LT4167B - N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion compexes - Google Patents
N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion compexes Download PDFInfo
- Publication number
- LT4167B LT4167B LT95-133A LT95133A LT4167B LT 4167 B LT4167 B LT 4167B LT 95133 A LT95133 A LT 95133A LT 4167 B LT4167 B LT 4167B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- sin
- cyclodextrin
- complexes
- cyclodextrins
- morpholine
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 46
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 carboxylic acid anion Chemical class 0.000 claims description 22
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 7
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 3
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims 1
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 10
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 10
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 5
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 4
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 4
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- ZRFWHHCXSSACAW-UHFFFAOYSA-M 3-morpholin-4-yloxadiazol-3-ium-5-amine;chloride Chemical compound [Cl-].O1C(N)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 ZRFWHHCXSSACAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUVNDDIHQBSEAX-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=C1N(CCOC1)N Chemical compound C(#N)C=C1N(CCOC1)N SUVNDDIHQBSEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004082 amperometric method Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000001164 bioregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004832 voltammetry Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
jonus. Kompleksai, ištirpinus vandenyje ar vandeninėse sistemose kambario temperatūroje, išskiria azoto oksidą. Jonai, pageidautina, yra karboksirūgšties anijonai, tokie kaip acetatas, formiatas, propionatas, askorbinatas, tartratas ir/arba laktatas, ir/arba neorganinės rūgšties anijonai, tokie kaip fosfatas, fosfitas, boratas, karbonatas, hidrokarbonatas, sulfatas, sulfitas ir/arba katijonai, tokie kaip šarminio metalo ir/arba amonio.
Farmacinės kompozicijos bei rinkiniai savo sudėtyje turi kompleksus. Rinkiniai yra naudojami kaip NO atlaisvinimo standartai, išskiriant NO nustatytu kiekiu ir greičiu, ištirpinus vandeninėje terpėje.
Kompleksų gavimo būdai susideda iš to, kad 3-morfolino-sidnoniminas prie atitinkamo pH veikiamas katalizuojančiais jonais, norint pakeisti pusiausvyrą į N-morfolino-N-nitrozaminoacetonitrilo susidarymą, esant ciklodekstrinams ar ciklodekstrinų dariniams, galintiems sudaryti intarpinius kompleksus, todėl susidaręs Nmorfolino-N-nitrozaminoacetonitrilas nedelsiant kompleksinamas ir stabilizuojamas ir kietame pavidale išskiriami naujai gauti kompleksai, fakultatyviai turintys jonus.
Pateiktas būdas apima 3-morfolino-sidnonimino ir ciklodekstrino ar ciklodekstrino darinio reakciją kietame pavidale, dalyvaujant druskai kaip katalizatoriui, kruopščiai maišant ar sutrinant komponentus kartu arba šaldant-džiovinant vandeninį, neturintį deguonies komponentų tirpalą, po to, pageidautina, atliekant antrinį džiovinimą vakuume.
Išradimas, apima fiziologiškai aktyvius azoto oksidą išskiriančius agentus, jų gavimo būdus, juos turinčias kompozicijas bei jų panaudojimo metodus.
Detaliau išradimas liečia naujus SIN-1A su intarpu kompleksus, kurie yra stabilūs, būdami kietame pavidale ir kurie sudaromi su ciklodekstrinais ar ciklodekstrinų dariniais ir kurie išskiria azoto oksidą kambario temperatūroje, ištirpinus vandenyje ar vandens sistemose, ir kurie taip pat fakultatyviai savo sudėtyje turi katalizuojančius arba stabilizuojančius jonus. Išradimas taip pat apima jų paruošimo būdus, juos turinčias kompozicijas bei jų panaudojimo metodus.
Šiame aprašyme panaudoti sekantys sutrumpinimai:
SIN-1 3-morfolino-sidnoniminas
SIN-1A N-morfolino-N-nitrozaminoacetonitrilas
SIN-1C cianometilen-amino-morfolinas
CDPSI joninis tirpus β-ciklodekstrino polimeras
DIMEB heptakis-2,6-di-o-metil-β-ciklodekstrinas
EDRF endotelinės kilmės atlaisvinantis faktorius
ΗΡβϋϋ hidroksipropil-β-ciklodekstrinas,»2,8 hidroksipropilo grupių pagal CD-vienetui (vidurkis)
Molsidominas N-etoksikarbonil- 3-morfolino-sidnoniminas RAMEB atsitiktinai metilintas-βθϋ, « 12 metoksi grupių CD-vienetui (vidurkis)
TRIMEB heptakis-2,3,6-tri-o-metil-β-ciklodekstrinas
Žinoma, jog azoto monoksidas gali turėti redukuotą formą (NO'), vadinamą azoto oksidu, ir oksiduotą formą (NO+) , vadinamą nitrozo jonu. Azoto oksidas (NO') dalyvauja daugelyje svarbių bioreguliatorinių procesų. Donoro, išskiriančio NO, naudingumas priklauso nuo arterinį spaudimą mažinančio efekto vidurkio masto ir trukmės. Reikalingi ilgiau veikiantys NO-donorai, kurie išskiria NO, nevykstant donorų metabolitinei transformacijai, t.y., kurie nėra priklausomi nuo kepenų funkcijų. Be to, NO-donoras turi turėti .tam tikrų lipofilinių savybių, kad sutrukdytų ląstelių membranoms sustiprinti savo veikimą numatytuose organuose, audiniuose. Dėl to reliatyviai paprasti, neorganiniai junginiai šiam tikslui nėra tinkami. Produkto projektas gali būti įgyvendintas trimis skirtingais keliais:
a. NO-donoro vaistai-pirmtakai savo sudėtyje turi -NOgrupę, kuri išskiriama tiesiogiai metabolitinio proceso metu, arba atlikus enziminę hidrolizę, kurios metu pašalinama tam tikra apsauginė grupė. Šie procesai yra plačiai susiję su kepenimis (pav., Molsidominas). Sidnonimino tipo vaistai-pirmtakai (pav., Molsidominas) priklauso nuo kepenų sugebėjimo pašalinti apsauginę etoksikarbonilo grupę nuo molekulės, kad gauti pirmiausia SIN-1, o po to (sekančiame, nuo pH priklausančiame procese, katalizuojamame OH’ jonų) susidaro labai nestabilus SIN-1A, kuris, nepriklausomai nuo pH, spontaniškai skyla, išsilaisvinant NO.
b. Azoto oksido aduktų ar kompleksų su įvairiais nukleofilais ruošimas.
Dažniausiai antrinio amino NO kompleksų sintezė yra sekanti: antrinis aminas, pav., bevandenis dietilaminas, ištirpinamas bevandeniame eteryje, panaudojant sauso acetono-ledo vonią, iš sistemos pašalinamas deguonis ir pro eterio tirpalą 3 vai.
leidžiamas sausas NO -78°C temperatūroje, pageidautina, esant aukštam slėgiui (100 psi).
