LT4167B - N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion compexes - Google Patents
N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion compexes Download PDFInfo
- Publication number
- LT4167B LT4167B LT95-133A LT95133A LT4167B LT 4167 B LT4167 B LT 4167B LT 95133 A LT95133 A LT 95133A LT 4167 B LT4167 B LT 4167B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- sin
- cyclodextrin
- complexes
- cyclodextrins
- morpholine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
jonus. Kompleksai, ištirpinus vandenyje ar vandeninėse sistemose kambario temperatūroje, išskiria azoto oksidą. Jonai, pageidautina, yra karboksirūgšties anijonai, tokie kaip acetatas, formiatas, propionatas, askorbinatas, tartratas ir/arba laktatas, ir/arba neorganinės rūgšties anijonai, tokie kaip fosfatas, fosfitas, boratas, karbonatas, hidrokarbonatas, sulfatas, sulfitas ir/arba katijonai, tokie kaip šarminio metalo ir/arba amonio.
Farmacinės kompozicijos bei rinkiniai savo sudėtyje turi kompleksus. Rinkiniai yra naudojami kaip NO atlaisvinimo standartai, išskiriant NO nustatytu kiekiu ir greičiu, ištirpinus vandeninėje terpėje.
Kompleksų gavimo būdai susideda iš to, kad 3-morfolino-sidnoniminas prie atitinkamo pH veikiamas katalizuojančiais jonais, norint pakeisti pusiausvyrą į N-morfolino-N-nitrozaminoacetonitrilo susidarymą, esant ciklodekstrinams ar ciklodekstrinų dariniams, galintiems sudaryti intarpinius kompleksus, todėl susidaręs Nmorfolino-N-nitrozaminoacetonitrilas nedelsiant kompleksinamas ir stabilizuojamas ir kietame pavidale išskiriami naujai gauti kompleksai, fakultatyviai turintys jonus.
Pateiktas būdas apima 3-morfolino-sidnonimino ir ciklodekstrino ar ciklodekstrino darinio reakciją kietame pavidale, dalyvaujant druskai kaip katalizatoriui, kruopščiai maišant ar sutrinant komponentus kartu arba šaldant-džiovinant vandeninį, neturintį deguonies komponentų tirpalą, po to, pageidautina, atliekant antrinį džiovinimą vakuume.
Išradimas, apima fiziologiškai aktyvius azoto oksidą išskiriančius agentus, jų gavimo būdus, juos turinčias kompozicijas bei jų panaudojimo metodus.
Detaliau išradimas liečia naujus SIN-1A su intarpu kompleksus, kurie yra stabilūs, būdami kietame pavidale ir kurie sudaromi su ciklodekstrinais ar ciklodekstrinų dariniais ir kurie išskiria azoto oksidą kambario temperatūroje, ištirpinus vandenyje ar vandens sistemose, ir kurie taip pat fakultatyviai savo sudėtyje turi katalizuojančius arba stabilizuojančius jonus. Išradimas taip pat apima jų paruošimo būdus, juos turinčias kompozicijas bei jų panaudojimo metodus.
Šiame aprašyme panaudoti sekantys sutrumpinimai:
SIN-1 3-morfolino-sidnoniminas
SIN-1A N-morfolino-N-nitrozaminoacetonitrilas
SIN-1C cianometilen-amino-morfolinas
CDPSI joninis tirpus β-ciklodekstrino polimeras
DIMEB heptakis-2,6-di-o-metil-β-ciklodekstrinas
EDRF endotelinės kilmės atlaisvinantis faktorius
ΗΡβϋϋ hidroksipropil-β-ciklodekstrinas,»2,8 hidroksipropilo grupių pagal CD-vienetui (vidurkis)
Molsidominas N-etoksikarbonil- 3-morfolino-sidnoniminas RAMEB atsitiktinai metilintas-βθϋ, « 12 metoksi grupių CD-vienetui (vidurkis)
TRIMEB heptakis-2,3,6-tri-o-metil-β-ciklodekstrinas
Žinoma, jog azoto monoksidas gali turėti redukuotą formą (NO'), vadinamą azoto oksidu, ir oksiduotą formą (NO+) , vadinamą nitrozo jonu. Azoto oksidas (NO') dalyvauja daugelyje svarbių bioreguliatorinių procesų. Donoro, išskiriančio NO, naudingumas priklauso nuo arterinį spaudimą mažinančio efekto vidurkio masto ir trukmės. Reikalingi ilgiau veikiantys NO-donorai, kurie išskiria NO, nevykstant donorų metabolitinei transformacijai, t.y., kurie nėra priklausomi nuo kepenų funkcijų. Be to, NO-donoras turi turėti .tam tikrų lipofilinių savybių, kad sutrukdytų ląstelių membranoms sustiprinti savo veikimą numatytuose organuose, audiniuose. Dėl to reliatyviai paprasti, neorganiniai junginiai šiam tikslui nėra tinkami. Produkto projektas gali būti įgyvendintas trimis skirtingais keliais:
a. NO-donoro vaistai-pirmtakai savo sudėtyje turi -NOgrupę, kuri išskiriama tiesiogiai metabolitinio proceso metu, arba atlikus enziminę hidrolizę, kurios metu pašalinama tam tikra apsauginė grupė. Šie procesai yra plačiai susiję su kepenimis (pav., Molsidominas). Sidnonimino tipo vaistai-pirmtakai (pav., Molsidominas) priklauso nuo kepenų sugebėjimo pašalinti apsauginę etoksikarbonilo grupę nuo molekulės, kad gauti pirmiausia SIN-1, o po to (sekančiame, nuo pH priklausančiame procese, katalizuojamame OH’ jonų) susidaro labai nestabilus SIN-1A, kuris, nepriklausomai nuo pH, spontaniškai skyla, išsilaisvinant NO.
b. Azoto oksido aduktų ar kompleksų su įvairiais nukleofilais ruošimas.
Dažniausiai antrinio amino NO kompleksų sintezė yra sekanti: antrinis aminas, pav., bevandenis dietilaminas, ištirpinamas bevandeniame eteryje, panaudojant sauso acetono-ledo vonią, iš sistemos pašalinamas deguonis ir pro eterio tirpalą 3 vai.
leidžiamas sausas NO -78°C temperatūroje, pageidautina, esant aukštam slėgiui (100 psi).
Žinomo dietilamino ir azoto adukto Et2-N-NH-(ONa) -N=O (DEANO) gyvavimo pusperiodis sudaro apie 2 minutes, tuo tarpu poliaminspermino (SPNO) su azoto oksidu produktas turi 39 minučių gyvavimo pusperiodį.
c. Vaistas-pirmtakas stabilizuojamas ciklodekstrino intarpo komplekso sudarymu, tuo tarpu NO išskiriamas spontaniškai, esant fiziologinėms sąlygoms. Žinomas ciklodekstrino kompleksinis vaistas-pirmtakas yra stabilus kietame pavidale.
