RO114449B1 - Complecsi de incluziune pe baza de n-morfolino-n-nitrozoaminoacetonitril si ciclodextrine si procedee de obtinere a acestora - Google Patents
Complecsi de incluziune pe baza de n-morfolino-n-nitrozoaminoacetonitril si ciclodextrine si procedee de obtinere a acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO114449B1 RO114449B1 RO95-02248A RO9502248A RO114449B1 RO 114449 B1 RO114449 B1 RO 114449B1 RO 9502248 A RO9502248 A RO 9502248A RO 114449 B1 RO114449 B1 RO 114449B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- sin
- cyclodextrin
- inclusion complexes
- ions
- complexes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la complecși de incluziune pe bază de Nmorfolino-N-nitrozoaminoacetonitril și ciclodextrine, care se utilizează la prepararea unor medicamente folosite la tratarea insuficienței cardiace anginice și ischemice, controlul tensiunii, medierea relaxării peristaltismului și la procedee de obținere a acestor complecși.
Se cunoaște faptul că, monoxidul de azot are o formă redusă (NO), care este denumită oxid nitric și o formă oxidată (NO+), care este denumită ion nitrozoniu. Oxidul nitric (NO ) este implicat în numeroase procese importante de bioreglare.
Utilitatea unui donor care degajă NO depinde, atât de profunzimea, cât și de durata efectului de scădere a presiunii arteriale medii. Sunt necesari donori de NO, care să acționeze timp mai îndelungat, care să pună în libertate NO fără transformarea metabolică a donorilor, adică cei ce nu sunt dependenți de funcțiile ficatului. în plus, un donor de NO trebuie să aibă un caracter lipofil pentru a fi capabil să treacă, prin membranele celulelor spre a-și exercita acțiunea asupra organelor țintă, a țesuturilor. De aceea, compușii cu o structură relativ simplă nu sunt adecvați acestui scop.
Pentru obținerea unui produs adecvat se pot urma 3 căi diferite.
O primă metodă constă în faptul că, precursorii de medicamente donori de NO, care conțin grupa -NO, aceasta este eliberată fie direct cu ajutorul unui proces metabolic, fie după îndepărtarea prin hidroliză enzimatică a unor grupe protectoare. Aceste procedee sunt foarte legate de funcțiile ficatului (de exemplu N-etoxicarbonil-3-morfolino-sidnonimină (Molsidomin)).
Precursorii de medicament de tip sidnonimină (de exemplu, Molsidomin] depind de ficat pentru a îndepărta grupa etoxicarbonil protectoare din moleculă și a produce mai întâi, 3-morfolino-sidnonimină (SIN-1 ], iar apoi (într-un al doilea procedeu influențat de valorile pH-ului, catalizat de ionii OH ] se formează N-morfolino-N-nitrozoaminoacetonitril (SIN-1 A] foarte instabil care, independent de pH, se descompune spontan cu degajare de NO.
O a doua metodă constă în prepararea aducților sau complecșilor de oxid nitric cu diferiți nucleofili.
în general, sinteza complecșilor de NO cu amine secundare este următoarea: amina secundară, de exemplu, dietilamina anhidră, se dizolvă în eter anhidru, oxigenul se îndepărtează din sistem utilizând o baie de gheață uscată cu acetonă și se barbotează NO uscat, prin soluția eterică la -78°C, timp de 3 h, de preferință, la presiune ridicată ( 100 psi).
Perioada de înjumătățire a cantității de aduct dietilamină-oxid nitric Etg-NNH-(ONa)-N=O (DEANO), din stadiul tehnicii este de aproximativ 2 min, în timp ce produsul de adiție a oxidului nitric la poliaminspermină (SPNO) are o durată de înjumătățire de 39 min.
A treia metodă constă în faptul că, precursorul de medicament este stabilizat de complecșii de incluziune ai ciclodextrinei, ce se formează în timp ce NO este degajat spontan în condiții fiziologice. Precursorul de medicament din ciclodextrină complexată cunoscut este stabil în stare solidă.
Se cunoaște faptul că SIN-1 este un compus stabil în stare solidă, însă forma sa tautomeră cu catenă deschisă SIN-1 A este extrem de instabilă. Este foarte dificil să se izoleze produsul galben cristalin, în formă pură, iar acesta poate fi depozitat numai la -80°C sub azot. Forma SIN-1 A eliberează repede 1 mol de NO, în stare solidă, prin folotiză și în soluție apoasă, chiar la întuneric, este transformată în cianometilen-amino-morfolină (SIN-1 C).
Astfel, SIN-1 este considerat a fi un precursor de medicament, iar SIN-1 C este un produs de degradare inactiv biologic. Echilibrul între SIN-1 stabil și SIN1A activ ( care este medicamentul real] depinde de factorii înconjurători [pH, temperatură). însă, din cauza instabilității extreme a SIN-1 A, în special, în prezența oxigenului, este practic un intermediar
RO 114449 Bl cu viață scurtă în procesul de descompunere a SIN-1.
în prezent, SIN-1 este comercializat numai pentru administrare intravenoasă în fiole cu pulbere, pentru a fi dizolvată înaintea injectării. Precursorul de medicament SIN-1 administrat oral este ineficient din cauză că, faza hidrolitică ce este necesară pentru obținerea formei SIN-1 A ce generează NO, nu poate avea loc în condiții de pH acid și, înainte de absorbție, este descompus rapid și complet în SIN-1 C ,la pH mai ridicat al tractului gastrointestinal.
De asemenea, se cunoaște că SIN-1 poate fi stabilizată prin complexare cu ciclodextrină (CD), iar echilibrul SIN1-£IN-1A-£>IN-1C .poate fi modificat cu ajutorul complexării cu derivați de ciclodextrină, așa cum este arătat în WO 91/14681. Complexarea cu anumiți derivați de CD inhibă formarea SIN-1 C. Astfel, s-au preparat complecși mai stabili de SIN-1/polimer ionic solubil de Bciclodextrină (CDPSI) inclusiv cei care conțin o cantitate mai mare de SIN-1 A (care prezintă activitate biologică bazată pe degajare mai mare de NO) prin tratamentul termic de scurtă durată al complexului SIN-1/CDPSI obținut prin liofilizare. în mod similar s-a obținut un complex SIN-1 /heptakis-2,6-di-0-metil-p-ciclodextrină (DIMEB). Acești derivați de CD au fost propuși spre a fi utilizați în produse farmaceutice.
