SK155195A3 - Sin- 1a cyclodextrin clathrates - Google Patents
Sin- 1a cyclodextrin clathrates Download PDFInfo
- Publication number
- SK155195A3 SK155195A3 SK1551-95A SK155195A SK155195A3 SK 155195 A3 SK155195 A3 SK 155195A3 SK 155195 A SK155195 A SK 155195A SK 155195 A3 SK155195 A3 SK 155195A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- sin
- cyclodextrin
- clathrates
- complexes
- cyclodextrins
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 52
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 47
- -1 carbonic acid anions Chemical class 0.000 claims description 25
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 claims description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 5
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 5
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 4
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- ZRFWHHCXSSACAW-UHFFFAOYSA-M 3-morpholin-4-yloxadiazol-3-ium-5-amine;chloride Chemical compound [Cl-].O1C(N)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 ZRFWHHCXSSACAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 description 1
- XMPLPXUYWIJXFL-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yliminoacetonitrile Chemical compound N#CC=NN1CCOCC1 XMPLPXUYWIJXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- SUVNDDIHQBSEAX-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=C1N(CCOC1)N Chemical compound C(#N)C=C1N(CCOC1)N SUVNDDIHQBSEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000001164 bioregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-5-amine Chemical compound NC1=CN=NO1 GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
SIN - 1A Cyklodextrínové klatráty
Vynález sa týka fyziologicky aktívnych činidiel uvoľňujúcich oxid dusnatý, procesov ich prípravy, zloženia a metód ich využitia.
Ešte konkrétnejšie sa vynález týka nových SIN - 1A klatrátov, ktoré sú stabilné v tuhom stave a ktoré sú tvorené cyklodextrínmi alebo cyklodextrínovými derivátmi a ktoré uvoľňujú oxid dusnatý pri izbovej teplote pri rozpustení vo vode alebo vodných systémoch a ktoré môžu voliteľne taktiež obsahovať ióny ako katalyzátor alebo stabilizátor. Vynález sa taktiež týka procesov ich prípravy, zloženia a metód ich využitia.
V tejto
| SIN - 1 | |
| SIN - | 1A |
| SIN - CDPSI DIMEB | IC |
| EDRF HPBCD |
Molsidomin
RAMEB
TRIMEB špecifikácii sú použité nasledujúce skratky:
- morfolín - sydnonirain
N - morfolín - N - nitrosoaminoacetonitril cyanometylén - amino-morfolín ionický rozpustný β - cyklodextrinový polymér heptakis -2,6-di-O- metyl - β - cyklodextrín endotélium - odvodený uvoľňujúci faktor hydroxipropyl - β - cyklodextrín
2,8 hydroxypropylová skupina na CD-jednotku (priemer)
N - etoxykarbonyl-3-morfolín - sydnonimin náhodne metylovanýd-BCD, 12 metoxylová skupina na CD-jednotku (priemer) heptakis 2,3,6 - tri - 0 - metyl - β - cyklodextrín
Je známe, že monoxid dusíka môže mať redukovanú formu (NO.), ktorá je označovaná ako oxid dusnatý a oxidovanú formu (NO*), ktorá sa volá nitrozónový ión. Oxid dusnatý (NO.) je využívaný v početných dôležitých bioregulačných procesoch .
Prospešnosť NO uvoľňujúceho donora závisí ako na hĺbke, tak aj na trvaní účinku, znižujúceho stredný arteriálny tlak. Sú potrebné dlhšie pôsobiace NO donory, ktoré uvoľňujú NO bez metabolických transformácii donorov, to znamená také, ktoré nezávisia od funkcií pečene. Okrem toho by NO donor mal mať určitý lipofilický charakter, mal by byť schopný prechádzať bunkovými membránami, a tak rozšíriť svoje pôsobenie tiež na cielené orgány, tkanivá. Preto pomerne jednoduché anorganické zlúčeniny nie sú vhodné na tento účel.
Návrh nového produktu sa môže uberať tromi rôznymi cestami :
a) NO donorové predlieky obsahujú skupinu NO, ktorá je uvoľňovaná buď priamo metabolickým procesom, alebo po odstránení ochrannej skupiny enzymatickou hydrolýzou. Tieto procesy sa viažu hlavne na pečeň (napr. Molsidomine).
Predlieky sydnoniminového typu (napr. Molsidonime) závisia na pečeni, aby sa odstránila ochranná etoxykarbonylová skupina z molekuly a vytvoril sa najprv SIN-1 a potom (v druhom rade, proces závisiaci na pH, katalyzovaný OH“ iónami) sa tvorí veľmi nestabilná SIN-1A, ktorá sa nezávisle na pH spontánne rozkladá s uvoľňovaním NO.
b) Príprava aduktov alebo komplexov oxidu dusnatého s rôznymi nukleofilmi.
Vo všeobecnosti je syntéza sekundárnych amínových NO komplexov nasledovná: Sekundárny amín, napr. bezvodý dietylamín sa rozpustí v bezvodom éteri, kyslík sa zo systému odstráni pomocou kúpeľa v acetónovom suchom ľade a suchý NO prebubláva cez roztok éteru pri -78°C 3 hodiny, najlepšie pri vysokom tlaku (100 libier na štvorcový palec).
Polčas rozpadu aduktu dietylamín - oxid dusnatý Et2~N-NH-(ONa)-N=O (DEANO) je asi 2 minúty, zatiaľ čo adičný produkt oxidu dusnatého, polyamino-spermín (SPNO) má polčas rozpadu 39 minút.
c) Predliek je stabilizovaný vznikom cyklodextrínového klatrátu, zatiaľ čo NO je spontánne uvoľňovaný za fyziologických podmienok. Známy predliek stabilizovaný cykiodextrínom je stabilný v tuhom stave.
Je známe, že SIN-1 je stabilnou zlúčeninou v tuhom stave, avšak jej tautomérna forma SIN-1A s otvoreným reťazcom je mimoriadne nestabilná. Je veľmi ťažké izolovať žltý kryštalický produkt v čistej forme a tento sa môže uskladniť iba pri teplote -80°C, pod dusíkom. Forma SIN-1A rýchlo uvoľňuje 1 mól NO v tuhom stave pomocou fotolýzy a vo vodnom roztoku, dokonca aj v tme sa mení na kyanometylénamino - morfolín (SIN-1C).
Takže SIN-1 sa považuje za predliek a SIN-C za biologicky neaktívny degradačný produkt. Rovnováha medzi stabilnou SIN-1 a aktívnou SIN-1A (ktorá je skutočným liekom) závisí na okolitých faktoroch (pH, teplota). Avšak pre veľkú nestabilitu SIN-1A - zvlášť voči kyslíku - je prakticky krátko žijúcim prechodným členom pri rozklade SIN-1.