Žinoma, jog SIN-1 yra stabilus junginys kietame pavidale, tačiau jo atviros grandinės tautomerinė SIN1A forma yra ypatingai nestabili. Yra labai sunku išskirti geltoną, kristalinį produktą gryname pavidale ir jis gali būti laikomas tiktai -80°C temperatūroje azoto atmosferoje. Fotolizės metu SIN-lA kietame pavidale greitai išskiria vieną molį NO, o vandeniniame tirpale jis pereina į cianometilen-amino-morfoliną (SIN-1C) net tamsoje.
SIN-1 laikomas vaistu-pirmtaku, o SIN-1C biologiškai inaktyviu degradacijos produktu. Pusiausvyra tarp stabilaus SIN-1 ir aktyvaus SIN-lA (kuris yra tikrasis vaistas) priklauso nuo aplinkinių faktorių (pH, temperatūros). Tačiau dėl ypatingo SIN-lA nestabilumo ypač deguonies atžvilgiu- jis yra faktiškai trumpaamžis tarpinis junginys SIN-1 skilimo procese.
Šiuo metu SIN-1 parduodamas tiktai intraveniniam skyrimui ampulėse miltelių pavidale, prieš injekciją ampulių turinį reikia ištirpinti. SIN-1 vaisto-pirmtako peroralinis skyrimas yra neefektyvus, kadangi hidrolitinė stadija, reikalinga tam, kad susidarytų NO gaminanti SIN-lA forma, negali vykti, esant žemoms pH reikšmėms, o prieš absorbciją ji greitai ir pilnai skyla į SIN-1C, esant aukštesniam pH skrandžio- žarnyno trakte.
Taip pat yra žinoma, jog SIN-1 gali būti stabilizuojamas, sudarant CD kompleksą, o pusiausvyra SIN-1—>SIN- 1A—>SIN- 1C gali keistis kompleksų sudarymo su ciklodekstrinų dariniais dėka (publikuota paraiška W0 91/1468L. Parodyta, jog komplekso sudarymas su kai kuriais CD dariniais inhibuoja SIN-1C susidarymą. Tokiu būdu, stabilesni SIN-l/CDPSI kompleksai, įskaitant ir turinčius padidintą SIN-1A kiekį (pasižymintys biologiniu aktyvumu dėl didesnio NO išskyrimo), buvo gauti trumpai termiškai apdorojant liofilizacijos būdu gautą SIN-l/CDPSI kompleksą. Aprašytas pavyzdys su SIN1/DIMEB kompleksu. Šie CD dariniai yra pasiūlyti farmaciniam vartojimui.
Ši paraiška mini SIN-l/CD kompleksus arba SIN1/laktozės mišinį su 4,5% (pagal svorį) SIN-1 kiekiu, kur SIN-1A kiekis gautuose produktuose yra sekantis:
CDPSI komplekse 1.27%
PCD komplekse 0.08%
DIMEB komplekse 0.06%
HPBCD komplekse 0.115% mišinyje su laktoze 0.00%
Praktiškai nėra parodyta, jog net tada, kai kompleksinimo agentai pristatomi šalia CDPSI pagalba, kuris, kaip nustatyta, yra efektyviausias kompleksinimo agentas šiam tikslui, įvyksta pilna SIN-1 konversija į SIN-1A.
Dar daugiau: CDPSI ir DIMEB iki šiol nėra aprobuoti farmaciniam naudojimui. Tokiu būdu švaraus SIN-1A stabilios prekinės formos gavimas nėra išspręsta problema.
Kadangi SIN-1 gali būti taikomas tik intraveniniu būdu, jo vaistas-pirmtakas Molsidominas naudojamas širdies nepakankamumo pašalinimui peroraliniu būdu: Molsidominas enzimų pagalba kepenyse hidrolizinamas į
SIN-1.
Šio išradimo pagrindinis tikslas yra taip stabilizuoti NO-donorą SIN-lA, kad užtikrinti kompoziciją, kuri gali būti skiriama tiek peroraliniu, tiek parenteraliniu būdu ir kurios nekenksmingumas yra patvirtintas pilna (net intravenine) toksikologine dokumentacija. Šiuo metu šį svarbiausią reikalavimą atitinka du ciklodekstrinų tipai: gammaCD ir ΗΡβΟΟ.
Nors CDPSI ir DIMEB stabilizuojantis poveikis į SIN-lA vandeniniuose tirpaluose yra žinomas, tačiau iš to neseka, jog šiuo atžvilgiu taip pat yra efektyvus nejoninis gammaCD, ypač dėl jo ertmės platesnio diametro. Puikus CDPSI stabilizuojantis efektas yra priskiriamas jo polimerinei struktūrai, t.y., jungtinėms įvairių ciklodekstrino žiedų, pritvirtintų sferinėje kaimynystėj e,sąveikoms.
Šio išradimo objektai yra nauji SIN-lA intarpų kompleksai,kurie yra stabilūs kietame pavidale, sudaryti iš SIN-lA ir ciklodekstrinų ar ciklodekstrinų darinių ir išskiriantys azoto oksidą kambario temperatūroje, ištirpinus juos vandenyje ar vandeninėse sistemose, ir taip pat fakultatyviai turintys katalizuojantį ar stabilizuojantį joną.
Geriausiame variante kaip katalizatorių ar stabilizatorių jie turi fiziologiškai priimtiną anijoną, tokį kaip karboksirūgšties anijonai, pav. , acetatas, formiatas, propionatas, askorbinatas, tartratas, ir/arba laktatas ir/arba neorganinės rūgšties anijonai, tokie, kaip fosfatas, fosfitas, boratas, karbonatas, hidrokarbonatas, sulfatas ir/arba sulfitas. Atrasta, jog šiam tikslui puikus anijonas yra acetatas. Anijonai gali būti pateikti druskų pavidalu, o atitinkami katijonai, pageidautina, gali būti amonio ar šarminių metalų jonai, tačiau lygiai taip pat gali būti naudojami kiti katijonai.
Kaip ciklodekstrino komponentą jie turi βθϋ, gammaCD arba aCD, ypač farmaciniam naudoj imui. Jie taip pat gali turėti ciklodekstrino darinius, būtent, hidroksipropilintus ar metilintus ciklodekstrinus, tokius kaip ΗΡβΟΟ, DIMEB, RAMEB, TRIMEB ar CDPSI.
Kita išradimo ypatybė yra biologiškai aktyvios kompozicijos, turinčios kaip savo aktyvų ingredientą naujus SIN-ΊΑ/ciklodekstrino kompleksus kartu su pagalbiniais ir papildomais ingredientais, palengvinančiais jų panaudojimą. Tai apima, bet nėra ribojama farmacinėms kompozicijoms, kaip aktyvų ingredientą turinčioms SIN-1A intarpo kompleksus fakultatyviai su įprastomis pagalbinėmis ir papildomomis medžiagomis, naudojamomis farmacijoje peroraliniam, parenteraliniam ar kitokiam medicininiam taikymui. Pageidautina, jog formuluotės būtų miltelių formoje, kurie ištirpinami prieš pat naudojimą. Tokiu būdu, parenteralinės formuluotės yra, pageidautina, milteliai, ištirpinami prieš injekciją.