Žinomo dietilamino ir azoto adukto Et2-N-NH-(ONa) -N=O (DEANO) gyvavimo pusperiodis sudaro apie 2 minutes, tuo tarpu poliaminspermino (SPNO) su azoto oksidu produktas turi 39 minučių gyvavimo pusperiodį.
c. Vaistas-pirmtakas stabilizuojamas ciklodekstrino intarpo komplekso sudarymu, tuo tarpu NO išskiriamas spontaniškai, esant fiziologinėms sąlygoms. Žinomas ciklodekstrino kompleksinis vaistas-pirmtakas yra stabilus kietame pavidale.
Žinoma, jog SIN-1 yra stabilus junginys kietame pavidale, tačiau jo atviros grandinės tautomerinė SIN1A forma yra ypatingai nestabili. Yra labai sunku išskirti geltoną, kristalinį produktą gryname pavidale ir jis gali būti laikomas tiktai -80°C temperatūroje azoto atmosferoje. Fotolizės metu SIN-lA kietame pavidale greitai išskiria vieną molį NO, o vandeniniame tirpale jis pereina į cianometilen-amino-morfoliną (SIN-1C) net tamsoje.
SIN-1 laikomas vaistu-pirmtaku, o SIN-1C biologiškai inaktyviu degradacijos produktu. Pusiausvyra tarp stabilaus SIN-1 ir aktyvaus SIN-lA (kuris yra tikrasis vaistas) priklauso nuo aplinkinių faktorių (pH, temperatūros). Tačiau dėl ypatingo SIN-lA nestabilumo ypač deguonies atžvilgiu- jis yra faktiškai trumpaamžis tarpinis junginys SIN-1 skilimo procese.
Šiuo metu SIN-1 parduodamas tiktai intraveniniam skyrimui ampulėse miltelių pavidale, prieš injekciją ampulių turinį reikia ištirpinti. SIN-1 vaisto-pirmtako peroralinis skyrimas yra neefektyvus, kadangi hidrolitinė stadija, reikalinga tam, kad susidarytų NO gaminanti SIN-lA forma, negali vykti, esant žemoms pH reikšmėms, o prieš absorbciją ji greitai ir pilnai skyla į SIN-1C, esant aukštesniam pH skrandžio- žarnyno trakte.
Taip pat yra žinoma, jog SIN-1 gali būti stabilizuojamas, sudarant CD kompleksą, o pusiausvyra SIN-1—>SIN- 1A—>SIN- 1C gali keistis kompleksų sudarymo su ciklodekstrinų dariniais dėka (publikuota paraiška W0 91/1468L. Parodyta, jog komplekso sudarymas su kai kuriais CD dariniais inhibuoja SIN-1C susidarymą. Tokiu būdu, stabilesni SIN-l/CDPSI kompleksai, įskaitant ir turinčius padidintą SIN-1A kiekį (pasižymintys biologiniu aktyvumu dėl didesnio NO išskyrimo), buvo gauti trumpai termiškai apdorojant liofilizacijos būdu gautą SIN-l/CDPSI kompleksą. Aprašytas pavyzdys su SIN1/DIMEB kompleksu. Šie CD dariniai yra pasiūlyti farmaciniam vartojimui.
Ši paraiška mini SIN-l/CD kompleksus arba SIN1/laktozės mišinį su 4,5% (pagal svorį) SIN-1 kiekiu, kur SIN-1A kiekis gautuose produktuose yra sekantis:
CDPSI komplekse 1.27%
PCD komplekse 0.08%
DIMEB komplekse 0.06%
HPBCD komplekse 0.115% mišinyje su laktoze 0.00%
Praktiškai nėra parodyta, jog net tada, kai kompleksinimo agentai pristatomi šalia CDPSI pagalba, kuris, kaip nustatyta, yra efektyviausias kompleksinimo agentas šiam tikslui, įvyksta pilna SIN-1 konversija į SIN-1A.
Dar daugiau: CDPSI ir DIMEB iki šiol nėra aprobuoti farmaciniam naudojimui. Tokiu būdu švaraus SIN-1A stabilios prekinės formos gavimas nėra išspręsta problema.
Kadangi SIN-1 gali būti taikomas tik intraveniniu būdu, jo vaistas-pirmtakas Molsidominas naudojamas širdies nepakankamumo pašalinimui peroraliniu būdu: Molsidominas enzimų pagalba kepenyse hidrolizinamas į
SIN-1.
Šio išradimo pagrindinis tikslas yra taip stabilizuoti NO-donorą SIN-lA, kad užtikrinti kompoziciją, kuri gali būti skiriama tiek peroraliniu, tiek parenteraliniu būdu ir kurios nekenksmingumas yra patvirtintas pilna (net intravenine) toksikologine dokumentacija. Šiuo metu šį svarbiausią reikalavimą atitinka du ciklodekstrinų tipai: gammaCD ir ΗΡβΟΟ.
Nors CDPSI ir DIMEB stabilizuojantis poveikis į SIN-lA vandeniniuose tirpaluose yra žinomas, tačiau iš to neseka, jog šiuo atžvilgiu taip pat yra efektyvus nejoninis gammaCD, ypač dėl jo ertmės platesnio diametro. Puikus CDPSI stabilizuojantis efektas yra priskiriamas jo polimerinei struktūrai, t.y., jungtinėms įvairių ciklodekstrino žiedų, pritvirtintų sferinėje kaimynystėj e,sąveikoms.
Šio išradimo objektai yra nauji SIN-lA intarpų kompleksai,kurie yra stabilūs kietame pavidale, sudaryti iš SIN-lA ir ciklodekstrinų ar ciklodekstrinų darinių ir išskiriantys azoto oksidą kambario temperatūroje, ištirpinus juos vandenyje ar vandeninėse sistemose, ir taip pat fakultatyviai turintys katalizuojantį ar stabilizuojantį joną.
Geriausiame variante kaip katalizatorių ar stabilizatorių jie turi fiziologiškai priimtiną anijoną, tokį kaip karboksirūgšties anijonai, pav. , acetatas, formiatas, propionatas, askorbinatas, tartratas, ir/arba laktatas ir/arba neorganinės rūgšties anijonai, tokie, kaip fosfatas, fosfitas, boratas, karbonatas, hidrokarbonatas, sulfatas ir/arba sulfitas. Atrasta, jog šiam tikslui puikus anijonas yra acetatas. Anijonai gali būti pateikti druskų pavidalu, o atitinkami katijonai, pageidautina, gali būti amonio ar šarminių metalų jonai, tačiau lygiai taip pat gali būti naudojami kiti katijonai.
Kaip ciklodekstrino komponentą jie turi βθϋ, gammaCD arba aCD, ypač farmaciniam naudoj imui. Jie taip pat gali turėti ciklodekstrino darinius, būtent, hidroksipropilintus ar metilintus ciklodekstrinus, tokius kaip ΗΡβΟΟ, DIMEB, RAMEB, TRIMEB ar CDPSI.
Kita išradimo ypatybė yra biologiškai aktyvios kompozicijos, turinčios kaip savo aktyvų ingredientą naujus SIN-ΊΑ/ciklodekstrino kompleksus kartu su pagalbiniais ir papildomais ingredientais, palengvinančiais jų panaudojimą. Tai apima, bet nėra ribojama farmacinėms kompozicijoms, kaip aktyvų ingredientą turinčioms SIN-1A intarpo kompleksus fakultatyviai su įprastomis pagalbinėmis ir papildomomis medžiagomis, naudojamomis farmacijoje peroraliniam, parenteraliniam ar kitokiam medicininiam taikymui. Pageidautina, jog formuluotės būtų miltelių formoje, kurie ištirpinami prieš pat naudojimą. Tokiu būdu, parenteralinės formuluotės yra, pageidautina, milteliai, ištirpinami prieš injekciją.
