BG100313A - Комплекси включващи n-морфолино-n-нитрозоаминоацетонитрил и циклодекстрин - Google Patents
Комплекси включващи n-морфолино-n-нитрозоаминоацетонитрил и циклодекстрин Download PDFInfo
- Publication number
- BG100313A BG100313A BG100313A BG10031396A BG100313A BG 100313 A BG100313 A BG 100313A BG 100313 A BG100313 A BG 100313A BG 10031396 A BG10031396 A BG 10031396A BG 100313 A BG100313 A BG 100313A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- sin
- complexes
- cyclodextrin
- pcd
- catalyst
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Новите комплекси са стабилни в твърдо състояние исе образуват от N-морфолино-N-нитрозоаминоацетонитрил (SIN-1A) и циклодекстрин или производни на циклодекстрин, в даден случай съдържащи йони като катализатор или стабилизатор. Комплексите освобождават азотен оксид при стайна температура при разтваряне във вода или водни системи. За предпочитане йоните са аниони на карбоксилни и/или неорганични киселини и/или алкални, и/или амониеви катиони. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави и набори, съдържащи тези комплекси. Наборите могат дасе използват като стандарти за отделяне на NО, като NO се освобождава в предварително определено количество и скорост при разтваряне във водна среда.Комплексите се получават чрез подлагане на 3-морфолино-сиднонимин (SIN-1) при подходящо рН на каталитично действие на йони за изместване на равновесието към образуване на SIN-1A в присъствие на циклодекстрин или негови производни, способни да се включват в комплекс. Образуваният SIN-1A незабавно сесвързва в комплекс, в даден случай съдържащ йони. Компонентите се смесват или смилат пълно или свободни от кислород водни разтвори, съдържащи тези компоненти, се лиофилизират, след което повторно се сушат под вакуум
Description
(54) КОМПЛЕКСИ ВКЛЮЧВАЩИ Ν-ΜΟΡΦΟΛΠΗΟ-ΝНИТРОЗОАМИНОАЦЕТОНИТРИЛ И ЦИКЛОДЕКСТРИН (57) Новите комплекси са стабилни в твърдо състояние и се образуват от Ν-Μορφο.ΐΗΗΟ-Νнитрозоаминоацетонитрил (SIN-1A) и циклодекстрин или производни на циклодекстрин, в даден случай съдържащи йони като кат ализатор или стабилизатор. Комплексите освобождават азотен оксид при стайна температура при разтваряне във вода или водни системи. За предпочитане йоните са аниони на карбоксилни и/или неорганични кис елини и/или алкални, и/или амониеви катиони. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави и набори, съдържащи тези комплекси. Наборите могат да се използват като стандарти за отделяне на NO, кат ο NO се освобождава в предварително определено количество и скорост при разтваряне във водна среда. Комплексите се получават чрез подлагане на 3-морфолино-сиднонимин (SIN-1) при подходящо pH на катали тично действие на йони за изместване на равновесието към образуване на SIN-1A в присъствие на циклодекстрин или негови производни, способни да се включват в комплекс. Образуваният SIN-1A незабавно се свързва в комплекс, в даден случай съдържащ йони. Компонентите се смесват или смилат пълно или свободни от кислород водни разтвори, съдържащи тези компоненти, се лиофилизират, след което повторно се е ушат под вакуум.
претенции, 0
А-478/95-РС
КОМПЛЕКСИ ВКЛЮЧВАЩИ SIN-1A И ЦИКЛОДЕКСТРИН
Област на техниката
Изобретението се отнася до физиологичноактивни средства освобождаващи азотен оксид , методи за тяхното получаване, съдържащи ги състави и методи за използването им.
По-специално, изобретението се отнася до нови комплекси включващи SIN-1 А, които са стабилни в твърдо състояние и които се образуват с циклодекстрини или с производни на циклодекстрин и които освобождават азотен оксид при стайна температура при разтваряне във вода или водни системи и които в даден случай съдържат също така йони като катализатор или стабилизатор. Изобретението се отнася също така до методи за получаване на тези комплекси, състави, които съдържат тези комплекси и методи за тяхното използване.
В описанието са използвани следните абревиатури:
SIN-1 3-морфолино-сиднонимин
SIN -1А N-морфол ино-N-нитрозоа ми но ацетонитрил
SIN -1С Цианометилен-аминоморфолин CDPSI Йонно разтворим β-циклодекстринов полимер DIMEB Хептакис-2,6-ди-О-метил-β-цикло декстрин
EDRF Получен от ендотелий релаксантен фактор ΗΡβΟϋ Хидрокси пропил-β-циклодекстрин
2,8-хидроксипропилна група за CD-единица (средно)
Molsidomin N-етоксикарбонил-З-морфолино-сиднонимин
RAMEB Произволно метилирани-pCD, « 12 метоксилни групи за CD-единица (средно)
TRIMEB Хептакис 2,3,6-три-О-метил-р-циклодекстрин.
Предшествуващо състояние на техниката
Известно е, че азотният монооксид може да съществува в редуцирана форма (NO), която е означена като азотен оксид и окислена форма (NO+), която е наречена нитрозониев йон. Азотният оксид (N0 ) се включва в редица важни биорегулаторни процеси.
Полезността на донора освобождаващ N0 зависи както от дълбочината така и от продължителността на основния понижаващ артериалното налягане ефект. Нужни са NO-донори с продължително действие, които освобождават N0 без метаболитно трансформиране на донорите, т.е., не зависят от функциите на черния дроб. Освен това, NO-донорът трябва да има липофилен характер, за да може да противодествува на клетъчните мембрани също да усилват своето действие в определените органи, тъкани. Следователно, обикновени неорганични съединения не са напълно достатъчни за тази цел.
Приготвянето на продукта може да стане по три различни начина:
а) NO-донорното пролекарство съдържа -NO-група, която се освобождава или директно чрез метаболитни процеси или след отстраняване на защитната група посредством ензимна хидролиза. Тези процеси са свързани до голяма степен с черния дроб (напр. Molsidomine).
При пролекарствата от типа сиднонимин (напр.
Melsidomine) се разчита на това черният дроб да спомогне за ··· · · · · · ···· ·· · » ······ · • · · · ·· ··· · · ·· отстраняване на защитната епоксикарбонилна група от молекулата, като се получава първо SIN-1 и след това (при втори, зависещ от pH процес катализиран от ОН' йони) много нестабилният SIN-1A , който независимо от pH се разпада спонтанно като се отделя N0.
б) Получаване на присъединителни съединения или комплекси на азотен оксид с различни нуклеофилни съединения.
Обикновено синтезата на комплекси на вторичен амин с
N0 е както следва: Вторичният амин, напр. безводен диетиламин се разтваря в безводен етер, отстранява се кислородът от системата като се използва баня ацетон - сух лед и се барботира сух N0 през етерния разтвор при -78°С в продължение на 3 часа, за предпочитане при високо налягане 100.6,895 kN/m2 (100 psi).
