CZ285695B6 - Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí nebo jeho tautomerního izomeru, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují - Google Patents
Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí nebo jeho tautomerního izomeru, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285695B6 CZ285695B6 CS91852A CS85291A CZ285695B6 CZ 285695 B6 CZ285695 B6 CZ 285695B6 CS 91852 A CS91852 A CS 91852A CS 85291 A CS85291 A CS 85291A CZ 285695 B6 CZ285695 B6 CZ 285695B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- sin
- morpholinosydnonimine
- complex
- inclusion complex
- Prior art date
Links
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N linsidomine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 10
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 6
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 238000010316 high energy milling Methods 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 4
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 2
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-5-amine Chemical class NC1=CN=NO1 GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000013469 light sensitivity Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 description 1
- XMPLPXUYWIJXFL-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yliminoacetonitrile Chemical compound N#CC=NN1CCOCC1 XMPLPXUYWIJXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- -1 SIN 1 cyclodextrin derivative Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RTNACYQNKOMGJO-UHFFFAOYSA-M sodium;acetonitrile;oxolane;acetate Chemical compound [Na+].CC#N.CC([O-])=O.C1CCOC1 RTNACYQNKOMGJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí nebo tautomerního isomeru s derivátem cyklodextrinu pro farmaceutické prostředky k ošetřování nebo prevenci nedostatečnosti srdce se připravují buď reakcí svých složek ve vodném prostředí a izolací komplexu z roztoku, nebo vysoce energetickým mletím svých složek.ŕ
Description
Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí nebo jeho tautomerního izomeru, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká inkluzních komplexů 3-morfolinosydnoniminu /SIN-1/ nebo jeho solí nebo jeho tautomemí formy s otevřeným řetězcem „A“ /SIN-1A: N-nitroso-N-morfolino-aminoacetonitril/, vytvořených s deriváty cyklodextrinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují jakožto účinnou látku. Forma s otevřeným kruhem „A“ má významný úkol, její vytváří je dominantní pro uvolnění NO radikálu.
Dosavadní stav techniky
Molsidomin /N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnonimin, SIN-10/ je dobře známým antianginálním činidlem. V terapii se ho v široké míře používá pro ošetřování nebo prevenci angíny v případech srdeční nedostatečnosti, ve stavu srdečního infarktu. Terapeutické působení Molsidominu se může přičítat hlavně jeho prvnímu aktivnímu metabolitu 3-morfolinosydnoniminu, který vzniká hlavně v játrech enzymatickou hydrolýzou a následným působením dekarboxylasového enzymu. Proto má SIN-1 terapeutické výhody ve srovnání s Molsidominem, jelikož je jeho působení rychlejší a mnohem přesnější.
Jeho nevýhodou je však, že se může podávat jedině formou intravenózního zavádění.
Sydnoniminové deriváty jsou mimořádně citlivé ke světlu. Rychle se rozkládají působením ozáření umělým nebo přírodním světlem i po jen krátkou dobu. V průběhu fotolysy vznikají farmaceuticky neúčinné avšak škodlivé rozkladné produkty, například morfolin, amoniak, ethylalkohol, oxid uhličitý. Záměrem některých patentových spisů je fotostabilizace derivátů sydnoniminu přidáváním různých přísad. /Evropský patentový spis číslo 206219 a patentový spis NSR číslo 3 346638./
Citlivosti ke světlu se může obstojně předcházet v suchém stavu a v případě roztoků vhodných skladováním /v dobře uzavřené tmavé láhvi obalené černým papírem/.
