BG61974B1 - Комплекси, включващи n-морфолино-n-нитрозоаминоацетонитрил ициклодекстрин - Google Patents

Комплекси, включващи n-морфолино-n-нитрозоаминоацетонитрил ициклодекстрин Download PDF

Info

Publication number
BG61974B1
BG61974B1 BG100313A BG10031396A BG61974B1 BG 61974 B1 BG61974 B1 BG 61974B1 BG 100313 A BG100313 A BG 100313A BG 10031396 A BG10031396 A BG 10031396A BG 61974 B1 BG61974 B1 BG 61974B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
sin
cyclodextrin
morpholino
complex
complexes
Prior art date
Application number
BG100313A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100313A (bg
Inventor
Joseph Geczy
Andrasne Vikmon
Jozsef Szejtli
Lajos Szente
Julianna Szeman
Original Assignee
Therabel Research Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Therabel Research Sa filed Critical Therabel Research Sa
Publication of BG100313A publication Critical patent/BG100313A/bg
Publication of BG61974B1 publication Critical patent/BG61974B1/bg

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Изобретението се отнася до физиологичноактивни средства^освобождаващи азотен оксид, до методи за тяхното получаване, до състави, които ги съдържат и до методи за използването им.
По-специа-rffio изобретението се отнася до нови комплекси^включващи М-морфолино-Ь1-нитрозоаминоацетонитрил (SIN-1 А), които са стабилни в твърдо състояние и които се образуват с циклодекстрини или с производни на циклодекстрин и които освобождават азотен оксид при стайна температура при разтваряне във вода или водни системи, и които в даден случай съдържат също така йони като катализатор или стабилизатор. Изобретението се отнася също така до методи за получаване на тези комплекси, до състави, които съдържат тези комплекси и до методи за тяхното използване.
SIN-1
В описанието са използвани следните абревиатури: З-морфолйнО-сиднонимин
SIN-1A
N-морфолино-М-нитрозоаминоацетонитрил
SIN-1C
Цианометилен-аминоморфолин
CDPSI
Йонно разтворим β-циклодекстринов полимер
DIMEB
Хе птакис-2,6-ди-О-метил-β-циклодекстрин
EDRF
Получен от ендотелий релаксантен фактор
ΗΡβΟϋ
Хидроксипропил^-циклодекстрин
2,8-хидроксипропилова група за CD-единица (средно)
Molsidomin N-етоксикарбонил-З-морфолино-сиднонимин RAMEB Произволно метилирани-pCD, « 12 метоксилни групи за CD-единица (средно)
TRIMEB Хептакис 2,3,6-три-О-метил-р-циклодекстрин.
Предшествуващо състояние на техниката
Известно е, че азотният монооксид може да съществува в редуцирана форма (NO*), която е означена като азотен оксид и окислена форма (ΝΟ?),*£оято е наречена нитрозониев йон. Азотният оксид (NO’) се включва в редица важни биорегулаторни процеси.
Полезността на донора^освобождаващ N0,зависи както от дълбочината^така и от продължителността на основния понижаващ артериалното налягане ефект. Нужни са NO-донори с продължително действие, които освобождават N0 без метаболитно трансформиране на донорите, т.е., не зависят от функциите на черния дроб. Освен това NO-донорът трябва да има липофилен характер, за да може да противодествува на клетъчните мембрани също да усилват своето действие в определените органи, тъкани. Следователно, обикновени неорганични съединения не са напълно достатъчни за тази цел.
Приготвянето нй продукта може да стане по три различни
- - 3* начина:
а) NO-донорното пролекарство съдържа -NO-група, която се освобождава или директно чрез метаболитни процеси или след отстраняване на защитната група посредством ензимна хидролиза. Тези процеси са свързани до голяма степен с черния дроб (напр. Molsidomine).
При пролекарствата от типа сиднонимин (напр. Molsidomine) се разчита на това черният дроб да спомогне за отстраняване на защитната епоксикарбонилна група от молекулата, като се получава първо SIN-1 и след това (при втори, зависещ от pH п роцес^катализиран от ОН йони) много нестабилният SIN-1A , който ^независимо от рНу:е разпада спонтанно като се отделя N0.
б) Получаване на присъединителни съединения или комплекси на азотен оксид с различни нуклеофилни съединения.
Обикновено синтезата на комплекси на вторичен амин с NO е както следва: Вторичният амин, напр. безводен диетиламин се разтваря в безводен.ечер, отстранява се кислородът от системата като се използва баня ацетон - сух лед и се барботира сух N0 през етерния разтвор при -78°С в продължение на 3 часа, за предпочитане при високо налягане 100.6,895 kN/mz.
Полуживот^ на известния диетиламин-азотен оксид, присъединителния продукт Et2-N-NH-(ONa)-N = O (DEANO), възлиза на около 2 минути, докато полуживотфг на присъединителния продукт с азотен оксид-полиаминспермин (SPNO), е 39 минути.
в) Продуктът се стабилизира с формиране на комплекси^ включващи циклодекстрин^като N0 се освобождава спонтанно при физиологични условия. Известните циклодекстринови комплексни пролекарства са стабилни в твърдо състояние.
Известно е, 4eK5lN-1- е стабилно съединение в твърдо състояние, обаче неговата тавтомерна форма с отворена верига SIN-1A е извънредно нестабилна. Много е трудно да се изолира жълтият кристален продукт в чиста форма, а той може да се съхранява само при -80°С под азот. SIN-1A формата в твърдо състояние освобождава бързо един мол N0 чрез фотолиза, а във водни разтвори дори на тъмно тя се превръща в цианометиленамино-морфолин (SIN -1С).
Така SIN-1 се счита за пролекарство, a SIN-1C като биологично неактивен разпаден продукт. Равновесието между стабилната SIN-1 и активната SIN-1А форма (която е истинското лекарство) зависи от външни фактори (pH, температура). Обаче поради извънредната нестабилност на SIN-1A - по-специално към
кислород - това практически е междинно съединение с кратък живот в процеса на разпадането на SIN-1.