Pirmenybę turinčios yra tokios kompozicijos, kurios kaip aktyvų ingredientą turi SIN-1A intarpo kompleksus, kurie yra stabilūs savo kietame pavidale ir kurie yra sudaryti su βϋϋ, gammaCD ar aCD ir turintys kaip katalizatorių ar stabilizatorių fiziologiškai priimtiną anijoną, tokį kaip karboksirūgsties anijonai, apimant acetatą, formiatą, propionatą, askorbinatą, tartratą ir /arba laktatą ir/arba neorganinės rūgšties anijonai, apimant fosfatą, fosfitą, boratą, karbonatą, hidrokarbonatą, sulfatą ir/arba sulfitą. Anijonai fakultatyviai gali būti savo druskų formoje, pav., amonio ar šarminių metalų druskų. Šiam tikslui geriausia druska yra amonio acetatas.
Sekantys šio išradimo objektai yra rinkiniai, naudotini kaip NO atlaisvinimo standartai, išskiriant NO numatytu kiekiu ir greičiu, ištirpinus vandeninėje terpėje, kurie kaip aktyvų ingredientą turi SIN-1A intarpo kompleksus, sutinkamai su šiuo išradimu.
Tai yra įmanoma, nes šis išradimas liečia gavimą ir stabilizaciją ypatingai labilaus SIN-1A, kuris, kai išlaisvinamas iš ciklodekstrino ertmės - net paprastai ištirpinus distiliuotame vandenyje - nedelsiant generuoja NO numatytu kiekiu ir greičiu, nereikalaujant jokio papildomo fermento ar sužadintojo.
Šis išradimas apima naujų SIN-1A intarpo kompleksų, kurie yra stabilūs savo kietame pavidale ir kurie yra sudaryti su ciklodekstrinais ar ciklodekstrinų dariniais, gavimo būdus, SIN-1 veikiant katalitiniais jonais tinkamose pH sąlygose, kad pakeisti pusiausvyrą į SIN-1A susidarymą, esant ciklodekstrinams ar ciklodekstrinų dariniams, sugebantiems sudaryti intarpo kompleksus, ko dėka susidaręs SIN-1A yra nedelsiant kompleksinamas ir stabilizuojamas, susidarant SINlA/ciklodekstrino intarpo kompleksams. Procesas apima gautų SIN-1A/CD kompleksų, fakultatyviai turinčių jonus, išskyrimą kietame pavidale.Jonai gali būti savo druskų pavidale.
Labiausiai išradimą atitinka būdas, reaguojant SIN-1 ir ciklodekstrinui ar ciklodekstrino dariniui kietame pavidale, pageidautina, esant katalizatoriui jonui jo druskos pavidale, kruopščiai sumaišant arba sutrinant komponentus kartu. Kitas kelias, sutinkamai su išradimu, eina per vandeninio komponentų tirpalo, neturinčio deguonies, šaldymą-džiovinimą, pageidautina, toliau sekant antriniam džiovinimui vakuume.
Kaip proceso katalizatorius, pageidautina, naudoti amonio ar šarminio metalo druskas, sudarytas, su karboksirūgšties anijonais, tokiais kaip acetatas, formiatas, propionatas, askorbinatas, tartratas ir/arba laktatas ir/arba neorganinės rūgšties anijonais, tokiais, kaip boratas, karbonatas, hidrokarbonatas, fosfatas, fosfitas, sulfatas, ir/arba sulfitas. Naudojamos druskos gali turėti lakius anijonus ar katijonus, tokius kaip amonio ar karbonato jonai, kurie dalinai ar pilnai pašalinami proceso metu.
Atliekant aukščiau minėtą procesą, reakciją geriau užbaigti prie pH reikšmių tarp 6-10 ir - kada vanduo naudojamas reakcijos terpe - taikyti antrinį džiovinimą 40-100°C temperatūroje, pageidautina, 50-70°C temperatūroj e.
Kaip matyti iš NO išskyrimo testų, SINΙΑ/ciklodekstrino kompleksai nedelsiant gamina azoto oksidą, ištirpinus kietus kompleksus vandeninėse sistemose. Tokiu būdu, vienas iš kelių gauti kontroliuojamos sudėties SIN-1A ciklodekstrino kompleksą (turintį žemiausią SIN-1C kiekį) susideda iš SIN-1 tautomerizacijos ir tuo pačiu metu susidariusio SIN-1A kompleksinimo kietame pavidale.
Situacija panaši, kai komplekso gavimas vyksta šaldantdžiovinant. Šiuo atveju antra džiovinimo stadija (po liofilinimo) leidžia užtikrinti kieto katalitinio komplekso susidarymo sąlygas.
Kitas išradimo objektas glūdi gyvų ląstelių veikimo azoto oksidu metoduose. Tai apima, bet nesusiveda į nuo azoto oksidų priklausančius žmonių ir gyvulių simptomus, panašius į stenokardijos ir išeminius širdies nepakankamumus, fiziologinę kraujo spaudimo kontrolę, trombocitų agregaciją, peristaltikos įtempimo mažinimo tarpininkavimą, penio erekciją ir kitus poveikius. Tai yra įvykdoma, skiriant pacientams, kuriems tai reikalinga, pageidautina, peroraliniam ar parenteraliniam vartojimui, efektyvų kiekį naujo SIN1A intarpo komplekso, kuris yra stabilus kietame pavidale ir kuris yra sudarytas su ciklodekstrinais ar su ciklodekstrinų dariniais ir kuris kaip katalizatorių ar stabilizatorių turi mažiausiai vieną joną ir kuris, ištirpinus vandenyje ar vandeninėse sistemose, išskiria azoto oksidą kambario temperatūroje.
Veiksmingiausia yra kompleksų, sudarytų tarp SIN-1A ir PCD, gammaCD ar aCD, fakultatyviai turinčių karboksirūgšties anijonus, tokius kaip acetatas, formiatas, propionatas, askorbinatas, tartratas ir/arba laktatas ir/arba neorganinės rūgšties anijonus, tokius, kaip fosfatas, fosfitas, boratas, karbonatas, hidrokarbonatas, sulfatas ir/ar sulfitas jų amonio ar šarminių metalų druskų formoje, paskyrimas.
Išradimas apima žmonių ar gyvulių nuo azoto oksido priklausomų simptomų reguliavimą, pacientui skiriant produktą, gautą SIN-1 kiekybinės konversijos į SIN-1A būdu, atliekamu joninės katalizės ir ciklodekstrinų stabilizuoto kieto būvio konversijos pagalba, kai dalyvaujantys ciklodekstrinas ar ciklodekstrino darinys nedelsiant gali sudaryti intarpo kompleksus. Pagrindiniai SIN-1A/CD kompleksų pranašumai, lyginant su SIN-1 ar kitais iki šiol žinomais NO-donorais, yra sekantys:
-stabilumas ilgą laiko periodą,
-veikimo greitis,
-padidintas gyvavimo pusperiodis,
-nepriklausomumas nuo kepenų,
-nepriklausomumas nuo pH,
-pagaliau didesnis sugebėjimas pasiekti savo objektus (audinius).