Obecně se uvádí, že jsou deriváty sydnoniminu citlivé k extremním hodnotám pH a že se rychle rozkládají. Konečným produktem chemického a metabolického rozkladu Molsidominu je SIN 1C /kyanomethylenaminomorfolin/, což je neúčinný metabolit. Při použití SIN 1 jakožto léčiva se uplatňují problémy kjeho chemickou stálostí. Látka se rychle rozkládá v neutrálním vodném roztoku, je citlivá k hodnotě pH a je stálá pouze v silně kyselém prostředí /hodnota pH 1 až 2. Nad hodnotou pH 2 se rychle rozkládá na neúčinný metabolit SIN 1C, což je spojeno se ztrátou terapeutické účinnosti. Transformace
SIN 1 -> SIN 1C je výsledkem zásaditě katalyzovaného hydrolytického rozkladu. Proces je příště závislý na hodnotě pH, například k dosažení rozkladu 10 % /SIN 1C/ dochází ve 53 sekundách při hodnotě pH 8, v 15 hodinách při teplotě pH 6 a v 67 dnech při hodnotě pH 4 a ve 13 letech při hodnotě pH 1 až 2. /Chem. Pharm. Bull. 19/6, 1079, 1971./
SIN 1 se také rozkládá ve zředěném vodném roztoku uloženém za difuzního osvětlení již za 1 až 3 dny. Rozklad se může přímo sledovat pomocí UV spektra. Hodnota absorpčního maxima se posunuje postupně z 291 ± 1 nm k 278 ± 1, zatímco hodnota absorpce kontinuálně vzrůstá, což je
- 1 CZ 285695 B6 ve shodě s údaji v literatuře: λ max hodnota SIN je 291 ± 1 nm, koeficient specifické absorpce Al% je 520, zatím co pro SIN IC λ max je 278 ± 1 nm a koeficient molámí absorpce ε = 17000 A1%= 1220 cm
SIN 1 podávaný orálně je neúčinný, při hodnotě pH 1 až 2 je SIN 1 pravděpodobně v silně ionizovaném stavu příznivém pro chemickou stálost, který však není příznivý pro resorpci v žaludku a ve střevním traktu. Při postupu ze žaludku v zásaditějším prostředí se zřetelem na shora uvedené dochází rychle k přeměně na neúčinný SIN IC metabolit. Nízká podávaná dávka SIN 1 je příznivá pro tuto transformaci, jelikož hydrolytický rozklad při nízké koncentraci /p/ml řádu/ je výraznější.
SIN 1 je na trhu ve formě své hydrochloridové soli, pro intravenózní podávání je ve formě lyofílizováného prášku v ampuli obsahující 2 mg účinné látky a 40 mg sorbitu. Obsah ampule se pak rozpustí před použitím v 1 ml destilované vody.
Úkolem vynálezu je příprava takového nového prostředku, u kterého by se zabránilo transformaci
SINÍ SIN IC v neutrálním volném roztoku a zůstávala by tedy zachována jeho hodnota při fysiologické hodnotě pH.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je tedy inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli nebo tautomemího izomeru s derivátem cyklodextrinu.
Je známo, že komplexace s cyklodextrinem je vhodná ke stabilizaci různých činidel proti působení tepla, světla a zásadité nebo kyselé hydrolýzy /Szejtli: Cyclodextrin Technology Technologie cyklodextrinu - Kluwer, Dordrecht, 1988, str. 211 až 217/.
Při výzkumných pracích se zjistilo, že jsou cyklodextriny účinné ke stabilizaci zředěných vodných roztoků, získaných ze SIN 1 vstřikovatelných kompozic.
Vzájemné působení mezi SIN 1 a cyklodextriny se dokládá následujícími zkouškami:
Ze vstřikovatelného SIN 1 se připraví vodný roztok o koncentraci přibližně 10 pg/ml a v tomto roztoku se za míchání rozpustí 20 až 40 mg cyklodextriunu nebo derivátu cyklodextrinu.
Roztoky se skladují při teplotě místnosti /20 až 22 °C/ v difuzním světle a vždy za určité období /denně/ se zaznamenává UV spektrum roztoků v intervalu 220 až 250 nm. Pro porovnání se používá toliko vodného roztoku a 0,05 N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Stanovuje se hodnota pH cyklodextrinových roztoků za zjištění, že cyklodextrin a jeho případně používané deriváty nemění výrazně hodnotu pH vody. Hodnoty pH použitých nejkoncentrovanějších cyklodextrinových roztoků se liší toliko o ± 0,2 jednotky od hodnoty pH destilované vody. Zjistilo se, že posunu UV spektra se nápadně brání CDPSI, což je ionicky rozpustný β-cyklodextrinový polymer /se střední molekulovou hmotností 3500, s obsahem β-CDd 54 %, s obsahem COO 4,2 %/ /maďarský patentový spis číslo 191101/. K posunu spektra nedochází ani po dvou týdnech skladování, zatímco vodný roztok, podobně skladovaný, se prakticky v průběhu dvou až tří dnů transformuje na SIN IC.
-2CZ 285695 B6
Zábrana rozkladu DIMEB /2,6-di-O-methyl-p~cyklodextrin/ je výrazná; v přítomnosti 20 mg/ml DIMEB vykazuje spektrum roztoku posun v rámci 1 nm při šesti denním skladování. Zjistilo se také stabilizační působení TRIMEB /2,3,6-tri-0-methyl-p-cyklodextrin/ γ-CD, βCD a hydroxypropyl-(3-CD. Sled účinnosti, odvozený od UV spektra, je následující
CDPSI > DIMEB > TRIMEB > pCD > HP β CD
Z působení na hydrolytický rozklad SIN 1 různých cyklodextrinů lze usuzovat na vynikající charakteristiky CDPSI.