V súčasnosti sa SIN-1 predáva iba pre intravenózne podávanie v práškových ampulkách, ktoré sa pred podaním injekcie rozpustia. Orálne podávanie predlieku SIN-1 je neúčinné, pretože hydrolytický krok, ktorý sa požaduje pre formovanie NO, vytvárajúceho formu SIN-1A nemôže prebiehať za kyslých pH podmienok a pred absorbciou sa rýchlo a úplne rozloží na SIN-1C pri vyššom pH v žalúdočno-črevnom trakte.
Je tiež známe, že SIN-1 môže byť stabilizovaný tvorením CD complexov a rovnováha SIN-1 » SIN-1A » SIN-1C môže byť posunutá pomocou tvorby komplexov s derivátmi cyklodextrínu (PCT publikácia WO 91/14681). Zistilo sa sa, že tvorba komplexov s určitými CD derivátmi zabraňuje tvorbe SIN-1C. Takže stabilnejšie komplexy SIN-l/CDPSI, včítane tých, ktoré obsahujú zvýšené množstvo SIN-1A (vykazujúce biologickú aktivitu spočívajúcu na vyššom uvoľňovaní NO) boli pripravené krátkodobým tepelným spracovaním komplexu SIN-l/CDPSI získaného lyofilizáciou. Podobne bol doložený ako príklad komplex
SIN-l/DIMEB. Navrhlo sa, aby sa tieto CD deriváty používali v liečivách.
Tento dokument zistil komplexy SIN-l/CD alebo zmes SIN-l/laktóza s obsahom 4,5% (w/w) SIN-1, kde obsah SIN-1A
| získaných produktoch bol | nasledovný: |
| v komplexe CDPSI | 1,27% |
| v komplexe CD | 0,08% |
| v komplexe DIMEB | 0,06% |
| v komplexe HPBCD | 0,115% |
| v zmesi s laktózou | 0,00% |
Prakticky úplná premena SIN-1 na SIN-1A sa nezistila ani keď tvorba komplexov bola spôsobená CDPSI, čo je najúčinnejšie komplexotvorné činidlo pre tento účel.
Naviac: CDPSI a DIMEB nie sú doteraz schválené pre používanie v liečivách. Takže príprava stabilnej predávateľnej formy čistého SIN-1A je nevyriešeným problémom.
Pretože SIN-1 môže byť podávaný iba intravenózne, jeho predliek Molsidomin sa používa pre orálne liečenie srdečnej nedostatočnosti: Molsidomin je enzymaticky hydrolyzovaný v pečeni na SIN-1.
Konečným cieľom tejto myšlienky je stabilizovať NO donora SIN-1A, aby sa zabezpečilo zloženie, ktoré môže byť podávané orálne a parenterálne, ktorého neškodnosť je doložená kompletnou (dokonca intravenózne) toxikologickou dokumentáciu. V súčasnosti plnia túto základnú požiadavku dva druhy cyklodextrínu: gamaCD a HP CD.
Hoci stabilizačný účinok SIN-1A z CDPSI a DIMEB vo vodných roztokoch je známy, nevyplýva z toho, že tiež neiónový gama CD je tiež v tejto súvislosti účinný, zvlášť kvôli oveľa širšiemu priemeru jeho dutiny. Vynikajúci stabilizačný *
účinok CDPSI sa pripisuje jeho polymérovej štruktúre, t.j. spoločným účinkom rôznych cyklodextrínových kruhových reťazcov zachytených v priestorovej blízkosti.
Predmetom tohoto vynálezu sú nové klatráty, ktoré sú stabilné v ich tuhom stave, tvorené SIN-1A a cyklodextrínmi alebo derivátmi cyklodextrínov a uvoľňujúce pri izbovej teplote oxid dusnatý po rozpustení vo vode alebo vo vodných systémoch a voliteľne tiež obsahujúce ión ako katalyzátor alebo stabilizátor.
Podľa prednostného začlenenia obsahujú fyziologicky prijateľný anión ako katalyzátor alebo stabilizátor, ako sú anióny kyseliny karbónovej, t.j. octan, mravenčan, propionan, askorban, vínan a/alebo mliečnan a/alebo anióny anorganickej kyseliny ako sú fosforečnan, fosforitan, borát, karbonát, hydrokarbonát, síran a/alebo siričitan. Zistilo sa, že pre tento účel je vynikajúcim aniónom octan. Anióny môžu byť prítomné ako soli a zodpovedajúcimi katiónmi by mohli byť prednostne amómium alebo alkalické ióny, avšak iné katióny sa môžu tiež použiť.
Ako cyklodextrínovú zložku obsahujú betaCD, gamaCD alebo alfaCD, zvlášť pre farmaceutické použitie. Tiež môžu obsahovať deriváty cyklodextrínu, a to hydroxy-propylované alebo metylované cyklodextríny ako sú HP CD, DIMEB, RAMEB, TRIMEB alebo CDPSI.
Inou vlastnosťou vynálezu sú biologicky aktívne zmesi, obsahujúce ako svoju aktívnu zložku nové komplexy SIN-lA/cyklodextrín spolu s pomocnými zložkami a prísadami, uľahčujúcimi ich použitie. Tieto okrem iného obsahujú farmaceutické zmesi, obsahujúce ako aktívnu zložku klatráty SIN-1A doplnené obvyklými pomocnými materiálmi a prísadami používanými v liečivách pre orálne, parenterálne alebo iné liečebné použitie. Zmesami sú hlavne prášky rozpustené priamo pred podávaním lieku. Takže parenterálnymi zmesami sú hlavne prášky rozpustené pred podaním injekcie.
Farmaceutickými zmesami, ktoré sa uprednostňujú, sú tie, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku klatráty SIN-1A, ktoré sú stabilné vo svojom tuhom stave, a ktoré sú vytvorené s betaCD, gamaCD a alfaCD a obsahujú fyziologicky prijateľný anión ako katalizátor alebo stabilizátor, ako sú anióny kyseliny karbónovej včítane octanu, mravenčanu, propionanu, askorbanu, vínanu a/alebo mliečnanu a/alebo anióny anorganickej kyseliny zahŕňajúcej fosforečnan, fosforitan, borát, karbonát, hydrokarbonát, síran a/alebo siričitan. Anióny môžu byť vo forme ich solí, napr. amóniových solí alebo solí alkalických kovov. Pre tento účel sa dáva prednosť octanu amónnemu.
Ďalšími cieľmi tohoto vynálezu sú súpravy, používané ako NO uvoľňujúce štandardy pre uvoľňovanie NO v predvídateľných množstvách a rýchlostiach pri rozpúšťaní vo vodnom prostredí, obsahujúcom ako aktívnu zložku klatráty SIN-1A, v súlade s týmto vynálezom.
Toto je možné preto, lebo tento vynález súvisí s prípravou a stabilizáciou extrémne labilnej SIN-1A, ktorá keď sa uvoľňuje z dutiny cyklodextrínu - dokonca po jednoduchom rozpustení v destilovanej vode - okamžite tvorí NO v predvídateľnom množstve a predvídateľnou rýchlosťou bez potreby ďalšieho enzýmu alebo reakčnej zložky.