Turint stabilią kompoziciją, pasidaro įmanoma pradėti naują etapą, naudojant azoto oksidą, kuris kai kurių autorių yra vadinamas nelaukta nauja biochemijos superžvaigžde (Chem.Ing.News Dec.1993.psl.26 - 38) . Sekantys pavyzdžiai iliustruoja, bet neriboja išradimo.
I. CHEMINIAI PAVYZDŽIAI
I.1 pavyzdys
SIN-ΊΑ/gammaCD komplekso paruošimas g gammaCD ir 0.8 g amonio acetato ištirpinama 25 ml distiliuoto vandens, veikiant ultragarsu.Iš tirpalo pasalinamas deguonis, leidžiant per jį helio dujas, po to ištirpinama 200 mg SIN-1 medžiagos. Tirpalas nedelsiant saldomas-džiovinamas, norint išskirti kompleksą kietame pavidale. Antras komplekso džiovinimas atliekamas 40-50°C temperatūroje 2 vai., kad būtų beveik pilnai pašalintas vanduo. Tiek tirpalas, tiek medžiaga saugomi nuo šviesos poveikio. Kompleksas yra šviesiai geltoni milteliai. Išeiga: 2.6± 0.1 g.Nuostolis džiovinant yra mažiau 1%.
HPLC analizė: SIN-1 kiekis: nenustatyta SIN-1A kiekis: 11.7± 0.2%
SIN-1C kiekis: 0.3 6± 0.1%
Visuose pavyzdžiuose kartu nustatant SIN-1, SIN-IA ir SIN-1C, taikant HPLC, naudojamas sekantis metodas: Kolonėlė:Ultrasferinė I.P. analitinė kolonėlė (BeckmanAstec) 4.6x250 mm, dalelių dydis 5 ųm.
Judri fazė: 0.01 M fosfatinis buferis pH=6.0 800 ml tetrahidrofuranas 200 ml natrio- 1- dodekansulfonatas 0.405 g/dm3
Joninė jėga: 0.05 gion/dm3 (koreguojama natrio sulfatu) Srovės greitis: 1 ml/min., p=190 bar.Pavyzdžio tūris:
μΐ.
Nustatymo bangos ilgis:
- 230 nm BW: 6 (ref. 35 tarp 0-8 minučių
- 292 nm BW: 6 (ref. 400 Užsilaikymo laikai: SIN-1
SIN-1C SIN-IA
Kalibravimui naudojami nauj tirpalai, SIN-IA kieki ekvivalentu.
) nm BW:80) SIN-IA ir SIN-1C nm BW:80) SIN-1 po 8 minučių 9.6 min.
4.5 min.
4.8 min.
paruošti SIN-1 ir SIN-1C išreiškiamas SIN-1C
I.2 pavyzdys
SIN-1A/PCD komplekso paruošimas g βθϋ (vandens kiekis 14%) ir 7 g amonio acetato ištirpinama 1000 ml distiliuoto vandens, veikiant ultragarsu. Iš tirpalo pašalinamas deguonis, leidžiant per jį helio dujas, po to ištirpinama 3 g SIN-1 medžiagos.Kietas kompleksas išskiriamas nedelsiant šaldant - džiovinant, o vanduo pašalinamas 40-50°C temperatūroje. Tiek tirpalas, tiek medžiaga saugomi nuo šviesos poveikio. Kompleksas yra gelsvi labai purūs milteliai.Išeiga: 20±l g.Nuostolis džiovinant <1%.
HPLC analizė: SIN-1 kiekis: nenustatyta
SIN-1A kiekis: 12±1%
SIN-1C kiekis: 0.30±0.2%
1.3 pavyzdys
SIN-1A/HPBCD komplekso paruošimas g HPBCD (DS=2.8) ir 0.8 g amonio acetato ištirpinama 25 ml distiliuoto vandens, veikiant ultragarsu. Pašalinus deguonį, praleidžiant helio dujas, ištirpinama 200 mg SIN-1. Kietas kompleksas išskiriamas nedelsiant šaldant-džiovinant. Vanduo pašalinamas 4050°C temperatūroje. Tiek tirpalas, tiek medžiaga saugomi nuo šviesos poveikio. Gaunama 2.8±0.1 g SIN1A/HPBCD komplekso šviesiai geltonų miltelių pavidalu. Nuostolis džiovinant <1%.
HPLC analizė: SIN-1: nenustatyta
SIN-1A: 11.6±0.2%
SIN-1C: 0.36+0.1%
1.4 pavyzdys
SIN-1A/RAMEB komplekso paruošimas g RAMEB (DS=1.8) ir 0.8 g amonio acetato ištirpinama 25 ml distiliuoto vandens, veikiant ultragarsu. Pašalinus deguonį, praleidžiant helio dujas, ištirpinama 200 mg SIN-1 medžiagos, tirpalas šaldomasdžiovinamas ir išskirtas kietas kompleksas džiovinamas vai. 40-50°C temperatūroje. Tirpalas ir medžiaga saugomi nuo šviesos poveikio.
Gaunama 2.8±0.1 g SIN-1A/RAMEB komplekso šviesiai geltonų miltelių pavidale. Nuostolis džiovinant <1%. HPLC analizė: SIN-1: nenustatyta
SIN-1A: 12.0±0.2%
SIN-1C: 0.6±0.1%
I.5 pavyzdys
SIN-lA/pCD komplekso paruošimas fosfatiniame buferyje g PCD (vandens kiekis:14%) ištirpinama 55 ml fosfatinio buferio tirpale, kurio pH=8.0, sutinkamai su USP XXII, veikiant ultragarsu.Pašalinus deguonį helio pagalba, ištirpinama 100 mg SIN-1. Tirpalas nedelsiant šaldomas-džiovinamas. Tirpalas ir medžiaga saugomi nuo šviesos poveikio.Gaunama l±0.1 g SIN-lA/pCD gelsvos
| spalvos labai < 1%. | purių | miltelių. Nuostolis | džiovinant |
| HPLC analizė: | SIN-1 kiekis: nenustatyta SIN-1A kiekis: 8.3% SIN-1C kiekis: 0.24% | ||
| I.6 pavyzdys | |||
| 1 g PCD (vandens | kiekis 14%) , 100 | mg SIN-1 | |
| hidrochlorido | ir 100 | mg amonio acetato | kruopščiai |
maišomi grūstuvėlyje 15 min. Trumpai pagrūdus, mišinys tampa aiškiai geltonas.Išlaikius 2 dienas uždarame, nuo šviesos apsaugotame inde, HPLC analizė, sutinkamai su
1.1 pavyzdžiu, duoda sekančius rezultatus:
SIN-l kiekis: nenustatyta SIN-1A kiekis: 7.9±0.2%
SIN-1C kiekis: 0.41±0.1%
I. 7 pavyzdys
Panaudojant 1.6 pavyzdžio būdą, bet imant 50 mg amonio acetato, stebimas SIN-1A (geltona spalva) susidarymas yra lėtesnis, jis trunka keletą valandų.