în acest document sunt descriși complecșii SIN-1/CD sau amestecul de SIN-1/lactoză care conțin 4,5 % gr. SIN1, iar conținutul de SIN-1 A în produsele obținute este următorul:
-în complexul CDPSI de 1,27 %;
-în complexul pCD de 0,08 %;
-în complexul DIMEB de 0,06 %;
-în complexul hidroxipropil-p-ciclodextrină având 2,8 grupe de hidroxipropil pe unitate de ciclodextrină (în medie) (HPpCD) de 0,115%;
în complexul cu lactoză de 0,00 %.
Practic, conversia completă a SIN-1 la SIN-1 A nu a fost descrisă atunci când complexarea s-a efectuat cu CDPSI, care a fost prezentat în acest document ca cel mai eficient agent de complexare pentru acest scop.
Mai mult decât atât, nu s-a aprobat până acum ca CDPSI și DIMEB să se utilizeze în produse farmaceutice. Astfel, prepararea unei forme stabile, care să se poată comercializa este încă o problemă nerezolvată.
întrucât, SIN-1 se poate aplica numai intravenos, precursorul său de medicament Molsidomin este folosit pentru tratamentul oral al insuficienței cardiace: Molsidomin este hidrolizat enzimatic în ficat la SIN-1.
Astfel, în US 5298496 este descris un complex activ de incluziune a 3morfolino-sidnoniminei sau a sării sale acceptabile farmaceutic cu o ciclodextrină. Tot în acest brevet este descris un procedeu de preparare a complecșilor activi de incluziune a N-nitrozo-N-morfolino-amino-acetonitril, care cuprinde;
a) , reacția 3-morfolino-sidnoniminei în mediu apos cu un derivat de ciclodextrină, iar complexul este izolat din soluție prin deshidratare, sau
b) . măcinarea energică a 3-morfolino-sidnoniminei cu un derivat de ciclodextrină, 3-morfolino-sidnonimina complexată conduce la obținerea N-nitrozo-Nmorfolino-amino acetonitril.
Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, este stabilizarea SIN-1 A donor de NO, încât să se poată obține o fomulare, care să se poată administra, atât oral, cât și parenteral, capacitatea de inoculare a acesteia fiind susținută printr-o documentație toxicologică completă (chiar și intravenos). în prezent, două tipuri de ciclodextrine îndeplinesc această cerință fundamentală: γ-CD și HPPCD.
Deși efectul stabilizator al SIN-1 A din CDPSI și DIMEB în soluții apoase este cunoscut, nu rezultă totuși că γ-CD neionică este eficientă în această privință, mai ales din cauza diametrului prea mare al cavității. Efectul excelent de stabilizare a CDPSI este atribuit structurii sale polimerice, adică efectelor coroborate ale diferitelor inele de ciclodextrină fixate în vecinătate sterică.
RO 114449 Bl
Prezenta invenție, înlătură dezavantajele mai sus, menționate prin aceea că, se referă la complecși de incluziune pe bază de N-morfolino-N-nitrozoaminoacetonitril și ciclodextrină, care sunt stabili în stare solidă, eliberează azot la temperatura camerei,prin dizolvarea în apă sau în sisteme apoase și conțin Nmorfolino-N-nitrozoaminoacetonitril și o ciclodextrine sau un derivat de ciclodextrine în raport molar aproximativ echivalent, și, eventual un ion acceptabil fiziologic, cu rol de catalizator sau de stabilizator.
Un alt obiect al prezentei invenții este un procedeu pentru prepararea complecșilor de incluziune în stare solidă în care, 3-morfolino-sidnonimina, se supune, în prezența a cel puțin o cantitate echimolară de ciclodextrină sau de derivat de ciclodextrină, la un pH de 6...10, acțiunii catalitice a ionilor prin reacționarea cu săruri ale acestor ioni, aceste săruri fiind foloiste într-un raport în greutate de 1:1 până la 1:4, calculat ca ioni de sare:SIN-1xHCI, pentru deplasarea echilibrului spre formarea Nmorfolino-N-nitrozoaminoacetonitrilului, care în prezența ciclodextrinei sau a unui derivat de ciclodextrină formează complecși de incluziune.
Un alt obiect al invenției îl reprezintă un procedeu pentru prepararea complecșilor de incluziune în stare apoasă, în care 3-morfolino-sidnonimina reacționează cu ciclodextrină sau cu un derivat de ciclodextrină în prezența unor ioni în mediu apos, la un pH de 6... 10, după care are loc o a “doua uscare” la o temperatură de 40 ... 100°C, de preferință, 50 ... 70°C, pentru a deplasa echilibrul spre formarea N-morfolino-Nnitrozoaminoacetonitrilului, care în prezența ciclodextrinei sau a unui derivat de ciclodextrină formează complecși de incluziune care, eventual, se izolează în stare solidă.
Invenția de față prezintă următoarele avantaje:
-complecșii de incluziune pe bază de N-morfolino-N-nitrozoaminoacetonitril și ciclodextrine au o stabilitate mare în timp și pe termen lung;
-au o mare rapiditate de acțiune pentru atingerea țintelor (țesuturilor);
-au un timp de înjumătățire mărit.
Acești complecși de incluziune, pe bază de N-morfolino-N-nitrozoaminoacetonitril și ciclodextrine conțin un anion acceptabil fiziologic, cu rol de catalizator sau de stabilizator, cum sunt anionii de acizi carboxilici, cum ar fi ionii acetat, formiat, propionat, ascorbat, tartrat și/ sau lactat și/sau anioni de acizi anorganici, cum ar fi, ionii fosfat, fosfit, borat, carbonat, hidrocarbonat, sulfat și/ sau sulfit . Pentru acest scop s-a constatat că ionul acetat este un anion foarte bun. Anionii pot fi prezenți ca săruri, iar actionii corespunzători sunt, de preferință, ionii de amoniu sau alcalii, dar se pot folosi și alți cationi.
Drept ciclodextrină se folosesc a, β sau γ-ciclodextrină, în special, pentru uz farmaceutic. De asemenea, complecșii conțin drept derivați de ciclodextrine ciclodextrine hidroxipropilate sau metilate.cum ar fi, HPpCD, DIMEB, β-ciclodextrină, metilată la întâmplare, având aproximativ 12 grupe metoxi pe unitate de ciclodextrină (în medie) (RAMEB), heptakis-2,3,6-tri-O-metil-B-ciclodextrină (TRIMEB).
Acești complecși de incluziune pe bază de N-morfolino-N-nitrozoaminoacetonitril și ciclodextrine se folosesc drept ingrediente active în compoziții active din punct de vedere biologic, împreună cu ingrediente auxiliare și aditivi, care facilitează utilizarea lor. Aceste compoziții farmaceutice, dar nu numai, pot fi administrate oral, parenteral sau în alt mod. Formulările sunt, de preferință, pulberi dizolvate direct înainte de aplicarea medicației. Astfel, formulările parenterale sunt, de preferință, pulberi dizolvate înainte de injectare.