Pirmenybę turinčios yra tokios kompozicijos, kurios kaip aktyvų ingredientą turi SIN-1A intarpo kompleksus, kurie yra stabilūs savo kietame pavidale ir kurie yra sudaryti su βϋϋ, gammaCD ar aCD ir turintys kaip katalizatorių ar stabilizatorių fiziologiškai priimtiną anijoną, tokį kaip karboksirūgsties anijonai, apimant acetatą, formiatą, propionatą, askorbinatą, tartratą ir /arba laktatą ir/arba neorganinės rūgšties anijonai, apimant fosfatą, fosfitą, boratą, karbonatą, hidrokarbonatą, sulfatą ir/arba sulfitą. Anijonai fakultatyviai gali būti savo druskų formoje, pav., amonio ar šarminių metalų druskų. Šiam tikslui geriausia druska yra amonio acetatas.
Sekantys šio išradimo objektai yra rinkiniai, naudotini kaip NO atlaisvinimo standartai, išskiriant NO numatytu kiekiu ir greičiu, ištirpinus vandeninėje terpėje, kurie kaip aktyvų ingredientą turi SIN-1A intarpo kompleksus, sutinkamai su šiuo išradimu.
Tai yra įmanoma, nes šis išradimas liečia gavimą ir stabilizaciją ypatingai labilaus SIN-1A, kuris, kai išlaisvinamas iš ciklodekstrino ertmės - net paprastai ištirpinus distiliuotame vandenyje - nedelsiant generuoja NO numatytu kiekiu ir greičiu, nereikalaujant jokio papildomo fermento ar sužadintojo.
Šis išradimas apima naujų SIN-1A intarpo kompleksų, kurie yra stabilūs savo kietame pavidale ir kurie yra sudaryti su ciklodekstrinais ar ciklodekstrinų dariniais, gavimo būdus, SIN-1 veikiant katalitiniais jonais tinkamose pH sąlygose, kad pakeisti pusiausvyrą į SIN-1A susidarymą, esant ciklodekstrinams ar ciklodekstrinų dariniams, sugebantiems sudaryti intarpo kompleksus, ko dėka susidaręs SIN-1A yra nedelsiant kompleksinamas ir stabilizuojamas, susidarant SINlA/ciklodekstrino intarpo kompleksams. Procesas apima gautų SIN-1A/CD kompleksų, fakultatyviai turinčių jonus, išskyrimą kietame pavidale.Jonai gali būti savo druskų pavidale.
Labiausiai išradimą atitinka būdas, reaguojant SIN-1 ir ciklodekstrinui ar ciklodekstrino dariniui kietame pavidale, pageidautina, esant katalizatoriui jonui jo druskos pavidale, kruopščiai sumaišant arba sutrinant komponentus kartu. Kitas kelias, sutinkamai su išradimu, eina per vandeninio komponentų tirpalo, neturinčio deguonies, šaldymą-džiovinimą, pageidautina, toliau sekant antriniam džiovinimui vakuume.
Kaip proceso katalizatorius, pageidautina, naudoti amonio ar šarminio metalo druskas, sudarytas, su karboksirūgšties anijonais, tokiais kaip acetatas, formiatas, propionatas, askorbinatas, tartratas ir/arba laktatas ir/arba neorganinės rūgšties anijonais, tokiais, kaip boratas, karbonatas, hidrokarbonatas, fosfatas, fosfitas, sulfatas, ir/arba sulfitas. Naudojamos druskos gali turėti lakius anijonus ar katijonus, tokius kaip amonio ar karbonato jonai, kurie dalinai ar pilnai pašalinami proceso metu.
Atliekant aukščiau minėtą procesą, reakciją geriau užbaigti prie pH reikšmių tarp 6-10 ir - kada vanduo naudojamas reakcijos terpe - taikyti antrinį džiovinimą 40-100°C temperatūroje, pageidautina, 50-70°C temperatūroj e.
Kaip matyti iš NO išskyrimo testų, SINΙΑ/ciklodekstrino kompleksai nedelsiant gamina azoto oksidą, ištirpinus kietus kompleksus vandeninėse sistemose. Tokiu būdu, vienas iš kelių gauti kontroliuojamos sudėties SIN-1A ciklodekstrino kompleksą (turintį žemiausią SIN-1C kiekį) susideda iš SIN-1 tautomerizacijos ir tuo pačiu metu susidariusio SIN-1A kompleksinimo kietame pavidale.
Situacija panaši, kai komplekso gavimas vyksta šaldantdžiovinant. Šiuo atveju antra džiovinimo stadija (po liofilinimo) leidžia užtikrinti kieto katalitinio komplekso susidarymo sąlygas.
Kitas išradimo objektas glūdi gyvų ląstelių veikimo azoto oksidu metoduose. Tai apima, bet nesusiveda į nuo azoto oksidų priklausančius žmonių ir gyvulių simptomus, panašius į stenokardijos ir išeminius širdies nepakankamumus, fiziologinę kraujo spaudimo kontrolę, trombocitų agregaciją, peristaltikos įtempimo mažinimo tarpininkavimą, penio erekciją ir kitus poveikius. Tai yra įvykdoma, skiriant pacientams, kuriems tai reikalinga, pageidautina, peroraliniam ar parenteraliniam vartojimui, efektyvų kiekį naujo SIN1A intarpo komplekso, kuris yra stabilus kietame pavidale ir kuris yra sudarytas su ciklodekstrinais ar su ciklodekstrinų dariniais ir kuris kaip katalizatorių ar stabilizatorių turi mažiausiai vieną joną ir kuris, ištirpinus vandenyje ar vandeninėse sistemose, išskiria azoto oksidą kambario temperatūroje.
Veiksmingiausia yra kompleksų, sudarytų tarp SIN-1A ir PCD, gammaCD ar aCD, fakultatyviai turinčių karboksirūgšties anijonus, tokius kaip acetatas, formiatas, propionatas, askorbinatas, tartratas ir/arba laktatas ir/arba neorganinės rūgšties anijonus, tokius, kaip fosfatas, fosfitas, boratas, karbonatas, hidrokarbonatas, sulfatas ir/ar sulfitas jų amonio ar šarminių metalų druskų formoje, paskyrimas.
Išradimas apima žmonių ar gyvulių nuo azoto oksido priklausomų simptomų reguliavimą, pacientui skiriant produktą, gautą SIN-1 kiekybinės konversijos į SIN-1A būdu, atliekamu joninės katalizės ir ciklodekstrinų stabilizuoto kieto būvio konversijos pagalba, kai dalyvaujantys ciklodekstrinas ar ciklodekstrino darinys nedelsiant gali sudaryti intarpo kompleksus. Pagrindiniai SIN-1A/CD kompleksų pranašumai, lyginant su SIN-1 ar kitais iki šiol žinomais NO-donorais, yra sekantys:
-stabilumas ilgą laiko periodą,
-veikimo greitis,
-padidintas gyvavimo pusperiodis,
-nepriklausomumas nuo kepenų,
-nepriklausomumas nuo pH,
-pagaliau didesnis sugebėjimas pasiekti savo objektus (audinius).