Při shora uvedených zkouškách cyklodextrinů se jejich deriváty přidávají v extremně velkém množství /10 pg/l SIN 1 na přibližně 20 mg/ml cyklodextrinů/.
Zkušební řada se opakuje tak, že se CDPSI používá toliko v desetinásobném a 20 násobném 15 nadbytku, což odpovídá hmotnostnímu poměru SIN 1 : CDPSI v komplexu obsahujícím 10% popřípadě 5 % účinné látky. Nízká terapeutická dávka SIN 1 umožňuje i podávání komplexu obsahujícího méně než 5 % účinné látky, což odpovídá molámímu poměru přibližně 1 : 2 SIN 1 : CDPSI. V takovém oboru koncentrace spektrometrické měření nedává popisující obraz, a proto se stupeň rozkladu stanovuje chromatografií v tenké vrstvě následujícím 20 způsobem:
Z roztoků se po kapkách vnese 10 μΐ na silikagelovou destičku 60 F254 /10 x 10 cm, Měrek/. Používá se směsi cyklohexan : ethylacetát v poměru 1:1. Trubice se ponechá 30 minut k nasycení. Na destičku se také po kapkách nanese referenční roztok SIN 1C. Destička s kapkami 25 se vysuší proudem studeného vzduchu za ochrany před světlem a ponechá se příjmu až do výšky cm. V průběhu této operace se trubka udržuje v temném místě. Po odpaření rozpouštědla se destička hodnotí vizuálně v US světle při 254 nm. SIN 1 sám má hodnotu 0,05 Rf a SIN 1C hodnotu Rf 0,36. Ve všech případech zjištěno, že v případě roztoků obsahujících CDPSI je intenzita skvrny SIN 1C viditelně menší než v případě vodných roztoků.
Jelikož je transformace SIN 1 na neúčinný metabolit značně závislá na hodnotě pH, provádí se měření ve fosfátovém pufru o hodnotě pH 6,4; 7,0 a 7,6 v souhlase s farmakopoea. Ve všech případech se porovnávají roztoky obsahující pufr a pufrované roztoky obsahující 20 mg/ml CDPSI, přičemž se vždy provádějí UV spektrofotometrická měření po vhodném vodně 35 alkoholickém zředění a zkouší se intenzita rozkladu SIN 1 produktu chromatografií v tenké vrstvě.
Výsledky spektrofotometrických měření jsou uvedeny v tabulce I:
Tabulka I
Změny hodnoty λ max v závislosti na čase /1 mg/ml SIN + 20 mg/ml CDPSI/
| λ max | ||||||
| Doba /dny/ | pH 6,4 | pH 7,0 | pH 7,6 | |||
| při přípravě | pufr + | CDPSI | pufr + | CDPSI | pufr + CDPSI | |
| 0 | 291,5 | 291,9 | 290,6 | 291,0 | 291,2 | 290,9 |
| 1 | 289,0 | 290,5 | 280,4 | 285,5 | 276,4 | 278,8 |
| 4 | 284,9 | 288,5 | - | — | - | — |
| 6 | 279,8 | 283,9 | 277,3 | 278,8 | 277,6 | 277,9 |
-3CZ 285695 B6
Pokles maxima UV vlnové délky o přibližně 13 nm /z 291 nm na 278 nm/ znamená totální rozklad SIN 1 na SIN 1C.
Při pufru o hodnotě pH 6,4 v přítomnosti CDPSI i po šesti dnech je Δ γ 7 nm na rozdíl od kontrolního vzorku, kdy je hodnota Δ γ 12 nm. Reprodukovatelnost UV maxima za daných podmínek je ± 0,5 nm, takže je hodnota považovat rozdíl za významný. Po jednom dnu skladování je Δ λ rozdíl stále měřitelný, naopak při hodnotě pH 7,6, stabilizační působení CDPSI přetrvává vzácněji.
V případě zkušebních roztoků molámí poměr SIN 1 : CDPSI je přibližně 1 : 2, což je nutné minimum pro komplexaci v roztoku. Stabilizační efekt v roztoku s 10 násobným nadbytkem /10 mg/ml/, odpovídající molámímu poměru komplexu 1:1, CDPSI přetrvává vzácněji. Stupeň rozkladu se může sledovat chromatografií v tenké vrstvě. Skvrna SIN 1 je intenzivní při hodnotě Rf 0,36 v pH 6,4 pufru a značně se liší již po jednom týdnu skladování, v pufru pH 7 a 7,6 jeden den skladování vykazuje zřetelný rozdíl intenzity skvrny SIN 1 při hodnotě Rf 0,04. V pufru pH 7 je stále zřetelná SIN 1 nezměněná, v pufru 7,6 je prakticky nezjistitelná.