Compozițiile farmaceutice, preferate, sunt acelea care conțin ca ingredient activ cmplecși de incluziune stabili în stare solidă, care conțin α, β sau γciclodextrină, un anion acceptabil fiziologic drept catalizator sau stabilizator, cum sunt anionii de acizi carboxilici, cum
RO 114449 Bl ar fi, ionii acetat, formiat, propionat, ascorbat, tartrat și/sau lactat și/sau anioni de acizi anorganici, cum ar fi, ionii fosfat, fosfit, borat, carbonat, hidrocarbonat, sulfat și/sau sulfit. Anionii pot fi prezenți, eventual, ca săruri, de exemplu, de amoniu sau de metale alcaline. Acetatul de amoniu este o sare preferată pentru acest scop.
în această invenție sunt descrise chituri (truse) ca standarde de eliberare a NO într-o cantitate și cu o vitază previzibilă la dizolvarea în medii apoase, care conțin compoziții ce au ca ingredient activ complecșii de incluziune, pe bază de N-morfolino-N-nitrozoaminoacetonitril și ciclodextrine.
Acest lucru este posibil, deoarece SIN-1A extrem de labil, atunci când este eliberat din cavitatea ciclodextrinei, chiar și după simpla dizolvare în apă distilată, generează imediat NO, într-o cantitate și cu o viteză previzibile, fără a mai fi necesară vreo enzimă sau reactant.
Prezenta invenție se referă la procedee pentru obținerea complecșilor de incluziune pe bază de N-morfolino-N-nitrozoaminoacetonitril și ciclodextrine, care sunt stabili în stare solidă, prin supunerea, la un pH adecvat, a SIN-1 la acțiunea catalitică a ionilor pentru a deplasa echilibrul spre formarea SIN-1A în prezența ciclodextrinelor sau a derivaților de ciclodextrine capabili să formeze complecși de incluziune, când SIN-1 A, care se formează este imediat complexat și stabilizat, prin formarea complecșilor de incluziune SIN-1 A/ciclodextrină. Procedeele cuprind izolarea în stare solidă a complecșilor SIN-1 A/ciclodextrină obținuți, care, eventual, conțin ionii. Ionii pot fi conținuți sub forma sărurilor lor.
Un procedeu preferat, conform cu prezenta invenție, constă în reacția dintre SIN-1 și o ciclodextrină sau un derivat de ciclodextrină în stare solidă în prezența unui ion, de preferință, sub forma sării sale, în calitate de catalizator, prin amestecarea sau măcinarea minuțioasă a componentelor împreună. Un alt procedeu constă în uscarea prin înghețare a unei soluții apoase, lipsite de oxigen, care conține toate componentele, urmată, de preferință, de “ a doua uscare” în vid.
Este de preferat să se folosească sărurile de amoniu sau de metal alcalin formate cu anioni de acizi carboxilici, cum ar fi, anionii acetat, formiat, propionat, ascorbat, tartrat și/sau lactat și/ sau cu anioni de acizi anorganici, cum ar fi, anionii borat, carbonat, hidrocarbonat, fosfat, fosfit, sulfat și/sau sulfit drept catalizator al procedeului. Sărurile utilizate pot conține anioni volatili sau cationi volatili, care sunt eliminați, parțial sau total, în timpul procedeului, cum sunt ionii de amoniu sau carbonat.
Când are loc reacția de mai sus, este avantajos ca, reacția să aibă loc la valori ale pH-ului de 6... 10, iar când apa este folosită ca mediu de reacție, a “doua uscare” are loc la 4O...1OO°C, de preferință, la 5O..7O°C.
După cum se observă din testele de eliberare a NO, complecșii SIN1A/CD produc imediat oxid nitric, după dizolvarea complecșilor solizi în sisteme apoase. Astfel, pentru obținerea unui complex SIN-1 A/CD, cu o compoziție controlată (care să aibă cel mai mic conținut de SIN-1 C) constă în tautomerizarea SIN-1 și complexarea simultană a SIN-1 A, format în stare solidă.
Situația este asemănătoare,când prepararea complexului se realizează prin uscare prin înghețare. în acest caz, a doua etapă de uscare (care urmează după liofilizare) poate să asigure condițiile pentru formarea complexului catalitic în stare solidă.
în prezenta invenție sunt descrise metodele de tratament cu oxid nitric al celulelor vii. Acestea cuprind, dar nu se limitează la tratamentul simptomelor dependente de oxidul nitric la om și animale, cum ar fi, insuficiența cardiacă anginică și ischemică, controlul fiziologic al tensiunii, agregarea trombocitelor, medierea relaxării peristaltismului, a reacției peniene și altele. Aceasta se realizează prin administrarea, de preferință, prin aplicare orală sau parenterală, la pacienții care au nevoie de acest
RO 114449 Bl tratament, a unei cantități eficiente de complex de incluziune pe bază de Nmorfolino-N-nitrozoaminoacetonitril și ciclodextrine, care este stabil în stare solidă și care conține,cel puțin un ion drept catalizator sau stabilizator, care prin dizolvare în apă sau în sisteme apoase, la temperatura camerei, eliberează oxid nitric.
O realizare preferată a invenției constă în administrarea complecșilor de SIN-1 A cu, α, β sau γ-ciclodextrină și care conțin, eventual, sub forma sărurilor lor de amoniu sau de metale alcaline, anioni de acid carboxilic, cum sunt acetat, formiat, propionat, ascorbat, tartrat și/sau lactat și/sau anioni de acizi anorganici, cum sunt anionii fosfat, fosfit, borat, carbonat, hidrocarbonat, sulfat și/sau sulfit.
Invenția descrie tratarea simptomelor dependente de oxidul nitric la oameni sau animale, prin tratarea pacientului cu produsul conversiei cantitative a SIN-1 la SIN-1A, cu ajutorul unui ion catalizator și stabilizării cu ciclodextrină, în stare solidă, în prezența unei ciclodextrine sau a unui derivat de ciclodextrină capabil să formeze imediat complecși de incluziune.
în continuare, se dau, câteva exemple de realizare a invenției:
Exemplul 1. Prepararea complexului SIN-1 A/y-ciclodextrină g de γ-ciclodextrină și 0,8 g acetat de amoniu se dizolvă în 25 ml apă distilată prin ultrasonare. Soluția se dezoxigenează prin barbotare cu heliu gazos, după care se dizolvă 200 mg substanță SIN-1. Soluția se usucă prin înghețare imediat pentru izolarea complexului solid. Se aplică a doua uscare la 40-5Q°C, timp de 2 h, pentru a se îndepărta aproape complet conținutul de apă al complexului. Atât, soluția, cât și substanța sunt protejate de lumină.