Полуживота на известния диетиламин-азотен оксид, присъединителния продукт Et2-N-NH-(ONa)-N=O (DEANO), възлиза на около 2 минути, докато полуживота на присъединителния продукт с азотен оксид, полиаминспермин (SPNO), е 39 минути.
в) Продуктът се стабилизира с формиране на комплекси включващи циклодекстрин като NO се освобождава спонтанно при физиологични условия. Известните циклодекстринови комплексни пролекарства са стабилни в твърдо състояние.
Известно е, че SIN-1 е стабилно съединение в твърдо състояние, обаче неговата тавтомерна форма с отворена верига SIN-1A е извънредно нестабилна. Много е трудно да се изолира жълтият кристален продукт в чиста форма, а той може да се съхранява само при -80°С под азот. SIN-1A формата в твърдо състояние освобождава бързо един мол N0 чрез фотолиза, а във водни разтвори дори на тъмно тя се превръща в цианометиленамино-морфолин (SIN-1С).
Така SIN-1 се счита за пролекарство, a SIN-1C като ··· ♦ · · ** ···· · · * *· * • · · · · · · · · ’·* • · · · ·* ···· · · ·· ··· ·· ··
- 4 биологично неактивен разпаден продукт. Равновесието между стабилната SIN-1 и активната SIN-1A форма (която е истинското лекарство) зависи от външни фактори (pH, температура). Обаче, поради извънредната нестабилност на SIN-1A - по-специално към кислород - това практически е междинно съединение с кратък живот в процеса на разпадането на SIN-1.
Понастоящем SIN-1 се търгува само за интравенозно прилагане в прахообразни ампули, които се разтварят преди инжектиране. Оралното прилагане на пролекарството SIN-1 е нефективно, защото хидролитичният етап, който е необходим за формирането на SIN-1A формата отделяща N0, не може да се осъществи при условия на кисело pH и преди абсорбция бързо и пълно се разпада на SIN-1C при по-високите pH стойности на стомашночревния тракт.
Публикувано е също така, че SIN-1 може да се стабилизира чрез CD комплексообразуване , а равновесието SIN-1 > SIN-1A -> SIN-1C може да се измества чрез комплексообразуване с помощта на производни на циклодекстрина (РСТ публикация W0 91/14681). Установено е, че комплексообразуването с някои CD производни инхибира образуването на SIN-1C . Така могат да се получат стабилни комплекси на SIN-1/CDPSI вклучително тези съдържащи увеличено количество SIN-1A (показващи биологична активност базираща се на отделяне на NO в по-висока степен), посредством краткотрайно нагряване на SIN/CDPSI комплексния продукт получен чрез лиофилизация. Подобно, SIN-1/DIMEB комплексът също е изследван. Тези CD производни са предложени за употреба в лекарствени средства.
В цитата са описани SIN-1/CD комплекси или смес
SIN-1/лактоза с 4,5% (w/w) SIN-1 съдържание, като съдържанието на SIN-1A в получения продукт е както следва:
в CDPSI комплекса 1,27% в pCD комплекса в DIMEB комплекса в HPBCD комплекса
0,08%
0,06%
0,1 15%
0,00% в смес с лактоза
Практически пълно превръщане на SIN-1 до SIN-1A не е описано да се осъществява дори когато комплексообразуването се осъществява с CDPSI, което е описано като най-ефективното комплексообразуващо средство за тази цел.
Освен това: CDPSI и DIMEB все още не са одобрени за използване в лекарствени средства. Така получаването на стабилна, търговска форма на чист SIN-1A е нерешен проблем.
Тъй като SIN-1 може да се прилага само интравенозно, неговото пролекарство Molsidomin се използва за орално лечение на сърдечна недостатъчност: Molsidomin се хидролизира ензимно в черния дроб до SIN-1.
Основна цел на изобретението е да се стабилизира NOдонорът SIN-1A, така че да се осигури влагането му във форми, които могат да се прилагат както орално, така и парентерално, безвредността на които е подкрепена с пълна токсикологична документация (дори интравенозно). Понастоящем два вида циклодекстрини изпълняват това основно изискване: raMaCD и HPpCD.
Макар че SIN-1A стабилизиращия ефект на CDPSI и DIMEB във водни разтвори е известен, не следва, обаче, че нейонният raMaCD е ефективен в това отношение, по-специално поради поголемия диаметър на празнините .Отличният стабилизиращ ефект на CDPSI се приписва на неговата полимерна структура, т.е. на • · • · • · ···· · · · * · * • 4 · · · · ♦ · ·*- * ·····* , · ···· eg ·· ··· ·· ·· съвместното действие на различни циклодекстринови пръстени свързани в етеричната област.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение са нови комплекси включващи SIN-1A, които са стабилни в твърдо състояние, образувани от SIN-1A и циклодекстрини или производни на циклодекстрин и отделящи азотен оксид при стайна температура при разтваряне във вода или водни системи и в даден случай съдържащи йон като катализатор или стабилизатор.
Съгласно предпочитано изпълнение комплексите съдържат физиологичноприемлив анион като катализатор или стабилизатор, напр. анион на карбоксилна киселина, като ацетат, формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като фосфат, фосфит, борат, карбонат, хидрокарбонат, сулфат и/или сулфит. Намерено е, че ацетатът е отличен анион за целта. Анионите могат да присъстват като соли, а съответните катиони могат да бъдат за предпочитане амониеви или алкални йони, но могат да се използват и други катиони.
Като циклодекстринов компонент комплексите съдържат BCD, гамаСО или aCD по-специално за използване в лекарствени средства. Те могат да съдържат също така производни на циклодекстрина напр. хидроксипропилирани или метилирани циклодекстрини като HP₽CD, DIMEB, RAMEB, TRIMEB или CDPSI.
Друга особеност на изобретението са биологичноактивни състави съдържащи като активен компонент нови комплекси SIN-1A /циклодекстрин, заедно със спомагателни средства и добавки улесняващи тяхната употреба. Тези състави включват, но не само, фармацевтични състави съдържат като активен компонент комплекси включващи SIN-1A, в даден случай със спомагателни средства и добавки използвани при лекарствените средства за орална, парентерална или друга медицинска употреба. За предпочитане формите за приложение са прахове за директно разтваряне преди лекарствената терапия. Така парентералните форми за прилагане са за предпочитане прахове, които се разтварят преди инжектирането им.