HPLC analizė, išlaikius SIN-lA/pCD 2 dienas:
SIN-l: 0.5±0.1%
SIN-1A: 6.9±0.2%
SIN-1C: 0.6±0.1%
1.8 pavyzdys
Laikantis procedūros, aprašytos 1.6 pavyzdyje, bet panaudojant 300 mg amonio acetato, mišinio geltona spalva atsiranda praktiškai tuojau pat po komponentų sumaišymo.
HPLC analizė PCD kompleksui tą pačią dieną po paruošimo:
SIN-l: nenustatyta
SIN-1A: 6.9±0.2%
SIN-1C: 0.5±0.1%
1.9 pavyzdys g PCD (vandens kiekis 14%) , 100 mg SIN-l hidroclorido ir 100 mg natrio acetato'3H20 kruopščiai maišomi grūstuvėlyje 15 min., po to mišinys apdorojamas termiškai 1 vai. 70°C temperatūroje.
Termiškai apdoroto pavyzdžio HPLC analizė:
SIN-1: nenustatyta
SIN-1A: 7 . l±0.2%
SIN-1C: 0.8±0.1%
II. PALYGINAMIEJI PAVYZDŽIAI
11.1 pavyzdys
Bandytas SIN-1A/PCD paruošimas su acto rūgštimi. Paruošimas atliekamas taip, kaip 1.2 pavyzdyje, bet vietoje vandens ir amonio acetato PCD ištirpinamas 0.1M acto rūgšties tirpale.
Produkto HPLC analizė: SIN-1: 8.4%
SIN-1A: 0.28%
SIN-1C: nenustatyta
Tokiu būdu, kietas SIN-lA/pCD kompleksas neišskirtas.
11.2 pavyzdys
Bandytas SIN-1A/PCD paruošimas su natrio hidroksidų. Komplekso sudarymas atliekamas taip, kaip aprašyta 1.5 pavyzdyje, bet pCD ištirpinamas 55 ml vandeninio natrio hidroksido tirpale, kurio pH=8.4, vietoj naudoto amonio acetato. Gauto kieto produkto HPLC analizė:
SIN-1: 10.5%
SIN-1A: 0.40% SIN-1C: nenustatyta
SIN-1A/PCD kompleksas nėra išskirtas.
III. ANALITINIAI IR BIOLOGINIAI PAVYZDŽIAI
III. 1 pavyzdys
SIN-1A kompleksų stabilumas ir konversijos efektyvumas parodyti 1 lentelėje. Pavyzdžiai buvo laikyti 11 mėnesių kambario temperatūroje oro atmosferoje stikliniuose induose, apsaugotuose nuo šviesos poveikio. SIN-1A kiekis yra pateiktas SIN-1C ekvivalentu.
lentelė
| SIN-1 kiekis % | SIN-1A kiekis % | SIN-1C kiekis % | ||||
| PO paruo- šimo | išlai- kius 11 mėn. | PO paruoŠimo | išlaikius 11 mėn. | Po paruo- šimo | išlaikius 11 mėn. | |
| SIN- lA/aCD | 3.59 | 2.46 | 0.68 | |||
| SIN- lA/pCD | 0 | 0 | 10.66 | 9.59 | 0.68 | 0.50 |
| SIN- | ||||||
| lA/yCD | 0 | 0 | 11.71 | 7.23 | 0.32 | 0.49 |
| SIN- 1A/ HPBCD | 0.03 | 0 | 11.61 | 7.53 | 0.36 | 0.39 |
| SIN- 1A/ RAME B | 0 | 0 | 12.11 | 9.43 | 0.68 | 0.87 |
III. 2 pavyzdys
SIN-IA/PCD pavyzdys tuojau pat po jo paruošimo turi 11.47% SIN-1A. Išlaikius kambario temperatūroje 12 mėnesių, jis turi 8.36% SIN-1A, o praėjus 23 mėnesiams, jis turi 6.59% SIN-1A. SIN-1C kiekiai atitinkamai lygūs 0.18, 1.31 ir 1.57%.
Kompleksai, turėjo apytiksliai 5-8% intarpinio vandens, daugiausia prijungto prie ciklodekstrino ertmės.
III. 3 pavyzdys
Stabilumą didinantis temperatūrinio apdorojimo, atlikto po šaldymo - džiovinimo (antrinis džiovinimas), efektas parodytas 2 lentelėje.
lentelė
| SIN-1A/PCD | SIN-1 kiekis% | SIN-1A kiekis% | SIN-1C kiekis% | |||
| po paruošimo | išlaikius 11 mėn. | po pa - ruoši mo | išlaikius 11 mėn. | po paruošimo | išlai kius 11 mėn. | |
| SIN-1A/PCD | 0 | 0 | 12.7 | 10.89 | 0.40 | 0.79 |
| SIN-1A/PCD, apdorotas termiškai | 0 | 0 | 12.7 | 12.50 | 0.40 | 0.56 |
| PO paruo- šimo | išlaikius 19 mėn. | Po paruoŠimo | išlaikius 19 mėn. | PO paruo- šimo | išlaikius 19 mėn. | |
| είΝ-ΙΑ/βΟΟ | 0.04 | 0 | 14.81 | 7.41 | 0.29 | 1.75 |
| SIN-lA/pCD, apdorotas termiškai | 0.04 | 0 | 14.81 | 12.41 | 0.29 | 1.15 |
III. 4 pavyzdys
NO išskyrimo iš SIN-lA/pCD komplekso greitis ir apimtis.
NO išskyrimas SIN-1A/CD tirpaluose buvo tiriamas cheminiais ir biologiniais metodais.
250 mg komplekso (atitinka apytikriai 25 mg SIN-1A) ištirpinama 100 ml distiliuoto vandens.Iš karto po ištirpinimo NO išskyrimas netiesiogiai nustatomas vienu metu matuojant SIN-1A kiekio sumažėjimą ir SIN-1C metabolito susidarymą HPLC pagalba kaip funkciją nuo laiko. Matavimai kartojami skirtingais laiko intervalais, saugojantis šviesos poveikio.
3 lentelė parodo SIN-1A skilimo distiliuotame vandenyje kambario temperatūroje, esant βΟΏ, gammaCD ir HPBCD, kinetiką.
lentelė
| laikas,min. | pCD kompleksas | yCD kompleksas | HPBCD kompleksas | |||
| SIN- 1A ųg/ml | SIN- 1C ųg/ml | SIN- 1A ųg/ml | SIN- 1C ųg/ml | SIN- 1A ųg/ml | SIN- 1C ųg/ml | |
| 0 | 213 | 13 | 270 | 7 | 240 | 8 |
| 20 | 152 | 39 | - | - | - | - |
| 40 | 116 | 53 | - | - | - | - |
| 50 | 104 | 59 | 165 | 46 | 135 | 52 |
| 70 | 86 | 65 | - | - | - | - |
| 100 | 55 | 75 | 140 | 58 | 92 | 70 |
| 130 | 40 | 86 | - | - | 80 | 140 |
| 180 | 19 | 95 | 95 | 75 | - | - |
Nustatytas kompleksų Ti/2 (gyvavimo pusperiodis) , išskaičiuotas iš SIN-1A kiekio sumažėjimo, yra 53 min.βΟΟ, 24 min. - gammaCD ir 70 min. - HPBCD.