V roztoku se rovnováha disociace komplexu může posunout při použití nadbytku cyklodextrinu. Při použití extremně vysokého nadbytku CDPSI /1000, 2000 násobku/ vykazuje vstřikovatelný roztok pouze spektrální posun Δ λ1 1 nm v destilované vodě po jednom týdnu, zatímco srovnávací roztok vykazuje prakticky úplný rozklad.
Kvantitativní měření stupně rozkladu se provádí HPLC chromatografií.
Podmínky měření HPLC k oddělení SIN 1 - SIN 1C
Zařízení:
Bechman 114 M rozpouštědlo uvolňující modul, 165 detektor variabilní vlnové délky, Hewlett-Packard 3396 A integrátor
Sloupec:
Eluent:
ultrakuličkový ODS analytický sloupec 4,6 x 150 nm, 5 pm
0,05 M octan sodný acetonitril tetrahydrofuran rychlost toku tlak měřená vlnová délka objem vzorku citlivost rychlost retenční doba
700 ml
300 ml ml
1,0 ml/min
MPa
278, 290 nm μΐ
0,1 AU
0,5 cm/min tR SIN 1: 2,9 min tR SIN 1C: 4,2 min
Výsledky
1. Roztoky 0,5 mg/ml SIN 1, připravené ve fosfátovém pufru o hodnotě pH 6,3, chráněné před světlem, se skladují při teplotě místnosti. Komplex se vytváří s 50 mg/ml /100 násobné množství/ CDPSI. Po skladování po 5 týdnech se hodnotí chromatogramy HPLC.
-4CZ 285695 B6
Hodnocení
| Účinná látka obsah: /mg/ml/ | Kontrola* | CDPSI komplex |
| SIN 1 | 0,016 | 0,17 |
| SIN 1C | 0,23 | 0,16 |
x Poznámka: hodnoty kontrolního měření se vztahují na destilovanou vodu, nikoliv na pufr
CDPSI, použitý ve 100 násobném hmotnostním nadbytku /v molámím poměru přibližně 10:1/ brání významnějšímu rozkladu SINÍ. Získané výsledky jsou v souhlase se zkouškou chromatografii v tenké vrstvě.
2. Zkouška se provádí při hodnotě pH fosfátového pufru 7 za volby podobných koncentračních poměrů /0,5 mg/ml SIN 1, 50 mg/ml CDPSI/.
Hodnotí se chromatogramy, získané po 4 denním skladování
Hodnocení
| Účinná látka obsah mg/ml | Kontrola | CDPSI komplex |
| SIN 1 | 0,041 | 0,230 |
| SIN 1C | 0,125 | 0,064 |
Hodnota pH roztoků po skladování: kontrola 6,57 CDPSI 6,20
Je možno považovat za doložené, že koncentrace CDPSI brání i při hodnotě pH 7 přechodu SIN 1 na SIN 1C, který je neúčinným metabolitem.
Dále se zkouší stabilita SIN 1 ke vstřikování ve zředěných vodných roztocích.
Z lyofilizovaného SIN 1 prášku v ampuli se připraví vodný roztok o koncentraci 50 pg/ml a pak se přidá 20 mg/ml CEPSI. Roztoky se skladují při teplotě místnosti a občas se stanovuje množství rozkladného produktu SIN 1C.
Hodnotí se chromatogramy získané po jednom, čtyřech a jedenácti dnech.
Hodnocení
| čas/dny/ | SIN 1C obsah pg/ml | |
| Kontrola | CDPSI komplex | |
| výchozí | 0,1 | 0,1 |
| 1 | 0,8 | 0,6 |
| 4 | 3,9 | 0,94 |
| 11 | 5,6 | 1,8 |
Předmětem vynálezu je tedy SIN 1 cyklodextrinový derivát a způsob jeho přípravy, který je stálý ve vodném systému i při fysiologických hodnotách pH a ve kterém se brání přeměně na SIN 1C neúčinný metabolit použitím derivátu cyklodextrinu.