Turint stabilią kompoziciją, pasidaro įmanoma pradėti naują etapą, naudojant azoto oksidą, kuris kai kurių autorių yra vadinamas nelaukta nauja biochemijos superžvaigžde (Chem.Ing.News Dec.1993.psl.26 - 38) . Sekantys pavyzdžiai iliustruoja, bet neriboja išradimo.
I. CHEMINIAI PAVYZDŽIAI
I.1 pavyzdys
SIN-ΊΑ/gammaCD komplekso paruošimas g gammaCD ir 0.8 g amonio acetato ištirpinama 25 ml distiliuoto vandens, veikiant ultragarsu.Iš tirpalo pasalinamas deguonis, leidžiant per jį helio dujas, po to ištirpinama 200 mg SIN-1 medžiagos. Tirpalas nedelsiant saldomas-džiovinamas, norint išskirti kompleksą kietame pavidale. Antras komplekso džiovinimas atliekamas 40-50°C temperatūroje 2 vai., kad būtų beveik pilnai pašalintas vanduo. Tiek tirpalas, tiek medžiaga saugomi nuo šviesos poveikio. Kompleksas yra šviesiai geltoni milteliai. Išeiga: 2.6± 0.1 g.Nuostolis džiovinant yra mažiau 1%.
HPLC analizė: SIN-1 kiekis: nenustatyta SIN-1A kiekis: 11.7± 0.2%
SIN-1C kiekis: 0.3 6± 0.1%
Visuose pavyzdžiuose kartu nustatant SIN-1, SIN-IA ir SIN-1C, taikant HPLC, naudojamas sekantis metodas: Kolonėlė:Ultrasferinė I.P. analitinė kolonėlė (BeckmanAstec) 4.6x250 mm, dalelių dydis 5 ųm.
Judri fazė: 0.01 M fosfatinis buferis pH=6.0 800 ml tetrahidrofuranas 200 ml natrio- 1- dodekansulfonatas 0.405 g/dm3
Joninė jėga: 0.05 gion/dm3 (koreguojama natrio sulfatu) Srovės greitis: 1 ml/min., p=190 bar.Pavyzdžio tūris:
μΐ.
Nustatymo bangos ilgis:
- 230 nm BW: 6 (ref. 35 tarp 0-8 minučių
- 292 nm BW: 6 (ref. 400 Užsilaikymo laikai: SIN-1
SIN-1C SIN-IA
Kalibravimui naudojami nauj tirpalai, SIN-IA kieki ekvivalentu.
) nm BW:80) SIN-IA ir SIN-1C nm BW:80) SIN-1 po 8 minučių 9.6 min.
4.5 min.
4.8 min.
paruošti SIN-1 ir SIN-1C išreiškiamas SIN-1C
I.2 pavyzdys
SIN-1A/PCD komplekso paruošimas g βθϋ (vandens kiekis 14%) ir 7 g amonio acetato ištirpinama 1000 ml distiliuoto vandens, veikiant ultragarsu. Iš tirpalo pašalinamas deguonis, leidžiant per jį helio dujas, po to ištirpinama 3 g SIN-1 medžiagos.Kietas kompleksas išskiriamas nedelsiant šaldant - džiovinant, o vanduo pašalinamas 40-50°C temperatūroje. Tiek tirpalas, tiek medžiaga saugomi nuo šviesos poveikio. Kompleksas yra gelsvi labai purūs milteliai.Išeiga: 20±l g.Nuostolis džiovinant <1%.
HPLC analizė: SIN-1 kiekis: nenustatyta
SIN-1A kiekis: 12±1%
SIN-1C kiekis: 0.30±0.2%
1.3 pavyzdys
SIN-1A/HPBCD komplekso paruošimas g HPBCD (DS=2.8) ir 0.8 g amonio acetato ištirpinama 25 ml distiliuoto vandens, veikiant ultragarsu. Pašalinus deguonį, praleidžiant helio dujas, ištirpinama 200 mg SIN-1. Kietas kompleksas išskiriamas nedelsiant šaldant-džiovinant. Vanduo pašalinamas 4050°C temperatūroje. Tiek tirpalas, tiek medžiaga saugomi nuo šviesos poveikio. Gaunama 2.8±0.1 g SIN1A/HPBCD komplekso šviesiai geltonų miltelių pavidalu. Nuostolis džiovinant <1%.
HPLC analizė: SIN-1: nenustatyta
SIN-1A: 11.6±0.2%
SIN-1C: 0.36+0.1%
1.4 pavyzdys
SIN-1A/RAMEB komplekso paruošimas g RAMEB (DS=1.8) ir 0.8 g amonio acetato ištirpinama 25 ml distiliuoto vandens, veikiant ultragarsu. Pašalinus deguonį, praleidžiant helio dujas, ištirpinama 200 mg SIN-1 medžiagos, tirpalas šaldomasdžiovinamas ir išskirtas kietas kompleksas džiovinamas vai. 40-50°C temperatūroje. Tirpalas ir medžiaga saugomi nuo šviesos poveikio.
Gaunama 2.8±0.1 g SIN-1A/RAMEB komplekso šviesiai geltonų miltelių pavidale. Nuostolis džiovinant <1%. HPLC analizė: SIN-1: nenustatyta
SIN-1A: 12.0±0.2%
SIN-1C: 0.6±0.1%
I.5 pavyzdys
SIN-lA/pCD komplekso paruošimas fosfatiniame buferyje g PCD (vandens kiekis:14%) ištirpinama 55 ml fosfatinio buferio tirpale, kurio pH=8.0, sutinkamai su USP XXII, veikiant ultragarsu.Pašalinus deguonį helio pagalba, ištirpinama 100 mg SIN-1. Tirpalas nedelsiant šaldomas-džiovinamas. Tirpalas ir medžiaga saugomi nuo šviesos poveikio.Gaunama l±0.1 g SIN-lA/pCD gelsvos
| spalvos labai < 1%. | purių | miltelių. Nuostolis | džiovinant |
| HPLC analizė: | SIN-1 kiekis: nenustatyta SIN-1A kiekis: 8.3% SIN-1C kiekis: 0.24% | ||
| I.6 pavyzdys | |||
| 1 g PCD (vandens | kiekis 14%) , 100 | mg SIN-1 | |
| hidrochlorido | ir 100 | mg amonio acetato | kruopščiai |
maišomi grūstuvėlyje 15 min. Trumpai pagrūdus, mišinys tampa aiškiai geltonas.Išlaikius 2 dienas uždarame, nuo šviesos apsaugotame inde, HPLC analizė, sutinkamai su
1.1 pavyzdžiu, duoda sekančius rezultatus:
SIN-l kiekis: nenustatyta SIN-1A kiekis: 7.9±0.2%
SIN-1C kiekis: 0.41±0.1%
I. 7 pavyzdys
Panaudojant 1.6 pavyzdžio būdą, bet imant 50 mg amonio acetato, stebimas SIN-1A (geltona spalva) susidarymas yra lėtesnis, jis trunka keletą valandų.