Complexul este o pulbere galben deschis. Se obțin 2,6 ±0,1 g.
Pierderea la uscare este mai mică de 1 %.
Analiza HPLC:
-conținut de SIN-1: nedetectabil ;
-conținut de SIN-1 A: 11,7 ± 0,2 %; -conținut de SIN-1 C: 0,36 ±0,1 %. în toate exemplele s-a utilizat următoarea metodă pentru determinarea simultană a SIN-1, SIN-1 A și SIN-1 C prin HPLC:
Coloana: coloană analitică
Ultrasphere I.P. (Beckman-Astec) 4,6 ± 250 mm, mărimea particulei 5 pm.
Faza mobilă:
-tampon fosfat: 0,01-0,01 M, pH=6, 800 ml ;
-tetrahidrofuran: 200 ml; -1-dodecasulfonat de sodiu: 0,405 g/dm3 .
Forța ionică a soluției: 0,05 g ion/dm3 ( corectată cu sulfat de sodiu).
Viteza de curgere: 1 ml/min, p=190 bar, mărimea probei = 20 pl.
Lungimea de undă de detectare:
- 230 nm BW:6 (ref. 350 nm BW:80) pentru SIN-1 A și SIN-1 C,între O8 min;
- 292 nm BW: 6 (ref. 400 nm BW:80) pentru SIN-1, după 8 min.
Timpii de retenție:
-SIN-1........... 9,6min;
- SIN-1 C.............4,5min;
-SIN-1 A.............4,8min.
Calibrarea s-a efectuat cu soluții proaspăt preparate de SIN-1 și SIN-1 C, conținutul de SIN-1 A fiind exprimat în echivalent SIN-1 C.
Exemplul 2. Prepararea complexului SIN-1 A/ β-ciclodextrină g de β-ciclodextrină (cu conținut de apă de 14%) și 7 g de acetat de amoniu se dizolvă în 100 ml apă distilată, prin ultrasonare. Soluția se dezoxigenează prin barbotare cu heliu gazos, apoi se dizolvă 3 g SIN-1. Complexul solid se izolează prin liofilizare imediată, iar conținutul de apă se îndepărtează, la 40-50°C . Atât, soluția, cât și substanța sunt protejate împotriva luminii . Complexul este o pulbere de culoare galben pal. Se obțin 20 ± 1 g. Pierderi la uscare < 1 %.
Analiza HPLC:
-conținut de SIN-1: nedetectabil;
-conținut de SIN-1 A: 12 ± 1 %;
-conținut de SIN-1 C: 0,30 ± 0,2 %.
RO 114449 Bl
Exemplul comparativ încercare de preparare a complexului SIN-1 A/BCD cu acid acetic
Prepararea s-a efectuat la fel, ca în exemplul 2, dar în loc de apă și acetat de amoniu, pCD a fost dizolvată într-o soluție 0,1 molar de acid acetic.
Analiza HPLC a produsului obținut: -conținut de SIN-1: 8,4 %; -conținut de SIN-1A: 0,28 %;
-conținut de SIN-1C: nedetectabil.
Astfel, complexul solid SIN-1 A/ PCD nu a fost izolat.
Exemplul 3. Prepararea complexului SIN-1 A/HPfiCD g de HPpCD (DS=2,8) și 0,8 g acetat de amoniu se dizolvă în 25 ml apă distilată prin ultrasonare. în timpul desoxigenării, prin barbotare de heliu gazos, se dizolvă 200 mg de SIN-1. Soluția complexului solid se supune imediat uscării, prin înghețare. Conținutul de apă se îndepărtează, la 40-50°C. Atât, soluția, cât și substanța se protejează împotriva luminii . Se obțin 2,8 ± 0,1 g complex SIN-1 A/HPpCD, sub formă de pulbere de culoare galben deschis. Pierderi la uscare < 1 %.
Analiza HPLC:
-conținut de SIN-1: nedetectabil;
-conținut de SIN-1 A: 11,6 ± 0,2 %; -conținut de SIN-1 C: 0,36 ±0,1 %.
Exemplul 4. Prepararea complexului SIN-1 A/RAMEB g de RAMEB (DS=1,8) și 0,8 g acetat de amoniu se dizolvă în 25 ml apă distilată prin ultrasonare. în timpul desoxigenării prin barbotare de heliu gazos, se dizolvă 200 mg de substanță SIN-1, soluția se usucă prin înghețare, iar complexul solid izolat se usucă, la 4050°C, timp de 2 h. Soluția și substanța se protejează împotriva luminii . Se obțin 2,8 ± 0,1 g complex SIN-1 A/RAMEB sub formă de pulbere de culoare galben deschis. Pierderi la uscare < 1 %.
Analiza HPLC:
-conținut de SIN-1: nedetectabil;
-conținut de SIN-1 A: 12,0 ± 0,2 %; -conținut de SIN-1 C: 0,6 ±0,1 %. Exemplul 5. Prepararea complexului SIN-1 A/fiCD În soluție de tampon fosfat g de pCD ( conținut de apă :14 %) se dizolvă în 55 ml de soluție tampon fosfat, cu pH=8,0,conform USP XXII prin ultrasonare. în timpul desoxigenării prin barbotare de heliu gazos, se dizolvă 100 mg de SIN-1. Soluția se usucă imediat prin înghețare. Soluția și substanța se protejează împotriva luminii . Se obțin 1 ±0,1 g complex SIN-1 A/pCD, sub formă de pulbere de culoare galben pal. Pierderi la uscare < 1 %.
Analiza HPLC:
-conținut de SIN-1: nedetectabil;
-conținut de SIN-1 A: 8,3 %; -conținut de SIN-1 C: 0,24 %.
Exemplul comparativ încercarea de preparare a complexului SIN-1 A//3CD cu hidroxid de sodiu
Complexarea s-a efectuat, așa cum a fost descris în exemplul 5, dar PCD s-a dizolvat în 55 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu, cu pH=8,4, în loc de acetatul de amoniu.
Analiza HPLC a produsului solid obținut:
-conținut de SIN-1: 10,5 %;
-conținut de SIN-1 A: 0,40 %;
-conținut de SIN-1 C: nedetectabil.
Nu s-a izolat complexul SIN1A/pCD .