Понастоящем SIN-1 се търгува само за интравенозно прилагане в прахообразни ампули, които се разтварят преди инжектиране. Оралнотсжприлагане на пролекарството SIN-1 е неефективно, защото хидролитичният етап, който е необходим за формирането на SIN-1A формата?отделяща N0, не може да се осъществи при условия на кисело pH и преди абсорбция бързо и пълно се разпада на SIN-1C при по-високите pH стойности на стомашно-чревния тракт.
Публикувано е също така, че SIN-1 може да се стабилизира чрез CD комплексообразуване , а равновесието SIN-1 -> SIN-1A -> SIN-1C може да се измества чрез комплексообразуване с помощта на производни на циклодекстрина (РСТ публикация W0 91/14681). Установено е, че комплексообразуването с някои CD производни инхибира образуването на SIN-1C^. Така могат да се получат стабилни комплекси на SIN-Ί /CDFSIj включително тези,съдържащи увеличено количество SIN-1A (показващи биологична активност*базираща се на отделяне на N0 в по-висока степен) посредством краткотрайно нагряване на SIN/CDPSI комплексния продукт, получен чрез лиофилизация. Подобно, SIN-1/DIMEB комплексът също е изследван. Тези CD производни са предложени за употреба в лекарствени средства.
В цитата са описани SIN-1/CD комплекси или смес
SIN-1/лактоза с 4,5% (w/w) SIN-1 съдържание, като съдържанието на
SIN- 1А в получения продукт е както следва:
в CDPSI комплекса в βθϋ комплекса в DIMEB комплекса в HPBCD комплекса в смес с лактоза
1,27%
0,08%
0,06%
0,1 15%
0,00%
Практически пълно превръщане на SIN-1 до SIN-1A не е описано да се осъществява дори когато комплексообразуването се осъществява с CDPS±, есето е описано като най-ефективното комплексообразуващо средство за тази цел.
Освен това CDPSI и DIMEB все още не са одобрени за използване в лекарствени средства. Така получаването на стабилна търговска форма на чист SIN-1A е нерешен проблем.
Тъй като SIN-1 може да се прилага само интравенозно, неговото пролекарство Molsidomin се използва за орално лечение на сърдечна недостатъчност: Molsidomin се хидролизира ензимно в черния дроб до SIN-1.
Основна цел на изобретението е да се стабилизира NOдонорът SIN-1A, така че да се осигури влагането му във форми, които могат да се прилагат както орално, така и парентерално, безвредността на които^е подкрепена с пълна токсикологична fc_ документация (дори интравенозно). Понастоящем два вида циклодекстрини изпълняват това основно изискване: гамаСО и HPpCD.
Макар че SIN-1A стабилизиращия ефект на CDPSI и DIMEB във водни разтвори е известен, не следва, обаче, че нейонният гамаСО е ефективен в това отношение, по-специално поради поголемия диаметър на празнините .Отличният стабилизиращ ефект на CDPSI се приписва на неговата полимерна структура, т.е. на съвместното действие на различни циклодекстринови пръстени, свързани в етеричната област.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение са нови комплекси^ включващи SIN-1A, които са стабилни в твърдо състояние, образувани от SIN-1A и циклодекстрини или производни на циклодекстрин и отделящи азотен оксид при стайна температура при разтваряне във вода или водни системи и в даден случай съдържащи йон като «и-тализатор или стабилизатор.
Съгласно предпочитано изпълнение комплексите съдържат физиологичноприемлив анион като катализатор или стабилизатор, напр. анион на карбоксилна киселина, като ацетат, формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като фосфат, фосфит, борат, карбонат, хидрокарбонат, сулфат и/или сулфит. Намерено е, че ацетатът е отличен анион за целта. Анионите могат да присъстват като соли, а съответните катиони могат да бъдат за предпочитане амониеви или алкални йони, но могат да се използват и други катиони.
Като циклодекстринов компонент комплексите съдържат pCD, raMaCD или аСО,по-специално за използване в лекарствени средства. Те могат да сГъдържат също така производни на циклодекстрина^напр'. хтйдроксипропилирани или метилирани циклодекстрини като HPpCD, DIMEB, RAMEB, TRIMEB или CDPSI.
Друга особеност на изобретението са биологичноактивни състави.съдържащи като активен компонент нови комплекси SIN-1A /циклодекстрин, заедно със спомагателни средства и добавки^улесняващи тяхната употреба. Тези състави включват, но не само, фармацевтични състави^съдържат като активен компонент комплекси включващи SIN-1A, в даден случай със спомагателни средства и добавки,използвани при лекарствените средства за орална, парентерална или друга медицинска употреба. За предпочитане формите за приложение са прахове за директно разтваряне преди лекарствената терапия. Така парентералните форми за прилагане са за предпочитане прахове, които се разтварят преди инжектирането им.
Предпочитани фармацевтични състави са тези, съдържащи като активен компонент комп лекси?включва щи SIN-1 А, които са стабилни в твърдо със^яние и които се образуват с pCD, raMaCD и aCD и съдържат физиолЪгичноприемлив анион като катализатор или ~ стабилизатор, напр. аниони на карбоксилна киселина като ацетат, формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като фосфат, фосфит, борат, карбонат, хидрокарбонат, сулфат и/или сулфит. Анионите в даден случай могат да бъдат под форма на соли, напр. амониева или алкална соли. Предпочитана сол за целта е амониевият ацетат.
Друг предмет на изобретението са набори, които се използват като стандарти за NO-освобождаване за отделяне на N0 в предварително определено количество и скорост на разтваряне във водна среда?съдържаща като активен компонент комплекси^ 'fc- включващи SIN-1A съгласно настоящото изобретение.
г --- У
-- Това е възможно, тъй като настоящото изобретение се отнася до получаване и стабилизиране на извънредно лабилен SIN-1 А, който^когато се освобождава от циклодекстриновите празнини - дори след обикновено разтваряне в дестилирана вода незабавно се отделя NO в предварително определено количество и скорост, без да са необходими други ензим или реагент.