HPLC analizė, išlaikius SIN-lA/pCD 2 dienas:
SIN-l: 0.5±0.1%
SIN-1A: 6.9±0.2%
SIN-1C: 0.6±0.1%
1.8 pavyzdys
Laikantis procedūros, aprašytos 1.6 pavyzdyje, bet panaudojant 300 mg amonio acetato, mišinio geltona spalva atsiranda praktiškai tuojau pat po komponentų sumaišymo.
HPLC analizė PCD kompleksui tą pačią dieną po paruošimo:
SIN-l: nenustatyta
SIN-1A: 6.9±0.2%
SIN-1C: 0.5±0.1%
1.9 pavyzdys g PCD (vandens kiekis 14%) , 100 mg SIN-l hidroclorido ir 100 mg natrio acetato'3H20 kruopščiai maišomi grūstuvėlyje 15 min., po to mišinys apdorojamas termiškai 1 vai. 70°C temperatūroje.
Termiškai apdoroto pavyzdžio HPLC analizė:
SIN-1: nenustatyta
SIN-1A: 7 . l±0.2%
SIN-1C: 0.8±0.1%
II. PALYGINAMIEJI PAVYZDŽIAI
11.1 pavyzdys
Bandytas SIN-1A/PCD paruošimas su acto rūgštimi. Paruošimas atliekamas taip, kaip 1.2 pavyzdyje, bet vietoje vandens ir amonio acetato PCD ištirpinamas 0.1M acto rūgšties tirpale.
Produkto HPLC analizė: SIN-1: 8.4%
SIN-1A: 0.28%
SIN-1C: nenustatyta
Tokiu būdu, kietas SIN-lA/pCD kompleksas neišskirtas.
11.2 pavyzdys
Bandytas SIN-1A/PCD paruošimas su natrio hidroksidų. Komplekso sudarymas atliekamas taip, kaip aprašyta 1.5 pavyzdyje, bet pCD ištirpinamas 55 ml vandeninio natrio hidroksido tirpale, kurio pH=8.4, vietoj naudoto amonio acetato. Gauto kieto produkto HPLC analizė:
SIN-1: 10.5%
SIN-1A: 0.40% SIN-1C: nenustatyta
SIN-1A/PCD kompleksas nėra išskirtas.
III. ANALITINIAI IR BIOLOGINIAI PAVYZDŽIAI
III. 1 pavyzdys
SIN-1A kompleksų stabilumas ir konversijos efektyvumas parodyti 1 lentelėje. Pavyzdžiai buvo laikyti 11 mėnesių kambario temperatūroje oro atmosferoje stikliniuose induose, apsaugotuose nuo šviesos poveikio. SIN-1A kiekis yra pateiktas SIN-1C ekvivalentu.
lentelė
| SIN-1 kiekis % | SIN-1A kiekis % | SIN-1C kiekis % | ||||
| PO paruo- šimo | išlai- kius 11 mėn. | PO paruoŠimo | išlaikius 11 mėn. | Po paruo- šimo | išlaikius 11 mėn. | |
| SIN- lA/aCD | 3.59 | 2.46 | 0.68 | |||
| SIN- lA/pCD | 0 | 0 | 10.66 | 9.59 | 0.68 | 0.50 |
| SIN- | ||||||
| lA/yCD | 0 | 0 | 11.71 | 7.23 | 0.32 | 0.49 |
| SIN- 1A/ HPBCD | 0.03 | 0 | 11.61 | 7.53 | 0.36 | 0.39 |
| SIN- 1A/ RAME B | 0 | 0 | 12.11 | 9.43 | 0.68 | 0.87 |
III. 2 pavyzdys
SIN-IA/PCD pavyzdys tuojau pat po jo paruošimo turi 11.47% SIN-1A. Išlaikius kambario temperatūroje 12 mėnesių, jis turi 8.36% SIN-1A, o praėjus 23 mėnesiams, jis turi 6.59% SIN-1A. SIN-1C kiekiai atitinkamai lygūs 0.18, 1.31 ir 1.57%.
Kompleksai, turėjo apytiksliai 5-8% intarpinio vandens, daugiausia prijungto prie ciklodekstrino ertmės.
III. 3 pavyzdys
Stabilumą didinantis temperatūrinio apdorojimo, atlikto po šaldymo - džiovinimo (antrinis džiovinimas), efektas parodytas 2 lentelėje.
lentelė
| SIN-1A/PCD | SIN-1 kiekis% | SIN-1A kiekis% | SIN-1C kiekis% | |||
| po paruošimo | išlaikius 11 mėn. | po pa - ruoši mo | išlaikius 11 mėn. | po paruošimo | išlai kius 11 mėn. | |
| SIN-1A/PCD | 0 | 0 | 12.7 | 10.89 | 0.40 | 0.79 |
| SIN-1A/PCD, apdorotas termiškai | 0 | 0 | 12.7 | 12.50 | 0.40 | 0.56 |
| PO paruo- šimo | išlaikius 19 mėn. | Po paruoŠimo | išlaikius 19 mėn. | PO paruo- šimo | išlaikius 19 mėn. | |
| είΝ-ΙΑ/βΟΟ | 0.04 | 0 | 14.81 | 7.41 | 0.29 | 1.75 |
| SIN-lA/pCD, apdorotas termiškai | 0.04 | 0 | 14.81 | 12.41 | 0.29 | 1.15 |
III. 4 pavyzdys
NO išskyrimo iš SIN-lA/pCD komplekso greitis ir apimtis.
NO išskyrimas SIN-1A/CD tirpaluose buvo tiriamas cheminiais ir biologiniais metodais.
250 mg komplekso (atitinka apytikriai 25 mg SIN-1A) ištirpinama 100 ml distiliuoto vandens.Iš karto po ištirpinimo NO išskyrimas netiesiogiai nustatomas vienu metu matuojant SIN-1A kiekio sumažėjimą ir SIN-1C metabolito susidarymą HPLC pagalba kaip funkciją nuo laiko. Matavimai kartojami skirtingais laiko intervalais, saugojantis šviesos poveikio.
3 lentelė parodo SIN-1A skilimo distiliuotame vandenyje kambario temperatūroje, esant βΟΏ, gammaCD ir HPBCD, kinetiką.
lentelė
| laikas,min. | pCD kompleksas | yCD kompleksas | HPBCD kompleksas | |||
| SIN- 1A ųg/ml | SIN- 1C ųg/ml | SIN- 1A ųg/ml | SIN- 1C ųg/ml | SIN- 1A ųg/ml | SIN- 1C ųg/ml | |
| 0 | 213 | 13 | 270 | 7 | 240 | 8 |
| 20 | 152 | 39 | - | - | - | - |
| 40 | 116 | 53 | - | - | - | - |
| 50 | 104 | 59 | 165 | 46 | 135 | 52 |
| 70 | 86 | 65 | - | - | - | - |
| 100 | 55 | 75 | 140 | 58 | 92 | 70 |
| 130 | 40 | 86 | - | - | 80 | 140 |
| 180 | 19 | 95 | 95 | 75 | - | - |
Nustatytas kompleksų Ti/2 (gyvavimo pusperiodis) , išskaičiuotas iš SIN-1A kiekio sumažėjimo, yra 53 min.βΟΟ, 24 min. - gammaCD ir 70 min. - HPBCD.