III. 5 pavyzdys
NO išskyrimas labiau praskiestame SIN-lA/pCD tirpale (100 ųg/ml SIN-lA/pCD komplekso atitinka 10 ųg/ml SIN20 1A) nustatomas UV-spektrofotometriškai, matuojant
SIN-1C metabolito susidarymą kaip nuo laiko priklausančią funkciją. Perėjimas SIN-1A-+SIN-1C lydimas labai būdingo UV-spektrinio pokyčio, nes SIN-lA turi UV maksimumą prie 230±l nm ir nerodo absorbcijos prie 277+1 nm (Xmax SIN-1C) .
nepraskiedus, registravimas mg SIN-1A/PCD komplekso (atitinka apytikriai 1 mg SIN-lA) ištirpinama 100 ml distiliuoto vandens. Tirpalo UV-spektras registruojamas tarp 200-350 nm nedelsiant po ištirpinimo, ir pakartojamas skirtingais laiko intervalais, saugantis šviesos poveikio. Susidaręs SIN1C kiekis išskaičiuojamas iš absorbcijos prie 277±1 nm reikšmių, naudojant kalibracinę kreivę, standartu imant SIN-1C. SIN-1C koncentracija buvo mažesnė negu 0.7 ųg/ml iškart po ištirpinimo ir apytikriai buvo 7.8 ųg/ml· po 270 min. Matyt, išskiriamas ekvivalentinis NO kiekis. Nustatytas komplekso gyvavimo pusperiodis: 90100 min.
Fig.l iliustruoja UV-spektro kitimą kaip laiko funkciją: parodytas SIN-1A/PCD komplekso UV spektras 10 minučių intervalais iki 160 minučių, ištirpinus 10 mg komplekso 100 ml vandens. Yra stebima absorbcijos priklausomybė nuo bangos ilgio.
III. 6 pavyzdys
NO susidarymas nustatomas tiesiogiai, naudojant NO specifinį porfirininį mikrosensorinį detektorių. Metodas (Nature, Vol.358 p.675,1992) įgalina kontroliuoti NO išsiskyrimą iki 10'2° molių vienoje ląstelėje biologinėse mikrosistemose amperometriniu ar voltametriniu metodu.
mM SIN-1A/PCD fosfatiniame buferyje, kurio pH=7.4, 37°C temperatūroje pirmas 5 minutes NO išskiria 2.37 μΜ/min. greičiu, o tarp 10-os ir 30-os minutės - 0.17 μΜ/min. greičiu. Ištirpinant 0.1 mM medžiagos , reikšmės atitinkamai yra 0.42 μΜ ir 0.07 μΜ.
III. 7 pavyzdys
Trombocitų agregacijos inhibicija SIN-1A/PCD komplekso pagalba:
Azoto oksidas būdavo identifikuojamas kaip natūralus molekulinis rodiklis trombocitų agregacijos inhibicijoje, naudojant guanilato-ciklazės/ciklinę GMP sistemą (Blood, 57.946, 1981). SIN-1 ir SIN-lA/pCD komplekso biologiniai efektai buvo tiriami , lyginant jų trombocitų agregaciją inhibuojančius efektus. Trombocitų agregacija buvo tyrinėjama trombocitais turtingoje triušio ir žmogaus plazmoje (J. Cardiovasc.Pharmacol. 14 suppl. 11;
Kiekvienoje trombocitais turtingoje partijoje 8 dozių atsako kreivės buvo registruojamos tromboksano mimetiku U-46619 (0.25-4.0 μΜ) , esant SIN1A/PCD komplekso 0, 10’7,10‘6 ar 10‘5 molių koncentracijoms. Dozės atsako kreivės buvo atliekamos atsitiktine seka. Po to buvo naudojama fiksuota U-46619 (4μΜ) koncentracija, kad paruošti ištisas SIN-1 ir SinΙΑ/pCD koncentracijos-inhibicijos kreives. U-46619 indukavo agregaciją priklausomai nuo koncentracijos. Visais atvejais agregaciją inhibuojantis efektas, esant identiškai moliarinei koncentracijai, buvo žymiai psl.120, 1989).
triušių plazmos didesnis SIN-lA/pCD komplekso, lyginant su SIN-1. pD2 (50% inhibiciją duodančios koncentracijos neigiamas logaritmas) reikšmės yra 5.57±0.11 (n=7) SIN-1 ir 6.36±0.07 (n=7) SIN-1A/PCD kompleksui, pažymint, jog šiame teste kompleksas buvo apie 6 kartus efektyvesnis negu SIN-1. Kituose panašiuose eksperimentuose nustatyta, jog SIN-lA/pCD kompleksas buvo apie 10 kartų efektyvesnis už SIN-1.
III. 8 pavyzdys
Eksperimentai, aprašyti III.7 pavyzdyje, pakartoti su SIN-1, naujai paruoštu SIN-1A/PCD kompleksu (SIN-lA kiekis 14.8%) ir su SIN-lA/pCD kompleksu, kuris buvo laikomas 23 mėnesius kambario temperatūroje (SIN-lA kiekis iš pradžių buvo 11.47%, po 23 mėnesių - 6.59%), panaudojant citruotą trombocitais turtingą plazmą. 4 lentelė iliustruoja rezultatus, rodančius neigiamus logaritmus (pD2) SIN-1 ir SIN-1A/PCD komplekso koncentracijos, sąlygojančios U46619 indukuotos agregacijos trombocitais turtingoje žmogaus plazmoje 50% inhibiciją.
Yra įvertinti tiek amplitudė, tiek agregacijos kreivės nuožulnumas. Skirtumas pD2 reikšmėse žymi, jog naujai paruoštas SIN-lA/pCD buvo apie 8 kartus efektyvesnis už SIN-1. Kompleksas, išlaikytas 23 mėnesius, buvo 3 kartus mažiau aktyvus už naujai paruoštą kompleksą, bet 3 kartus aktyvesnis už patį SIN-1.
In vivo testų rezultatai rodo, jog čia parodyti SINΙΑ/pCD kompleksai yra naudingi trombocitų agregacijos in vivo inhibitoriai.
lentelė
| Medžiaga | agregacij a | ||
| n | amplitudė | nuožulnumas | |
| SIN-1 | 10 | 4.8±0.05 | 4.85±0.13 |
| SIN-1A/PCD naujai paruoštas (SIN-1A kiekis: 14.81¾) | 10 | 5.54±0.10 | 5.85±0.11 |
SIN-1A/PCD (išlaikytas 23 mėn., SIN-1A kiekis: 6.59¾) 3 5.80±0.16 5.42±0.06
Kaip matyti iš gyvavimo pusperiodžio reikšmių, SIN5 ΊΑ/ciklodekstrino kompleksai po vaistų įvedimo sugeba nepertraukiamai produkuoti azoto oksidą pastovesniu greičiu ilgesnį laiko tarpą.