Tento vynález zahŕňa procesy prípravy nových klatrátov SIN-1A, ktoré sú stabilné vo svojom tuhom stave, a ktoré sú tvorené cyklodextrínmi alebo derivátmi cyklodextrínov cestou podrobenia SIN-1 katalytickému účinku iónov pri vhodnom pH, aby sa posunula rovnováha smerom k tvoreniu SIN-1A v prítomnosti cyklodextrínov alebo derivátov cyklodextrínov schopných vytvárať klatráty, zatiaľ čo vznikajúca SIN-1A je okamžite komplexovaná a stabilizovaná vytváraním klatrátov SIN-lA/cyklodextrín. Postup zahŕňa izolovanie získaných komplexov SIN-1A/CD v tuhom stave, obsahujúcich možné ióny. Ióny môžu byť prítomné vo forme ich solí.
Podľa tohoto vynálezu má prednosť proces reakcie SIN-1 a cyklodextrínu alebo derivátu cyklodex‘trínu v tuhom stave za prítomnosti iónu prednostne vo forme jeho soli ako katalyzátora, dôkladným primiešaním alebo pomletím zložiek dokopy. Inou cestou podľa tohoto vynálezu je sušenie vodného roztoku bez kyslíka sublimáciou zo zmrazeného stavu, obsahujúceho zložky, za ktorým nasleduje druhé sušenie vo vákuu.
Prednosť sa dáva použitiu amóniových alebo alkalických solí, vytvorených s aniónmi kyseliny karbónovej ako sú octan, mravenčan, propionan, askorban, vínan a/alebo mliečnan a/alebo aniónov anorganickej kyseliny ako sú borát, karbonát, hydrokarbonát, fosforečnan, fosforitan, síran a/alebo siričitan ako katalyzátora procesu. Použité soli môžu obsahovať prchavé anióny alebo katióny, ktoré sú počas procesu čiastočne alebo úplne vylúčené, ako sú amóniové alebo karbonátové ióny.
Pri uskutočňovaní vyššie uvedeného je výhodné vykonať reakciu pri hodnotách pH medzi 6 až 10 a - keď sa používa ako reakčné médium voda - aplikovať druhé sušenie pri 40 až 100°C, prednostne pri 50 - 70°C.
Ako vidno z testov uvoľňovania NO, komplexy SIN-lA/cyklodextrín po rozpustení tuhých komplexov vo vodných systémoch okamžite vytvárajú oxid dusnatý. Takže jeden zo spôsobov ako získať komplex SIN-lA/cyklodextrín s regulovaným zložením (majúcim najnižší obsah SIN-1C) spočíva v tautomerizácii SIN-1 a súčasnej tvorby komplexov vznikajúceho SIN-1A v tuhom stave.
Situácia je podobná ako keď sa príprava komplexu robí sublimáciou zo zmrazeného stavu. V tomto prípade krok druhého sušenia (nasledujúceho po lyofilizácii) je schopný zabezpečiť podmienky pre vytváranie katalytického komplexu v tuhom stave.
Ďalšia myšlienka vynálezu spočíva v metódach liečenia žijúcich buniek oxidom dusnatým. Táto okrem iného zahŕňa liečenie príznakov, závisiacich na oxide dusnatom u ľudí alebo zvierat, ako sú angínové alebo ischemické zlyhania srdca, fyziologické ovládanie tlaku krvi, agregácia krvných doštičiek, sprostredkovanie uvoľnenia peristaltika, erekcia penisu a iné. Toto sa dosahuje orálnym alebo parenterálnym podávaním účinného množstva nového klatrátu SIN-1A pacientom v prípade potreby takej liečby, ktorý je stabilný vo svojom tuhom stave, ktorý je tvorený cyklodextrínmi alebo derivátmi cyklodéxtrínov, ktorý obsahuje najmenej jeden ión ako katalyzátor alebo stabilizátor, a ktorý po rozpustení vo vode alebo vodnom systéme uvoľňuje pri izbovej teplote oxid dusnatý.
Prednostné začlenenie spočíva v podávaní komplexov SIN-1A vytvorených s betaCD, gamaCD alebo alfaCD a obsahujúcich voliteľné anióny kyseliny karbónovej ako sú octan, mravenčan, propionan, askorban, vínan a/alebo mliečnan a/alebo anióny anorganickej kyseliny ako sú fosforečnan, fosforitan, borát, karbonát, hydrokarbonát, síran a/alebo siričitan vo forme ich amóniových solí alebo solí alkalických kovov.
Vynález zahŕňa metódu liečenia príznakov, závisiacich na oxide dusnatom u ľudí a zvierat liečením pacienta produktom kvantitatívnej premeny SIN-1 na SIN-1A uskutočnenej cestou iónovo katalyzovanej a cyklodextrínom stabilizovanej premeny v tuhom stave za prítomnosti cyklodextrínu alebo derivátu cyklodextrínu schopného okamžite vytvárať klatráty.
Hlavné výhody komlexov SIN-1A/CD v porovnaní so SIN-1 alebo inými doteraz známymi NO donormi sú nasledovné:
- dlhodobá stabilita,
- rýchlosť účinkovania,
- zvýšený polčas rozpadu,
- nezávislosť na pečeni,
- nezávislosť na pH,
- prípadne väčšia schopnosť dosahovať ich ciele (tkanivá).
Majúc v rukách stabilné zloženie, umožní to otvoriť novú fázu pre liečenie oxidom dusnatým, ktorý niektorí autori *
nazývajú ako neočakávaná nová superhviezda biochémie (Chem.Ing,News December 1993, str. 26-38).
Nasledujúce príklady slúžia ako ilustrácia a nie obmedzenie vynálezu.
I. CHEMICKÉ PRÍKLADY
Príklad 1.1
Príprava komplexu SIN-lA/gamaCD gramy gamaCD a 0,8 gramu octanu amónneho bolo rozpustených v 25 ml destilovanej vody pomocou ultrazvuku. Roztok bol zbavený kyslíka prebublávaním héliom, potom bolo rozpustených 200 mg látky SIN-1. Roztok bol okamžite sublimačne vysušený, aby sa izoloval tuhý komplex. Druhé sušenie pri 40 - 50°C bolo aplikované dve hodiny, aby sa takmer úplne odstránil obsah vody z komplexu. Roztok aj látka boli chránené pred svetlom.
Komplex je svetložltým práškom. Výťažok: 2,6 0,1 gramu.
Strata pri sušení je menšia ako 1%.
Analýza HPLC: obsah SIN-1: nezistiteľný obsah SIN-1A: 11,7 0,2% obsah SIN-1C: 0,36 0,1%
Pre simultánne určenie SIN-1, SIN-1A a SIN-1C pomocou HPLC bola vo všetkých prípadoch tohoto dokumentu použitá nasledujúca metóda:
Stĺpec: analytický stĺpec ultrasféry I.P. (Beckmann-Astec)
4,6 250 mm, veľkosť častíc 5 mikrometrov.