Exemplul 6. 1 g de pCD ( conținut de apă: 14 %), 100 mg clorhidrat de SIN-1 și 100 mg acetat de amoniu, se amestecă minuțios într-un mojar, timp de 15 min. După scurt timp de amestecare, amestecul devine galben, vizibil. După 2 zile de depozitare într-un container închis, protejat împotriva luminii, s-a efectuat analiza HPLC, la fel ca în exemplul 1, și s-au obținut următoarele rezultate:
Analiza HPLC:
-conținut de SIN-1: nedetectabil;
-conținut de SIN-1 A: 7,9 ± 0,2 %; -conținut de SIN-1 C: 0,41 ±0,1 %. Exemplul 7. Folosind procedeul din exemplul 6, dar utilizând 50 mg de acetat de amoniu, formarea vizibilă a SIN-1 A (colorarea în galben) este mai lentă, durând câteva ore. Analiza HPLC a complexului SIN-1 A/pCD, după 2 zile
RO 114449 Bl de depozitare conduce la următoarele rezultate:
-conținut de SIN-1: 0,5 + 0,1 %;
-conținut de SIN-1 A: 6,9 + 0,2 %;
-conținut de SIN-1 C: 0,6 + 0,1 %.
Exemplul 8. Urmând procedeul descris, în exemplul 6, dar folosind 300 mg de acetat de amoinu, colorarea în galben a amestecului are loc imediat după amestecarea componentelor.
Analiza HPLC a complexului SIN1 A/pCD în aceeași zi după preparare:
-conținut de SIN-1: nedetectabil;
-conținut de SIN-1 A: 6,9 ± 0,2 %; -conținut de SIN-1 C: 0,5 + 0,1 %.
Exemplul 9. 1 g de pCD ( conținut de apă: 14 %), 100 mg clorhidrat de SIN-1 și 100 mg acetat de amoniu x 3 H20 se amestecă minuțios într-un mojar, timp de 15 min, apoi se aplică un tratament termic amestecului, la 70°C,timp de o oră.
Analiza HPLC a probei tratate termic:
-conținut de SIN-1: nedetectabil; -conținut de SIN-1 A: 7,1 +0,2 %; -conținut de SIN-1 C: 0,8 ± 0,1 %. în continuare, se prezintă câteva teste analitice și biologice, cu referire și la fig. 1 și 2,în care :
-fig. 1, reprezintă modificarea spectrului UV, în funcție de timp;
-fig. 2, reprezintă curba contracției lui SIN-1 și SIN-1 A/pCD,în funcție de concentrație.
Teste analitice și biologice
A. Eficacitatea conversiei și stabilitatea complecșilor SIN-1 A sunt ilustrate în tabelul 1. Probele sunt depozitate la temperatura camerei, timp de 11 luni, în containere de sticlă care conțin aer, protejate împotriva luminii. Conținutul de SIN-1 A este dat în echivalent SIN-1 C.
Tabelul 1
| Conținut de SIN-1 % | Conținut de SIN-1 A % | Conținut de SIN-1 C % | ||||
| după preparare | după depozitare, timp de 11 luni | după preparare | după depozitare, timp de 11 luni | după preparare | după depozitare, timp de 11 luni | |
| SIN-1 A /aCD | 3,59 | 2,46 | 0,68 | |||
| SIN-1 A /pCD | 0 | 0 | 10,66 | 9,59 | 0,68 | 0,50 |
| SIN-1 A /yCD | 0 | 0 | 11,71 | 7,23 | 0,32 | 0,49 |
| SIN-1 A /HPpCD | 0,03 | 0 | 11,61 | 7,53 | 0,36 | 0,39 |
| SIN-1 A /RAMEB | 0 | 0 | 12,11 | 9,43 | 0,68 | 0,87 |
RO 114449 Bl
B. 0 probă de complex SIN1A/PCD conține imediat după preparare 11,47 % SIN-1 A. Când se depozitează la temperatura camerei, timp de 12 luni, ea conține 8,36 % SIN-1A, iar după 23 5 de luni conține 6,59 % SIN-1A. Conținuturile de SIN-1 C sunt de 0,18, 1,31 și, respectiv, de 1,57 %.
Complecșii conțin aproximativ 5... 8 % apă de incluziune, în principal, legată de cavitatea ciclodextrinei.
C. Efectul de creștere a stabilității datorat tratamentului termic (“a doua uscare”), după uscarea prin înghețare este ilustrat în tabelul 2:
Tabelul 2
| SIN-1 A /PCD | Conținut de SIN-1 % | Conținut de SIN-1 A % | Conținut de SIN-1 C % | |||
| după preparare | după depozitare, timp de 11 luni | după preparare | după depozitare, timp de 11 luni | după preparare | după depozitare, timp de 11 luni | |
| SIN-1 A /βθϋ | 0 | 0 | 12,7 | 10,89 | 0,40 | 0,79 |
| SIN-1 A /βθϋ tratat termic | 0 | 0 | 12,7 | 12,50 | 0,40 | 0,56 |
| după preparare | după depozitare, timp de 19 luni | după preparare | după depozitare, timp de 19 luni | după preparare | după depozitare, timp de 19 luni | |
| SIN-1 A /βθϋ | 0,04 | 0 | 14,81 | 7,41 | 0,29 | 1,75 |
| SIN-1 A /POD tratat termic | 0,04 | 0 | 14,81 | 12,41 | 0,29 | 1,15 |
D. Viteza și cantitatea de NO 45 eliberat din complexul SIN-1 A/fiCD
Eliberarea de NO în soluțiile de SIN-1A/CD a fost examinată cu ajutorul metodelor chimice și biologice.
250 mg complex (corespunde la 50 aproximativ 25 mg de 5IN-1 A) se dizolvă în 100 ml apă distilată. Imediat după dizolvare, eliberarea de NO este detectată indirect prin măsurarea simultană a scăderii conținutului de SIN-1A și a formării de metabolit SIN-1C, prin HPLC ca funcție de timp. Măsurătorile se repetă la intervale diferite de timp, protejându-se împotriva luminii.
Tabelul 3 ilustrează cinetica descompunerii SIN-1 A, în apă distilată la temperatura camerei, în prezența βθϋ, YCD și a HPpCD.
RO 114449 Bl
Tabelul 3
| Timp, minute | Complex pCD | Complex yCD | Complex HPpCD | |||
| SIN-1 A pg/ml | SIN-1 C pg/ml | SIN-1 A pg/ml | SIN-1 C pg/ml | SIN-1 A pg/ml | SIN-1 C pg/ml | |
| 0 | 213 | 13 | 270 | 7 | 240 | 8 |
| 20 | 152 | 39 | - | - | - | - |
| 40 | 116 | 53 | - | - | - | - |
| 50 | 104 | 59 | 165 | 46 | 135 | 52 |
| 70 | 86 | 65 | - | - | - | - |
| 100 | 55 | 75 | 140 | 58 | 92 | 70 |
| 130 | 40 | 86 | - | - | 80 | 140 |
| 180 | 19 | 95 | 95 | 75 | - | - |
Timpul de înjumătățire T1/2 ești- 20 mat al complecșilor calculat prin scăderea conținutului de SIN-1 A, este de 53 min, pentru pCD, de 24 min, pentru yCD și de 70 min, pentru HPpCD.