Предпочитани фармацевтични състави са тези, съдържащи като активен компонент комплекси включващи SIN-1A, които са стабилни в твърдо състояние и които се образуват с pCD, raMaCD и aCD и съдържат физиологичноприемлив анион като катализатор или стабилизатор, напр. аниони на карбоксилна киселина като ацетат, формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като фосфат, фосфит, борат, карбонат, хидрокарбонат, сулфат и/или сулфит. Анионите в даден случай могат да бъдат под форма на соли, напр. амониева или алкална соли. Предпочитана сол за целта е амониевият ацетат.
Друг предмет на изобретението са набори, които се използват като стандарти за NO-освобождаване за отделяне на N0 в предварително определено количество и скорост на разтваряне във водна среда съдържаща като активен компонент комплекси включващи SIN-1A съгласно настоящото изобретение.
Това е възможно, тъй като настоящото изобретение се отнася до получаване и стабилизиране на извънредно лабилен SIN-1 А, който когато се освобождава от циклодекстриновите празнини - дори след обикновено разтваряне в дестилирана вода незабавно се отделя NO в предварително определено количество и скорост, без да са необходими други ензим или реагент.
Настоящото изобретение се отнася до методи за получаване на нови комплекси включващи SIN-1 А, които • · • · • · · ·
са стабилни в твърдо състояние и които се образуват с циклодекстрин или с производни на циклодекстрина при подлагане при подходящо pH на SIN-1 на каталитично въздействие на йони за изместване равновесието към образуване на SIN-1A в присъствие на циклодекстрини или производни на циклодекстрина, способни да образуват включващи ги комплекси, при което образуваният SIN-1A незабавно се свързва в комплекс и се стабилиза като се получава комплекс включващ SIN-1А / циклодекстрин. Методът включва изолиране в твърдо състояние на получените SIN-1A/CD комплекси, в даден случай съдържащи йони. Йоните могат да присъстват под форма на техни соли.
Предпочитан метод съгласно настоящото изобретение е взаимодействието на SIN-1 и циклодекстрин или производно на циклодекстрин в твърдо състояние в присъствие на йон, за предпочитане под форма на негова сол като катализатор чрез старателно смесване или смилане на компонентите. Друг начин съгласно изобретението е лиофилизация на водни, свободни от кислород разтвори съдържащи компонентите, за предпочитане последвано от второ сушене под вакуум.
За предпочитане се използват амониеви или алкални соли, които образуват с карбоксилни киселини аниони като ацетат, формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като борат, карбонат, хидрокарбонат, фосфат, фосфит, сулфат и/или сулфит като катализатор на процеса. Използваните соли могат да съдържат леснолетливи аниони или катиони, които се елиминират частично или напълно по време на процеса като амониеви или карбонатни йони.
При извършване на горното е за предпочитане реакцията да се провежда при pH стойност между 6 и 10 и - когато се ······ · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··
- 9 използва вода като реакционна среда - като се прилага второ сушене при 40 до 100°С, за предпочитане 50-70°С.
Както се вижда от тестовете за NO-освобождаване, комплексите SIN-1А/циклодекстрин незабавно продуцират азотен оксид след разтваряне на твърдите комплекси във водни системи. Така един начин да се получи комплекс SIN-1А/циклодекстрин с определен състав (с най-ниско съдържание на SIN-1C) се състои в в тавтомеризация на SIN-1 и едновременно комплексообразуване на образувания SIN-1A в твърдо състояние.
Ситуацията е подобна, когато получаването на комплекса става чрез лиофилизация. В този случай етапът на второ сушене (следващо лиофилизацията) може да осигури условията за образуването на каталитичния комплекс в твърдо състояние.
Друг предмет на изобретението се отнася до методи за третиране на живи клетки с азотен оксид. То се включва, но не се ограничава само до лечението на симптоми у човека или животни зависещи от азотен оксид като стенокардия и исхемична болест на сърцето, физиологичен контрол на кръвното налягане, агрегиране на тромбоцити, медиация на релаксацията на перисталтиката, болезнена ерекция и други. Това се осъществява за предпочитане като лекарството се дава на пациенти нуждаещи се от такова лечение чрез орално или парентерално прилагане на ефективно количество от новия комплекс включващ SIN-1A, който е стабилен в твърдо състояние и който се образува с циклодекстрин или производни на циклодекстрин и който съдържа най-малко един йон като катализатор или стабилизатор и който при разтваряне във вода или водни системи при стайна температура освобождава азотен оксид.
Предпочитаното изпълнение се отнася до прилагане на комплекси на SIN-1А образувани с pCD, гамаСО или aCD и
• · • · · · • · · · · • · · съдържащи в даден случай под формата на техни амониеви или алкални соли на карбоксилни киселини аниони като ацетат, формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като фосфат, фосфит, борат, карбонат, хидрокарбонат, сулфат и/или сулфит.
Изобретението се отнася до метод за лечение на зависещи от азотен оксид симптоми у човека или животни, чрез лечение на пациента с продукта от количественото превръщане на SIN-1 в SINTA, което превръщане е катализирано с йони и стабилизирано с циклодекстрин твърдо състояние, осъществено в присъствие на циклодекстрин или производно на циклодекстрина способни незабавно да образува включващи ги комплекси.
Главните предимства на SIN-1A/CD комплексите в сравнение с SIN-1 или други NO-донори известни досега са следните:
- сабилност за дълго време,
- бързина на действие,
- увеличен полуживот,
- независимост от черния дроб,
- независимост от pH,
- евентуално по-висока способност да се достигне обектът (тъканта).
Когато има такъв стабилен състав, може да се открие нов етап в лечението с азотен оксид, което е наречено от някои автори ’’неочаквано нова суперзвезда на биохимията (Chem.Ing.News, Dec.1993, ρ. 26-38).
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери помагат за илюстриране на изобретението, без да го ограничават.
• · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · ··· · · · • · · · · · •··· ·· ·· ···
- 1 1 I. Химически примери
Пример 1.1.
Получаване на SIN -1 A/raMaCD комплекс g raMaCD и 0,8 g амониев ацетат се разтварят в 25 ml дестилирана вода с помощта на ултразвук. От разтвора се отделя кислородът чрез барботиране на газ хелий, след което се разтварят 200 mg субстанция SIN-1. Разтворът се лиофилизира незабавно, за да се изолира твърдият комплекс. Прилага се повторно сушене при 40-50°С в продължение на 2 часа, за да се отстрани водата от комплекса практически напълно. Както разтворът, така и субстанцията се пазят от светлината.
Комплексът е светложълт прах. Добив 2,6 ± 0,1 д.
Загуба при сушене по-малко от 1%.
HPLC анализ: SIN-1 съдържание : не се открива
SIN-1A съдържание: 11,7 ± 0,2% SIN-1C съдържание: 0,36 ± 0,1%
Във всички примери от описанието на настоящото изобретение се използват следните методи за едновременно определяне на SIN-1, SIN-1A и SIN-1C чрез HPLC:
Колона: Ултрасфера I.P. аналитична колона (BeckmanAstec) 4,6 ± 250 mm, големина на частиците 5 gm.