Настоящото изобретение се отнася до методи за получаване на нови комплекси^включващи SIN-1A, които
са стабилни в твърдо състояние и които се образуват с циклодекстрин или с производни на циклодекстрина при подлагане при подходящо pH на SIN-1 на каталитично въздействие на йони за изместване равновесието към образуване на SIN-1A в присъствие на циклодекстрини или производни на циклодекстрина, способни да образуват включващи ги комплекси, при което образуваният SIN-1А незабавно се свързва в комплекс и се стабилиза,като се получава комп лекс^включващ SIN-1A / циклодекстрин. Методът включва
» i изолиране в твърдо съжтояние на получените SIN-1A/CD комплекси, в даден случай съдържащи йони. Йоните могат да присъстват под форма на техни соли. Предпочитан метод съгласно настоящото изобретение е взаимодействието на SIN-1 и циклодекстрин или производно на циклодекстрин в твърдо състояние в присъствие на йон, за предпочитане под форма на негова сол като катализатор чрез старателно смесване или смилане на компонентите. Друг начин съгласно изобретението е лиофилизация на водни, свободни от кислород разтвори^съдържащи компонентите, за предпочитане последвано от второ сушене под вакуум. За предпочитане се използват амониеви или алкални соли,
r T които образуват с карббксилни киселини аниони като ацетат, формиат, пропионат,- аегкорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като борат, карбонат, хидрокарбонат, фосфат, фосфит, сулфат и/или сулфит като катализатор на процеса. Използваните соли могат да съдържат леснолетливи аниони или катиони, които се елиминират частично или напълно по време на процеса като амониеви или карбонатни йони. При извършване на горното е за предпочитане реакцията да се провежда при pH стойност между 6 и 10 и - когато се
използва вода като реакционна среда - като се прилага второ сушене при 40 до 100°С, за предпочитане 50-70°С.
Както се вижда от тестовете за NO-освобождаване, комплексите SIN-1А/циклодекстрин незабавно продуцират азотен оксид след разтваряне на твърдите комплекси във водни системи. Така един начин да се получи комплекс SIN -1А/циклодекстрин с определен състав (с най-ниско съдържание на SIN-1C) се състои в в тавтомеризация на SIN-1 и едновременно комплексообразуване на образувания SIN-.1AK твърдо състояние.
Ситуацията е подобна, когато получаването на комплекса става чрез лиофилизация. В този случай етапът на второ сушене (следващо лиофилизацията) може да осигури условията за образуването на каталитичния комплекс в твърдо състояние.
Друг предмет на изобретението се отнася до методи за третиране на живи клетки с азотен оксид. То се включва, но не се ограничава само до лечението на симптоми у човека или животни, зависещи от азотен оксид^като стенокардия и исхемична болест на сърцето, физиологичен контрол на кръвното налягане, агрегиране на тромбоцити, медиация на релаксацията на перисталтиката, болезнена ерекция и други. Това се осъществява за предпочитане, като лекарството се дайа на .пациенти,нуждаещи се от такова 1S_ ' лечение^чрез орално' игГи парентерално прилагане на ефективно количество от новия комплекс^включващ SIN-1A, който е стабилен в твърдо състояние и се образува с циклодекстрин или производни на циклодекстрин^ който съдържа най-малко един йон като катализатор или стабилизатор.и който при разтваряне във вода или водни системи при стайна температура освобождава азотен оксид.
Предпочитаното изпълнение се отнася до прилагане на комплекси на SIN-1 А?образувани с pCD, raMaCD или aCD и съдържащи в даден случай под формата на техни амониеви или алкални соли на карбоксилни киселини аниони като ацетат, формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като фосфат, фосфит, борат, карбонат, хидрокарбонат, сулфат и/или сулфит.
Изобретението се отнася до метод за лечение на зависещи от азотен оксид симптоми у човека или животни чрез лечение на пациента с продукта от количественото превръщане на SIN-1 в SIN1А, което превръщане^-катализирано с йони и стабилизирано с осъществено в присъствие на циклодекстрина^способни ги комплекси.
циклодекстрин твърдо състояние, циклодекстрин или производно на незабавно да образуватвключващи
Главните предимства на SIN-1A/CD комплексите в сравнение с SIN-1 или други NO-донори^известни досега са следните:
- стабилност за дъл.го време,
- бързина на действие,
- увеличен полуживот,
- независимост от черния дроб,
- независимост от pH,
- евентуално rto-висока способност да се достигне обектът (тъканта). *
Когато има такъв стабилен cbCTaBj може да се открие нов етап в лечението с азотен оксид, което е наречено от някои автори ’’неочаквано нова суперзвезда на биохимията” (Chem.Ing.News, Dec.1993, p. 26-38).
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери помагат за илюстриране на изобретението, без да го ограничават.
1
I. Химически примери
Пример 1.1.
Получаване на SIN-1 A/raMaCD комплекс g гамаСО и 0,8 g амониев ацетат се разтварят в 25 ml дестилирана вода с помощта на ултразвук. От разтвора се отделя кислородът чрез барботиране на газ хелий, след което се разтварят 200 mg субстанция SIN-1. Разтворът се лиофилизира незабавно, за да се изолира твърдият комплекс. Прилага се повторно сушене при 40-50°С в продълженията 2 часа, за да се отстрани водата от комплекса практически’напълно. Както разтворът, така и субстанцията се пазят от светлина.
Комплексът е светложълт прах. Добив 2,6 ± 0,1 д.
Загуба при сушене по-малко от 1%.
HPLC анализ: SIN-1 съдържание : не се открива
SIN-1A съдържание: 11,7 ± 0,2% SIN-1C съдържание: 0,36 ± 0,1%
Във всички примери от описанието на настоящото изобретение се използват следните методи за едновременно определяне на SIN-1, SIN-1A и SIN-1C чрез HPLC:
Колона: Ултрасфера I.P. аналитична колона (BeckmanAstec) 4,6 ± 250 тт, гс£лемина на частиците 5 цт.
Подвижна фаза: 0,01 М фосфатен буфер рН = 6,0 800 ml
Тетрахидрофуран 200 ml
Натриев-1-додекансулфонат 0,405 g/dm3
Йонна сила: 0,05 gion/dm3 (корекция с натриев сулфат) Скорост на изтичане: 1 ml/min ,р = 190.105 N/m2 (190 bar).
Големина на пробата 20 μΙ.
Дължина на вълната при откриване:
-230 nm BW: 6 (цит. 350 nm BW: 80) за SIN-1A и SIN-1C
2 между 0-8 минути
-292 nm BW: 6 (цит. 400nm bW: 80) за SIN-1 след 8 минути
Време на задържане: SIN-1 9,6 min
SIN-1C 4,5 min
SIN-1А 4,8 min
Калибрирането се осъществява с прясно|лриготвени разтвори на SIN-1 и SIN-1C, SIN-1А съдържанието се изразява в
SIN-1C еквивалент.