E. Eliberarea de NO într-o soluție 25 mai diluată de complex SIN-1 A/pCD (100 pg/ml de complex SIN-1 A/BCD corespund la 10 pg/ml de SIN-1 A) s-a detectat prin spectrofotometrie UV măsurând formarea de metanolit SIN-1 C în 3 o funcție de timp. Tranziția de la SIN-1 A la SIN-1 C se realizează printr-un schimb foarte caracteristic al spectruluui UV pentru că, SIN-1 A are un maxim UV la 230 ±1 nm și nu prezintă absorbanță la 35 Zmax SIN-1 C, la 277 ± 1 nm.
mg de complex SIN-1 A/pCD (corespund la aproximativ 1 mg de SIN1 A) se dizolvă în 100 ml apă distilată. Spectrul UV al soluției este înregistrat 4 o între 200 ... 350 nm fără diluare, imediat după dizolvare, iar înregistrarea se repetă la diferite intervale de timp, cu protejare contra luminii. Cantitatea de SIN-1 C formată se calculează din valorile 45 absorbanței la 277 ± 1 nm, utilizând curba de calibrare făcută cu SIN-1 C standard. Concentrația de SIN-1 C este mai mică decât 0,7 pg/ml imediat după dizolvare și este aproximativ 7,8 pg/ml 50 după 270 min. Probabil că s-a eliberat cantitatea echivalentă de NO. Timpul de înjumătățire a complexului este estimat la 90...100 min.
în fig. 1 este ilustrat modul de schimbare a spectrului UV,în funcție de timp: sunt reprezentate spectrele UV ale complexului SIN-1 A/pCD, la intervale de timp, de 10 min, până la 160 min, după dizolvarea a 10 mg de complex, în 100 ml apă distilată. Absorbanța este reprezentată punctat, în raport cu lungimea de undă.
F. Formarea de NO a fost determinată direct folosind detectarea de NO, cu ajutorul microsenzorului specific porfirinic. Metoda (descrisă în Nature, voi. 358, p. 675, 1992) poate să monitorizeze eliberarea de NO, până la 1O20 mol, într-o singură celulă din microsisteme biologice, pe cale ampermetrică sau voltmetrică.
într-o soluție de tampon fosfat, de pH=7,4 la 37°C, 1 mM, de SIN-1 A/pCD eliberează NO, cu un debit de 2,37 pM/min, în primele 5 min, iar între minutul 10 și minutul 30, eliberează NO, cu un debit de 0,17 pM/min. Dacă se dizolvă 0,1 M substanță, valorile relevante sunt de 0,42 pM și, respectiv, 0,07 pM.
G. Inhibarea agregării trombocitelor de către complexul SIN-1 A//3CD
Oxidul de azot a fost identificat ca o moleculă naturală mesager în inhiba
RO 114449 Bl rea agregării trombocitelor, prin sistemul guanilat-ciclază/GMP ciclic (Blood, 57, p. 946, 1981). Au fost studiate efectele biologice ale SIN-1 și complexului SIN-1 A/pCD, prin compararea efectelor 5 de inhibare a agregării trombocitelor produse de ei. Agregarea trombocitelor a fost studiată pe plasmă de iepure și plasmă umană bogate în trombocite (J. Cardiovas. Pharmacol. 14suplim. 11; p. io 120, 1989). în fiecare șarjă de plasmă de iepure bogată în trombocite s-au înregistrat curbe de răspuns la 8 doze cu U46619 tromboxan mimetic ( 0,25..4,0 pM], în prezența a O, 1O7, 106 sau 1O5 15 mol, de complex SIN-1 A/pCD. Curbele de răspuns la doză sunt realizate în secvență aleatoare. După aceea s-a folosit o concentrație fixă de U-46619 (4 pM), pentru a se obține curbele pline concen- 20 trație-inhibare la SIN-1 și SIN-1 A/BCD. U-46619 induce o agregare legată de concentrație. Efectul de inhibare a agregării al complexului SIN-1 A/pCD, la o concentrație molară identică pentru 25 toate cazurile a fost mult mai mare, decât acela pentru SIN-1. Valorile pD2 (logaritmul negativ al concentrației care produce o inhibare de 50 %] sunt de 5,57 ± 0,11 (n=7) pentru SIN-1 și de 3 0 6,36 ± 0,07 (n=7), pentru complexul SIN-1 A/pCD, indicând deci faptul că, complexul este, de aproximativ 6 ori mai puternic, decât SIN-1, în acest test.
în unele teste asemănătoare, complexul SIN-1 A/pCD s-a dovedit a fi, de aproximativ 10 ori mai puternic, decât SIN-1.
H. Experimentele,descrise în exemplul G, se repetă folosind plasmă umană bogată în trombocite, care conține citrat cu SIN-1, complex SIN1 A/pCD proaspăt preparat (conținut de SIN-1 A, de 14,8 %) și cu un complex SIN-1 A/pCD,care a fost depozitat la temperatura camerei, timp de 23 de luni (conținutul inițial de SIN-1 A a fost de 11,47 %, iar după 23 de luni este, de 6,59 %). Tabelul 4 ilustrează rezultatele arătând logaritmii negativi ai concentrației ( pD2) de SIN-1 și de complex SIN1 A/pCD, care provoacă inhibarea de 50 % a agregării induse de U-46619, din plasma umană bogată în trombocite.
S-au evaluat, atât amplitudinea, cât și panta curbei de agregare. Diferența între valorile pD2 arată că, complexul SIN-1 A/pCD proaspăt preparat este, de aproximativ 8 ori mai puternic, decât SIN-1. Complexul depozitat timp, de 23 de luni s-a dovedit a fi de 3 ori mai activ, decât complexul prroaspăt preparat, dar de 3 ori mai puternic, decât SIN1 însuși.
Tabelul 4
| Substanța | Agregarea | ||
| n | Amplitudinea | Panta | |
| SIN-1 | 10 | 4,8 ± 0,05 | 4,85 ± 0,13 |
| SIN-1 A/pCD proaspăt preparat (conținut de SIN1A, 14,81 %) | 10 | 5,54 ± 0,10 | 5,85 ± 0,11 |
| SIN-1 A/pCD depozitat timp de 23 de luni (conținut de SIN- 1A, 6,59 %) | 3 | 5,80 ± 0,16 | 5,42 ± 0,06 |
RO 114449 Bl
Rezultatele testelor in vivo sugerează faptul că, complecșii SIN-1 A/pCD descriși, în invenția de față, sunt inhibitori utili ai agregării trombocitelor in vivo.