Подвижна фаза: 0,01 М фосфатен буфер рН=6,0 800 ml
Тетрахидрофуран 200 ml
Натриев-1-додекансулфонат 0,405 g/dm3 Йонна сила: 0,05 gion/dm3 (корекция с натриев сулфат) Скорост на изтичане: 1 ml/min ,р = 190.105 N/m? (190 bar). Големина на пробата 20 μΙ.
Дължина на вълната при откриване:
-230 пш BW: 6 (цит. 350 nm BW: 80) за SIN-1A и SIN-1C
между 0-8 минути
-292 nm BW: 6 (цит. 400nm bW: 80) за SIN-1 след 8 минути
| Време на задържане: SIN-1 | 9,6 min |
| SIN-1C | 4,5 min |
| SIN-1A | 4,8 min |
Калибрирането се осъществява с прясноприготвени разтвори на SIN-1 и SIN-1С, SIN-1A съдържанието се изразява в SIN-1С еквивалент.
ПРИМЕР I.2.
Получаване на δΙΝ-ΙΑ/βΟϋ комплекс g pCD (съдържание на вода 14%) и 7 g амониев ацетат се разтварят в 1000 ml дестилирана вода с помощта на ултразвук. От разтвора се отделя кислородът чрез барботиране на газ хелий, след което се разтварят 3 g субстанция SIN-1 . Твърдият комплекс се изолира чрез незабавно лиофилизиране и съдържащата се вода се отстранява при 40-50°С. Както разтворът така и субстанцията се защитават от светлина. Комплексът е жълтеникав много лек прах. Добив 20 ± 1 д. Загуба при сушене < 1%.
HPLC анализ: SIN-1 съдържание: не се открива
SIN-1A съдържание: 12 ± 1%
SIN-1C съдържание: 0,30 ± 0,2 %.
ПРИМЕР I.3.
Получаване на SIN-1A/HPBCD комплекс g HPBCD (DS = 2,8) и 0,8 g амониев ацетат се разтварят в 25 ml дестилирана вода с помощта на ултразвук. От разтвора се отделя кислородът чрез барботиране на газ хелий, след което се разтварят 200 mg субстанция SIN-1 . Твърдият комплекс се изолира ·· ·· ·· · ·· ··· · · · · ··· ···· · · · · ···· • · ··· · · · ···· · ······ ··· ···· ..... ·· ·· чрез незабавно лиофилизиране и съдържащата се вода се отстранява при 40-50°С. Както разтворът така и субстанцията се защитават от светлина. Получава се 2,8 ± 0,1 g SIN-1A/HPBCD комплекс като светложълт прах. Загуба при сушене < 1%.
HPLC анализ: SIN-1· съдържание: не се открива
SIN-1A съдържание: 11,6 ± 0,2% SIN-1C съдържание: 0,36 ± 0,1 %.
ПРИМЕР I.4.
Получаване на SIN-1A/RAMEB комплекс g RAMEB (DS = 1,8) и 0,8 g амониев ацетат се разтварят в 25 ml дестилирана вода с помощта на ултразвук. От разтвора се отделя кислородът чрез барботиране на газ хелий, след което се разтварят 200 mg субстанция SIN-1. Разтворът се лиофилизира и изолираният твърд комплекс се суши при 40-50°С в продължение на 2 часа. Както разтворът така и субстанцията се защитават от светлина. Получава се 2,8 ± 0,1 g RAMEB комплекс като светложълт прах. Загуба при сушене < 1%.
HPLC анализ: SIN-1 съдържание: не се открива
SIN-1A съдържание: 12,0 ± 0,2% SIN-1C съдържание; 0,6 ± 0,1 %.
ПРИМЕР I.5.
Получаване на SIN-IA/pCD комплекс във фосфатен бефурен разтвор g pCD (съдържание на вода 14%) се разтваряв 55 ml pH
- 8,0 фосфатен буферен разтвор съгласно USP XXII с помощта на ултразвук. От разтвора се отделя кислородът чрез барботиране на газ хелий, след което се разтварят 100 mg субстанция SIN-1 Разтворът незабавно се лиофилизира. Както разтвърт така и субстанцията се защитават от светлина. Получава се 1 ± 0,1 g ·· ·· ·· ··· ·· • · · ······· • ··· · · · · ···· • · · · · · · · ···· · • · · ··· ··· ··_·· -|вд _..... ····
SIN-IA/pCD като жълтеникаво оцветен много лек прах. Загуба при сушене < 1 %.
HPLC анализ: SIN-1 съдържание: не се открива
SIN-1A съдържание: 8,3 %
SIN-1C съдържание: 0,24 %.
ПРИМЕР 1.6.
g pCD (съдържание на вода 14%), 100 mg SIN-1 хидрохлорид и 100 mg амониев ацетат се смесват старателно в хаван в продължение на 15 минути.След като се трие кратко време, сместа става видимо жълта. След два дни съхранение в затворен контейнер защитен от светлина, HPLC анализът съгласно пример 1.1. дава следните резултати:
SIN-1 съдържание: не се открива
SIN-1A съдържание: 7,9± 0,2%
SIN-1С съдържание: 0,41 ± 0,1 %.
ПРИМЕР I.7.
Като се използва методът от пример I.6., но като се използват 50 mg амониев ацетат видимото образуване на SIN-1A (жълтооцветен) е по-бавно, необходими са няколко часа.
HPLC анализът на SIN-1A/pCD след 2 часа съхранение:
SIN-1 0,5 ± 0,1%
SIN-1A 6,9± 0,2%
SIN-1C 0,6 ± 0,1 %.
ПРИМЕР I.8.
Като се следва процедурата както е описана в пример I.6., но като се използват 300 mg амониев ацетат жълтото оцветяване на сместа се появява практически след смесване на компонентите.
HPLC анализът на pCD комплекса няколко дни след получаване:
| ·· ·· ·· · ·· ·· ··· ···· ··· ···· · · · · ···· ·· · ♦ · · · · ···· · ······ ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·· - 15 - | |
| SIN-1 | не се открива |
| SIN-1A | 6,9± 0,2% |
| SIN-1C | 0,5± 0,1 %. |
ПРИМЕР 1.9
| 1 g pCD | (съдържание на вода 14%), 100 mg SIN-1 |
хидрохлорид и 100 mg амониев ацетат.ЗН2О се смесват старателно в хаван в продължение на 15 минути, след което сместа се нагрява при 70°С в продължение на 1 час.
HPLC анализ на топлиннообработената проба:
SIN-1 съдържание: не се открива
SIN-1A съдържание: 7,1 ± 0,2%
SIN-1C съдържание: 0,8 ± 0,1 %.