ПРИМЕР I.2.
Получаване на SIN-IA/pCD комплекс g pCD (съдържание на вода 14%) и 7 д амониев ацетат се разтварят в 1000 ml дестилирана вода с помощта на ултразвук. От разтвора се отделя кислородът чрез барботиране на газ хелий, след което се разтварят 3 g субстанция SIN-1 . Твърдият комплекс се изолира чрез незабавно лиофилизиране и съдържащата се вода се отстранява при 40-50°С. Както разтворът^така и субстанцията се защитават от светлина. Комплексът е жълтеникав много лек прах. Добив 20 ± 1 д. Загуба при сушене < 1%.
HPLC анализ: SIN-1 съдържание: не се открива . §IN-1A съдържание: 12 ± 1%
SIN-1С съдържание: 0,30 ± 0,2 %.
ПРИМЕР I.3.
Получаване на SIN-1A/HPBCD комплекс g HPBCD (DS = 2,8) и 0,8 g амониев ацетат се разтварят в 25 ml дестилирана вода с помощта на ултразвук. От разтвора се отделя кислородът чрез барботиране на газ хелий, след което се разтварят 200 mg субстанция SIN-1 . Твърдият комплекс се изолира чрез незабавно лиофилизиране и съдържащата се вода се отстранява при 40-50°С. Както разтворътугака и субстанцията се защитават от светлина. Получава се 2,8 ± 0,1 g SIN-1A/HPBCD комплекс като светложълт прах. Загуба при сушене < 1%.
HPLC анализ: SIN-1· съдържание: не се открива SIN -1А съдържание: 11,6 ± 0,2% SIN-1C съдържание: 0,36 ± 0,1 %.
ПРИМЕР I.4.
Получаване maeSIN-1A/RAMЕВ комплекс g RAMEB (DS = 1,8) и 0,8 g амониев ацетат се разтварят в 25 ml дестилирана вода с помощта на ултразвук. От разтвора се отделя кислородът чрез барботиране на газ хелий, след което се разтварят 200 mg субстанция SIN-1. Разтворът се лиофилизира и изолираният твърд комплекс се суши при 40-50°С в продължение на 2 часа. Както разтворът^така и субстанцията се защитават от светлина. Получава се 2,8 ± 0,1 g RAMEB комплекс като светложълт прах. Загуба при сушене < 1%.
HPLC анализ: SIN-1 съдържание: не се открива
SIN-1A съдържание: 12,0 ± 0,2% SIN-1C съдържание: 0,6 ± 0,1 %.
ПРИМЕР 1.5/
Получаване Ha^SIN-IA/pCD комплекс във фосфатен б^ф^рен разтвор g pCD (съдържание на вода 14%) се разтваряй 55 ml pH = 8,0 фосфатен буферен разтвор съгласно USP XXII с помощта на ултразвук. От разтвора се отделя кислородът чрез барботиране на газ хелий, след което се разтварят 100 mg субстанция SIN-1 Разтворът незабавно се лиофилизира. Както разтвораутака и субстанцията се защитават от светлина. Получава се 1 ± 0,1 g
4
SIN-IA/pCD като жълтеникаво оцветен много лек прах. Загуба при сушене < 1 %.
HPLC анализ: SIN-1 съдържание: не се открива SIN-1 А съдържание: 8,3 % SIN-1C съдържание: 0,24 %.
ПРИМЕР I.6.
g pCD (съдържание на вода 14%), 100 mg SIN-1 хидрохлорид и 100 mg амониев ацетат се смесват старателно в хаван в продължение ηϊγ 1 5 минути.След като се трие кратко време, сместа става видимо жълта. След два дни съхранение в затворен контей защитен от светлина, HPLC анализът съгласно пример
1.1. дава следните резултати:
SIN-1 съдържание: не се открива
SIN-1A съдържание: 7,9± 0,2%
SIN-1C съдържание: 0,41 ± 0,1 %.
ПРИМЕР Ι.7.
Като се използва методът от пример Ι.6., но като се използват 50 mg амониев ацетат^видимото образуване на SIN-1A (жълтооцветен) е по-бавно, необходими са няколко часа.
HPLC анализът на SIN-IA/pCD след 2 часа съхранение:
SIN-1 0,$.±«0,1%- si
SIN-1A 6,9± 0,2%
SIN-1C 0,6 ± 0,1 %.
ПРИМЕР I.8.
Като се следва процедурата както е описана в пример I.6., но като се използват 300 mg амониев ацетат,жълтото оцветяване на сместа се появява практически след смесване на компонентите.
HPLC анализът на pCD комплекса няколко дни след получаване:
5
SIN-1 ’ не се открива
SIN-1A 1 6,9± 0,2%
SIN- 1 С ; 0,5± 0,1 %.
ПРИМЕР I.9.
g pCD (съдържание на вода 14%), 100 mg SIN-1 хидрохлорид и 100 mg амониев ацетат.ЗН2О се смесват старателно в хаван в продължение на 15 минути, след което сместа се нагрява при 70°С в продължение на 1 час.
HPLC анализ н^топлиннообработената проба:
SIN-1 съдържание: не се открива
SIN-1A съдържание: 7,1 + 0,2%
SIN-1 С съдържание: 0,8 ± 0,1 %.
II. Сравнителни примери
ПРИМЕР 11.1
Опитно получаване на SIN-1A/pCD с оцетна киселина
Получаването се извършва както в пример I.2., но вместо във вода и амониев ацетат pCD се разтваря в 0,1 mol разтвор на оцетна киселина.
HPLC анализ на продукта: SIN-1 ' 8,4%
SIN-1A ; 0,28%
--- £ SIN-1C,* не се открива
Така твърд SIN-lA/pCD комплекс не се изолира.
ПРИМЕР II.2.
Опитно получаване на SlN-lA/pCD с натриев хидроксид
Комплексообразуването се извършва както е описано в пример I.5., но вместо да се изпозва амониев ацетат, 8CD се разтваря в 55 ml воден натриев хидроксид с pH 8,4.