III. 9 pavyzdys
Pirktinis SIN-1 (CORVASAL) lyginamas su SIN-lA/pCD kompleksu, įvedant jį per triušių miego arteriją. Nembutaliu anestezuotų triušių miego arterija perpjaunama, 3 mm ilgio žiedai imobilizuojami spaustuku ir patalpinami į organų vonias. Susitraukimas indukuojamas tris kartus su 3xl0‘7 M fenileprino, po to praplaunant. Dozės atsako kreivės registruojamos nuo 3xl0'9 M iki 3xl0'* 5 M CORVASALo (nurodant SIN-1 kiekį) ir nuo 3xl0'9 M iki 3xl0'5 M SIN-lA/pCD (nurodant SIN-1A kiekį) .
Fig.2 rodo susitraukimo, priklausomai nuo preparato koncentracijos, kreivę. Kaip matosi, PCD kompleksą su SIN-1A turintis preparatas apie 6 kartus efektyvesnis už laisvą SIN-1. Parodyti taškai pateikia 6 matavimų vidurkį.
Claims (10)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Galinčio išskirti azoto oksidą agento intarpiniai kompleksai su ciklodekstrinais, besiskiriantys tuo, kad jie yra stabilūs kietoje būsenoje ir išskiria azoto oksidą kambario temperatūroje, ištirpinus vandenyje arba vandeninėje sistemoje, sudaryti iš N-morfolino-N-nitrozaminoacetonitrilo ir ciklodekstrinų ir/arba ciklodekstrinų darinių, be to gali turėti fiziologiškai priimtiną katalizuojantį arba stabilizuojantį joną.
- 2. Intarpiniai kompleksai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad minėtas jonas yra karboksirūgsties anijonai, tokie kaip acetatas, formiatas, propionatas, askorbinatas, tartratas ir/arba laktatas ir/arba neorganinės rūgšties anijonai, tokie kaip fosfatas, fosfitas, boratas, karbonatas, hidrokarbonatas, sulfatas, sulfitas ir/arba katijonai, tokie kaip šarminio metalo ir/arba amonio.
- 3. Intarpiniai kompleksai pagal 1 arba 2 punktus, b e siskiriantys tuo, kad minėti ciklodekstrinai yra β-ciklodekstrinas, y-ciklodekstrinas arba a-ciklodekstrinas ir/arba ciklodekstrino dariniai yra hidroksipropilinti arba metilinti ciklodekstrinai, tokie kaip hidroksipropil-β-ciklodekstrinas, turintis vidutiniškai 2,8 hidroksipropilo grupių ciklodekstrino vienetui; heptakis - 2,6 - di - o -metil - β - ciklodekstrinas , atsitiktinai metilintas β-ciklodekstrinas, turintis vidutiniškai 12 metoksigrupių ciklodekstrino vienetui; heptakis-2,3,6-tri- o-metil-β-ciklodekstrinas.
- 4. Farmacinės kompozicijos, fakultatyviai turinčios įprastas pagalbines ir papildomas medžiagas, naudojamas farmacijoje peroraliniam, parenteraliniam ar kitam medicininiam vartojimui, besiskiriančios tuo, kad kaip aktyvų ingredientą turi intarpinius kompleksus pagal 1-3 punktus, ir yra , optimaliai, miltelių, kurie ištirpinami prieš pat vartojimą, formoj e.
- 5. Farmacinės kompozicijos, bes iskirianč i o s tuo, kad kaip aktyvų ingredientą turi kietoje būsenoje stabilaus N-morfolino-N-nitrozaminoacetonitrilo intarpinius kompleksus su β-ciklodekstrinu, γ-ciklodekstrinų arba a-ciklodekstrinų, galinčius turėti fiziologiškai priimtiną katalizuojantį arba stabilizuojantį anijoną pagal 2 punktą, kuris gali būti amonio arba šarminio metalo druskos formoje, geriausiai acetatą.
- 6. Rinkiniai su ingredientų, išskiriančiu NO nustatytu kiekiu ir greičiu, ištirpinus vandeninėje terpėje, ir skirti naudoti kaip NO atlaisvinimo standartai, b e siskiriantys tuo, kad savo sudėtyje kaip aktyvų ingredientą turi intarpinius kompleksus pagal bet kurį iš 1-3 punktų.
- 7. Stabilių kietoje būsenoje N-morfolino-Nnitrozaminoacetonitrilo intarpinių kompleksų su ciklodekstrinais arba ciklodekstrinų dariniais gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad tinkamose pH sąlygose ir esant ciklodekstrinams arba ciklodekstrinų dariniams, sugebantiems sudaryti intarpinius kompleksus, 3-morfolino-sidnoniminą veikia katalizuojančiais jonais, tuo būdu perkelia pusiausvyrą į N-morfolino-N-nitrozaminoacetonitrilo susidarymo pusę ir susidariusį N-morfolino-N-nitrozaminoacetonitrilą kompleksina ir stabilizuoja, nedelsiant išskiriant kietame pavidale gautus N-morfolino-N-nitrozamino. acetonitrilo ciklodekstrinų intarpinius kompleksus, galinčius turėti jonų, fakultatyviai atitinkamų druskų formoj e.
- 8. Būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad reakciją 3-morfolino-sidnonimino su ciklodekstrinų arba ciklodekstrino dariniu vykdo kietoje būsenoje, dalyvaujant katalizuojančiam jonui fakultatyviai jo druskos formoje, kruopščiai sumaišant arba sutrinant komponentus, arba šaldant-džiovinant vandeninį komponentų tirpalą, pašalinus iš jo deguonį; po to atlieka antrinį džiovinimą vakuume.
- 9. Būdas pagal bet kurį 7 arba 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad katalizatoriais ar stabilizatoriais naudoja amonio ar šarminio metalo druskas su karboksirūgšties anijonais, tokiais kaip acetatas, formiatas, propionatas, askorbinatas, tartratas ir/arba neorganinės rūgšties anijonais, tokiais kaip boratas, karbonatas, hidrokarbonatas, fosfatas, fosfitas, sulfatas ir/arba sulfitas.