II. Сравнителни примери
ПРИМЕР 11.1
Опитно получаване на SlN-IA/pCD с оцетна киселина
Получаването се извършва както в пример I.2., но вместо във вода и амониев ацетат pCD се разтваря в 0,1 mol разтвор на оцетна киселина.
| HPLC анализ на продукта: SIN-1 | 8,4% |
| SIN-1A | 0,28% |
| SIN-1C | не се открива |
Така твърд SIN-1A/PCD комплекс не се изолира.
ПРИМЕР II.2.
Опитно получаване на SIN-IA/pCD с натриев хидроксид
Комплексообразуването се извършва както е описано в пример I.5., но вместо да се изпозва амониев ацетат, pCD се разтваря в 55 ml воден натриев хидроксид с pH 8,4.
HPLC анализ на получения твърд продукт:
SIN-1
10,5%
SIN -1 A
0,40%
SIN-1C не се открива
Не се изолира никакъв SIN-1A/PCD комплекс.
III. Аналитични и биологични примери
ПРИМЕР III. 1.
Ефективността на превръщането и стабилността на SIN-1A комплексите е илюстрирана в таблица 1. Пробите се съхраняват при стайна температура в продължение на 11 месеца в стъклени контейнери под азотна атмосфера, защитени от светлината. Съдържанието на SIN-1A е дадено в SIN-1C еквивалент.
Таблица 1
| SIN-1 съдърж. в % | SIN-1A съдърж. в % | SIN-1C съдърж. в % | ||||
| след | след | след | след | след | след | |
| получа- съхраня- | получа- съхраня- | получа- | съхраня- | |||
| ване | ване 11 | ване | ване 11 | ване | ване 1 1 | |
| месеца | месеца | месеца | ||||
| SIN-1/aCD | 3,59 | 2,46 | 0,68 | |||
| SIN-1/pCD | 0 | 0 | 10,66 | 9,59 | 0,68 | 0,50 |
| SIN-1/yCD | 0 | 0 | 1 1,71 | 7,23 | 0,32 | 0,49 |
| SIN-1/ | 0,03 | 0 | 1 1,61 | 7,53 | 0,36 | 0,39 |
| HPBCD | ||||||
| SIN-1/ | 0 | 0 | 12,1 1 | 9,43 | 0,68 | 0,87 |
RAMEB • · · • · • · • · ·· · · · · ··· ··· ······ ···· ·· ·· · • · · · · · · · · · · ······ · ···· ·· · · · · · ··
-17 ПРИМЕР III.2.
Проба SIN-1A/pCD съдържа веднага след получаване
11,47% SIN-1A. След престояване при стъйна температура 12 месеца тя съдържа 8,36% SIN-1 А, а след 23 месеца тя съдържа 6,59% SIN-1A. Съдържанието на SIN-1C е 0,181 1,31 и 1,57% съответно.
Комплексът съдържа приблизително 5-8% включена вода, свързана главно към циклодекстриновите празнини.
ПРИМЕР III.3.
Ефектът на повишаване на стабилността от горещо обработване (второ сушене) след лиофилизиране е илюстриран на таблица 2.
Таблица 2
| SIN-1/pCD | SIN-1 съдърж. в % | SIN-1A съдърж. в % | SIN-1C съдърж. в % | |||
| след | след | след | след | след | след | |
| получа- | съхраня- | получа- | съхраня- | получа- | съхраня- | |
| ване | ване 11 | ване | ване 11 | ване | ване 11 | |
| месеца | месеца | месеца | ||||
| SIN-1/pCD | 0 | 0 | 12,7 | 10,89 | 0,40 | 0,79 |
| SIN-1/pCD | 0 | 0 | 12,7 | 12,50 | 0,40 | 0,56 |
| горещо | ||||||
| обработен |
| SIN-1/pCD | SIN-1 съдърж. в % | SIN-1A съдърж. в % | SIN-1С съдърж. в % | |||
| след | след | след | след | след | след | |
| получа- съхраня- | получа- | съхраня- | получа- | съхраня- | ||
| ване | ване 11 | ване | ване 11 | ване | ване 11 | |
| месеца | месеца | месеца | ||||
| SIN-1/pCD | 0,04 | 0 | 14,81 | 7,41 | 0,29 | 1,75 |
| SIN-1/pCD | 0,04 | 0 | 14,81 | 12,41 | 0,29 | 1,15 |
| горещо | ||||||
| обработен |
ПРИМЕР III.4.
Скорост и степен на освобождаването на N0 от
SIN-1A/PCD комплекс
Освобождаването на N0 в SIN-1A/CD разтвори се изследва чрез химични и биологични методи.
250 mg от комплекса (съответствуващо на приблизително mg SIN-1A) се разтваря в 100 ml дестилирана вода. Веднага след разтварянето, освобождаването на NO се открива индиректно, чрез едновременното измерване намалението на съдържанието на SIN-1А и образуването на SIN-1C метаболит, посредством HPLC като функция от времето. Измерването се повтаря през различни интервали от време, като се пази от светлина.
Таблица 3 илюстрира кинетиката на разграждането на SIN-1A в дестилирана вода при стайна температура в присъствие на pCD, гама CD и HPBCD.
| • · · · • · · • · · · • · · « • · · * · · - 19 Таблица | • · · • · · · • · · • · · · • · · · · 3 | • · · · • · · • · · · · • · · · · • · · • · · · | ||||
| Време | ||||||
| min. | pCD комплекс | yCD комплекс | HPBCD | комплекс | ||
| SIN-1А | SIN-1C | SIN-1А | SIN-1C | SIN-1A | SIN-1 | |
| gg/ml | цд/т1 | gg/ml | pg/ml | цд/ml | цд/ml | |
| 0 | 213 | 13 | 270 | 7 | 240 | 8 |
| 20 | 152 | 39 | - | - | - | - |
| 40 | 1 16 | 53 | - | - | - | - |
| 50 | 104 | 59 | 165 | 46 | 135 | 52 |
| 70 | 86 | 65 | - | - | - | - |
| 100 | 55 | 75 | 140 | 58 | 92 | 70 |
| 130 | 40 | 86 | - | - | 80 | 140 |
| 180 | 19 | 95 | 95 | 75 | - | - |
| Измерен | ите Т1/2 | полуживот) | на комплексите изчислени от | |||
| намаляване съдържанието | на SIN-1А | са 53 min | за pCD , | 24 min за |
yCD и 70 min за HPBCD.
ПРИМЕР III.5.