HPLC анализ на получения твърд продукт:
SIN-1 :
10,5%
SIN-1A: 0,40%
SIN-1C? не се открива
Не се изолира никакъв SIN-lA/pCD комплекс.
III. Аналитични и биологични примери
ПРИМЕР 111.1 .
Ефективността на превръщането и стабилността на SIN-1A комплексите е илюстрирана в таблица 1. Пробите се съхраняват при стайна температура в продължение на 11 месеца в стъклени контейнери под азотнвгатмосфера, защитени от светлина. Съдържанието на SIN-1A е дадено в SIN-1C еквивалент.
Таблица 1
SIN-1 съдърж.в % SIN-1 А съдърж. в % SIN-1С съдърж. в %
след след след след след след
получа- съхраня- получа- съхраня- получа- съхраня-
ване ване 1 1 ване ване 11 ване ване 11
месеца месеца месеца
SIN-1/aCD 3,59 2,46 0,68
SIN-1/3CD 0 .' - *- σ 10,66 9,59 0,68 0,50
SIN-1/yCD 0 0 1 1 ,71 7,23 0,32 0,49
SIN-1/ 0,03 0 1 1,61 7,53 0,36 0,39
HPBCD
SIN-1/ 0 0 12,11 9,43 0,68 0,87
RAMEB
ПРИМЕР III.2.
Проба SlN-IA/pCD съдържа веднага след получаване
11,47% SIN-1A. След престояване при стайна температура 12 месеца тя съдържа 8,36% SIN-1 А, а след 23 месеца тя съдържа 6,59% SIN-1A. Съдържанието на SIN-1C е 0,181^1,31 и 1,57% съответно.
Комплексът съдържа приблизително 5-8% включена вода, свързана главно към циклодекстриновите празнини.
ПРИМЕР IIIJ.fr
Ефектът на повишаване на стабилността от горещо обработване (второ сушене) след лиофилизиране е илюстриран на таблица 2.
Таблица 2
SIN-1/pCD SIN-1 съдърж.в % SIN-1 А съдърж. в % SIN-1C съдърж. в %
след след след след след след
получа- съхраня- получа- съхраня- получа- съхраня-
ване ване 11 ване ване 11 ване ване 11
: месеца fc_ месеца месеца
SIN-1/pCD 0 -- - 3» 0 12,7 10,89 0,40 0,79
SIN-1/pCD 0 0 12,7 12,50 0,40 0,56
горещо обработен
SlN-1/pCD SIN-1 съдърж. в % SIN-1A съдърж. в % SIN-1С съдърж. в %
след след след след след след
получа- съхраня- получа- съхраня- получа- съхраня-
ване ване 11 ване ване 11 ване ване 11
месеца месеца месеца
SIN-1/pCD 0,04 0 * 14,81 t 7,41 0,29 1,75
SIN-1/pCD 0,04 0.- 14,81 12,41 0,29 1,15
горещо
обработен
ПРИМЕР III.4.
Скорост и степен на
SIN-IA/pCD комплекс.
Освобождаването на освобождаването на N0 от
N0 в SIN-1A/CD разтвори се изследва чрез химични и биологични методи.
250 mg от комплекса (съответствуващи на приблизително mg SIN-1A) се разтваряте 100 ml дестилирана вода. Веднага след разтварянето освобождаването на N0 се открива индиректно tчрез едновременно - - и&мерване намалението на съдържанието на
SIN-1A и образуването на SIN-1C метаболит посредством HPLC като функция от времето.
Измерването се повтаря през различни интервали от време, като се пази от светлина.
Таблица 3 илюстрира кинетиката на разграждането на
SIN-1A в дестилирана вода при стайна температура в присъствие на pCD, гама CD и HPBCD.
Таблица 3
Време min. pCD комплекс yCD комплекс HPBCD комплекс
SIN-1A SIN-1C SIN-1А SIN-1C SIN-1А SIN-1
цд/ml цд/ml цд/т! gg/ml цд/ml цд/ml
0 213 270 7 240 8
20 152 39' - - - -
40 1 16 53 - - - -
50 1 04 59 165 46 135 52
70 86 65 - - - -
100 55 75 140 58 92 70
130 40 86 - - 80 140
1 80 19 95 95 75 - -
Измерените Т,/2 (полуживот) на комплексите^изчислени от намаляване съдържанието на SIN-1A са 53 min. за pCD , 24 min за ΐΗ’φ yCD и 70 min за HPBCD.
ПРИМЕР III.5. 7 fc_
Освобождаването на NO в много разредени разтвори на
SIN-lA/pCD (100 gg/ml комплекс SIN-1A/pCD съответстват на 10 цд/т1 SIN-1A) се открива посредством УВ спектроскопия като се измерва образуването на SIN-1C метаболит като функция от времето. Преминаването SIN-1А -> SIN-1C се съпровожда от много характерна промяна в УВ спектъра, като SIN-1A има УВ максимум при 230±1 nm и не показва абсорбция при Хтах 277±1 пт за SIN-1C.
mg от комплекса SlN-lA/pCD (съответстващи на приблизително 1 mg SIN-1A) се разтварят в 100 ml дестилирана вода. УВ спектърът на разтвора се регистрира между 200-350 nm без разреждане незабавно след разтваряне и регистрирането се повтаря в различни интервали от време при защита от светлина. Образуваното количество SIN-1C се изчислява от стойността на абсорбцията при 277±1 nm като се използва калибровъчна крива^ приготвена с SIN-1 С стандарт. Концентрацията на SIN-1A е помалко от 0,7 ng/ml веднага след разтваряне и около 7,8 gg/ml след 270 минути. Очевидно_^е е отделило еквивалентно количество NO. Полуживота на комплекса е 90-100 минути.
Фигура 1 илюстрира как УВ спектърът се променя като функция от времето: показан е УВ спектърът на SIN-1A/pCD комплекса в интервал от време 10 минути до 160 минути след разтваряне на 10 mg комплекс в 100 ml дестилирана вода . Абсорбцията е отбелязана спрямо дължина на вълната.
ПРИМЕР III.6.