Mobilná fáza: 0,01 M fosfátový buffer pH=6,0 800 ml tetrahydrofuran 200 ml dodekansulfonan-l-sodný 0,405 g/dm3
Iónová sila: 0,05 g iónu/dm3 (korigovaná síranom sodným) Prietok: 1 ml/min., p=l90 barov, veľkosť vzorky 20 mikrolitrov Detekčná vlnová dĺžka:
-230 nm BW: 6 (referenčná 350 nm BW: 80) pre SIN-1A a SIN-1C medzi 0-8 minútami
-292 nm BW: 6 (referenčná 400 nm BW: 80) pre SIN-1A po 8 minútach
Doby zadržania: SIN-1 .9,6 min.
SIN-1C 4,5 min.
SIN-1A 4,8 min.
Kalibrácia bola urobená s čerstvo pripravenými roztokmi
SIN-1 a SIN-C, obsah SIN-1A bol vyjadrený v ekvivalente SIN-1C.
Príklad 1.2
Príprava komplexu SIN-lA/betaCD gramov betaCD (obsah vody 14%) a 7 gramov octanu amónneho bolo rozpustených v 1000 ml destilovanej vody pomocou ultrazvuku. Roztok bol zbavený kyslíka prebublávaním héliom, potom boli rozpustené 3 gramy látky SIN-1. Tuhý komplex bol izolovaným okamžitým sublimačným sušením zo zmrazeného stavu a obsah vody bol odstránený pri 40 - 50°C. Roztok aj látka boli chránené pred svetlom. Komplex je žltkastý, veľmi svetlý prášok. Výťažok: 20 1 gram. Strata sušením < 1%.
Analýza HPLC: obsah SIN-1: nezistiteľný obsah SIN-1A: 121% obsah SIN-1C: 0,30 0,2%
Príklad 1.3
Príprava komplexu SIN-1A/HPBCD gramy HPBCD (DS=2,8) a 0,8 gramu octanu amónneho bolo rozpustených v 25 ml destilovanej vody pomocou ultrazvuku. Po zbavení kyslíka prebublávaním héliom bolo rozpustených 200 mg SIN-1. Tuhý komplexný roztok bol izolovaný okamžitým sublimačným sušením zo zmrazeného stavu. Obsah vody bol odstránený pri 40-50°C. Roztok aj látka boli chránené pred svetlom. Získalo sa 2,8 0,1 gramu komplexu SIN-1A/HPBCD vo forme svetložltého prášku. Strata sušením pod 1%.
Analýza HPLC: obsah SIN-1: nezistiteľný obsah SIN-1A: 11,6 0,2% obsah SIN-1C: 0,36 0,1%
Príklad 1.4
Príprava komplexu SIN-1A/RAMEB gramy RAMEB (DS=1,8) a 0,8 gramu octanu amónneho bolo roz11 pustených v 25 ml destilovanej vody pomocou ultrazvuku. Po zbavení kyslíka prebublávaním héliom bolo rozpustených 200 mg látky SIN-1, roztok bol sublimačne vysušený zo zmrazeného stavu a izolovaný tuhý komplex bol sušený 2 hodiny pri 40-50°C.
Roztok aj látka boli chránené pred svetlom. Získalo sa 2,8 0,1 gramu komplexu SIN-1A/RAMEB vo forme svetložltého prášku. Strata sušením pod 1%.
Analýza HPLC: obsah SIN-1: nezistiteľný obsah SIN-1A: 12,0 0,2% obsah SIN-1C: 0,6 0,1%
Príklad 1.5
Príprava komplexu SIN-l/betaCD v roztoku fosfátového pufru 1 gram betaCD (obsah vody: 14%) bol rozpustený v 55 ml roztoku fosfátového pufru pH = 8,0 podľa USP XXII pomocou ultrazvuku. Po zbavení kyslíka héliom bolo rozpustených 100 gramov SIN-1. Roztok bol okamžite sublimačne vysušený zo zmrazeného stavu.
Roztok aj látka boli chránené pred svetlom. Získalo sa 1 0,1 gramu SIN-lA/betaCD vo forme žltkastého, veľmi svetlého prášku. Strata sušením pod 1%. Analýza HPLC: obsah SIN-1: nezistiteľný obsah SIN-1A: 8,3% obsah SIN-1C: 0,24%
Príklad 1.6 gram betaCD (obsah vody 14%), 100 mg hydrochloridu SIN-1 a 100 mg octanu amónneho bolo dôkladne miešaných y trecej miske po dobu 15 minút. Po krátkej dobe trenia sa zmes stala viditeľne žltou. Po dvoch dňoch skladovania v uzatvorenej nádobe chránenej pred svetlom bola urobená analýza HPLC podľa príkladu 1.1, ktorá poskytla nasledujúce výsledky:
| obsah | SIN-l: | nezistiteľný | ||
| obsah | SIN-1A: | 7,9 | 0,2% | |
| Príklad | obsah 1.7 | SIN-1C: | 0,41 | 0,1% * |
| Pomocou | postupu z príkladu | 1.6, | ale s použitím 50 mg octanu |
amónneho je viditeľný vznik SIN-1A (žlté sfarbenie) pomalší, trvá niekoľko hodín.
Analýza HPLC SIN-lA/betaCD po dvoch dňoch skladovania:
obsah SIN-1: 0,5 obsah SIN-1A: 6,9 obsah SIN-1C: 0,6
0,1%
0,2%
0,1%
Príklad 1.8
Podľa postupu opísaného v príklade 1.6, avšak s použitím 300 mg octanu amónneho sa žlté sfarbenie zmesi objaví prakticky okamžite po zmiešaní zložiek.
Analýza HPLC komplexu betaCD v deň jeho prípravy:
obsah SIN-1: nezistiteľný obsah SIN-1A: 6,9 obsah SIN-1C: 0,5
Príklad 1.9 gram betaCD (obsah vody 14%), 100 mg hydrochloridu SIN-1 a 100 mg octanu sodného.3H20 bolo dôkladne miešaných v trecej miske po dobu 15 minút, po čom nasledovala tepelná úprava zmesi pri 70°C po dobu 1 hodiny.
HPLC analýza tepelne upravenej vzorky:
obsah SIN-1: nezistiteľný obsah SIN-1A: 7,1 0,2% obsah SIN-1C: 0,8 0,1%
II. POROVNÁVACIE PRÍKLADY
Príklad II.1
Pokus o prípravu SIN-lA/betaCD s kyselinou octovou. Príprava bola urobená ako v Príklade 1.2, ale namiesto vody a octanu sodného bol betaCD rozpustený v 0,1 molárnom roztoku kyseliny octovej.