III. 5 pavyzdys
NO išskyrimas labiau praskiestame SIN-lA/pCD tirpale (100 ųg/ml SIN-lA/pCD komplekso atitinka 10 ųg/ml SIN20 1A) nustatomas UV-spektrofotometriškai, matuojant
SIN-1C metabolito susidarymą kaip nuo laiko priklausančią funkciją. Perėjimas SIN-1A-+SIN-1C lydimas labai būdingo UV-spektrinio pokyčio, nes SIN-lA turi UV maksimumą prie 230±l nm ir nerodo absorbcijos prie 277+1 nm (Xmax SIN-1C) .
nepraskiedus, registravimas mg SIN-1A/PCD komplekso (atitinka apytikriai 1 mg SIN-lA) ištirpinama 100 ml distiliuoto vandens. Tirpalo UV-spektras registruojamas tarp 200-350 nm nedelsiant po ištirpinimo, ir pakartojamas skirtingais laiko intervalais, saugantis šviesos poveikio. Susidaręs SIN1C kiekis išskaičiuojamas iš absorbcijos prie 277±1 nm reikšmių, naudojant kalibracinę kreivę, standartu imant SIN-1C. SIN-1C koncentracija buvo mažesnė negu 0.7 ųg/ml iškart po ištirpinimo ir apytikriai buvo 7.8 ųg/ml· po 270 min. Matyt, išskiriamas ekvivalentinis NO kiekis. Nustatytas komplekso gyvavimo pusperiodis: 90100 min.
Fig.l iliustruoja UV-spektro kitimą kaip laiko funkciją: parodytas SIN-1A/PCD komplekso UV spektras 10 minučių intervalais iki 160 minučių, ištirpinus 10 mg komplekso 100 ml vandens. Yra stebima absorbcijos priklausomybė nuo bangos ilgio.
III. 6 pavyzdys
NO susidarymas nustatomas tiesiogiai, naudojant NO specifinį porfirininį mikrosensorinį detektorių. Metodas (Nature, Vol.358 p.675,1992) įgalina kontroliuoti NO išsiskyrimą iki 10'2° molių vienoje ląstelėje biologinėse mikrosistemose amperometriniu ar voltametriniu metodu.
mM SIN-1A/PCD fosfatiniame buferyje, kurio pH=7.4, 37°C temperatūroje pirmas 5 minutes NO išskiria 2.37 μΜ/min. greičiu, o tarp 10-os ir 30-os minutės - 0.17 μΜ/min. greičiu. Ištirpinant 0.1 mM medžiagos , reikšmės atitinkamai yra 0.42 μΜ ir 0.07 μΜ.
III. 7 pavyzdys
Trombocitų agregacijos inhibicija SIN-1A/PCD komplekso pagalba:
Azoto oksidas būdavo identifikuojamas kaip natūralus molekulinis rodiklis trombocitų agregacijos inhibicijoje, naudojant guanilato-ciklazės/ciklinę GMP sistemą (Blood, 57.946, 1981). SIN-1 ir SIN-lA/pCD komplekso biologiniai efektai buvo tiriami , lyginant jų trombocitų agregaciją inhibuojančius efektus. Trombocitų agregacija buvo tyrinėjama trombocitais turtingoje triušio ir žmogaus plazmoje (J. Cardiovasc.Pharmacol. 14 suppl. 11;
Kiekvienoje trombocitais turtingoje partijoje 8 dozių atsako kreivės buvo registruojamos tromboksano mimetiku U-46619 (0.25-4.0 μΜ) , esant SIN1A/PCD komplekso 0, 10’7,10‘6 ar 10‘5 molių koncentracijoms. Dozės atsako kreivės buvo atliekamos atsitiktine seka. Po to buvo naudojama fiksuota U-46619 (4μΜ) koncentracija, kad paruošti ištisas SIN-1 ir SinΙΑ/pCD koncentracijos-inhibicijos kreives. U-46619 indukavo agregaciją priklausomai nuo koncentracijos. Visais atvejais agregaciją inhibuojantis efektas, esant identiškai moliarinei koncentracijai, buvo žymiai psl.120, 1989).
triušių plazmos didesnis SIN-lA/pCD komplekso, lyginant su SIN-1. pD2 (50% inhibiciją duodančios koncentracijos neigiamas logaritmas) reikšmės yra 5.57±0.11 (n=7) SIN-1 ir 6.36±0.07 (n=7) SIN-1A/PCD kompleksui, pažymint, jog šiame teste kompleksas buvo apie 6 kartus efektyvesnis negu SIN-1. Kituose panašiuose eksperimentuose nustatyta, jog SIN-lA/pCD kompleksas buvo apie 10 kartų efektyvesnis už SIN-1.
III. 8 pavyzdys
Eksperimentai, aprašyti III.7 pavyzdyje, pakartoti su SIN-1, naujai paruoštu SIN-1A/PCD kompleksu (SIN-lA kiekis 14.8%) ir su SIN-lA/pCD kompleksu, kuris buvo laikomas 23 mėnesius kambario temperatūroje (SIN-lA kiekis iš pradžių buvo 11.47%, po 23 mėnesių - 6.59%), panaudojant citruotą trombocitais turtingą plazmą. 4 lentelė iliustruoja rezultatus, rodančius neigiamus logaritmus (pD2) SIN-1 ir SIN-1A/PCD komplekso koncentracijos, sąlygojančios U46619 indukuotos agregacijos trombocitais turtingoje žmogaus plazmoje 50% inhibiciją.
Yra įvertinti tiek amplitudė, tiek agregacijos kreivės nuožulnumas. Skirtumas pD2 reikšmėse žymi, jog naujai paruoštas SIN-lA/pCD buvo apie 8 kartus efektyvesnis už SIN-1. Kompleksas, išlaikytas 23 mėnesius, buvo 3 kartus mažiau aktyvus už naujai paruoštą kompleksą, bet 3 kartus aktyvesnis už patį SIN-1.
In vivo testų rezultatai rodo, jog čia parodyti SINΙΑ/pCD kompleksai yra naudingi trombocitų agregacijos in vivo inhibitoriai.
lentelė
| Medžiaga | agregacij a | ||
| n | amplitudė | nuožulnumas | |
| SIN-1 | 10 | 4.8±0.05 | 4.85±0.13 |
| SIN-1A/PCD naujai paruoštas (SIN-1A kiekis: 14.81¾) | 10 | 5.54±0.10 | 5.85±0.11 |
SIN-1A/PCD (išlaikytas 23 mėn., SIN-1A kiekis: 6.59¾) 3 5.80±0.16 5.42±0.06
Kaip matyti iš gyvavimo pusperiodžio reikšmių, SIN5 ΊΑ/ciklodekstrino kompleksai po vaistų įvedimo sugeba nepertraukiamai produkuoti azoto oksidą pastovesniu greičiu ilgesnį laiko tarpą.