Образуването на NO се определя директно като се използва специфичен порфиринов микросензорен детектор. По метода (Nature, vol. 358, p.675, 1992) е възможно да се контролира освобождаването на N0 до 1О'20 mol в отделна клетка в биологични микросистеми в амперметричен или волтметричен режим на работа.- При pH = 7,4 фосфатен буфер при 37°С 1mM SIN-1A/pCD освобождава N0 със скорост 2,37 μΜ/min през първите 5 минути и със скорост от 0,17 μΜ/min между 10-та и 30-та минута. Като се разтвори 0,1 шМ от субстанцията съответните стойности са 0,42 μΜ и 0,07 μΜ респективно.
ПРИМЕР III.7.
Инхибиране на тромбоцитни агрегати посредством SIN-lA/pCD комплекс.
Азотен оксид се идентифицира като естествена носеща молекула при инхибиране на агрегирането на тромбоцити чрез гуанилат-циклаза/циклична GMP система (Blood, 57, р.946, 1981). Изледвани са съгласно изобретението биологичните ефекти на SIN-1 и SIN-1A/PCD комплекс чрез сравняване на техния инхибиращ ефект върху тромбоцитни агрегати. Тромбоцитните агрегати се изследват при заешка и човешка,обогатена с тромбоцити^плазма (J. Cardiovasc. Pharmacol. 14 suppl. 1 1 , р. 120, 1989). Във всяка груп^_обогатена с тромбоцити заешка плазма се регистрират криви на бтговор от 8 дози с тромбоксанов миметик U-46619 (0,25-4,0 μΜ) в присъствие на 0, 1 Ο'7, 10'6 или 10’5 mol SlN-IA/pCD комплекс. Кривите на отговора на дозата се изпълняват в случайна последователност. След това се използва фиксирана концентрация на U-46619 (4μΜ) за да се направят инхибиторните криви на цялата концентрация SIN-1 и SIN-1/pCD. U-46619 причинява свързаното с концентрацията агрериране. Инхибиране ефекта на агрегиране на SlN-IA/pCD комплекса при идентична моларна концентрация във всички случаи е значително по-високо от това на SIN-1. Стойността на pD2 (отрицателният логаритъм на концентрацията^причиняваща 50% инхибиране) е 5,57 ± 0,11 (п = 7) за SIN-1 и 6,36 ± 0,07 |л = 7)_за SlN-IA/pCD комплекса, отчитайки,
- ·- - 5» че комплексът е около 6 пъти по-силен от SIN-1 в този тест.
В някои подобни експерименти SlN-IA/pCD комплексът е намерено, че е 10 пъти по-силен от SIN-1.
ПРИМЕР III.8.
Експерименталните опити,описани в пример Ш.7.^се повтарят като се използва човешка обогатена с цитратни тромбоцити плазма с SIN-1, прясно приготвен SIN-1A/pCD комплекс (съдържание на SIN-1 14,8%) и с SlN-IA/pCD комплекс, стоял при стайна температура в продължение на 23 месеца (първоначалното съдържание на SIN -1 е 11,47%, след 23 месеца е 6,59%). Таблица 4 илюстрира резултатите^като са показани отрицателните логаритми на концентрацията (pD2) на SIN-1 и SIN-1A/PCD комплекса^ причиняващи 50% инхибиране на U-46610 агрегирането на обогатена на тромбоцити човешка плазма.
Амплитудата и наклонът на кривата се изменят. Разликата в pD2 стойностите показва, че прясно приготвен SIN-1A/pCD е около 8 пъти по-силенлот SIN-1. Комплексът^съхраняван в продължение на 23 месеца^е 3 пъти по-малко активен^отколкото прясно приготвения комплекс , но три пъти по-силен от SIN-1.
Таблица 4
Субстанция агрегира н е
η амплитуда наклон
SIN-1 10 4,8±0,05 4,85±0,13
SIN-1A/pCD прясно при-
готвен (съ^рж.на SIN-1
14,81%) 10 5,54±0,1 0 5,8 5±0,1 1
SIN-1A/pCD (съхраняван -
23 месеца, съ^рж.на
SIN-1 6,59%) 3 5,80±0,16 5,42±0,06
Резултатите от ин виво опитите показват, че SIN-1A/₽CD комплекситечописани тук,са полезни инхибитори на тромбоцитното агрегиране ин виво.
Както се вижда от стойностите на полуживота, SIN-1 / циклодекстрин комплексите са способни да отделят непрекъснато азотен оксид при почти постоянна скорост за подълго време след прилагане.
ПРИМЕР III.9.
Търговски)достъпният SIN-1 (CORVASAL) се сравнява с SIN-1A/pCD комплекса върху сънна артерия на зайци. Сънната артерия на анестезирани с нембутал зайци се освобождава чрез дисекция, 3 mm дълъг пръстен се имобилизира със скоба и се поставя в органовата среда. Концентрирането се извършва с фенилефрин ЗхЮ'7 М .^ри пъти със следващо промиване. Кривите на отговора на дозата Се регистрират за Зх10'в до 3x10 s М £
COVAjSAL (спрямо SIN-1 съдържанието) и за 3x10'® до 3x10 s mol SIN-1A/pCD (спрямо съдържанието на SIN-1).
фигура 2 посочва концентрацията спрямо кривата на концентрацията на лекарственото средство. Както се вижда, pCD, комплексообразуван е лекарственото средство SIN-1A е около 6 пъти по-ефективен от свободния SIN-1. Отбелязаните точки показват усреднени 6 измервания.
: -fг те

Claims (16)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Комплексиувключващи N-морфолино-Мнитрозоаминоацетонитрил за освобождаване на азотен оксид при разтваряне във вода или водни системи при стайна температура, стабилни в твърдо състояние, образувани от Nморфолино-М-нитрозоаминоацетонитрил и циклодекстрин или производни на циклодекстрин, и в даден случай съдържащи йони като катализатор.-или стабилизатор.
  2. 2. Комплекси,включващи N-морфолино-Мнитрозоаминоацетонитрил съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че съдържат физиологично приемлив йон като катализатор или стабилизатор.
  3. 3. Комплекси^включващи М-морфолино-Nнитрозоаминоацетонитрил съгласно някоя от претенции 1 и 2, характеризиращи се с това, че като йони съдържат аниони на карбоксилни киселини като ацетат, формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като фосфат, фосфит, борат, карбонат,
    ь.