- 10. Būdas pagal bet kurį iš 7-9 punktų, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad reakciją vykdo pH intervale 6-10 ir -kada vanduo naudojamas reakcijos terpe- atlieka antrinį džiovinimą 40-100°C temperatūroje, geriausiai, 50-70°C temperatūroje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401183A HU218280B (en) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT95133A LT95133A (en) | 1996-10-25 |
| LT4167B true LT4167B (en) | 1997-06-25 |
Family
ID=10985114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT95-133A LT4167B (en) | 1994-04-26 | 1995-12-22 | N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion compexes |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5698535A (lt) |
| EP (1) | EP0705255B1 (lt) |
| JP (1) | JP3434828B2 (lt) |
| KR (1) | KR960703404A (lt) |
| CN (1) | CN1060164C (lt) |
| AT (1) | ATE197708T1 (lt) |
| AU (1) | AU694219B2 (lt) |
| BG (1) | BG61974B1 (lt) |
| BR (1) | BR9506155A (lt) |
| CA (1) | CA2163539C (lt) |
| CZ (1) | CZ316395A3 (lt) |
| DE (1) | DE69519463T2 (lt) |
| DK (1) | DK0705255T3 (lt) |
| ES (1) | ES2153897T3 (lt) |
| FI (1) | FI956156A7 (lt) |
| GR (1) | GR3035356T3 (lt) |
| HR (1) | HRP950249A2 (lt) |
| HU (1) | HU218280B (lt) |
| IL (1) | IL113491A (lt) |
| LT (1) | LT4167B (lt) |
| LV (1) | LV11543B (lt) |
| MD (1) | MD1419G2 (lt) |
| NO (1) | NO311030B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ285149A (lt) |
| PL (1) | PL312183A1 (lt) |
| PT (1) | PT705255E (lt) |
| RO (1) | RO114449B1 (lt) |
| RU (1) | RU2136698C1 (lt) |
| SI (1) | SI0705255T1 (lt) |
| SK (1) | SK155195A3 (lt) |
| WO (1) | WO1995029172A1 (lt) |
| YU (1) | YU25995A (lt) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| EP1272531B8 (en) * | 1999-11-12 | 2007-02-14 | Roquette Frˬres | Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| TWI321054B (en) | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
| EP1219306A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
| RU2332425C2 (ru) * | 2002-09-06 | 2008-08-27 | Инсёрт Терапьютикс, Инк. | Полимеры на основе циклодекстрина для доставки терапевтических средств |
| KR101268258B1 (ko) | 2002-09-06 | 2013-05-31 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체 |
| JP4602085B2 (ja) * | 2002-10-09 | 2010-12-22 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | シクロデキストリンを基材とした物質、組成物及びこれらと関連する用途 |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| MX2012005987A (es) * | 2009-11-23 | 2012-06-25 | Cerulean Pharma Inc | Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica. |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| CA3078625C (en) | 2017-10-09 | 2023-01-17 | Terumo Bct Biotechnologies, Llc | Lyophilization container and method of using same |
| CN113597532B (zh) | 2019-03-14 | 2023-02-17 | 泰尔茂比司特生物技术有限公司 | 冻干容器填充固定装置、系统及使用方法 |
| WO2022016343A1 (zh) * | 2020-07-20 | 2022-01-27 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 一种组合物的血小板解聚用途、解聚试剂及解聚方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991014681A1 (en) | 1990-03-28 | 1991-10-03 | Chinoin Gyógyszer És Vegyészeti Termékek Gyára Rt | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780180A (en) | 1971-02-04 | 1973-12-18 | Sandoz Ag | N-substituted amino-n-nitroso-aminoace-tonitriles in the treatment of hypertension |
| US5208233A (en) * | 1989-09-15 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
| US5039705A (en) * | 1989-09-15 | 1991-08-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
| US5212204A (en) * | 1989-10-18 | 1993-05-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antihypertensive compositions and use thereof |
| AU668107B2 (en) * | 1991-09-24 | 1996-04-26 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs |
| US5389675A (en) * | 1992-03-27 | 1995-02-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Mixed ligand metal complexes of nitric oxide-nucleophile adducts useful as cardiovascular agents |
-
1994
- 1994-04-26 HU HU9401183A patent/HU218280B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-25 US US08/571,853 patent/US5698535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 PL PL95312183A patent/PL312183A1/xx unknown
- 1995-04-25 RO RO95-02248A patent/RO114449B1/ro unknown
- 1995-04-25 CN CN95190353A patent/CN1060164C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 AU AU24159/95A patent/AU694219B2/en not_active Expired
- 1995-04-25 PT PT95918104T patent/PT705255E/pt unknown
- 1995-04-25 BR BR9506155A patent/BR9506155A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 SI SI9530435T patent/SI0705255T1/xx unknown
- 1995-04-25 EP EP95918104A patent/EP0705255B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 IL IL11349195A patent/IL113491A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 AT AT95918104T patent/ATE197708T1/de active
- 1995-04-25 ES ES95918104T patent/ES2153897T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 WO PCT/HU1995/000011 patent/WO1995029172A1/en not_active Ceased
- 1995-04-25 DK DK95918104T patent/DK0705255T3/da active
- 1995-04-25 MD MD95-0440A patent/MD1419G2/ro unknown
- 1995-04-25 CZ CZ953163A patent/CZ316395A3/cs unknown
- 1995-04-25 HR HRP9401183A patent/HRP950249A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 JP JP52720795A patent/JP3434828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 SK SK1551-95A patent/SK155195A3/sk unknown
- 1995-04-25 YU YU25995A patent/YU25995A/sh unknown
- 1995-04-25 KR KR1019950705912A patent/KR960703404A/ko not_active Ceased
- 1995-04-25 RU RU96100760A patent/RU2136698C1/ru active
- 1995-04-25 DE DE69519463T patent/DE69519463T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 CA CA002163539A patent/CA2163539C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 NZ NZ285149A patent/NZ285149A/en unknown
- 1995-12-20 FI FI956156A patent/FI956156A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 LT LT95-133A patent/LT4167B/lt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 NO NO19955283A patent/NO311030B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 LV LVP-95-383A patent/LV11543B/en unknown
-
1996
- 1996-01-26 BG BG100313A patent/BG61974B1/bg unknown
-
2001
- 2001-02-02 GR GR20010400181T patent/GR3035356T3/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991014681A1 (en) | 1990-03-28 | 1991-10-03 | Chinoin Gyógyszer És Vegyészeti Termékek Gyára Rt | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BULT H, FRET HR, HERMAN AG.: "Interaction between SIN-1 and prostacyclin in inhibiting platelet aggregation", J CARDIOVASC PHARMACOL., 1989, pages 120 |
| HISASHI MORI ET AL.: "Identification by mutagenesis of a Mg2+ -block site of the NMDA receptor channel", NATURE, 1992, pages 675 |
| MELLION BT,: "Evidence for the inhibitory role of guanosine 3, 5-monophosphate in ADP-induced human platelet aggregation in the presence of nitric oxide and related vasodilators", BLOOD, 1981, pages 946 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4167B (en) | N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion compexes | |
| OA10678A (fr) | Nouvelles formulations liquides stables à base de paracétamol et leur mode de préparation | |
| WO2017127835A2 (en) | Aqueous formulations and methods of preparation and use thereof | |
| RU2566262C2 (ru) | Стабилизированная композиция вориконазола | |
| BG100207A (bg) | Комплекси включващи таксол или таксотер или екстракт от тахus и циклодекстрини,тяхното получаване и използване | |
| JPH08506119A (ja) | 認識活性化剤ＣＩ−９７９ＨＣ▲ｌ▼の中性安定化複合体 | |
| JP5021318B2 (ja) | β−シクロデキストリンを液体投薬形態に用いて多用量製剤を達成するための抗菌性防腐剤 | |
| EP0477315B1 (en) | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| TW202408489A (zh) | 含有1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺之液體醫藥組成物之醫藥容器 | |
| MXPA04011777A (es) | Composicion farmaceutica. | |
| JP7817288B2 (ja) | １－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１ｈ－ピロール－３－イル）－ｎ－メチルメタンアミンの液状薬学的組成物を含む医薬品容器 | |
| JP2012072161A (ja) | ｒａｓ−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロデキストリンおよびエタノールの複合体 | |
| MXPA06008032A (en) | Antimicrobial preservatives to achieve multi-dose formulation using beta-cyclodextrins for liquid dosage forms | |
| WO2006034849A1 (en) | Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin | |
| AU2013203873A1 (en) | Oral formulations of cladribine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20030425 |