Освобождаването на NO в много разредени разтвори на
SIN-IA/pCD (100 gg/ml комплекс SIN-1A/PCD съответстват на 10 gg/ml SIN-1A) се открива посредством УВ спектроскопия като се измерва образуването на SIN-1C метаболит като функция от времето. Преминаването SIN-1A -> SIN-1C се съпровожда от много характерна промяна в УВ спектъра, като SIN-1A има УВ максимум при 230±1 nm и не показва абсорбция при Хтак 277±1 пт за SIN-1C.
mg от комплекса SIN-1A/PCD (съответстващи на • ·
приблизително 1 mg SIN-1A) се разтварят в 100 ml дестилирана вода. УВ спектърът на разтвора се регистрира между 200-350 nm без разреждане незабавно след разтваряне и регистрирането се повтаря в различни интервали от време, при защита от светлина. Образуваното количество SIN-1C се изчислява от стойността на абсорбцията при 277±1 nm като се използва калибровъчна крива приготвена с SIN-1C стандарт. Концентрацията на SIN-1A е помалко от 0,7 gg/ml веднага след разтваряне и около 7,8 gg/ml след 270 минути. Очевидно се е отделило еквивалентно количество NO. Полуживота на комплекса е 90-100 минути.
Фигура 1 илюстрира как УВ спектърът се променя като функция от времето: Показан е УВ спектърът на SIN-1A/pCD комплекса в интервал от време 10 минути до 160 минути след разтваряне на 10 mg комплекс в 100 ml дестилирана вода . Абсорбцията е отбелязана спрямо дължина на вълната.
ПРИМЕР III.6.
Образуванетоо на N0 се определя директно като се използва специфичен порфиринов микросензорен детектор. По метода (Nature, vol. 358, p.675, 1992) е възможно да се контролира освобождаването на N0 до 10 20 mol, в отделна клетка в биологични микросистеми в амперметричен или волтметричен режим на работа.
При pH = 7,4 фосфатен буфер при 37°С, 1mM SIN-1A/pCD освобождава N0 със скорост 2,37 μΜ/min през първите 5 минути и със скорост от 0,17 μΜ/min между 10-та и 30-та минута. Като се разтвори 0,1 тМ от субстанцията съответните стойности са 0,42 μΜ и 0,07 μΜ респективно.
ПРИМЕР III.7.
Инхибиране на тромбоцитни агрегати посредством SIN-IA/pCD комплекс:
··· ···· ··· ···· · · · · ···· ·· ··· · · · · · · · · ······ ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··
- 21 Азотен оксид се идентифицира като естествена носеща молекула при инхибиране на агрегирането на тромбоцити чрез гуанилат-циклаза/циклична GMP система (Blood, 57, р.946, 1981). Изледвани са съгласно изобретението биологичните ефекти на SIN-1 и SIN-1A/pCD комплекс чрез сравняване на техния инхибиращ ефект върху тромбоцитни агрегати. Тромбоцитните агрегати се изследват при заешка и човешка обогатена с тромбоцити плазма (J. Cardiovasc. Pharmacol. 14 suppl. 11, ρ. 120, 1989). Във всяка група обогатена с тромбоцити заешка плазма се регистрират криви на отговор от 8 дози с тромбоксанов миметик U-46619 (0,25-4,0 μΜ) в присъствие на 0, 10'7, 10'6 или 10’5 mol SIN-1A/pCD комплекс. Кривите на отговора на дозата се изпълняват в случайна последователност. След това се използва фиксирана концентрация на U-46619 (4μΜ), за да се направят инхибиторните криви на цялата концентрация SIN-1 и SIN-1/pCD. U-46619 причинява свързаното с концентрацията агрериране. Инхибиране ефекта на агрегиране на SIN-1A/pCD комплекса при идентична моларна концентрация във всички случаи е значително по-високо от това на SIN-1. Стойността на pD2 (отрицателният логаритъм на концентрацията причиняваща 50% инхибиране) е 5,57 ± 0,11 (п=7) за SIN-1 и 6,36 ± 0,07 (п = 7) за SIN-1A/pCD комплекса, отчитайки, че комплексът е около 6 пъти по-силен от SIN-1 в този тест.
В някои подобни експерименти SIN-1A/PCD комплексът е намерено, че е 10 пъти по-силен от SIN-1.
ПРИМЕР III.8.
Експерименталните опити описани в пример III.7. се повтарят като се използва човешка обогатена с цитратни тромбоцити плазма с SIN-1, прясно приготвен SIN-1A/pCD комплекс (съдържание на SIN-1 14,8%) и с SIN-1A/PCD комплекс, стоял при стайна температура в продължение на 23 месеца (първоначалното съдържание на SIN-1 е 11,47%, след 23 месеца е 6,59%). Таблица 4 илюстрира резултатите като са показани отрицателните логаритми на концентрацията (pD2) на SIN-1 и SIN-1A/pCD комплекса причиняващи 50% инхибиране на U-46610 агрегирането на обогатена на тромбоцити човешка плазма.
Амплитудата и наклонът на кривата се изменят. Разликата в pD2 стойностите показва, че прясно приготвен SIN-1A/pCD е около 8 пъти по-силен от SIN-1. Комплексът съхраняван в продължение на 23 месеца е 3 пъти по-малко активен отколкото прясно приготвения комплекса, но три пъти по-силен от SIN-1.
Таблица 4
| Субстанция | агрегира | н е | |
| η | амплитуда | наклон | |
| SIN-1 | 10 | 4,8±0,05 | 4,85±0,13 |
| SIN-1A/pCD прясно при- готвен (съдрж.на SIN-1 14,81%) | 10 | 5,54±0,10 | 5,85±0,1 1 |
| SIN-1A/PCD (съхраняван 23 месеца, съдрж.на SIN-16,59%) | 3 | 5,80±0,16 | 5,42±0,06 |
Резултатите от ин виво опитите показват, че SIN-IA/pCD комплексите описани тук са полезни инхибитори на тромбоцитното агрегиране ин виво.
Както се вижда от стойностите на полуживота, SIN-1/ циклодекстрин комплексите са способни да отделят • · · • · • · · · • ·
непрекъснато азотен оксид при почти постоянна скорост за подълго време след прилагане.
ПРИМЕР III.9.
Търговскидостъпният SIN-1 (CORVASAL) се сравнява с SIN-1A/pCD комплекса върху сънна артерия на зайци. Сънната артерия на анестезирани с нембутал зайци се освобождава чрез дисекция, 3 mm дълъг пръстен се имобилизира със скоба и се поставя в органовата среда. Концентрирането се извършва с фенилефрин ЗхЮ'7 М три пъти със следващо промиване. Кривите на отговора на дозата се регистрират за ЗхЮ'9 до ЗхЮ’5 М COVARSAL (спрямо SIN-1 съдържанието) и за ЗхЮ'9 до 3x10 s mol
SIN-IA/pCD (спрямо съдържанието на SIN-1).
Фигура 2 посочва концентрацията спрямо кривата на концентрацията на лекарственото средство. Както се вижда, pCD, комплексообразуван с лекарственото средство SIN-1А е около 6 пъти по-ефективен от свободния SIN-1. Отбелязаните точки показват усреднени 6 измервания.