    хидрогенкарбонат, сулфат,-сулфит и/или катиони като алкални
    - - 5»· и/или амониеви.
  4. 4. Комплекси ,включващи М-морфолино-Nнитрозоаминоацетонитрил съгласно някоя от претенции 1 до 3, характеризиращи се с това, че като циклодекстрин съдържат β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин или ациклодекстрин.
  5. 5. Комплекси.включващи N-морфолино-Мнитрозоаминоацетонитрил съгласно някоя от претенции 1 до
    3, характеризиращи се с това, че като циклодекстринови производни съдържат хидроксипропилирани или метилирани циклодекстрини като хидроксипропил-р-циклодекстрин, хептакис-2,6-ди-0-метил-р-циклодекстрин, произволно метилиран β-циклодекстрин,съдържащ приблизително 12 метоксилни групи за циклодекстринова единица, хептакис-
    2,3,6-три-О-метил-р-циклодекстрин.
  6. 6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент комплекс^включващ N-морфолино-М-нитрозоаминоацетонитрил съгласно някоя от претенции 1 до 5, в даден случой с обичайните помощни средства и добавки,използвани във фармацевтичните средства за орална, парентерална или друга медицинска употреба, при което формите за прилагане са за предпочитане прахове, които се разтварят непосредствено преди лечение със средството.
  7. 7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент комплекс,включващ М-морфолино-1\1-нитрозоаминоацетонитрил и образуван с β циклодекстрин, γ-циклОдекстрин или α-циклодекстрин и> в даден случай^съдържащ и анион съгласно претенция 3 като катализатор или стабилизатор, в даден случай под формата на техни алкални соли, за предпочитане ацетат.
  8. 8. Набор за използване като стандарт за отделяне на NO, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент комплекс^включващ Н-морфолино-И-нитрозоаминоацетонитрил съгласно някоя от претенции 1 до 5, и NO се освобождава в предварително определено количество и скорост при разтваряне във водна среда.
  9. 9. Метод за получаване на стабилни в твърдо състояние комплекси^включващи М-морфолино-Nнитрозоаминоацетонитрил^образувани с циклодекстрин или с производни на циклодекстрин, характеризиращ се с това, че
    3-морфолино-сиднонимин се подлага при подходящо pH на каталитично действие на йони за изместване на равновесието към образуване на М-морфолино-1М-нитрозоаминоацетонитрил в присъствие на циклодекстрин или производни на циклодекстрин^способни да формират комплекс, при което образуваният М-морфолино-М-нитрозоаминоацетонитрил незабавно се свързва в комплекс и се стабилизира чрез образуване на комплексите?включващи М-морфолино-Nнитрозоаминоацетонитрил/циклодекстрин и полученият комплекс се изолира в твърдо състояние, в даден случай съдържащ йони, в даден случай под формата на техни соли.
  10. 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че 3-морфолино-сиднонимин и циклодекстрин или производно на циклодекстрин взаимодействат в твърдо състояние в присъствие на йон,в даден случай под формата на негова сол като катализатор чрез пълно смесване или ' смилане на компонентите заедно или чрез лиофилизиране на
    - —' - 3^ воден, свободен от кислород разтвор^съдържащ компонентите, последвано за предпочитане от повторно сушене под вакуум.
  11. 11. Метод съгласно някоя от претенции 9 и 10, характеризиращ се с това, че като катализатори или стабилизатори се използват амониеви или алкални соли> образувани с аниони на карбоксилни киселини като ацетат, формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или зниони на неорганични киселини като борат, карбонат, хидрогенкарбонат, фосфат, фосфит, сулфат и/или сулфит.
  12. 12. Метод съгласно някоя от претенции 9 до 11, характеризиращ се с това, че взаимодействието се провежда при pH стойност между 6 и 10, а когато се използва вода като реакционна среда се прилага повторно сушене при 40°С до 100°С, за предпочитане 50°С до 70°С.
  13. 13. Метод за лечение с азотен оксид на живи клетки като зависещи от азотен оксид симптоми у човек или животни като стенокардия и исхемична болест на сърцето, физиологичен контрол на кръвното налягане, агрегиране на тромбоцити, медиация на релаксацията на перисталтиката, болезнена ерекция и други, характеризиращ се с това, че на пациенти^нуждаещи се от такова лечение се прилага орално или парентерално ефективно количество от комплекс, включващ М-морфолино-М-нитрозоаминоацетонитрил, стабилен в твърдо състояние, образуван с циклодекстрин или производни на циклодекстрин, в даден случай съдържащ йони като катализатор или стабилизатор и при разтваряне във вода или водни системи при стайна температура освобождава азотен оксид. *
  14. 14. Метод за лечение на симптоми,зависещи от азотен оксид в живи клетки, за предпочитане у човек или животни съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че се прилага ефективно количество от комплекс^включващ Nморфолино-М-нитрозоаминоацетонитрил и образуван с βциклодекстрин, γ-циклодекстрин или α-циклодекстрин и в даден случай съдържащ под формата на техни амониеви или алкални соли аниони на карбоксилни киселини като ацетат,
    - 28 формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като борат, карбонат, хидрогенкарбонат, фосфат, фосфит, сулфат и/или сулфит, в даден случай под формата на фармацевтичен състав.
  15. 15. Метод за лечение на зависещи от азотен оксид симптоми у човек или животни, характеризиращ се с това, че на пациенти^нуждаещи се от такова лечение се прилага ефективно количество от продукта на количествено превръщане на 3-морфолино-сиднонимин в N-морфолино-Мнитрозоаминоацетонитрилгосъществено с помощта на катализирани с йони и стабилизирани с циклодекстрин или производни на циклодекстрин}способни незабавно да образуват включващи ги комплекси.
  16. 16. Продукти^получени съгласно която и да е от претенции 9 до 1 2 за използване в лекарствени средства.