După cum reiese din valorile timpilor de înjumătățire, complecșii SIN-1 A/ ciclodextrine sunt capabili să genereze, în mod conitinuu, oxid de azot cu un debit aproape constant, timp mai îndelungat după administrare.
1. SIN-1 existent în comerț (CORVASAL) este comparat cu complexul SIN1A/pCD pe artera carotidă a iepurilor. Artera carotidă a iepurilor anesteziați cu nembutal este disecată, sunt imobilizate în clemă inele cu lungimea, de 3 mm și introduse în baia de organe. Contracția este provocată cu fenilefrină 3 x 1O'7M, de trei ori și apoi, sunt clătite. Curbele de răspuns la doză sunt înregistrate pentru CORVASAL 3 x 1CT9până la 3 χ 1O5 M(raportat la conținutul de SIN-1) și pentru SIN-1 A/pCD, de la 3 x 1Q9până la 3 x 10‘5 Mfraportat la conținutul de SIN1A).
în fig. 2 este reprezentată curba contracției, față de concentrația medicamentului. După cum se poate vedea, SIN-1 A complexat pCD, ca medicament este de, aproximativ 6 ori mai eficient, decât SIN-1 liber. Punctele ilustrate reprezintă media a 6 măsurători.
Claims (10)
1 .Complecși de incluziune pe bază de N-morfolino-N-nitrozoaminoacetonitril și ciclodextrine,caracterizați prin aceea că conțin N-morfolino-N-nitrozoaminoacetonitril și o ciclodextrină sau un derivat de ciclodextrină, în raport molar aproximativ echivalent, și, eventual, un ion acceptabil fiziologic, cu rol de catalizator sau de stabilizator și sunt stabili în stare solidă, eliberează azot la temperatura camerei, prin dizolvarea în apă sau în sisteme apoase .
2. Complecși de incluziune, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că ionii cu rol de catalizator sau de stabilizator sunt anioni de acizi carboxilici, cum ar fi, ionii acetat, formiat, propionat, ascorbat, tartrat și/sau lactat și/sau anioni de acizi anorganici cum ar fi, ionii fosfat, fosfit, borat, carbonat, hidrocarbonat, sulfat și/sau sulfit și/ sau cationi, cum sunt cei de metale alcaline și/sau de amoniu.
3. Complecși de incluziune, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că conțin drept ciclodextrine, a, β sau γ-ciclodextrină.
4. Complecși de incluziune, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că conțin drept derivați de ciclodextrine ciclodextrine hidroxipropilate sau metilate cum ar fi, HPaCD, DIMEB, RAMEB, TRIMEB.
5. Complecși de incluziune, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că împreună cu substanțe auxiliare adiționale se folosesc în compoziții farmaceutice, de preferință, sub formă de pulberi, care se administrează oral sau parenteral, pentru tratarea insuficienței cardiace anginice și ischemice, controlul fiziologic al tensiunii, medierea relaxării peristaltice, a erecției peniene.
6. Procedeu pentru prepararea complecșilor de incluziune, în stare solidă definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că 3-morfolino-sidnonimina, se supune, în prezența a cel puțin o cantitate echimolară de ciclodextrină sau de derivat de ciclodextrină, la un pH de
6.. 10, acțiunii catalitice a ionilor, prin reacționarea cu săruri ale acestor ioni, aceste săruri fiind folosite într-un raport în greutate, de 1:1 până la 1:4 calculat ca ioni de sare:SIN-1 xHCI, pentru deplasarea echilibrului spre formarea de Nmorfolino-N-nitrozoaminoacetonitril, care în prezența ciclodextrinei sau a unui derivat de ciclodextrină formează complecși de incluziune.
7. Procedeu, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că reactanții reacționează în stare solidă, prin amestecarea sau măcinarea lor energică.
8. Procedeu pentru prepararea complecșilor de incluziune în stare apoasă, definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că 3-morfolino-sidnoRO 114449 Bl nimina reacționează cu ciclodextrină sau cu un derivat de ciclodextrină, în prezența unor ioni în mediu apos, la un pH de 6...10, după care are loc o a “doua uscare”, la o temperatură, de 40 ... 5
100°C, de preferință, 50 ... 70°C, pentru a deplasa echilibrul spre formarea Nmorfolino-N-nitrozoaminoacetonitrilului care, în prezența ciclodextrinei sau a unui derivat de ciclodextrină, formează io complecși de incluziune care, eventual, se izolează în stare solidă.