Claims (16)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Комплекси включващи SIN-1 А, които са стабилни в твърдо състояние и се образуват от SIN-1A и циклодекстрини или производни на циклодекстрин и освобождават азотен оксид при стайна температура при разтваряне във вода или водни системи и в даден случай съдържат също така йони като катализатор или стабилизатор.
- 2. Комплекси включващи SIN-1A, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че съдържат физиологичноприемлив йон като катализатор или стабилизатор.
- 3. Комплекси включващи SIN-1 А, съгласно някоя от претенции 1 и 2, характеризиращи се с това, че съдържат като йони аниони на карбоксилни киселини като ацетат, формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като фосфат, фосфит, борат, карбонат, хидрокарбонат, сулфат, сулфит и/или катиони като алкален и/или амониев.
- 4. Комплекси включващи SIN-1A, съгласно някоя от претенции 1 до 3, характеризиращи се с това, че съдържат като циклодекстрини pCD , raMaCD или aCD.
- 5. Комплекси включващи SIN-1A, съгласно някоя от претенции 1 до 3, характеризиращи се с това, че съдържат циклодекстринови производни хидроксипропилирани или метилирани циклодекстрини като HPpCD, DIMEB, RAMEB, TRIMEB.
- 6. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат като активен компонент комплекси включващи SIN-1А съгласно някоя от претенции 1 до 5, в даден случай с обичайните помощни средства и добавки използвани във фармацевтичните • · ·· ·· · ·· ·· ··· ···· · · · ···· · · · · · · · · • · ··· · · · · · · · · ······ · · · ···_· у _ .........средства за орална, парентерална или друга медицинска употреба, при което формите за прилагане са за предпочитане прахове, които се разтварят директно преди лечение със средството.
- 7. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат като активен компонент комплекси включващи SIN-1A, които са стабилни в твърдо състояние и се образуват с pCD, raMaCD или aCD и съдържащи в даден случай физиологично приемлив анион като катализатор или стабилизатор като изброените в претенция 3, в даден случай под формата на техни амониеви или алкални соли, за предпочитане ацетат.
- 8. Набори за използване като стандарти за NO-отделяне, характеризиращи се с това, че N0 се освобождава в предварително определено количество и скорост при разтваряне във водна среда съдържаща като активен компонент комплекси включващи SIN-1A съгласно някоя от претенции 1 до 5.
- 9. Метод за получаване на комплекси включващи SIN-1 А, които са стабилни в твърдо състояние и които се образуват с циклодекстрини или с производни на циклодекстрин, характеризиращ се с това, че SIN-1 се подлага при подходящо pH на каталитичното действие на йони за изместване на равновесието към образуване на SIN-1А в присъствие на циклодекстрини или производни на циклодекстрин способни да формират комплекси, при което образуваният SIN-1A незабавно се свързва в комплекс и се стабилизира чрез образуване на комплекси включващи SIN-1 А/ циклодекстрин и изолиране в твърдо състояние на получените комплекси включващи SIN-1A/CD, в даден случай съдържащи йони в даден случай под форма на техни соли.
- 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че SIN-1 и циклодекстрин или производно на циклодекстрин • · ·· · · · · · ·· • · · ···· ··· ···· · · · · ···· ·· · · · · · · ···· · ······ ··· ······ ·· ··· ·· ··- 3 взаимодействат в твърдо състояние в присъствие на йон в даден случай под формата на негова сол като катализатор чрез пълно смесване или смилане на компонентите заедно или чрез лиофилизиране на воден, свободен от кислород разтвор съдържащ компонентите, последвано за предпочитане от повторно сушене под вакуум.
- 11. Метод съгласно някоя от претенции 9 до 10, характеризиращ се с това, че като катализатори или стабилизатори се използват амониеви или алкални соли образувани с аниони на карбоксилни киселини като ацетат, формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като борат, карбонат, хидрокарбонат, фосфат, фосфит, сулфат и/или сулфит.
- 1 2. Метод съгласно някоои от претенции 9 до 11, характеризиращ се с това, че взаимодействието се провежда при pH стойност между 6 и 10, а когато се използва вода като реакционна среда се прилага повторно сушене при 40 до 100°С, за предпочитане 50 до 70°С.
- 13. Метод за лечение с азотен оксид на живи клетки като зависещи от азотен оксид симптоми у човек или животни като стенокардия и исхемична болест на сърцето, физиологичен контрол на кръвното налягане, агрегиране на тромбоцити, медиация на релаксацията на перисталтиката, болезнена ерекция и други, характеризиращ се с това, че на пациенти нуждаещи се от такова лечение, орално или парентерално се прилага ефективно количество от комплекс включващ SIN-1A, който е стабилен в твърдо състояние и който се образува с циклодекстрин или производни на циклодекстрина и който в даден случай съдържа най-малко един йон като катализатор или стабилизатор и който при ··· ···· ··· ···· · · · · · · · · • · · · · · · · ···· · ···«·· ··· • · · · д· ·· ··· · · ·· разтваряне във вода или водни системи при стайна температура освобождава азотен оксид.
- 14. Метод за лечение на симптоми зависещи от азотен оксид в живи клетки, за предпочитане у човек или животни, съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че се прилага ефективно количество комплекси включващи SIN-1A, образувани с pCD, raMaCD или aCD и в даден случай съдържащи под формата на техни амониеви или алкални соли аниони на карбоксилни киселини като ацетат, формиат, пропионат, аскорбинат, тартарат и/или лактат и/или аниони на неорганични киселини като борат, карбонат, хидрокарбонат, фосфат, фосфит, сулфат и/или сулфит, в даден случай под формата на фармацевтичен състав.
- 15. Метод за лечение на зависещи от азотен оксид симптоми у човек или животни, характеризиращ се с това, че на пациенти нуждаещи се от такова лечение се прилага ефективно количество от продукта на количествено правръщане на SIN-1 в SIN-1A осъществяващо се с помощта на йоннокатализирани и стабилизирани с циклодекстрин или производни на циклодекстрин, способни незабавно да образуват включващи ги комплекси.