Analýza HPLC produktu: SIN-1 : 8,4%
SIN-1A: 0,28%
SIN-1C: nezistiteľný
Takže tuhý komplex SIN-lA/betaCD nebol izolovaný
Príklad II.2
Pokus o prípravu SIN-lA/betaCD s hydroxidom sodným. Príprava komplexu bola urobená ako je opísané v príklade 1.5, ale betaCD bol rozpustený v 55 ml vodného hydroxidu sodného s pH
8.4 namiesto použitia octanu sodného. Analýza HPLC získaného tuhého produktu: SIN-1 : 10,5%
SIN-1A: 0,40%
SIN-1C: nezistiteľný
Komplex SIN-lA/betaCD nebol izolovaný.
III. ANALYTICKÉ A BIOLOGICKÉ PRÍKLADY
Príklad III.1
Účinnosť premeny a stabilita komplexov SIN-1A sú ilustrované v tabuľke 1. Vzorky boli skladované pri izbovej teplote 11 mesiacov v sklených nádobách pod vzdušnou atmosférou, chránené pred svetlom. Obsah SIN-1A je daný v ekvivalente SIN-1C.
Tabuľka 1
| Obsah | SIN-1 % | Obsah | SIN-1A % | Obsah SIN-1C % | |||
| po pri | - po skla- | po pri | - po skla- | po pri- | po skla- | ||
| pravé | dovaní | pravé | dovaní | pravé | dovaní | ||
| 11 mes. | 11 mes. | 11 mes. | |||||
| SIN-1/ | CD | 3,59 | 2,46 | 0,68 | |||
| SIN-1/ | CD | 0 | 0 | 10,66 | 9,59 | 0,68 | 0,50 |
| SIN-1/ | CD | 0 | 0 | 11,71 | 7,23 | 0,32 | 0,49 |
| SIN-1/ | |||||||
| HPBCD | 0,03 | 0 | 11,61 | 7,53 | 0,36 | 0,39 | |
| SIN-1/ | |||||||
| RAMEB | 0 | 0 | 12,11 | 9,43 | 0,68 | 0,87 |
Príklad III.2
Vzorka SIN-lA/betaCD obsahovala okamžite po príprave 11,47% SIN-1A. Po 12 mesačnom skladovaní pri izbovej teplote obsahovala 8,36% SIN-1A a po 23 mesiacoch obsahovala 6,59% SIN-1A. Obsahy SIN-1C boli 0,18, 1,31 a 1,57%.
Komplexy obsahovali približne 5-8% uzavretej vody, viazanej hlavne v dutine cyklodextrínu.
Príklad III. 3
Účinok tepelnej úpravy zvyšujúci stabilitu (druhé sušenie) po sublimačnom sušení zo zmrazeného stavu je ilustrovaný v tabuľke 2.
Tabuľka 2
| SIN-1 CD | Obsah SIN-1 % | Obsah SIN-1A % | Obsah SIN-1C % | ||||
| po pri | - po skla- | po pri | - po skla- | po pri- | po skla- | ||
| pravé | dovaní | pravé | dovaní | pravé | dovaní | ||
| 11 mes. | 11 mes. | 11 mes. | |||||
| SIN-1 | CD | 0 | 0 | 12,7 | 10,89 | 0,40 | 0,79 |
| SIN-1 | CD | ||||||
| tepelne | |||||||
| upravená | 0 | 0 | 12,7 | 12,50 | 0,40 | 0,56 |
| po pri- | po skla- | po pri- | po skla- | po pri- | po skla- | |
| pravé | dovaní | pravé | dovaní | pravé | dovaní | |
| 19 mes. | 19 mes. | 19 mes. | ||||
| SIN-1 CD | 0,04 | 0 | 14,81 | 7,41 | 0,29 | 1,75 |
| SIN-1 CD | ||||||
| tepelne | * | |||||
| upravená | 0,04 | 0 | 14,81 | 12,41 | 0,29 | 1,15 |
Príklad III.4
Rýchlosť a rozsah uvoľňovania NO z komplexu SIN-lA/betaCD. Uvoľňovanie NO v roztokoch SIN-1A/CD bolo preskúmané chemickými a biologickými metódami.
250 mg komplexu (zodpovedá približne 25 mg SIN-1A) bolo rozpustených v 100 ml destilovanej vody. Hneď po rozpustení bolo nepriamo zistené uvoľňovanie NO súčasným meraním zníženia obsahu SIN-1A a vzniku metabolitu SIN-1C pomocou HPLC ako funkcie času. Merania boli opakované v rôznych časových intervaloch za súčasnej ochrany pred svetlom.
Tabuľka 3 ilustruje kinetiku rozkladu SIN-1A v destilovanej vode pri izbovej teplote za prítomnosti betaCD, gamaCD a HPBCD.
Tabuľka 3
| Čas, min. | Komplex | betaCD | Komplex | gamaCD | Komplex | HPBCD |
| SIN-1A | SIN-1C | SIN-1A | SIN-1C | SIN-1A | SIN-1C | |
| g/ml | g/ml | g/ml | g/ml | g/ml | g/ml | |
| 0 | 213 | 13 | 270 | 7 | 240 | 8 |
| 20 | 152 | 39 | - | - | - | - |
| 40 | 116 | 53 | - | - | - | - |
| 50 | 104 | 59 | 165 | 46 | 135 | 52 |
| 70 | 86 | 65 | - | - | - | - |
| 100 | 55 | 75 | 140 | 58 | 92 | 70 |
| 130 | 40 | 86 | - | - | 80 | 140 |
| 180 | 19 | 95 | 95 | 75 | — | — |
Odhadovaný T (polčas rozpadu) komplexov vypočítaný zo zníženia obsahu SIN-1A je 53 min. pre*betaCD, 24 min. pre gamaCD a 70 min. pre HPBCD.
Príklad III.5
Uvoľňovanie NO v zriedenejšom roztoku SIN-lA/betaCD (100 g/ml komplexu SIN-lA/betaCD zodpovedá 10 g/ml SIN-1A) bolo zistené ultrafialovou spektrofotometriou meraním vzniku metabolitu SIN-1C ako funkcie času. Prechod SIN-1A > SIN-1C je sprevádzaný veľmi charakteristickou zmenou ultrafialového spektra, pretože SIN-1A má ultrafialové maximum pri 230 1 nm a nevykazuje žiadnu absorbciu pri lambda^^^ SIN-1C pri
277 1 nm.
mg komplexu SIN-lA/betaCD (zodpovedá približne 1 mg SIN-1A) bolo rozpustených v 100 ml destilovanej vody. Ultrafialové spektrum roztoku bolo zaznamenané medzi 200 - 350 nm bez zriedenia okamžite po rozpustení a záznam bol zopakovaný v rôznych časových intervaloch, s ochranou proti svetlu. Vznikajúce množstvo SIN-1C bolo vypočítané z hodnôt absorpcie pri 277 1 nm pomocou kalibračnej krivky vzatej so štandardom SIN-1C. Koncentrácia SIN-1C bola hneď po rozpustení menšia ako 0,7 g/ml a po 270 minútach bola asi 7,8 g/ml. Podľa všetkého sa neuvoľnilo ekvivalentné množstvo
NO. Odhadovaný polčas rozpadu komplexu: 90 - 100 minút.
Obrázok 1 ilustruje, ako sa menia ultrafialové spektrá ako funkcia času: ukázané sú ultrafialové spektrá komplexu SIN-lA/betaCD v 10 minútových časových intervaloch až do 160 minút po rozpustení 10 mg komplexu v 100 ml destilovanej vody. Absorpcia je vyznačená bodkami oproti vlnovej dĺžke.
Príklad III.6
Vznik NO bol určený priamo pomocou detekcie špecifickými porfyrinickými mikrosenzormi NO. Táto metóda (Náture, Vol. 358, str. 675, 1992) je schopná monitorovať uvoľňovanie NO až do 10_2° molov v jedinej bunke v biologických mikrosystémoch v ampérometrickom alebo voltmetrickom režime.
Vo fosfátovom pufri s pH=7,4 pri 37°C uvoľňoval 1 mM SIN-lA/betaCD NO v prvých piatich minútach rýchlosťou 2,37
M/min. a medzi 10.a 30. minútou rýchlosťou 0,17 M/min. Pri rozpustení 0,1 mM látky boli príslušné hodnoty 0,42 M a 0,07 M.
Príklad III.7
Spomaľovanie agregácie krvných doštičiek komplexom SIN-lA/betaCD:
Oxid dusnatý bol identifikovaný ako prirodzená informačná molekula pri spomaľovaní agregácie krvných doštičiek prostredníctvom systému guanylan-cykláza/cyklická GPM (Blood, 57, 946, 1881). Študovali sme biologické účinky SIN-1 a komplexu SIN-lA/betaCD porovnávaním ich brzdiacich účinkov na agregáciu krvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek bola študovaná v králičej a ľudskej plazme bohatej na krvné doštičky (J. Cardiovasc. Pharmacol. 14 dopi. 11; str. 120, 1989) . V každej dávke králičej plazmy bohatej na krvné doštičky bolo registrovaných 8 dávkových reakčných kriviek s tromboxan napodobňujúcim U-46619 (0,25-4,0 M) za prítomnosti 0, 10-7, 10-G alebo 10-s molov komplexu
SIN-lA/betaCD. Dávkové reakčné krivky boli urobené v náhodnom poradí. Potom sa použila pevná koncentrácia U-46619 (4
M), aby sa urobili úplné koncentračno-spomaľovacie krivky k SIN-1 a k SIN-lA/betaCD. U-46619 udával agregáciu súvisiacu s koncentráciou. Účinok komplexu SIN-lA/betaCD spomaľujúci agregáciu pri rovnakej molárnej koncentrácii vo všetkých prípadoch bol oveľa vyšší ako účinok SIN-1. Hodnoty pD2 (záporný logaritmus koncentrácie vytvárajúcej 50% spomalenie) boli 5,57 0,11 (n=7) pre SIN-1 a 6,36 0,07 (n=7) pre komplex SIN-lA/betaCD udávajúc, že komplex bol v tomto teste 6 násobne účinnejší ako SIN-1 v tomto teste.
V niektorých podobných experimentoch sa zistilo, že komplex SIN-lA/betaCD bol asi 10 krát účinnejší ako SIN-1.
Príklad III.8
Experimenty opísané v Príklade III.7 boli zopakované s použitím ľudskej plazmy bohatej na citráty ‘krvných doštičiek so SIN-1, čerstvo pripraveným komplexom SIN-lA/betaCD (14,8% obsah SIN-1A) a s komplexom SIN-lA/betaCD, ktorý bol sklado18 vaný pri izbovej teplote 23 mesiacov (pôvodný obsah SIN-1 bol 11,47%, po 23 mesiacoch bol 6,59%). Tabuľka 4 ilustruje výsledky ukazujúce záporné logaritmy koncentrácie (pD2) SIN-1 a komplexu SIN-lA/betaCD spôsobujúcu 50% spomalenie agregácie v ľudskej plazme bohatej na krvné doštičky, vyvolanej U46610.
Vyhodnotila sa amplitúda a sklon agregačných kriviek. Rozdiely medzi hodnotami pD2 udávajú, že čerstvo pripravený SIN-lA/betaCD bol asi 8 krát účinnejší ako SIN-1. Zistilo sa, že komplex skladovaný 23 mesiacov bol 3 krát menej účinný ako čerstvo pripravený komplex, avšak 3 krát viac účinnejší ako samotná SIN-1.
Tabuľka 4
| Látka | agregácia | ||
| n | amplitúda | sklon | |
| SIN-1 | 10 | 4,8 0,05 | 4,85 0,13 |
| SIN-lA/betaCD čerstvo pripravený (Obsah SIN-1A: 14,81%) | 10 | 5,54 0,10 | 5,85 0,11 |
| SIN-lA/betaCD skladovaný 23 mesiacov (obsah SIN-1A: 6,59%) | 3 | 5,80 0,16 | 5,42 0,06 |
Výsledky testov in vivo udávajú, že objavené komplexy SIN-lA/betaCD sú užitočnými spomaľovačmi agregácie krvných doštičiek in vivo.
Ako vyplýva z hodnôt polčasu rozpadu, komplexy SIN-lA/cyklodextrín sú schopné nepretržite produkovať oxid dusnatý takmer konštantnou rýchlosťou pre oveľa dlhšiu dobu po podaní.
Príklad III.9
Komerčne dostupný SIN-1 (CORVASAL) bol porovnaný s komplexom
- 19 SIN-lA/betaCD na krkavicovej tepne králikov. Krkavicová tepna králikov zanestetizavaných nembutalom bola vypreparovaná, 3 mm dlhé krúžky boli imobilizované vo svorke a položené do nádoby pre orgány. Trikrát bola vyvolaná kontrakcia 3χ10-7 M fenylefrínom s nasledujúcim opláchnutím. Dávkové reakčné krivky boli registrované pre 3x10“° M až 3xl0-5 M CORVASAL (vzťahuje sa na obsah SIN-1) a pre 3x10“® až 3xl0-s molov SIN-lA/betaCD (vzťahuje sa na obsah SIN-1A).
Obrázok 2 ukazuje koncentráciu v porovnaní s koncentračnou krivkou lieku. Ako vidno, liek SIN-1A v komplexe s betaCD bol asi 6 krát účinnejší ako voľný SIN-1. Zobrazené body predstavujú priemer zo 6 meraní.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty vyznačujúce sa tým, že sú vytvárané SIN-1A a cyklodextrínmi alebo derivátmi cyklodextrínov a uvoľňujú oxid dusnatý pri izbovej teplote po rozpustení vo vode alebo vo vodných systémoch s možnosťou obsahovania iónu ako katalyzátora alebo stabilizátora, sú stabilné vo svojom tuhom stave,
- 2. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty podľa nároku 1., vyznačujúce sa tým, že obsahujú fyziologicky prijateľný ión ako katalyzátor alebo stabilizátor.
- 3. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty podľa nároku 1. a 2.,vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako ióny anióny kyseliny karbónovej, ako sú octan, mravenčan, propionan, askorban, vínan a/alebo mliečnan a/alebo anióny anorganickej kyseliny ako sú fosforečnan, fosforitan, borát, karbonát, hydrokarbonát, síran, siričitan a/alebo katióny ako sú alkálie a/alebo amónium.
- 4. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty podľa každého z nárokov 1. až 3., vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako cyklodextríny betaCD, gamaCD alebo alfaCD.
- 5. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty podľa každého z nárokov 1. až 3., vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako deriváty cyklodextrínov hydroxy-propylované alebo metylované cyklodextríny ako HP CD, DIMEB, RAMEB, TRIMEB.
- 6. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty podľa každého z nárokov 1. až 5., vyznačujúce sa tým, že prostriedky používané ako NO uvoľňujúce štandardy pre uvoľňo21 vanie NO v predvídateľných množstvách a rýchlostiach pri rozpúšťaní vo vodných prostrediach obsahujú ako aktívnu zložku klatráty SIN-1A.
- 7. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty vyznačujúce sa tý m, že proces prípravy nových klatrátov SIN-1A, ktoré sú stabilné vo svojom tuhom stave, a ktoré sú tvorené cyklodextrínmi alebo derivátmi cyklodextrínov, je charakterizovaný podrobením SIN-1 pri vhodnom pH katalytickému pôsobeniu iónov, aby sa rovnováha posunula smerom k tvorbe SIN-1A za prítomnosti cyklodextrínov alebo derivátov cyklodextrínov schopných vytvárať klatráty, čím sa vznikajúca SIN-1A okamžite komplexuje a stabilizuje vytváraním klatrátov SIN-lA/cyklodextrín a izolovaním získaných komplexov v tuhom stave, voliteľne obsahujúcich ióny, voliteľne vo forme ich solí.
- 8. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty vyznačujúce sa tý m, že proces podľa nároku 7., je charakterizovaný reagujúcou SIN-1 a cyklodextrínom alebo derivátom cyklodextrínu v tuhom stave za prítomnosti iónu vo forme jeho soli ako katalyzátora dôkladným primiešaním alebo pomletím zložiek dokopy alebo sublimačným vysušením zo zmrazeného stavu vodného bezkyslíkatého roztoku obsahujúceho zložky, za ktorým nasleduje druhé sušenie vo vákuu.
- 9. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty vyznačujúce sa tý m, že proces podľa nároku 7. a 8., je charakterizovaný použitím amóniových solí alebo solí alkalických kovov ako katalizátorov alebo stabilizátorov tvorených s aniónmi kyseliny karbónovej ako sú octan, mravenčan, propionan, askorban, vínan a/alebo mliečnan a/alebo aniónmi anorganickej kyseliny ako sú borát, karbonát, hydrokarbonát, fosforečnan, fosforitan, síran a/alebo siričitan.
- 10. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty vyznačujúce sa tý m, že proces podľa nároku 7. až 9., je charakterizovaný vykonaním reakcie pri hodnote pH medzi 6 až10 a - keď sa ako reakčné médium použije voda - použitím druhého sušenia pri 40 až 100°C, prednostne pri 50 až 70°C.
- 11. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty vyznačujúce sa tým, že farmaceutické zmesi ako aktívnu zložku obsahujú komplexy podľa každého z nárokov 1. až 5. s možnosťou užitia bežných pomocných alebo prídavných materiálov používaných v liečivách pre orálne, parenterálne alebo iné lekárske použitie, kde sú zloženia prednostne práškami rozpustenými priamo pred podaním lieku.
- 12. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty vyznačujúce sa tým, že farmaceutické zmesi ako aktívnu zložku obsahujú klatráty SIN-1A, ktoré sú stabilné v ich tuhom stave, a ktoré sú vytvorené s betaCD, gamaCD alebo alfaCD, a ktoré voliteľne obsahujú fyziologicky prijateľný anión ako katalyzátor alebo stabilizátor, ako tie, ktoré sú uvedené v závere 3, voliteľne vo forme ich amóniových solí alebo solí alkalických kovov, prednostne octanu.
- 13. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty vyznačujúce sa tým, že sú charakterizované v prípade potreby podávaním, prednostne orálne alebo paranterálne, účinného množstva nových klatrátov SIN-1A, ktoré sú stabilné vo svojom tuhom stave, a ktoré sú vytvárané s cyklodextrínmi alebo derivátmi cyklodextrínov, ktoré voliteľne obsahujú najmenej jeden ión ako katalyzátor alebo stabilizátor, a ktoré po rozpustení vo vode alebo vo vodných systémoch pri izbovej teplote uvoľňujú oxid dusnatý, a to pri pôsobení na žijúcice bunky oxidom dusnatým ako sú príznaky závisiace na oxide dusnatom u ľudí alebo zvierat ako angínové a ischemické zlyhania srdca, fyziologické ovládanie tlaku krvi, agregácia krvných doštičiek, sprostredkovanie relaxácie peristaltika, erekcia penisu a iné.
- 14. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty vyznačujúce sa tým, že sú charakterizované podávaním účinneho množstva komplexov SIN-1A vytvorených s betaCD, gamaCD alebo alfaCD a voliteľne obsahujúcich anióny kyseliny karbóno23 vej vo forme ich amóniových solí alebo solí alkalických kovov ako sú octan, mravenčan, propionan, askorban, vínan a/alebo mliečnan a/alebo aniónov anorganickej kyseliny ako sú fosforečnan, fosforitan, borát, karbonát, hydrokarbonát, síran a/alebo siričitan, voliteľne vo forme farmaceutickej zmesi, a to pri pôsobení na žijúce bunky s oxidom dusnatým, prednostne u tých ľudí alebo zvierat ako podľa nároku 13.
