczególnej postaci leku możliwie zmniejszyć. W opisie patentowym EP 0 275 468 opisane są receptory z zawartością substancji czynnej 80-95%. Preparat OstacR ma procentową zawartość substancji czynnej dwusodowego klodronianu czterowodnego około 500 mg (co odpowiada 91%), przy całkowitej wadze masy wypełniającej kapsułkę około 550 mg.

U niektórych pacjentów, ze względu na stan ich zdrowia, jest problematyczne aby mogli połykać wielokrotnie w ciągu dnia przez dłuższy okres czasu kapsułki tej wielkości - 550 - 570 mg.

Z drugiej strony, ze względu na poprawienie sposobu pobierania leku przez pacjentów, byłoby pożądane zmniejszenie dziennej dawki 4-8 kapsułek, ponieważ doświadczenie pokazuje, że na przykład jedno- lub dwukrotne pobieranie jest znacznie pewniejsze niż pobieranie wielokrotne. Biorąc pod uwagę zalecaną dawkę całkowitą około 1-400 mg, w ciężkich przypadkach około 2700 mg klodronianu, która musi być podawana dziennie, byłyby polecane dwie objętościowo duże kapsułki o całkowitej wadze co najmniej 1100 mg każda. Tego rodzaju kapsułki są jednak niekorzystne z powodu ich wielkości.

Celem wynalazku było opracowanie postaci leku o wyższej dostępności biologicznej substancji czynnej kwasu klodronowego, która pozwoliłaby zredukować dawkę całkowitą podawaną dziennie pacjentowi i tym samym także zmniejszyć liczbę pobrań leku dziennie, względnie przy zachowaniu tej samej częstości przyjmowania można by zastosować mniejszą postać leku, na przykład tabletki.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że tabletki z dodatkiem mikrokrystalicznej celulozy jako postać leku, przy podawaniu ludziom, zapewniają wyższą dostępność biologiczną substancji czynnej w porównaniu z kapsułkami. Jest więc możliwe zmniejszenie stosowanej dawki dziennej kwasu klodronowego do niższych wartości. W szczególności stwierdzono, że tabletki według wynalazku umożliwiają redukcję całkowitej dawki dziennej kwasu klodronowego do 60%. Oznacza to, że na przykład zamiast zwykłej ilości 1360 mg kwasu klodronowego, całkowita dawka dzienna około 820 mg daje porównywalny efekt terapeutyczny.

Zakładając, że pacjent musi normalnie przyjmować 4 kapsułki preparatu OstacR przy dawce pojedynczej około 340 mg kwasu klodronowego (odpowiednio do całkowitej dawki dziennej 1360 mg), tabletki według wynalazku prowadzą do redukcji całkowitej dawki dziennej do około 800-1100 mg. Oznacza to z jednej strony redukcję zawartości substancji czynnej w pojedynczej dawce do około 200-270 mg kwasu klodronowego i redukcję całkowitej wagi tabletki do około 350-500 mg, jeśli utrzymać przyjmowanie 4 tabletek dziennie. Mato znaczenie zwłaszcza dla tych pacjentów, którzy mają trudności w połykaniu dużych tabletek. Dzięki redukcji zawartości substancji czynnej pojawia się możliwość redukcji całkowitej wagi tabletki, co prowadzi do tabletek stosunkowo małych.

173 026

Aby zmniejszyć częstość przyjmowania leku, można z drugiej strony wytworzyć tabletki zastępujące dotychczas zwykle przyjmowane 4 kapsułki OstacR Dzięki wysokiej dostępności biologicznej, osiągniętej w recepturze według wynalazku, zależnie od pożądanej dziennej częstości przyjmowania leku można dowolnie zmieniać w określonych granicach zawartość substancji czynnej w tabletce a więc i wielkość tabletki.

Wyjdźmy na przykład z całkowitej dawki dziennej 1360 mg kwasu klodronowego, którą dotychczas podawano w 4 kapsułkach OstacR i weźmy za podstawę stwierdzoną w próbach na ludziach wyższą dostępność biologiczną substancji czynnej w tabletkach według wynalazku; umożliwiają one redukcję dawki całkowitej kwasu klodronowego do około 65% (co odpowiada 884 mg kwasu klodronowego). Zatem tę dawkę dzienną można podać w dwu, trzech lub czterech tabletkach według wynalazku, zawierających odpowiednio 442, 295 albo 221 mg kwasu klodronowego. Tym samym wielkość tabletki można dowolnie dopasować do każdorazowych potrzeb. Tabletki większe są korzystne szczególnie wtedy, gdy zachodzi obawa, że pacjent nie przestrzega konsekwentnie zalecania wielokrotnego przyjmowania leku w ciągu dnia lecz woli go przyjmować raz lub dwa razy dziennie. Tabletki mniejsze są korzystne w takich przypadkach, gdy pacjent ma trudności w połykaniu dużych tabletek i woli przyjmować mniejsze tabletki wielokrotnie w ciągu dnia. Przy całkowitej dawce dziennej wyższej lub niższej niż podana tu dla przykładu dawka 1360 mg kwasu klodronowego ustala się zawartość substancji czynnej w tabletce w sposób analogiczny, zależnie od wymaganych potrzeb co do częstości przyjmowania i wielkości tabletek.

Podane niżej przykłady objaśniajją niektóre korzystne formy stosowania wynalazku.

a) Jedna zwykła kapsułka Ostać (340 mg kwasu klodronowego) może być zastąpiona jedną tabletką według wynalazku o zawartości substancji czynnej około 220 mg. W przypadku gdy substancja czynna występuje w postaci czterowodnej soli sodowej, oznacza to redukcję ilości substancji czynnej w tej formie podania z 500 do około 325 mg.

b) Dwie zwykłe kapsułki Ostac^R (dawka całkowita 680 mg kwasu klodronowego) można zastąpić jedną tabletką według wynalazku o zawartości substancji czynnej około 440 mg. Odpowiednio do danych z punktu a) oznacza to zmniejszenie ilości substancji czynnej z 1000 do 650 mg czterowodnego klodronianu dwusodowego a w odniesieniu do postaci bezwodnej z 800 do 520 mg.

c) Trzy zwykłe kapsułki OstacR (dawka całkowita 1020 mg kwasu klodronowego) można zastąpić jedną tabletką według wynalazku o zawartości substancji czynnej około 660 mg, albo dwoma tabletkami o zawartości 330 mg każda.

d) Cztery zwykłe kapsułki OstacR (dawka całkowita 1360 mg kwasu klodronowego) można zastąpić jedną tabletką według wynalazku o zawartości substancji czynnej około 880 mg, dwoma tabletkami o zawartości około 440 mg każda, albo trzema tabletkami zawierającymi około 300 mg kwasu klodronowego każda.

Podstawą powyższego obliczenia zawartości substancji czynnej w tabletce według wynalazku były wyniki badań bioekwiwalencji u ludzi, z których wynikało, że przyjęciejednej tabletki o zawartości substancji czynnej 520 mg (w odniesieniu do formy bezwodnej klodronianu sodu) jest równoważne pobraniu dwu zwykłych kapsułek OstacR o zawartości substancji czynnej 400 mg każda. Pomiar stężenia kwasu klodronowego w surowicy krwi licznych pacjentów w ciągu 16 godzin dał wartości wysoce porównywalne.

Tabletki według wynalazku można stosować zwłaszcza w leczeniu osteoporozy. Ponieważ w tych przypadkach chodzi często o terapię długotrwałą, szczególne znaczenie ma korzystna redukcja dawki dziennej i tym samym minimalizacja możliwych działań niepożądanych.