BG100313A 1994-04-26 1996-01-26 Комплекси, включващи n-морфолино-n-нитрозоаминоацетонитрил ициклодекстрин BG61974B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9401183A HU218280B (en) 1994-04-26 1994-04-26 Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes
PCT/HU1995/000011 WO1995029172A1 (en) 1994-04-26 1995-04-25 N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100313A BG100313A (bg) 1996-07-31
BG61974B1 true BG61974B1 (bg) 1998-11-30

Family

ID=10985114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100313A BG61974B1 (bg) 1994-04-26 1996-01-26 Комплекси, включващи n-морфолино-n-нитрозоаминоацетонитрил ициклодекстрин

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5698535A (bg)
EP (1) EP0705255B1 (bg)
JP (1) JP3434828B2 (bg)
KR (1) KR960703404A (bg)
CN (1) CN1060164C (bg)
AT (1) ATE197708T1 (bg)
AU (1) AU694219B2 (bg)
BG (1) BG61974B1 (bg)
BR (1) BR9506155A (bg)
CA (1) CA2163539C (bg)
CZ (1) CZ316395A3 (bg)
DE (1) DE69519463T2 (bg)
DK (1) DK0705255T3 (bg)
ES (1) ES2153897T3 (bg)
FI (1) FI956156A (bg)
GR (1) GR3035356T3 (bg)
HR (1) HRP950249A2 (bg)
HU (1) HU218280B (bg)
IL (1) IL113491A (bg)
LT (1) LT4167B (bg)
LV (1) LV11543B (bg)
MD (1) MD1419G2 (bg)
NO (1) NO311030B1 (bg)
NZ (1) NZ285149A (bg)
PL (1) PL312183A1 (bg)
PT (1) PT705255E (bg)
RO (1) RO114449B1 (bg)
RU (1) RU2136698C1 (bg)
SI (1) SI0705255T1 (bg)
SK (1) SK155195A3 (bg)
WO (1) WO1995029172A1 (bg)
YU (1) YU25995A (bg)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US6602860B1 (en) * 1999-11-12 2003-08-05 Josef Pitha Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
TWI321054B (en) * 2000-12-19 2010-03-01 California Inst Of Techn Compositions containing inclusion complexes
EP1219306A1 (en) 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
PT1534340E (pt) 2002-09-06 2012-03-13 Cerulean Pharma Inc Polímeros à base de ciclodextrina para a administração de medicamentos ligados por ligação covalente
RU2005114007A (ru) * 2002-10-09 2005-10-10 Инсерт Терапьютикс, Инк. (Us) Материалы на основе циклодекстринов, их композиции и применение
JP2010516625A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
JP6220126B2 (ja) * 2009-11-23 2017-10-25 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
US10793327B2 (en) 2017-10-09 2020-10-06 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container and method of using same
CA3130700A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container fill fixture, system and method of use
WO2022016343A1 (zh) * 2020-07-20 2022-01-27 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 一种组合物的血小板解聚用途、解聚试剂及解聚方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5039705A (en) * 1989-09-15 1991-08-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof
US5208233A (en) * 1989-09-15 1993-05-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof
US5212204A (en) * 1989-10-18 1993-05-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antihypertensive compositions and use thereof
HU211648A9 (en) * 1990-03-28 1995-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
AU668107B2 (en) * 1991-09-24 1996-04-26 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
US5389675A (en) * 1992-03-27 1995-02-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Mixed ligand metal complexes of nitric oxide-nucleophile adducts useful as cardiovascular agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL113491A0 (en) 1995-07-31
SI0705255T1 (en) 2001-04-30
MD1419F2 (en) 2000-02-29
NZ285149A (en) 1998-06-26
EP0705255B1 (en) 2000-11-22
JPH09503546A (ja) 1997-04-08
IL113491A (en) 2002-03-10
CN1128028A (zh) 1996-07-31
CA2163539A1 (en) 1995-11-02
LT95133A (en) 1996-10-25
DE69519463T2 (de) 2001-06-28
CN1060164C (zh) 2001-01-03
BG100313A (bg) 1996-07-31
ATE197708T1 (de) 2000-12-15
DE69519463D1 (de) 2000-12-28
FI956156A0 (fi) 1995-12-20
JP3434828B2 (ja) 2003-08-11
CA2163539C (en) 2003-04-01
MD1419G2 (ro) 2000-11-30
PT705255E (pt) 2001-05-31
HRP950249A2 (en) 1997-10-31
HU218280B (en) 2000-07-28
LT4167B (en) 1997-06-25
RU2136698C1 (ru) 1999-09-10
LV11543A (lv) 1996-10-20
FI956156A (fi) 1995-12-20
WO1995029172A1 (en) 1995-11-02
HU9401183D0 (en) 1994-07-28
CZ316395A3 (en) 1996-05-15
US5698535A (en) 1997-12-16
SK155195A3 (en) 1997-05-07
GR3035356T3 (en) 2001-05-31
PL312183A1 (en) 1996-04-01
BR9506155A (pt) 1996-04-16
DK0705255T3 (da) 2000-12-11
AU2415995A (en) 1995-11-16
YU25995A (sh) 1998-08-14
EP0705255A1 (en) 1996-04-10
NO311030B1 (no) 2001-10-01
ES2153897T3 (es) 2001-03-16
HUT70750A (en) 1995-10-30
NO955283L (no) 1995-12-22
AU694219B2 (en) 1998-07-16
LV11543B (en) 1996-12-20
KR960703404A (ko) 1996-08-17
MD950440A (en) 1997-10-31
RO114449B1 (ro) 1999-04-30
NO955283D0 (no) 1995-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61974B1 (bg) Комплекси, включващи n-морфолино-n-нитрозоаминоацетонитрил ициклодекстрин
ZA200602134B (en) Methods and compositions for the oral adminstration of prodrugs of proton pump inhibitors
JPH08506119A (ja) 認識活性化剤ＣＩ−９７９ＨＣ▲ｌ▼の中性安定化複合体
EP0477315B1 (en) Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA2054213C (en) Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SI20974A (sl) Alkoksi substituirane benzimidazolne spojine, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo ter metode za njihovo uporabo
JPH01287094A (ja) ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物
TW200522956A (en) Method and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20040242538A1 (en) Method to improve complexation efficacy and produce high-energy cylodextrincomplexes
CN116847855A (zh) 基于β取代的β-氨基酸衍生物的化学治疗剂的药物组合物
LU83081A1 (fr) Compositions antitumeurs
MXPA06008032A (en) Antimicrobial preservatives to achieve multi-dose formulation using beta-cyclodextrins for liquid dosage forms
WO2006034849A1 (en) Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin