JP4602085B2 - シクロデキストリンを基材とした物質、組成物及びこれらと関連する用途 - Google Patents
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Description
シクロデキストリンは、バスケット様の形状を持つ環構造を有する。この形状は、シクロデキストリンをして多くの種類の分子をその内部間隙に包接させる。例えば、チェジトリの“シクロデキストリン及びそれらの包接錯体”(Akademiai Klado、ブダペスト、1982)及びベンダー他の“シクロデキストリン化学”(スプリンガー・フェルラーク社、ベルリン、1978)を参照されたい。シクロデキストリンは、例えば、医薬品、ペスチサイド、除草剤及び戦争用薬品を含めて一連の有機分子と包接錯体を形成することができる。テンジャルラ他、J.Pharm.Sci.、87:425−429(1998);ジュグル他、Pharm.Dev.Technol.、3:43−53(1998);アルベルズ他、Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.、12:311−337(1995)を参照されたい。
簡便にするために、明細書、実施例及び請求の範囲において使用するある種の用語を以下に集める。
により表わされ得る部分をいう。
により表わすことができる。好ましい具体例では、R9、R10及びR'10のどれもアシルではなく、例えば、R9、R10及びR'10は水素、アルキル、複素アルキル、アリール、複素アリール、炭素環式脂肪族及び複素環式脂肪族から選ばれる。用語“アルキルアミン”は、本明細書で使用するときは、少なくとも1個の置換又は非置換アルキルが結合している上で定義したようなアミン基を意味する。正に帯電しているアミノ基(例えば、R'10が存在する。)は、“アンモニウム”基と称される。アンモニウム基以外のアミノ基において、アミンは好ましくは塩基性であり、例えばその共役酸は7以上のpKaを有する。
により表わすことができるような部分が含まれる。Xが酸素であり且つR11又はR'11が水素でない場合に、該式は“エステル”を表わす。Xが酸素であり且つR11が上で定義した通りである場合に、該部分はここではカルボキシル基といい、特に、R11が水素である場合に、該式は“カルボン酸”を表わす。Xが酸素であり且つR'11が水素である場合に、該式は“ホーメート”を表わす。一般に、上記の式の酸素原子が硫黄で置き換えられると該式は“チオカルボニル”基を表わす。Xが硫黄であり且つR11又はR'11が水素でない場合に、該式は“チオエステル”を表わす。Xが硫黄であり且つR11が水素である場合に、該式は“チオカルボン酸”を表わす。Xが硫黄であり且つR'11が水素である場合に、該式は“チオホーメート”を表わす。他方、Xが結合であり、R11が水素ではなく且つカルボニルが炭化水素に結合する場合に、上記の式は“ケトン”基を表わす。Xが結合であり、R11が水素であり且つカルボニルが炭化水素に結合する場合に、上記の式は“アルデヒド”又は“ホルミル”基を表わす。
本発明に従う治療用組成物は、治療剤と本発明の物質、例えばシクロデキストリンを基材とした物質を含有する。治療剤は、斯界で知られたものを含めて、合成の又は天然産の生物活性治療剤のどれであってもよい。好適な治療剤の例としては、抗生物質、ステロイド、ポリヌクレオチド(例えば、ゲノムDNA、cDNA、mRNA及びアンチセンスオリゴヌクレオチド)、プラスミド、蛋白質、ポリペプチド、ペプチド断片、小分子(例えば、ドクソルビシン)及びその他の生物活性マクロ分子、例えば、蛋白質及び酵素が挙げられるが、これらに限定されない。ある具体例では、治療剤は、送達系と結合することができ、例えば、核酸をウイルスに含有させることができ、又は治療剤をリポソーム若しくはミクロ級体内に担持することができ、また送達系は物質全体に分散される。
ある具体例では、基礎をなす重合体は線状のシクロデキストリン含有重合体であり、例えば、重合体主鎖はシクロデキストリン部分を包含する。例えば、この重合体は、正確に2個の位置のそれぞれに1個の反応性部位を持つように変性された少なくとも1種のシクロデキストリン誘導体を準備し、そのシクロデキストリン誘導体に該反応性部位と共有結合を形成することができる正確に2個の反応性部位を有するリンカーを、該反応性部位と反応性部分との反応を促進して該リンカーとシクロデキストリン誘導体との間で共有結合を形成するような重合条件下に反応させ、これによってシクロデキストリン誘導体とリンカーとの交互単位を含む線状重合体が生成させるようにすることによって製造される水溶性の線状シクロデキストリン重合体であってよい。種々の好適な重合体が米国特許出願第20020151523号及び同10/656,838に記載されている。別法として、重合体は、線状重合体主鎖を有する水溶性線状シクロデキストリン重合体であってよく、この重合体は、線状重合体主鎖中に複数の置換又は非置換シクロデキストリン部分とリンカー部分を含み、ここで重合体鎖の末端におけるシクロデキストリン部分以外のシクロデキストリン部分のそれぞれは該リンカー部分の2つに結合され、しかも各リンカー部分は2個のシクロデキストリン部分を共有結合している。更に他の具体例では、重合体は、複数のシクロデキストリン部分が複数のリンカー部分によって一緒に共有結合されてなる水溶性線状シクロデキストリン重合体であって、重合体鎖の末端におけるシクロデキストリン部分以外の各シクロデキストリン部分が2個のリンカー部分にされて線状シクロデキストリン重合体を形成しているものである。
により例示される反応によって製造することができる。この重合体は、例えば、生理学的条件下で解裂できるリンカーを介して、治療剤部分の共有結合によって変性することができる。
Rは、現われる毎に独立して、H、低級アルキル、シクロデキストリン部分又は次式:
mは、現われる毎に独立して、2〜10,000、好ましくは10〜5,000、又は100〜1,000の整数を表わす。)
の構造を有する。このタイプの好適な重合体が、米国特許出願第10/372,723号及びPCT出願WO03/072637に詳細に検討されている。
本発明の他の面は、ある種のビジネス実施方法を提供する。特に、本発明の方法は、新規な治療用組成物及びその改善された処方物を使用し実施することを可能にする。この技術工程は、一1つ又はそれ以上の追加的工程と組み合わせると、製薬ビジネス又は好ましくは生命科学ビジネスを実施するための新規な解決策を提供する。例えば、本発明の方法によって調製されたこのような治療様組成物は、様々な疾病モデルにおいて治療薬としての効能について試験することができ、次いで、その可能性ある治療用組成物を毒性及び他の安全面について試験してから、処方し、包装し、そしてその後に得られた処方物を病気の処置のために販売することができる。別法として、このような処方物を開発して販売し又はこのような工程を実施する権利を第三者にライセンス供与して報酬を得ることができる。
a.ここに開示する組成物のいずれかの製薬組成物を含む処方物又はキットを製造し、そして
b.ヘルスケアプロバイダーにこのような処方物又はキットを病気又は疾患の処置に使用するという利益を販売する
ことを含む製薬ビジネスの実施方法を提供する。
a.ここに開示する組成物のいずれかの製薬組成物を販売するための配布ネットワークを準備し、そして
b.患者又は医師に対してその製剤を病気又は疾患の処置で使用するために使用説明書を提供する
ことを含む製薬ビジネスの実施方法を開示する。
a.ここに開示する組成物のいずれかの製薬組成物の適当な処方及び投与量を決定し、
b.工程aで確認された処方の治療学的プロフィリングを動物における効能及び毒性について実施し、そして
c.工程bで許容できる治療学的プロファイルを有するとして確認された製剤を販売するための配布ネットワークを準備する
ことを含む製薬ビジネスの実施方法を提供する。
a.ここに開示する組成物のいずかの製薬組成物の適当な処方及び投与量を決定し、そして
b.その処方物の更なる開発及び販売のための権利を第三者にライセンス供与する
ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。
ここに、本発明を一般的に説明したが、本発明は下記の実施例を参照すれば一層容易に理解されよう。これらの実施例は、本発明のある種の観点及び具体例を例示するためのものであり、本発明を制限するものではない。
線状のシクロデキストリン基材ポリエチレングリコール重合体(CD−PEG)の合成
二官能化β−シクロデキストリン単量体(A)と二官能化ポリエチレングリコール単量体(B)を重合させてABAB生成物を生じさせることによりCD−PEG重合体を製造した。この合成操作手順は、文献の操作手順(ゴンザレス他、1999、Bioconjugate Chem.、10:1068−1074及びワン他、2001、Bioconjugate Chem.、12(2):280−290)に従う二官能化β−シクロデキストリン(6A,6D−ジデオキシ−6A,6D−ジ(2−アミノエタンチオ)−β−シクロデキストリン))(ジシステアミン−β−シクロデキストリンと表わす。)の製造を含む。重合工程は、商業的に入手できる二官能化ポリエチレングリコールを使用して行なった。三つの方法を研究した。
種々の分子量(Mw=250、600、3000及び6000)を有する二酸−PEGをフルカ社(ミルウオーキー、WI)から購入した。代表的な実験において、PEG600−(COOH)2(0.096g、0.16ミリモル)を1mLの25mM MES緩衝液(2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸)(pH6.5)に溶解した。2mLの25mM MES緩衝液(pH6.5)に溶解したジシステアミン−β−シクロデキストリン(0.2g、0.16ミリモル)を添加した。次いで、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.612g、3.2ミリモル、アルドリッチ社、ミルウオーキー、WI)とN−ヒドロキシスルホスクシンイミド(スルホ−NHS)(0.026g、0.12ミリモル、ピエールス社、ロックホルド、IL)を添加した。生じた溶液を室温で終夜撹拌させた。次いで、重合体溶液をSpectra/Por 7 MWCO 10,000膜装置(スペクトラム社、ヒューストン、TX)に移し、水に向けて24時間透析した。次いで、溶液を凍結乾燥した。これは272mgの白色固体を与えた(収率:93%)。
バウシュ&ロム ABBE−3L屈折率を使用して、燐酸塩緩衝塩水1x(PBS)((セルグロ・メジアテク社、ハーンドン、VA))中で比屈折率の増分dn/dcを測定した。次いで、重合体試料を日立D6000 HPLC装置系で分析した。この装置系は、ERC−7512 RI検出器、精密検出器PD2020/DLS静的光散乱検出器及び溶離液として燐酸塩緩衝塩水1xを0.7mL/分の流量で使用するPLアクアゲル−OH 30(ポリマー・ラボラトリーズ社、アムハースト、MA)カラムを備えた。それぞれの重合体について決定されたdn/dc、重量平均分子量Mw及び多分散性指数Mw/Mnを以下の表に記載する。
ジスクシンイミジルプロピオネートポリエチレングリコール(PEG3400−(SPA)2)(1.0854g、0.32ミリモル、シェアウオーター・ポリマーズ社、ハンツビル、AL)を5mLのDMSOに溶解してなる溶液を、ジシステアミン−β−シクロデキストリン(0.4g、0.32ミリモル)を2mlのDMSOに溶解してなる溶液に添加した。粘稠な溶液が直ちに形成された。次いで、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で終夜撹拌した。ジエチルエーテルを添加して重合体を沈澱させ、次いでピペットで吸い出した。残留エーテルを蒸発させ、重合体を水に再溶解させた。次いで、生じた溶液を10,000 MWCO Spectra/Por膜装置に移し、水に向けて24時間透析した。次いで、溶液を凍結乾燥した。これは1.329gの白色固体を与えた(収率:95%)。
この重合体を上で示したのと同じ技術を使用して特徴付けした。dn/dcは0.1316と計算され、重量平均分子量Mwは184,000Daで、2.18の多分散性指数Mw/Mnと決定された。
ジ−ベンゾトリアゾールカーボネートポリエチレングリコール(PEG3400−(BTC)2)(1g、0.32ミリモル、シェアウオーター・ポリマーズ社、ハンツビル、AL)を5mLのDMSOに溶解してなる溶液を、ジシステアミン−β−シクロデキストリン(0.4g、0.32ミリモル)を2mlのDMSOに溶解してなる溶液に添加した。粘稠な溶液が直ちに形成された。次いで、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で終夜撹拌した。ジエチルエーテルを添加して重合体を沈澱させ、次いでピペットで吸い出した。残留エーテルを蒸発させ、重合体を水に再溶解させた。次いで、生じた溶液を10,000 MWCO Spectra/Por膜装置に移し、水に向けて24時間透析した。次いで、溶液を凍結乾燥した。これは1.3gの白色固体を与えた(収率:95%)。
CD−PEG重合体の分子量制御
ジシステアミン−β−シクロデキストリン・2HCl(0.577g、0.46ミリモル)を100℃で16時間真空乾燥した。次いで、ジスクシンイミジルプロピオネートポリエチレングリコール(PEG3400−(SPA)2)(1.565g、0.46ミリモル、シェアウオーター・ポリマーズ社、ハンツビル、AL)を添加した。この混合物に乾燥DMSO(8mL)を添加した。10分間攪拌した後、DIEA(176μL、1.01ミリモル)をアルゴン雰囲気下に添加した。重合溶液の一部(1mL)を選ばれた時間(15分、30分、60分、1時間、2時間及び5時間)で取出した。次いで、これらの試料を10,000 MWCO Spectra/Por膜装置に移し、水に向けて24時間透析した。次いで、溶液を凍結乾燥した。生じた固体のMWを前記のように決定した。
図3に示すように、重合体のMWは5時間のコースにわたって約80kDaまで増大した。従って、重合体のMWは50〜80kDaの間で制御することができる。
ジスクシンイミジルスクシネートポリエチレングリコール(PEG3400−(SS)2)(サンバイオ社、980−5、クワン−ヤン・ドン、アニャン市、韓国)(0.3ミリモル)を5mLのDMSOに溶解してなる溶液を、ジシステアミン−β−シクロデキストリン(0.3ミリモル)を2mLのDMSOに溶解してなる溶液に添加した。次いで、反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で終夜撹拌した。生じた重合体をジエチルエーテルで沈澱させ、ろ過し、真空乾燥した。
エチレングリコールビス[スクシンイミジルスクシネート](EGS)(0.2ミリモル、ピエールス社、ロックホルド、IL)を2mLのDMSOに溶解してなる溶液を、100℃で終夜真空乾燥したジシステアミン−β−シクロデキストリン(0.2ミリモル)を1.5mLのDMSOに溶解してなる溶液に添加した。次いで、反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で終夜撹拌させた。生じた混合物をアセトンで沈澱させ、ろ過し、真空乾燥した。
無水ピリジン(10mL、アルドリッチ社、ミルウオーキー、WI)を氷浴において冷却し、ジクロロ燐酸メチル(1.488g、10ミリモル、アルドリッチ社、ミルウオーキー、WI)を滴下した。この混合物を更に15分間冷却したままにした。この間にジクロロ燐酸N−メチルピリジニウムの沈澱が形成された。1−アダマンタンエタノール(4.758g、26.4ミリモル、アルドリッチ社、ミルウオーキー、WI)を添加し、密封した混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、それを10%NaHCO3(50mL)に注ぎ入れ、ピリジンを真空下に蒸発させた。僅かに黄色の固体を1Lの水に溶解し、エーテルで抽出した(3回、150mLづつ)。水性相を2NのHClによりpH1まで酸性化し、次いで150mLづつのCHCl3:n−BuOH(7:3)で3回抽出した。一緒にした有機層(エーテルとCHCl3:n−BuOH)を水洗し、僅かに黄色の沈澱が混合溶媒中に形成された。この時点で溶媒を真空下に蒸発させた。僅かに黄色の固体が形成され、これをアセトン/ヘキサンから再結晶した。固体を真空乾燥した。収率は60%。
生成物を1HNMR及び13CNMRにより特徴付けした。
1HNMR(CDCl3):δ1.45−1.75(m、28H、−CH2−、アダマンチル):1.95(m、6H、C−H、アダマンチル);4.07(q、4H、−CH2−)及び8.60(br、1H、POOH)
13CNMR(CDCl3、500MHz):δ28.59;31.77;37.02;42.52;43.96;44.02;64.21;64.26
また、生成物を質量分光法により特徴付けした。エレクトロスプレーイオン化:421[M−H]-
1−アダマンタンメチルアミン(0.152g、0.92ミリモル、アルドリッチ社、ミルウオーキー、WI)を、エチレングリコールビス[スクシンイミジルスクシネート](EGS)(0.2g、0.43ミリモル、ピエールス社、ロックホルド、IL)を10mLの無水ジクロルメタンに溶解してなる溶液に添加した。生じた溶液を室温で5時間撹拌した。次いで、それを0.1NのHClで酸性化し、ジクロルメタンで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで真空下に濃縮し乾固させた。これは0.22gの固体を与えた(収率90%)。
上記の生成物を質量分光法により特徴付けした。エレクトロスプレーイオン化:557[M+H]+、579「M+Na」+、1135[2M+Na]+
ジアダマンタンポリエチレングリコール各溶剤の合成
種々の方法を研究した。
加水分解性のジアダマンタンポリエチレングリコール架橋剤の合成
種々の方法を研究した。
エレクトロスプレーイオン化:633.4[M+H]+、655.6「M+Na」+、1265.3[2M+H]+、1287.1[2M+Na]+
エレクトロスプレーイオン化:1013.7[M+H]+、1035.8「M+Na」+
自己架橋重合体の合成
シクロデキストリン官能基とアダマンタン官能基を含有する重合体の合成を次の三つの工程で実施した。
ESI/MS(m/z):1342[M]+、1364[M+Na]+
CD−ビスCysの純度はHPLCにより確認された。
バウシュ&ロム ABBE−3L屈折率を使用して、燐酸塩緩衝塩水1x(PBS)((セルグロ・メディアテク社、ハーンドン、VA))中で比屈折率の増分dn/dcを測定した。次いで、重合体試料を日立D6000 HPLC装置系で分析した。この装置系は、ERC−7512 RI検出器、精密検出器PD2020/DLS静的光散乱検出器及び溶離液として燐酸塩緩衝塩水1xを0.7mL/分の流量で使用するPLアクアゲル−OH 30(ポリマー・ラボラトリーズ社、アムハースト、MA)カラムを備えた。dn/dcは0.1348と計算され、重量平均分子量Mwは103,500Daで、1.71の多分散性指数Mw/Mnと決定された。
ビニルスルホン−PEG5000−NHS(1)(0.147ミリモル、シェアウオーター・ポリマーズ社)を撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加し、5mlのDMSOに溶解した。これにアダマンタンメチルアミン(0.147ミリモル、アルドリッチ社)を添加した。生じた溶液を室温で1時間撹拌した。生じた混合物を3500MWCO膜装置(Spectra Por)で終夜透析した。次いで、その溶液を凍結乾燥してビニルスルホン−PEG5000−AD(2)を得た。
コック他によりBioconjugate Chem.(2000)、13(1):128−135に記載のようにして合成したRGDpep−SHをPBS(燐酸塩緩衝塩水)1x(pH7.2)に溶解した。次いで、RGDpep−SH溶液にビニルスルホン−PEG5000−AD(2)を添加した。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、重合体溶液をSpectra/Por7 MWCO3500膜装置(スペクトラム社、ヒューストン、TX)に移し、水に向けて24時間透析した。次いで、この溶液を凍結乾燥してRGDpep−PEG5000−AD(3)を得た。
物質の製造
包接ホストを持つ重合体(例1〜6)をPBS(燐酸塩緩衝塩水)1x(pH7.2)に100mg/mLで溶解した。次いで、架橋剤(例7〜18)(アダマンタン/シクロデキストリンの比:1/1又は1/2)を添加した。生じた混合物を激しく混合して架橋剤を溶液状にした。約10分間で粘度上昇が観察された。
イオン型物質の製造
多価イオンを使用
包接ホストとカルボキシル基を持つ重合体(例19の工程2を参照。)を0.1MのCaCl2水溶液に100mg/mLで溶解し、次いで架橋剤(例7〜18)の混合物(アダマンタン/シクロデキストリンの比:1/1又は1/2)を入れた小瓶に添加した。生じた混合物を激しく混合して架橋剤とジアミノ化合物を溶液状にした。粘度上昇が観察された。
ジアミノ化合物を使用
包接ホストとカルボキシル基を持つ重合体(例19の工程2を参照。)を水に100mg/mLで溶解し、次いで架橋剤(例7〜18)の混合物(アダマンタン/シクロデキストリンの比:1/1又は1/2)とジアミノ化合物様のPEG3400−(NH2)2(シェアウオーター・ポリマーズ社)又はCnH2n−(NH2)2(NH2/COO-の比:1/1又は1/2)を入れた小瓶に添加した。生じた混合物を激しく混合して架橋剤とジアミノ化合物を溶液状にした。粘度上昇が観察された。
ポリ陽イオンを使用
包接ホストとカルボキシル基を持つ重合体(例19の工程2を参照。)を水に100mg/mLで溶解し、次いで架橋剤(例7〜18)の混合物(アダマンタン/シクロデキストリンの比:1/1又は1/2)とポリ陽イオン様のポリリジン又はポリエチレンイミンを入れた小瓶に添加した。生じた混合物を激しく混合して架橋剤とポリ陽イオンを溶液状にした。粘度上昇が観察された。
ウイルス又は蛋白質を含有する物質の製造
包接ホストを持つ重合体(例1〜6)を、蛋白質又はウイルスを所望の濃度で含有するPBS(燐酸塩緩衝塩水)1x(pH7.2)に溶解して重合体溶液を100mg/溶液mLの最終濃度で得た。次いで、架橋剤(例7〜18)(アダマンタン/シクロデキストリンの比:1/1又は1/2)を添加した。生じた混合物を激しく混合して架橋剤を溶液状にした。約10分間で粘度上昇が観察された。
シグナルペプチドを含有する物質の製造
包接ホストを持つ重合体(例1〜6)をPBS(燐酸塩緩衝塩水)1x(pH7.2)(所望のときは、蛋白質、ウイルス又は多の薬剤若しくは薬剤送達系を含有する。)に溶解して重合体溶液を100mg/溶液mLの最終濃度で得た。次いで、架橋剤(例7〜18)(アダマンタン/シクロデキストリンの比:1/2)とシグナルペプチド(例20)(アダマンタン/シクロデキストリンの比:1/2)を添加した。生じた混合物を激しく混合して架橋剤を溶液状にした。約10分間で粘度上昇が観察された。
マトリックスを介する細胞の移動度に関する研究
a.マトリックス(0.2mL、CD−PEG3400と燐酸ビス(2−(1−アダマンチル)エチル)とからなる。)を例21に記載のように製造し、FluoroBlockインサート(24個のウエル構成、ファルコン カタログ#351152)の底部に添加した。
b.CCD細胞をPBSですすぎ、次いで5μMのカルセイン−AM(蛍光マーカー)に15〜30分間曝露した。
c.次いで、CCD細胞をトリプシン処理し、インサート内のマトリックスの頂部に0.5mLの培地中10,000個の細胞/インサートで置いた。
d.次いで、10ng/mLのヒトPDGF蛋白質を含有する培地の1mLを下方の室に添加した。
e.マトリックスから下方の室への細胞の移動度を蛍光顕微鏡法により3日間モニターした。図5に示すように、マトリックスを介してインサートを通り過ぎる上首尾の移動が、平板培養の72時間後に蛍光顕微鏡法により観察される下方の室での細胞の存在によって立証された。
マトリックスで処方されたCD−PEIポリプレックスによるCCD線維芽細胞についてのトランスフェクション研究
24個のウエルからなるプレートのウエルの底部に〜0.2mLの下記の物質を被覆した。
a.被覆なし(対照例)。
b.マトリックス。
c.1μgのルシフェラーゼ遺伝子含有プラスミドを含有するマトリックス。
d.CDPポリプレックスを含有するマトリックス。
e.CDPEIポリプレックスを含有するマトリックス。
f.被覆なし。遊離のCDPEIポリプレックス(積極的な対照例I:伝統的トランスフェクション操作手順)。
g.被覆なし。遊離のCDPポリプレックス(積極的な対照例II:伝統的トランスフェクション操作手順)。
積極的な対照例実験のために、ポリプレックスを、説明した通りに製造し、細胞の培地に直接添加する。
本発明の物質は、図1に概略的に画かれるように、シクロデキストリン(CD)含有重合体(A)と、このシクロデキストリン含有重合体と包接錯体を形成することができる分子を末端基とする二官能性又は多官能性リンカー(B)との自己組立によって製造することができる。物質(P)は、蛋白質、細胞、ウイルス、ポリプレックス、又はその他の治療剤若しくは治療剤含有送達系を含有するように処方することができる。
方法及び結果
マトリックス1(例3の方法IIに従って製造した60kD重合体及び例9の方法IIに従って製造した架橋剤)及びマトリックス2(例3の方法IIに従って製造した80kD重合体及び例9の方法IIに従って製造した架橋剤)を使用した。
インビボでの60kDマトリックスの適用
300μLの60kDマトリックスを1ccの注射器中に吸い上げ、注射器のプランジャーを上下に動かして気泡の全部を除去した。若干圧力を要したが、23Gの針がマトリックスを通過させるのに十分な大きさであった。20Gの針は、マトリックスを容易に通過させるのに十分な大きさであった。
雄のスプラグ−ダウレイラットを犠牲にし、毛を剃り、それらの背側領域に8mmの創傷を作った。20Gの針を付けた1ccの注射器を使用して、100μLの容積が残るまで過剰の60kDマトリックスを追い出した。次いで、マトリックスを8mmの創傷穴に溢れることなく適用した。同じ操作手順を、150μLのマトリックス1を除いて、達成したが、これはラットの背中の皮膚における8mmの穴創傷から溢れた。
切開創傷へのマトリックスの適用の可能性を探求した。長さがほぼ2インチの全厚切開をラットの背中に作った。注射器に200μLの60kDマトリックを満たし、20Gの針を使用して切開部位で首尾良く皮内注射された。
80kDマトリックスの適用
2個の全厚が8mmの皮膚の穴をラットの背中に作った。1個の穴を1ccの注射器と20Gの針を使用して100μLの80kDマトリックスにより処理した。この容量は穴を均等に満たした。しかし、60kDマトリックスと比べて、80kDマトリックスを送出させるのに多くの力を要した。150μLの80kDマトリックスは8mmの皮膚の穴に溢れるまでになった。200μLの80kDマトリックスは、注射を完了するのに相当な力が要求されたが、皮内注射により首尾良く送出された。
ジ−アダマンタン−PEG(36.5mg/mL)(例9の方法II)による架橋の前後におけるCD−PEG3400マトリックス(100mg/mL)(例3の方法II)の初期流体力学的データを得るための研究を行なった。これらのデータを、予備臨床モデルの開発に使用された標準処方物の一つであるコラーゲンマトリックスと2.4mg/mLで比較した。
CD−PEG3400重合体を100mg/mLで架橋剤なしで使用して最初の一連の実験を行なった。種々の一定の歪みの下で周波数掃引を行なった。
図7は、37℃での周波数掃引を示す。G”はG’よりも大きく、ほぼ3.2のtanδを生じる。予期されるように、この重合体溶液はほとんど粘性の挙動を示す。これは、周波数の関数としてのG’の勾配により確認される。純粋に粘性の流体については2の理論勾配が予期されるが、純粋に弾性の流体についてはある周波数範囲にわたって0の勾配が予期される。構造上のレベルでは、これらの結果の説明は、重合体分子がある種の弱い相互作用によって互いに相互作用するということである。物質に加えられたエネルギーは、相互作用(回転、絡み合い)の点を動かすことによって分子によって弾性的に蓄えることができる。次いで、このエネルギーの大部分は熱により消散される。この重合体溶液の測定された複素粘度は、10.0rad/秒で0.27Pasであった。
図8は、20℃での同じ物質を示す。10rad/秒で1.46Pasの粘度上昇が観察された。この値は、37℃での粘度よりもほぼ7倍高い。
図9は、36.5mg/mLのジ−アダマンタン−PEGにより架橋されたCD−PEG3400重合体についての周波数掃引を示す。架橋剤の添加は、マトリックスの粘度をほぼ33.1Pasまで100倍以上上昇させた。同時に、tanδは1.2の値までほぼ3倍減少し、G’の勾配は0.58に減少した。これらの結果は、弾性的挙動の上昇と一致する。構造的には、物質内の重合体の運動は拘束され、加えられたエネルギーは網状構造の点と点の間で一層限られた態様で蓄えることができる。この挙動は、浸漬された物体が表面から引き去られるときに架橋したマトリックスが長い糸を引く傾向があるという観察によっても確認される。全体的には、粘性力が依然として優勢である(tanδ>1)(図11を参照)。
図10は、20℃での架橋した重合体を示す。粘度はほぼ50Pasまで更に上昇したが、その他の特徴の全ては類似のままであった。
比較として、図11は、2.4mg/mLでのコラーゲンマトリックスについての周波数掃引を示す。その硬化状態(即ち、37℃での)のコラーゲンマトリックスは、tanδが0.14の低い値で及びG’の勾配が0.07で、典型的なゲルの挙動を示す。構造的には、これは永久的で規則的に配列された網状構造を表わすものである。加えられたエネルギーは、網状構造の点と点の間で限られた程度まで蓄えることができるだけで、大いに回復される。この物質の複素粘度は12.8Pasであった。
インビトロでの生体適合性の実験
方法
例3の方法IIに従って製造された58kDシクロデキストリン(CD)重合体及び例9の方法IIからの架橋剤を使用して、マトリックスを製造した。マトリックスが処方されたならば、pEGFP DNA又はGFCBウイルスのいずれかをマトリックスと一緒に混合した。少量のDNA又はウイルス及び多量のDNA又はウイルスDNA又はウイルスを共に処方した。種々の処理グループを表2にリストする。58kDシクロデキストリンマトリックスの最終濃度は、全てのグループについて100mg/mLであった。それぞれの各剤のほぼ100μLをピペットにより48個のウエルの平底プレートに移した。それぞれのグループを2回試験した。試験処方物を入れた48個のウエルのプレートを室温でほぼ30分間静置した。2.5×104個のCCD−1074sk細胞(ヒト皮膚線維芽細胞)を、10%の胎児牛血清(FBS)を含有する200μL容量のDMEM培地中の架橋したマトリックス処方物の頂部に置いた。CCD−1074sk細胞系統は、細胞計数時に、トリパンブルー染色により95%よりも大きい細胞生育可能性で、ほぼ70%融合性であった。グループ1〜8を含有するそれぞれのウエルを倒立顕微鏡でもって細胞生育可能性及びGFP蛍光シグナルについて毎日検査した。実験を開始して4日及び8日目にウエルのそれぞれに200μLの新鮮な培地を添加した(置き換えなかった)。プレートを37℃で5%のCO2でインキュベーションした。
(Varian、300MHz、D2O)δ:5.08ppm(s、br、CDのC1H、);3.3−4.1ppm(m、br、CDのC2H−C6H);2.5−3.2ppm(m、br、PEIのCH2)
1日目:グループ1〜4は乾燥し始めた。それらはプレートから離昇し始めていた。CCD−1074sk細胞は形態学的に“丸くなり”、浮遊していた。グループ5〜8は健全に見えた。細胞はプレートに結び付き、形態学的に“伸びていた”(線維芽細胞の典型的な状態)。しかし、グループのどれもこの時点でGFPの発現がなかった。図12を参照されたい。
2日目:グループ5〜8は健全に見えた。CCD−1074sk細胞はプレートに結び付き、“伸びていた”。グループ5〜6(GFCBグループ)は、GFPの発現に対して陽性であった。高い薬量(グループ5)のGFCBは、低い薬量のGFCB(グループ6)よりもGFPの発現が多かった。グループ1、3及び4は、この時点で完全に死んでいるように見えた。しかし、連結細胞はグループ2(58kDシクロデキストリン中の0.025mg/mLのpEGFP+CDP−イミダゾール)において生きていた。グループ1〜4では検知できるGFPの発現はなかった。
4日目:グループ1〜4におけるCCD−1074sk細胞は死んでいるように見えた。細胞は浮遊していた。これらのグループのいずれもGFPの発現は検知できなかった。グループ5〜8は健全であった。グループ5〜6はGFPの発現に対して陽性であり、発現は2日目よりも鮮明であるように見えた。
5日目:グループ1〜4においてCCD−1074sk細胞は死んでいて、GFPの発現は見られなかった。グループ5〜8は健全であった。グループ5〜6はGFPの発現に対して陽性であり、その発現のレベルは前日よりも鮮明であるように見えた。
6日目:グループ1〜4においてCCD−1074sk細胞は死んでいて、GFPの発現は見られなかった。細胞をもはやモニターしなかった。グループ5〜8は健全であった。グループ5〜6は依然としてGFPを発現し、その発現のレベルは前日よりも鮮明であるように見えた。
8日目:グループ5〜8におけるCCD−1074sk細胞は依然として健全に見えた。形態学的には、それらは6日目から異なっているように見えなかった。それらは依然としてGFPを発現しており、最も鮮明に観察された強さにあると思われた。
12日目:グループ5〜8におけるCCD−1074sk細胞は健全であった。細胞の計数は、8日目よりも多かったように思えた。しかし、GFPの発現は減少しているように思われた。
13日目:グループ5〜8におけるCCD−1074sk細胞は健全であるように見えたが、GFPの発現は減少し始めた。
方法
インサート製薬会社からの説明書に従ってマトリックスA及びマトリックスBのための成分を処方した。マトリックスAは、pH7.2のPBS中の100mg/mLのβ−シクロデキストリン−PEG3400重合体(例3の方法II)と4.4mg/mLのジ−アダマンタン化合物架橋剤(例9の方法II)であった。二つの成分を秤量し、使用するまで別々に置いた。マトリックスBは、pH7.2のPBS中の100mg/mLのβ−シクロデキストリン−PEG3400重合体と36.5mg/mLのジ−アダマンタンPEG3400化合物架橋剤であった。成分を秤量し、使用するまで別々に置いた。
次の異なった送達方法を試験した。
ICRマウスをケタミン及びキシラジンで麻酔させた。背側領域の毛を剃り、2個の8mmの皮膚の穴を作った。少量の染料を含有する50μL(最終調節容量)のマトリックスAを混合し、次いでオプサイト(OpSite)包帯の四角い小片上に置いた。マトリックスを約2分間でゲル化させた。この期間中に、マウスの左の創傷穴をマスチゾル(Masutisol)包帯接着剤によって準備した。次いで、混合マトリックスAを含有するオプサイト包帯をめくり(“粘着”面を下にして)、左の創傷穴上に置いた。右の創傷穴をマスチゾルによって準備した。少量の染料を含有するマトリックスBも50μLの最終調節容量として作り、右の創傷穴上に直接置いた。これを約2分間でゲル化させ、次いでオプサイト包帯でカバーした。この動物を外科術から回復させ、4日後に犠牲にした。
ICRマウスをケタミン及びキシラジンで麻酔させた。背側領域の毛を剃り、2個の8mmの皮膚の穴を作った。2個の創傷部位をマスチゾル接着剤によって準備し、オプサイト包帯の1枚を創傷上に置いた。少量の染料を含有する50μLの全注入容量とするようにマトリックスAを調製した。このマトリックスを1ccの注射器内に吸い上げ、注射器に23Gの針を付けた。ほぼ50μLが残るまで、過剰のマトリックスを注射器から追い出した。
次いで、この物質をオプサイト包帯を通して左の創傷床に注入させた。右側の創傷のために、マトリックスBを100μLまでの全注入容量となるように調製した。23Gの針を付けた1ccの注射器を使用してほぼ82μLのマトリックスBを吸い上げた。次いで、注射器内に小さいエアポケットを吸い上げた。次いで、ほぼ18μLの付随の架橋剤を同じ注射針中に吸い上げた。次いで、別の小さいエアポケットを注射器内に吸い上げた。最後に、少量(2〜4μLまで)の染料を注射器内に吸い上げた。27Gの針を右の創傷部位の一端に置いて包帯を通して空気をカバーした創傷部位から排気した。マトリックスBの別々の成分を含有する23Gの針を付けた注射器を包帯を通して(成分の予備混合なしに)置き、物質を創傷部位に注入させた。27Gの針は、注射器内の小さいエアポケットを排気させた。動物を外科術後に回復させ、4日後に犠牲にした。
HSDラットをケタミン及びキシラジンで麻酔させ、PVAスポンジをラットの腹側に皮下移植した。切開部を創クリップで閉じ、動物を4日間回復させた。マトリックスAを染料(2〜4μLまで)によって200μLまでの調節注入容量となるように処方した。マトリックス混合物を22Gの針を付けた1ccの注射器内に吸い上げ、注射器内で混合した。過剰の気泡を除去するように試みた。混合されたマトリックスを犠牲にした動物のPVAスポンジの中心に注入した。数分後に、創傷部位を開き、スポンジを検査した。
マトリックスBを200μLまでの注入をするように準備した。このマトリックスは少量の染料を含有し、22Gの針を使用して1ccの注射器内に吸い上げ、22Gの針を取除き、注入のために小さい23Gの針で置き換えた。物質を注射器内で混合し、過剰の気泡を除去するように試みた。マトリックスをPVAスポンジの中心に注入し、数分間放置し、次いで注入されたスポンジを検査するために動物を開いた。
1)外科用包帯を使用する創傷部位へのマトリックスAの送達並びに外科用包帯でカバーする前の創傷部位へのマトリックスBの送達
50μLのマトリックスA(最終調節容量)を少量の染料と混合し、オプサイト包帯の四角い小片上に置き、短期間(2分まで)でゲル化させ、次いで包帯をめくり(“粘着”面を下にして)、左の創傷部位に置いた。外科術の4日後に動物を犠牲にすると、創傷は乾燥しているように見え、動物は困難なしにマトリックスAに耐えたことが観察された。マトリックスは、送達時におけるその元の位置に、即ち、周囲の損傷してない若干の組織を含む創傷部位の頂部に留まっているように見えた。創傷部位に残ったマトリックスは、見掛けだけで、外科術の日よりも多くなかった。創傷部位には著しい炎症の出現は見られなかった。図12A−12Bを参照されたい。
また、少量の染料を含有するマトリックスBを50μLの最終調節容量で作り、右の創傷部位に直接置き、次いでオプサイト包帯でカバーした。動物を4日後に犠牲にしたときに、創傷は乾燥しているように見られ、動物はマトリックスBによく耐えたように見えた。創傷部位の周囲には炎症も他の悪影響も全体として見られなかった。マトリックスは外科術後に周囲の組織に分散せず、むしろ元の創傷部位に留まっていた。犠牲時に創傷部位に残ったマトリックスは、外面にあり、外科術の日におけるよりも多くなかった。図12A−12Bを参照されたい。
50μLのマトリックスA(最終調節容量)を少量の染料と混合し、次いでオプサイト包帯の下で且つ左の創傷部位の上に直接注入した。マトリックスは、創傷部位に局在化して残り、周囲の損傷してない組織に分散しなかった。注射器内のエアポケットのために、投薬容量の正確な測定はできなかった。外科術の4日後に動物を犠牲にすると、創傷は乾燥しているように見られ、また動物は観察できる悪影響もなくマトリックスAによく耐えた。マトリックスは、送達時におけるその元の位置に、即ち、周囲の損傷してない若干の組織を含む創傷部位に留まっていた。マトリックスは、外科術後に他の周囲組織に分散しなかった。しかし、マトリックスは、創傷の表面上にだけ存在し、外科術の時点よりも多くなかった。全体を検査すると、創傷部位には炎症は見られなかった。図13A及び13Bを参照されたい。
少量の染料を含有する100μLの最終容量のマトリックスBを注射器内に吸い上げた。マトリックスの種々の成分(重合体、架橋剤及び染料)を注射器内に、個々の成分をエアポケットで分離するようにして、個々に吸い上げた。注射器内のエアポケットを除去するための排気用の針を包帯を通して創傷の一端に置き、またマトリックスBの分離された成分を、予備混合なしで、オプサイト包帯を通して右の創傷部位に直接注入した。この方法は、創傷部位にマトリックスを首尾良く注入するために最小量の加圧並びに皮膚の下のエアポケットを除去するように働く排気用の針を要求する。マトリックスBの成分の全てが創傷部位に送達されたならば、マトリックスは目視的な除去及び接触によって迅速にゲル化し、マトリックスは包帯から漏れ出なかった。マトリックスは創傷床に局在化して残り、周囲の組織に大きく拡散しなかった。動物を4日後に犠牲にしたときに、創傷は乾燥しているように見られ、動物は大きな悪影響なしにマトリックスBに耐えたように見えた。創傷部位の周囲には炎症も他の悪影響も見られず、マトリックスは局部的な創傷の領域に留まるように見えた。マトリックスは創傷部位に、しかも最初の注入時におけるよりも低い量で、局在化していた。図13A及び13Bを参照されたい。
マトリックスAを少量の染料を使用して調製し、1ccの注射器内に22Gの針より吸い上げた。ほぼ200μLのマトリックスをPVAスポンジ中に注入し、数分間放置し、次いで検査のために開いた。スポンジを検査すると、マトリックスは局在化したままであるように思われ、周囲の組織への分散は最小であった。
マトリックスBを調製し、少量の染料と混合し、22Gの針を付けた1ccの注射器内に吸い上げた。22Gの針(1.5インチ)をこれよりも小さい23Gの針(1インチ)で置き換えた。ほぼ200μLのマトリックスをPVAスポンジ中に注入に注入し、数分間放置し、次いで動物を検査のために開いた。スポンジを検査すると、マトリックスは局在化したままであるように思われ、周囲の組織への分散は最小であった。
マトリックスAとマトリックスBは、共に極めて迅速にゲル化し、非常に粘稠で濃かった。これらのマトリックスを皮下に及びPVAスポンジ中に注入することが可能でさえあるが、最も容易な送達方法は、マトリックスの種々の成分を別個に(小さいエアポケットによって分離させて)注射器中に吸い上げ、次いで23Gの針を使用してカバーされた皮膚穴に直接注入することであった。この方法では、第二の小さいゲージの針が創傷の包帯の下から過剰の空気を除去するのを助けることができる。
血小板由来の成長因子B(PDGF−B)が、線維芽細胞の増殖及び細胞外マトリックスの合成を刺激することが示された。PDGF−Bの発現を、ラットのPVAスポンジモデルにおいてシクロデキストリンマトリックス及びコラーゲンマトリックスについてRT−PCRによって比較した。