III. 9 pavyzdys
Pirktinis SIN-1 (CORVASAL) lyginamas su SIN-lA/pCD kompleksu, įvedant jį per triušių miego arteriją. Nembutaliu anestezuotų triušių miego arterija perpjaunama, 3 mm ilgio žiedai imobilizuojami spaustuku ir patalpinami į organų vonias. Susitraukimas indukuojamas tris kartus su 3xl0‘7 M fenileprino, po to praplaunant. Dozės atsako kreivės registruojamos nuo 3xl0'9 M iki 3xl0'* 5 M CORVASALo (nurodant SIN-1 kiekį) ir nuo 3xl0'9 M iki 3xl0'5 M SIN-lA/pCD (nurodant SIN-1A kiekį) .
Fig.2 rodo susitraukimo, priklausomai nuo preparato koncentracijos, kreivę. Kaip matosi, PCD kompleksą su SIN-1A turintis preparatas apie 6 kartus efektyvesnis už laisvą SIN-1. Parodyti taškai pateikia 6 matavimų vidurkį.
Claims (10)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Galinčio išskirti azoto oksidą agento intarpiniai kompleksai su ciklodekstrinais, besiskiriantys tuo, kad jie yra stabilūs kietoje būsenoje ir išskiria azoto oksidą kambario temperatūroje, ištirpinus vandenyje arba vandeninėje sistemoje, sudaryti iš N-morfolino-N-nitrozaminoacetonitrilo ir ciklodekstrinų ir/arba ciklodekstrinų darinių, be to gali turėti fiziologiškai priimtiną katalizuojantį arba stabilizuojantį joną.
- 2. Intarpiniai kompleksai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad minėtas jonas yra karboksirūgsties anijonai, tokie kaip acetatas, formiatas, propionatas, askorbinatas, tartratas ir/arba laktatas ir/arba neorganinės rūgšties anijonai, tokie kaip fosfatas, fosfitas, boratas, karbonatas, hidrokarbonatas, sulfatas, sulfitas ir/arba katijonai, tokie kaip šarminio metalo ir/arba amonio.
- 3. Intarpiniai kompleksai pagal 1 arba 2 punktus, b e siskiriantys tuo, kad minėti ciklodekstrinai yra β-ciklodekstrinas, y-ciklodekstrinas arba a-ciklodekstrinas ir/arba ciklodekstrino dariniai yra hidroksipropilinti arba metilinti ciklodekstrinai, tokie kaip hidroksipropil-β-ciklodekstrinas, turintis vidutiniškai 2,8 hidroksipropilo grupių ciklodekstrino vienetui; heptakis - 2,6 - di - o -metil - β - ciklodekstrinas , atsitiktinai metilintas β-ciklodekstrinas, turintis vidutiniškai 12 metoksigrupių ciklodekstrino vienetui; heptakis-2,3,6-tri- o-metil-β-ciklodekstrinas.
- 4. Farmacinės kompozicijos, fakultatyviai turinčios įprastas pagalbines ir papildomas medžiagas, naudojamas farmacijoje peroraliniam, parenteraliniam ar kitam medicininiam vartojimui, besiskiriančios tuo, kad kaip aktyvų ingredientą turi intarpinius kompleksus pagal 1-3 punktus, ir yra , optimaliai, miltelių, kurie ištirpinami prieš pat vartojimą, formoj e.
- 5. Farmacinės kompozicijos, bes iskirianč i o s tuo, kad kaip aktyvų ingredientą turi kietoje būsenoje stabilaus N-morfolino-N-nitrozaminoacetonitrilo intarpinius kompleksus su β-ciklodekstrinu, γ-ciklodekstrinų arba a-ciklodekstrinų, galinčius turėti fiziologiškai priimtiną katalizuojantį arba stabilizuojantį anijoną pagal 2 punktą, kuris gali būti amonio arba šarminio metalo druskos formoje, geriausiai acetatą.
- 6. Rinkiniai su ingredientų, išskiriančiu NO nustatytu kiekiu ir greičiu, ištirpinus vandeninėje terpėje, ir skirti naudoti kaip NO atlaisvinimo standartai, b e siskiriantys tuo, kad savo sudėtyje kaip aktyvų ingredientą turi intarpinius kompleksus pagal bet kurį iš 1-3 punktų.
- 7. Stabilių kietoje būsenoje N-morfolino-Nnitrozaminoacetonitrilo intarpinių kompleksų su ciklodekstrinais arba ciklodekstrinų dariniais gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad tinkamose pH sąlygose ir esant ciklodekstrinams arba ciklodekstrinų dariniams, sugebantiems sudaryti intarpinius kompleksus, 3-morfolino-sidnoniminą veikia katalizuojančiais jonais, tuo būdu perkelia pusiausvyrą į N-morfolino-N-nitrozaminoacetonitrilo susidarymo pusę ir susidariusį N-morfolino-N-nitrozaminoacetonitrilą kompleksina ir stabilizuoja, nedelsiant išskiriant kietame pavidale gautus N-morfolino-N-nitrozamino. acetonitrilo ciklodekstrinų intarpinius kompleksus, galinčius turėti jonų, fakultatyviai atitinkamų druskų formoj e.
- 8. Būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad reakciją 3-morfolino-sidnonimino su ciklodekstrinų arba ciklodekstrino dariniu vykdo kietoje būsenoje, dalyvaujant katalizuojančiam jonui fakultatyviai jo druskos formoje, kruopščiai sumaišant arba sutrinant komponentus, arba šaldant-džiovinant vandeninį komponentų tirpalą, pašalinus iš jo deguonį; po to atlieka antrinį džiovinimą vakuume.
- 9. Būdas pagal bet kurį 7 arba 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad katalizatoriais ar stabilizatoriais naudoja amonio ar šarminio metalo druskas su karboksirūgšties anijonais, tokiais kaip acetatas, formiatas, propionatas, askorbinatas, tartratas ir/arba neorganinės rūgšties anijonais, tokiais kaip boratas, karbonatas, hidrokarbonatas, fosfatas, fosfitas, sulfatas ir/arba sulfitas.