9. Procedeu, conform revendicării
8, caracterizat prin aceea că,constă în înghețarea unei soluții apoase, lipsite de 15 oxigen, care conține 3-morfolino-sidnoni mină și ciclodextrină sau un derivat de ciclodextrină, urmată de a “doua uscare” care are loc în vid, la 4O...1OO°C, de preferință, la 5O...7O°C, la un pH de
6...10. '
10. Procedeu, conform revendicărilor 6...9, caracterizat prin aceea că, catalizatorii sau stabilizatorii sunt săruri de amoniu sau de metale alcaline formate cu anioni de acizi carboxilici, cum ar fi, anionii acetat, formiat, propionat, ascorbat, tartrat și/sau lactat și/sau cu anioni de acizi anorganici cum ar fi, anionii borat, carbonat, hidrocarbonat, fosfat, fosfit, sulfat și/sau sulfit.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401183A HU218280B (en) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes |
| PCT/HU1995/000011 WO1995029172A1 (en) | 1994-04-26 | 1995-04-25 | N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion complexes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO114449B1 true RO114449B1 (ro) | 1999-04-30 |
Family
ID=10985114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-02248A RO114449B1 (ro) | 1994-04-26 | 1995-04-25 | Complecsi de incluziune pe baza de n-morfolino-n-nitrozoaminoacetonitril si ciclodextrine si procedee de obtinere a acestora |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5698535A (ro) |
| EP (1) | EP0705255B1 (ro) |
| JP (1) | JP3434828B2 (ro) |
| KR (1) | KR960703404A (ro) |
| CN (1) | CN1060164C (ro) |
| AT (1) | ATE197708T1 (ro) |
| AU (1) | AU694219B2 (ro) |
| BG (1) | BG61974B1 (ro) |
| BR (1) | BR9506155A (ro) |
| CA (1) | CA2163539C (ro) |
| CZ (1) | CZ316395A3 (ro) |
| DE (1) | DE69519463T2 (ro) |
| DK (1) | DK0705255T3 (ro) |
| ES (1) | ES2153897T3 (ro) |
| FI (1) | FI956156A (ro) |
| GR (1) | GR3035356T3 (ro) |
| HR (1) | HRP950249A2 (ro) |
| HU (1) | HU218280B (ro) |
| IL (1) | IL113491A (ro) |
| LT (1) | LT4167B (ro) |
| LV (1) | LV11543B (ro) |
| MD (1) | MD1419G2 (ro) |
| NO (1) | NO311030B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ285149A (ro) |
| PL (1) | PL312183A1 (ro) |
| PT (1) | PT705255E (ro) |
| RO (1) | RO114449B1 (ro) |
| RU (1) | RU2136698C1 (ro) |
| SI (1) | SI0705255T1 (ro) |
| SK (1) | SK155195A3 (ro) |
| WO (1) | WO1995029172A1 (ro) |
| YU (1) | YU25995A (ro) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| WO2001036490A2 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Pitha & Pitha Llc | Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| TWI321054B (en) | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
| EP1219306A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
| PT2277551E (pt) | 2002-09-06 | 2013-08-22 | Cerulean Pharma Inc | Polímeros à base de ciclodextrina para a administração de medicamentos ligados por ligação covalente |
| AU2003295344B2 (en) * | 2002-10-09 | 2008-01-31 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based materials, compositions and uses related thereto |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| AU2010321533A1 (en) * | 2009-11-23 | 2012-05-31 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| WO2019074886A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Terumo Bct Biotechnologies, Llc | LYOPHILIZATION CONTAINER AND METHOD OF USE |
| EP3937878A2 (en) | 2019-03-14 | 2022-01-19 | Terumo BCT Biotechnologies, LLC | Lyophilization loading tray assembly and system |
| CN116249522A (zh) * | 2020-07-20 | 2023-06-09 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 一种组合物的血小板解聚用途、解聚试剂及解聚方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5208233A (en) * | 1989-09-15 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
| US5039705A (en) * | 1989-09-15 | 1991-08-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
| US5212204A (en) * | 1989-10-18 | 1993-05-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antihypertensive compositions and use thereof |
| HU212730B (en) * | 1990-03-28 | 1996-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2112332T3 (es) * | 1991-09-24 | 1998-04-01 | Us Health | Derivados de substitucion de oxigeno de productos de adicion de nucleofilo-oxido nitrico utilizados como promedicamentos donadores de oxido nitrico. |
| US5389675A (en) * | 1992-03-27 | 1995-02-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Mixed ligand metal complexes of nitric oxide-nucleophile adducts useful as cardiovascular agents |
-
1994
- 1994-04-26 HU HU9401183A patent/HU218280B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-25 HR HRP9401183A patent/HRP950249A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 ES ES95918104T patent/ES2153897T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 SI SI9530435T patent/SI0705255T1/xx unknown
- 1995-04-25 RU RU96100760A patent/RU2136698C1/ru active
- 1995-04-25 MD MD95-0440A patent/MD1419G2/ro unknown
- 1995-04-25 SK SK1551-95A patent/SK155195A3/sk unknown
- 1995-04-25 RO RO95-02248A patent/RO114449B1/ro unknown
- 1995-04-25 CZ CZ953163A patent/CZ316395A3/cs unknown
- 1995-04-25 IL IL11349195A patent/IL113491A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 WO PCT/HU1995/000011 patent/WO1995029172A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 BR BR9506155A patent/BR9506155A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 US US08/571,853 patent/US5698535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 CA CA002163539A patent/CA2163539C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 JP JP52720795A patent/JP3434828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 YU YU25995A patent/YU25995A/sh unknown
- 1995-04-25 AT AT95918104T patent/ATE197708T1/de active
- 1995-04-25 CN CN95190353A patent/CN1060164C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 PL PL95312183A patent/PL312183A1/xx unknown
- 1995-04-25 EP EP95918104A patent/EP0705255B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 KR KR1019950705912A patent/KR960703404A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 DE DE69519463T patent/DE69519463T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 NZ NZ285149A patent/NZ285149A/en unknown
- 1995-04-25 AU AU24159/95A patent/AU694219B2/en not_active Expired
- 1995-04-25 PT PT95918104T patent/PT705255E/pt unknown
- 1995-04-25 DK DK95918104T patent/DK0705255T3/da active
- 1995-12-20 FI FI956156A patent/FI956156A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 NO NO19955283A patent/NO311030B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 LT LT95-133A patent/LT4167B/lt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 LV LVP-95-383A patent/LV11543B/en unknown
-
1996
- 1996-01-26 BG BG100313A patent/BG61974B1/bg unknown
-
2001
- 2001-02-02 GR GR20010400181T patent/GR3035356T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO114449B1 (ro) | Complecsi de incluziune pe baza de n-morfolino-n-nitrozoaminoacetonitril si ciclodextrine si procedee de obtinere a acestora | |
| Joseph et al. | Trapping of nitric oxide by nitronyl nitroxides: an electron spin resonance investigation | |
| Yoshihiko | Inhibition of superoxide anion production in macrophages by anti-inflammatory drugs | |
| EA022890B1 (ru) | Инъецируемые композиции мелфалана, содержащие производное циклодекстрина, и способы их применения | |
| Rodriguez et al. | Inhibition of mitochondrial function in isolated rat liver mitochondria by azole antifungals | |
| EP0477315B1 (en) | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CA2054213C (en) | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| KR20160115827A (ko) | 인돌 화합물을 포함하는 제제 및 이의 제조 방법 | |
| SI20974A (sl) | Alkoksi substituirane benzimidazolne spojine, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo ter metode za njihovo uporabo | |
| KR960004018B1 (ko) | L-글루타민과 수용성아줄렌 복합 항궤양용 제제의 안정화 방법 | |
| JPH0948730A (ja) | 水溶性の改善されたベンズイミダゾール系抗潰瘍剤含有安定組成物 | |
| MXPA06003461A (es) | Metodos y composiciones para la administracion oral de profarmacos de inhibidores de bomba de protones. | |
| Wicks et al. | Inhibition of prostaglandin-induced pulmonary vasoconstriction by organic acid transport inhibitors | |
| Liu et al. | Hemodynamic effects of glutathione-liganded binuclear dinitrosyl iron complex: evidence | |
| KR20050105005A (ko) | 란소프라졸을 유효성분으로 함유하는 주사제 조성물 | |
| SK278809B6 (sk) | Inklúzny komplex 3-morfolinosydnonimínu alebo jeho |