雄のハーラン・スプラグ−ダウレイラットの腹側に6個の小さい切開(0.5cm)を行い、ポリビニルアルコル(PVA、M−PACT(登録商標))を皮下移植した。移植してから4日後に、試験物質及び対照例物質をvPBS及び液状コラーゲン(コーヘジョン・ラボラトリーズ社、登録商標)又は前記のような58kDシクロデキストリン(CD)−アダマンタンマトリックスで希釈し、PVAスポンジ中に注入した。最終コラーゲン処方物は、1.8mg/mLで、NaOHによりpH調節し、vPBSにより一定容量にした。最終58kDシクロデキストリン(CD)−アダマンタンマトリックス処方物は100mg/mLであった。全容量が200μLの試験物質をそれぞれのスポンジ中に送出させた。動物を犠牲にし、注入の2日後にスポンジを取出した。スポンジを3個の小片に切断し、スポンジの大部分(70〜80%程度)を液体窒素中で凍結させ、QPCR及びQRT−PCR分析のために−80℃に貯蔵した。スポンジの一部分を4%PFA中で4℃で18時間固定させ、パラフィンで包封し、切片化した(5μm)。それぞれの切片をマッソンのトリクロム法(細胞=黒、血管系=赤、コラーゲン=青)及びヘマトキシリン−エオシン法を使用して染色させた。組織切片を二人の別の研究者により全体の組織について顕微鏡により分析した。
移植したPVAスポンジをコラーゲン、シクロデキストリンマトリックス(CD)、コラーゲン中の2×1010PNのPGCB、CD中の2×1010PNのPGCB、CD中の50μgのpCTK−PD+L−PEI又はCD中の50μgのpCTK−PD+CDイミダゾールのいずれかにより処理した。処理してから48時間後にスポンジを取り出し、ヒトPDGF−B RNA及びウイルスDNAについてそれぞれQRT−PCR及びQPCR法によりアッセイした。また、全体の形態学的検査のために、それぞれのスポンジの一部を固定し、包封し、切片化し、マッソンのトリクロム法を使用して染色した。
MEQ=分子当量は、積極的な対照例の希釈係数を基にした任意に割り当てられた数である。
当業者ならば、上で説明した発明の特定の具体例と均等の多くの発明を認識しようし、又はせいぜい日常の実験を使用して確認することができできよう。このような均等例は、請求の範囲によって包含されるものである。
Claims (24)
- 包接ホストである複数のシクロデキストリン分子を包含する線状の生体適合性重合体と、複数のリンカー分子であってそれぞれのリンカー分子が該包接ホストと包接錯体を形成する部分を少なくとも2個含有するものと、及び少なくとも1種の生物活性化合物又はそのプロドラッグ形とを含み、そして該リンカー分子が該重合体を架橋させるものである重合体組成物。
- 生物活性化合物が核酸である請求項1に記載の重合体組成物。
- 核酸がウイルス、重合体及びリポソームから選ばれる送達系に備えられる請求項2に記載の重合体組成物。
- 細胞を前記重合体と接触させることにより、細胞に核酸をトランスフェクションするための請求項1に記載の重合体組成物。
- 生物活性化合物がポリペプチド又は小有機分子である請求項1に記載の重合体組成物。
- 請求項1に記載の重合体組成物を含む、患者に生物活性化合物を投与するための組成物。
- 生物活性化合物が蛋白質又はポリペプチドである請求項1に記載の重合体組成物。
- 生物活性化合物又はそのプロドラッグ形が送達系に備えられる請求項1に記載の重合体組成物。
- 送達系がミクロ粒子及びリポソームから選ばれる請求項8に記載の重合体組成物。
- 生物活性化合物が、包接ホストと包接錯体を形成する部分に共有結合される請求項1に記載の重合体組成物。
- 少なくとも1種の補助剤を更に含む請求項1に記載の重合体組成物。
- 生物活性化合物の有効性を増大させる補助剤を更に含む請求項1に記載の重合体組成物。
- 包接ホストである複数のシクロデキストリン分子を包含する生体適合性で生分解性の重合体と、複数のリンカー分子であってそれぞれのリンカー分子が該包接ホストと包接錯体を形成する部分を少なくとも2個含有するものと、及び少なくとも1種の生物活性化合物又はそのプロドラッグ形とを含み、そして該リンカー分子が該重合体を架橋させるものである重合体組成物。
- 包接ホストである複数のシクロデキストリン分子を包含する生体適合性重合体と、複数のリンカー分子であってそれぞれのリンカー分子が該包接ホストと包接錯体を形成する部分を少なくとも3個含有するものと、及び少なくとも1種の生物活性化合物又はそのプロドラッグ形とを含み、そして該リンカー分子が該重合体を架橋させるものである重合体組成物。
- 包接ホストである複数のシクロデキストリン部分を包含する生体適合性重合体と、複数のリンカー分子であってそれぞれのリンカー分子が該シクロデキストリン部分と包接錯体を形成する部分を少なくとも2個含有するものと、及び少なくとも1種の生物活性化合物又はそのプロドラッグ形とを含み、そしてそれぞれのシクロデキストリン部分が重合体主鎖に対する結合を2個のみ有し、該リンカー分子が該重合体を架橋させるものである重合体組成物。
- a)包接ホストである複数のシクロデキストリン分子を包含する生体適合性重合体、b)複数のリンカー分子であってそれぞれのリンカー分子が該包接ホストと包接錯体を形成する部分を少なくとも2個含有するもの及びc)少なくとも1種の生物活性化合物又はそのプロドラッグ形である治療剤を含み、そして該リンカー分子が該重合体を架橋させるものである治療組成物。
- 包接ホストであるシクロデキストリン分子を包含する線状の生体適合性重合体を、複数のリンカー分子であってそれぞれのリンカー分子が該包接ホストと包接錯体を形成する部分を少なくとも2個含有するものと、及び少なくとも1種の生物活性化合物又はそのプロドラッグ形と結合させることからなる、架橋重合体の製造方法。
- 生物活性化合物が、包接ホストと包接錯体を形成する部分に共有結合される請求項17に記載の方法。
- 包接ゲストである複数のシクロデキストリン分子を包含する重合体を、複数のリンカー分子であってそれぞれのリンカー分子が該包接ゲストと包接錯体を形成する包接ホストを少なくとも2個含有するものと結合させること、及び少なくとも1種の生物活性化合物又はそのプロドラッグ形を含ませることからなる、架橋重合体の製造方法。
- 疾病の治療に好適な薬剤及び請求項1に記載の重合体組成物を含む該疾病の治療用組成物。
- 疾病が癌である請求項20に記載の組成物。
- 請求項1に記載の重合体組成物を含む創傷の治療用組成物。
- 組成物が更に治療剤を含む請求項22に記載の組成物。
- 治療剤がPDGF−Bをコードする核酸である請求項23に記載の組成物。
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