- 10. Būdas pagal bet kurį iš 7-9 punktų, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad reakciją vykdo pH intervale 6-10 ir -kada vanduo naudojamas reakcijos terpe- atlieka antrinį džiovinimą 40-100°C temperatūroje, geriausiai, 50-70°C temperatūroje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401183A HU218280B (en) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT95133A LT95133A (en) | 1996-10-25 |
| LT4167B true LT4167B (en) | 1997-06-25 |
Family
ID=10985114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT95-133A LT4167B (en) | 1994-04-26 | 1995-12-22 | N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion compexes |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5698535A (lt) |
| EP (1) | EP0705255B1 (lt) |
| JP (1) | JP3434828B2 (lt) |
| KR (1) | KR960703404A (lt) |
| CN (1) | CN1060164C (lt) |
| AT (1) | ATE197708T1 (lt) |
| AU (1) | AU694219B2 (lt) |
| BG (1) | BG61974B1 (lt) |
| BR (1) | BR9506155A (lt) |
| CA (1) | CA2163539C (lt) |
| CZ (1) | CZ316395A3 (lt) |
| DE (1) | DE69519463T2 (lt) |
| DK (1) | DK0705255T3 (lt) |
| ES (1) | ES2153897T3 (lt) |
| FI (1) | FI956156A0 (lt) |
| GR (1) | GR3035356T3 (lt) |
| HR (1) | HRP950249A2 (lt) |
| HU (1) | HU218280B (lt) |
| IL (1) | IL113491A (lt) |
| LT (1) | LT4167B (lt) |
| LV (1) | LV11543B (lt) |
| MD (1) | MD1419G2 (lt) |
| NO (1) | NO311030B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ285149A (lt) |
| PL (1) | PL312183A1 (lt) |
| PT (1) | PT705255E (lt) |
| RO (1) | RO114449B1 (lt) |
| RU (1) | RU2136698C1 (lt) |
| SI (1) | SI0705255T1 (lt) |
| SK (1) | SK155195A3 (lt) |
| WO (1) | WO1995029172A1 (lt) |
| YU (1) | YU25995A (lt) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| WO2001036490A2 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Pitha & Pitha Llc | Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| TWI321054B (en) | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
| EP1219306A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
| EP2277551B1 (en) | 2002-09-06 | 2013-05-08 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto |
| US8357377B2 (en) * | 2002-10-09 | 2013-01-22 | Suzie Hwang Pun | Cyclodextrin-based materials, compositions and uses related thereto |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| CN102781237A (zh) * | 2009-11-23 | 2012-11-14 | 天蓝制药公司 | 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| US10793327B2 (en) | 2017-10-09 | 2020-10-06 | Terumo Bct Biotechnologies, Llc | Lyophilization container and method of using same |
| EP3938742A1 (en) | 2019-03-14 | 2022-01-19 | Terumo BCT Biotechnologies, LLC | Multi-part lyophilization container and method of use |
| CN116249522A (zh) * | 2020-07-20 | 2023-06-09 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 一种组合物的血小板解聚用途、解聚试剂及解聚方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991014681A1 (en) | 1990-03-28 | 1991-10-03 | Chinoin Gyógyszer És Vegyészeti Termékek Gyára Rt | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5039705A (en) * | 1989-09-15 | 1991-08-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
| US5208233A (en) * | 1989-09-15 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
| US5212204A (en) * | 1989-10-18 | 1993-05-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antihypertensive compositions and use thereof |
| CA2119572C (en) * | 1991-09-24 | 2005-07-05 | Larry Kay Keefer | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs |
| US5389675A (en) * | 1992-03-27 | 1995-02-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Mixed ligand metal complexes of nitric oxide-nucleophile adducts useful as cardiovascular agents |
-
1994
- 1994-04-26 HU HU9401183A patent/HU218280B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-25 RO RO95-02248A patent/RO114449B1/ro unknown
- 1995-04-25 RU RU96100760A patent/RU2136698C1/ru active
- 1995-04-25 BR BR9506155A patent/BR9506155A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 DE DE69519463T patent/DE69519463T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 AT AT95918104T patent/ATE197708T1/de active
- 1995-04-25 SK SK1551-95A patent/SK155195A3/sk unknown
- 1995-04-25 US US08/571,853 patent/US5698535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 NZ NZ285149A patent/NZ285149A/en unknown
- 1995-04-25 DK DK95918104T patent/DK0705255T3/da active
- 1995-04-25 ES ES95918104T patent/ES2153897T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 CZ CZ953163A patent/CZ316395A3/cs unknown
- 1995-04-25 HR HRP9401183A patent/HRP950249A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 EP EP95918104A patent/EP0705255B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 WO PCT/HU1995/000011 patent/WO1995029172A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 JP JP52720795A patent/JP3434828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 PL PL95312183A patent/PL312183A1/xx unknown
- 1995-04-25 CA CA002163539A patent/CA2163539C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 MD MD95-0440A patent/MD1419G2/ro unknown
- 1995-04-25 IL IL11349195A patent/IL113491A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 SI SI9530435T patent/SI0705255T1/xx unknown
- 1995-04-25 YU YU25995A patent/YU25995A/sh unknown
- 1995-04-25 KR KR1019950705912A patent/KR960703404A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 AU AU24159/95A patent/AU694219B2/en not_active Expired
- 1995-04-25 CN CN95190353A patent/CN1060164C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 PT PT95918104T patent/PT705255E/pt unknown
- 1995-12-20 FI FI956156A patent/FI956156A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 LV LVP-95-383A patent/LV11543B/en unknown
- 1995-12-22 LT LT95-133A patent/LT4167B/lt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 NO NO19955283A patent/NO311030B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-26 BG BG100313A patent/BG61974B1/bg unknown
-
2001
- 2001-02-02 GR GR20010400181T patent/GR3035356T3/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991014681A1 (en) | 1990-03-28 | 1991-10-03 | Chinoin Gyógyszer És Vegyészeti Termékek Gyára Rt | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BULT H, FRET HR, HERMAN AG.: "Interaction between SIN-1 and prostacyclin in inhibiting platelet aggregation", J CARDIOVASC PHARMACOL., 1989, pages 120 |
| HISASHI MORI ET AL.: "Identification by mutagenesis of a Mg2+ -block site of the NMDA receptor channel", NATURE, 1992, pages 675 |
| MELLION BT,: "Evidence for the inhibitory role of guanosine 3, 5-monophosphate in ADP-induced human platelet aggregation in the presence of nitric oxide and related vasodilators", BLOOD, 1981, pages 946 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4167B (en) | N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion compexes | |
| OA10678A (fr) | Nouvelles formulations liquides stables à base de paracétamol et leur mode de préparation | |
| WO2017127835A2 (en) | Aqueous formulations and methods of preparation and use thereof | |
| RU2566262C2 (ru) | Стабилизированная композиция вориконазола | |
| JP5021318B2 (ja) | β−シクロデキストリンを液体投薬形態に用いて多用量製剤を達成するための抗菌性防腐剤 | |
| BG100207A (bg) | Комплекси включващи таксол или таксотер или екстракт от тахus и циклодекстрини,тяхното получаване и използване | |
| JP2003063965A (ja) | 注射用シロスタゾール水性製剤 | |
| EP0477315B1 (en) | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| MXPA04011777A (es) | Composicion farmaceutica. | |
| KR960004018B1 (ko) | L-글루타민과 수용성아줄렌 복합 항궤양용 제제의 안정화 방법 | |
| AU2013203873B2 (en) | Oral formulations of cladribine | |
| HUT75935A (en) | Estramustine-pharmaceutical compositions having improved pharmaceutical properties | |
| JP2012072161A (ja) | ｒａｓ−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロデキストリンおよびエタノールの複合体 | |
| MXPA06008032A (en) | Antimicrobial preservatives to achieve multi-dose formulation using beta-cyclodextrins for liquid dosage forms |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20030425 |