- 15. SIN - 1 A cyklodextrínové klaktráty v_y z n a č u júce sa tým, že sú charakterizovaný podávaním, v prípade potreby, účinného množstva produktu kvantitatívnej premeny SIN-1 na SIN-1A pacientom, urobenej cestou iónom katalyzovanej a cyklodextrínom stabilizovanej premeny v tuhom stave za prítomnosti cyklodextrínu alebo derivátu cyfc-lodextrínu, schopného okamžite vytvárať klatráty, a to pri príznakoch závisiacich na oxide dusnatom u ľudí alebo zvierat,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401183A HU218280B (en) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes |
| PCT/HU1995/000011 WO1995029172A1 (en) | 1994-04-26 | 1995-04-25 | N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion complexes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK155195A3 true SK155195A3 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=10985114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1551-95A SK155195A3 (en) | 1994-04-26 | 1995-04-25 | Sin- 1a cyclodextrin clathrates |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5698535A (sk) |
| EP (1) | EP0705255B1 (sk) |
| JP (1) | JP3434828B2 (sk) |
| KR (1) | KR960703404A (sk) |
| CN (1) | CN1060164C (sk) |
| AT (1) | ATE197708T1 (sk) |
| AU (1) | AU694219B2 (sk) |
| BG (1) | BG61974B1 (sk) |
| BR (1) | BR9506155A (sk) |
| CA (1) | CA2163539C (sk) |
| CZ (1) | CZ316395A3 (sk) |
| DE (1) | DE69519463T2 (sk) |
| DK (1) | DK0705255T3 (sk) |
| ES (1) | ES2153897T3 (sk) |
| FI (1) | FI956156A7 (sk) |
| GR (1) | GR3035356T3 (sk) |
| HR (1) | HRP950249A2 (sk) |
| HU (1) | HU218280B (sk) |
| IL (1) | IL113491A (sk) |
| LT (1) | LT4167B (sk) |
| LV (1) | LV11543B (sk) |
| MD (1) | MD1419G2 (sk) |
| NO (1) | NO311030B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ285149A (sk) |
| PL (1) | PL312183A1 (sk) |
| PT (1) | PT705255E (sk) |
| RO (1) | RO114449B1 (sk) |
| RU (1) | RU2136698C1 (sk) |
| SI (1) | SI0705255T1 (sk) |
| SK (1) | SK155195A3 (sk) |
| WO (1) | WO1995029172A1 (sk) |
| YU (1) | YU25995A (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| EP1272531B8 (en) * | 1999-11-12 | 2007-02-14 | Roquette Frˬres | Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| TWI321054B (en) | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
| EP1219306A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
| RU2332425C2 (ru) * | 2002-09-06 | 2008-08-27 | Инсёрт Терапьютикс, Инк. | Полимеры на основе циклодекстрина для доставки терапевтических средств |
| KR101268258B1 (ko) | 2002-09-06 | 2013-05-31 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체 |
| JP4602085B2 (ja) * | 2002-10-09 | 2010-12-22 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | シクロデキストリンを基材とした物質、組成物及びこれらと関連する用途 |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| MX2012005987A (es) * | 2009-11-23 | 2012-06-25 | Cerulean Pharma Inc | Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica. |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| CA3078625C (en) | 2017-10-09 | 2023-01-17 | Terumo Bct Biotechnologies, Llc | Lyophilization container and method of using same |
| CN113597532B (zh) | 2019-03-14 | 2023-02-17 | 泰尔茂比司特生物技术有限公司 | 冻干容器填充固定装置、系统及使用方法 |
| WO2022016343A1 (zh) * | 2020-07-20 | 2022-01-27 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 一种组合物的血小板解聚用途、解聚试剂及解聚方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780180A (en) | 1971-02-04 | 1973-12-18 | Sandoz Ag | N-substituted amino-n-nitroso-aminoace-tonitriles in the treatment of hypertension |
| US5208233A (en) * | 1989-09-15 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
| US5039705A (en) * | 1989-09-15 | 1991-08-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
| US5212204A (en) * | 1989-10-18 | 1993-05-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antihypertensive compositions and use thereof |
| HU211648A9 (en) * | 1990-03-28 | 1995-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU668107B2 (en) * | 1991-09-24 | 1996-04-26 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs |
| US5389675A (en) * | 1992-03-27 | 1995-02-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Mixed ligand metal complexes of nitric oxide-nucleophile adducts useful as cardiovascular agents |
-
1994
- 1994-04-26 HU HU9401183A patent/HU218280B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-25 US US08/571,853 patent/US5698535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 PL PL95312183A patent/PL312183A1/xx unknown
- 1995-04-25 RO RO95-02248A patent/RO114449B1/ro unknown
- 1995-04-25 CN CN95190353A patent/CN1060164C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 AU AU24159/95A patent/AU694219B2/en not_active Expired
- 1995-04-25 PT PT95918104T patent/PT705255E/pt unknown
- 1995-04-25 BR BR9506155A patent/BR9506155A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 SI SI9530435T patent/SI0705255T1/xx unknown
- 1995-04-25 EP EP95918104A patent/EP0705255B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 IL IL11349195A patent/IL113491A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 AT AT95918104T patent/ATE197708T1/de active
- 1995-04-25 ES ES95918104T patent/ES2153897T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 WO PCT/HU1995/000011 patent/WO1995029172A1/en not_active Ceased
- 1995-04-25 DK DK95918104T patent/DK0705255T3/da active
- 1995-04-25 MD MD95-0440A patent/MD1419G2/ro unknown
- 1995-04-25 CZ CZ953163A patent/CZ316395A3/cs unknown
- 1995-04-25 HR HRP9401183A patent/HRP950249A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-04-25 JP JP52720795A patent/JP3434828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 SK SK1551-95A patent/SK155195A3/sk unknown
- 1995-04-25 YU YU25995A patent/YU25995A/sh unknown
- 1995-04-25 KR KR1019950705912A patent/KR960703404A/ko not_active Ceased
- 1995-04-25 RU RU96100760A patent/RU2136698C1/ru active
- 1995-04-25 DE DE69519463T patent/DE69519463T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 CA CA002163539A patent/CA2163539C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 NZ NZ285149A patent/NZ285149A/en unknown
- 1995-12-20 FI FI956156A patent/FI956156A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 LT LT95-133A patent/LT4167B/lt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 NO NO19955283A patent/NO311030B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 LV LVP-95-383A patent/LV11543B/en unknown
-
1996
- 1996-01-26 BG BG100313A patent/BG61974B1/bg unknown
-
2001
- 2001-02-02 GR GR20010400181T patent/GR3035356T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK155195A3 (en) | Sin- 1a cyclodextrin clathrates | |
| JPH08506119A (ja) | 認識活性化剤ＣＩ−９７９ＨＣ▲ｌ▼の中性安定化複合体 | |
| ZA200602134B (en) | Methods and compositions for the oral adminstration of prodrugs of proton pump inhibitors | |
| RU2111216C1 (ru) | Комплекс включения n-этоксикарбонил-3-морфолинсиднонимина или его соли с циклодекстрином или производным циклодекстрина, способ получения этого комплекса включения, фармацевтические композиции и способ их получения, способ лечения | |
| CZ285695B6 (cs) | Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí nebo jeho tautomerního izomeru, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují | |
| EP1742667A1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing benzimidazole derivatives and method of manufacturing the same | |
| JPH01287094A (ja) | ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物 | |
| CA2556756A1 (en) | Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors | |
| CA2540977A1 (en) | Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors | |
| KR960004018B1 (ko) | L-글루타민과 수용성아줄렌 복합 항궤양용 제제의 안정화 방법 | |
| SK278809B6 (sk) | Inklúzny komplex 3-morfolinosydnonimínu alebo jeho |