- 16. Продукти, получени съгласно някои от претенции 9 до 12 или съгласно някой от примерите за изпълнение.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401183A HU218280B (en) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes |
| PCT/HU1995/000011 WO1995029172A1 (en) | 1994-04-26 | 1995-04-25 | N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion complexes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100313A true BG100313A (bg) | 1996-07-31 |
| BG61974B1 BG61974B1 (bg) | 1998-11-30 |
Family
ID=10985114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100313A BG61974B1 (bg) | 1994-04-26 | 1996-01-26 | Комплекси, включващи n-морфолино-n-нитрозоаминоацетонитрил ициклодекстрин |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5698535A (bg) |
| EP (1) | EP0705255B1 (bg) |
| JP (1) | JP3434828B2 (bg) |
| KR (1) | KR960703404A (bg) |
| CN (1) | CN1060164C (bg) |
| AT (1) | ATE197708T1 (bg) |
| AU (1) | AU694219B2 (bg) |
| BG (1) | BG61974B1 (bg) |
| BR (1) | BR9506155A (bg) |
| CA (1) | CA2163539C (bg) |
| CZ (1) | CZ316395A3 (bg) |
| DE (1) | DE69519463T2 (bg) |
| DK (1) | DK0705255T3 (bg) |
| ES (1) | ES2153897T3 (bg) |
| FI (1) | FI956156A0 (bg) |
| GR (1) | GR3035356T3 (bg) |
| HR (1) | HRP950249A2 (bg) |
| HU (1) | HU218280B (bg) |
| IL (1) | IL113491A (bg) |
| LT (1) | LT4167B (bg) |
| LV (1) | LV11543B (bg) |
| MD (1) | MD1419G2 (bg) |
| NO (1) | NO311030B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ285149A (bg) |
| PL (1) | PL312183A1 (bg) |
| PT (1) | PT705255E (bg) |
| RO (1) | RO114449B1 (bg) |
| RU (1) | RU2136698C1 (bg) |
| SI (1) | SI0705255T1 (bg) |
| SK (1) | SK155195A3 (bg) |
| WO (1) | WO1995029172A1 (bg) |
| YU (1) | YU25995A (bg) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| CA2391008C (en) * | 1999-11-12 | 2009-12-22 | Pitha & Pitha Llc | Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| TWI321054B (en) | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
| EP1219306A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
| EP2402036B1 (en) | 2002-09-06 | 2018-02-14 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently attached thereto |
| RU2005114007A (ru) * | 2002-10-09 | 2005-10-10 | Инсерт Терапьютикс, Инк. (Us) | Материалы на основе циклодекстринов, их композиции и применение |
| US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US20110237540A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-09-29 | Crawford Thomas C | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| CA3078625C (en) | 2017-10-09 | 2023-01-17 | Terumo Bct Biotechnologies, Llc | Lyophilization container and method of using same |
| CA3130668A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-12-03 | Terumo Bct Biotechnologies, Llc | Multi-part lyophilization container and method of use |
| CN116249522A (zh) * | 2020-07-20 | 2023-06-09 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 一种组合物的血小板解聚用途、解聚试剂及解聚方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5039705A (en) * | 1989-09-15 | 1991-08-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
| US5208233A (en) * | 1989-09-15 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
| US5212204A (en) * | 1989-10-18 | 1993-05-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antihypertensive compositions and use thereof |
| HU211648A9 (en) * | 1990-03-28 | 1995-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| JP3190340B2 (ja) * | 1991-09-24 | 2001-07-23 | アメリカ合衆国 | 酸化窒素供与体プロドラッグとしての求核試薬−酸化窒素付加物の酸素置換誘導体 |
| US5389675A (en) * | 1992-03-27 | 1995-02-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Mixed ligand metal complexes of nitric oxide-nucleophile adducts useful as cardiovascular agents |
-
1994
- 1994-04-26 HU HU9401183A patent/HU218280B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-25 ES ES95918104T patent/ES2153897T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 RO RO95-02248A patent/RO114449B1/ro unknown
- 1995-04-25 PL PL95312183A patent/PL312183A1/xx unknown
- 1995-04-25 DK DK95918104T patent/DK0705255T3/da active
- 1995-04-25 CN CN95190353A patent/CN1060164C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 PT PT95918104T patent/PT705255E/pt unknown
- 1995-04-25 US US08/571,853 patent/US5698535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 NZ NZ285149A patent/NZ285149A/en unknown
- 1995-04-25 CZ CZ953163A patent/CZ316395A3/cs unknown
- 1995-04-25 AU AU24159/95A patent/AU694219B2/en not_active Expired
- 1995-04-25 KR KR1019950705912A patent/KR960703404A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 RU RU96100760A patent/RU2136698C1/ru active
- 1995-04-25 IL IL11349195A patent/IL113491A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 WO PCT/HU1995/000011 patent/WO1995029172A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 DE DE69519463T patent/DE69519463T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 EP EP95918104A patent/EP0705255B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 SK SK1551-95A patent/SK155195A3/sk unknown
- 1995-04-25 BR BR9506155A patent/BR9506155A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 SI SI9530435T patent/SI0705255T1/xx unknown
- 1995-04-25 JP JP52720795A patent/JP3434828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 HR HRP9401183A patent/HRP950249A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 MD MD95-0440A patent/MD1419G2/ro unknown
- 1995-04-25 CA CA002163539A patent/CA2163539C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 YU YU25995A patent/YU25995A/sh unknown
- 1995-04-25 AT AT95918104T patent/ATE197708T1/de active
- 1995-12-20 FI FI956156A patent/FI956156A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 LT LT95-133A patent/LT4167B/lt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 NO NO19955283A patent/NO311030B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 LV LVP-95-383A patent/LV11543B/en unknown
-
1996
- 1996-01-26 BG BG100313A patent/BG61974B1/bg unknown
-
2001
- 2001-02-02 GR GR20010400181T patent/GR3035356T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG100313A (bg) | Комплекси включващи n-морфолино-n-нитрозоаминоацетонитрил и циклодекстрин | |
| ZA200602134B (en) | Methods and compositions for the oral adminstration of prodrugs of proton pump inhibitors | |
| JP5021318B2 (ja) | β−シクロデキストリンを液体投薬形態に用いて多用量製剤を達成するための抗菌性防腐剤 | |
| JPH08506119A (ja) | 認識活性化剤ＣＩ−９７９ＨＣ▲ｌ▼の中性安定化複合体 | |
| Uekama et al. | O-carboxymethyl-O-ethylcyclomalthoheptaose as a delayed-release-type drug carrier: improvement of the oral bioavailability of diltiazem in the dog | |
| Yang et al. | Activated charcoal dispersion of carbon monoxide prodrugs for oral delivery of CO in a pill | |
| EP0477315B1 (en) | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CZ285695B6 (cs) | Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí nebo jeho tautomerního izomeru, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují | |
| Tokumura et al. | Inclusion complex of cinnarizine with β-cyclodextrin in aqueous solution and in solid state | |
| SI20974A (sl) | Alkoksi substituirane benzimidazolne spojine, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo ter metode za njihovo uporabo | |
| TW200522956A (en) | Method and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors | |
| JP3484584B2 (ja) | 一酸化窒素消去剤、検出剤及び定量剤 | |
| JPH01287094A (ja) | ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物 | |
| CN116615432A (zh) | 辐射激活的四价铂配合物及其用途 |