S překvapením se totiž zjistilo, že cyklodextriny, zvláště CDPSI zkomplexované se SIN 1 obsahují značné množství meziproduktu SIN 1A po přípravě komplexu. Transformační proces
-5CZ 285695 B6
SIN 1 SIN 1A->SIN 1C v přítomnosti cyklodextrinů byl rovněž zkoušen v 0,02 M acetátovém pufru při hodnotě pH 5,5. S překvapením vliv β-CD je mnohem výraznější, více než 7 krát více SIN 1A bylo nalezeno v přítomnosti β-CD než v kontrolním vzorku. /SIN 1A stanoven chromatografií HPLC./
Při zkoušení biologického působení prostředků podle vynálezu in vivo zjištěno, že ač do nedávná SIN 1, podávaný perorálně v dávce 1 mg/kg nevykazuje účinnost /kardioprotektivní účinnost na krysy je 11 %/ je kardioprotektivní působení SIN 1 - CDPSI při perorálním podání stejného množství účinné látky 42,2 %.
Dobrá biologická účinnost komplexu SIN 1 - CDPSI v kardioprotektivních zkouškách po orálním podání se může přičítat SIN 1A obsaženému v pevném komplexu. Forma „A“, která má klíčový význam pro biologické působení, se nemůže vytvořit za podmínek pH v prostředí žaludku a může se odvodit in vitro ze substance SIN 1 inkubací za podmínek alkalické hodnoty pH. Zatímco rozpouštění CDPSI komplexu v destilované vodě může doložit značné množství SIN 1A ve vodném roztoku.
Zdá se, že přechod SIN 1 - SIN 1A je promotován cyklodextriny, přičemž se zároveň velmi nestálý a ke kyslíku citlivý SIN 1A stabilizuje komplexací, což vede k pomalejší transformaci
SIN 1A->SIN 1C
Proto je hladší a delší působení podmíněno zpomaleným uvolňováním oxidu dusičného z komplexovaného SIN 1.
V následující tabulce je ukázán obsah SIN 1A komplexů SINÍ s různými cyklodextriny, připravených způsobem podle příkladu 2, měřeno přímo po přípravě chromatografií HPLC. Fyzikální směs SIN 1 téhož složení se připraví stejným způsobem s laktózou, použitou pro srovnávací účely.
Tabulka /Vzorek/
| Komplex | SIN 1A obsah, % /dáno v SIN 1C ekvivalentu |
| SINÍ-CDPSI | 1,27 |
| SIN Ι-β-CD | 0,08 |
| SIN 1-DIMEB | 0,06 |
| SIN 1-HP β CD | 0,115 |
| SIN 1 - laktóza, srovnávací vzorek | - |
Výsledky a závěr
Studováno uvolňovací působení komplexů SIN 1 - cyklodextrin a normálního SIN 1 v koncentraci 1 nebo 2 μΜ. Všechny čtyři komplexy relaxují podporovanou kontrakci draslíkem depolarizovaných proužků s maximálním efektem 43 % až 53 %. SIN 1 /1 μΜ/ je poněkud účinnější s relaxací 58 %.
-6CZ 285695 B6
K maximálnímu uvolňování /relaxaci/ v případě SIN 1 komplexů dochází 23 minut až 32 minut po podání, zatímco T/max SIN 1 je 18 minut. Tento rozdíl je statisticky významný. Doba působení, vyjádřená jako T/2, je delší v případě cyklodextrinového komplexu /62 minut až 88 minut/ než v případě SIN 1 /47 minut/. Tento rozdíl je také statisticky významný. Proto komplexy SIN 1 - cyklodextrin vykazují hladší začátek a delší dobu působení než normální SIN 1.
Jelikož relaxační efekt SIN 1 je působený uvolňováním oxidu dusičného v důsledku oxidačního rozkladného procesu, je možný předpoklad, že komplexace SIN 1 s cyklodextriny zpomaluje tento rozkladný proces. Proto je hladší začátek a delší doba působení pravděpodobně způsobena zpomaleným uvolňováním oxidu dusičnatého z komplexu SIN 1 a cyklodextrinu.
Se zřetelem na shora uvedené se vynález týká inkluzních komplexů 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí nebo jeho formy tautomemích izomerů s otevřeným kruhem „A“, vytvořených s deriváty cyklodextrinu.
Jakožto cyklodextrinový derivát obsahuje inkluzní komplex podle vynálezu s výhodou iontový, ve vodě rozpustný cyklodextrinový polymer /CDPSI/ /molekulová hmotnost menší než 10000/, heptakis-2,6-dimethyl-|3-cyklodextrin /Dimeb/, heptakis-2,3,6-tri-0-methyl-[3-cyklodextrin /Trimeb/ a β-cyklodextrin a γ-cyklodestrin.
Pro přípravu pevného inkluzního komplexu se také může použít hydropyl-[3-cyklodextrinu.
Inkluzní komplex podle vynálezu se připravuje reakcí 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí v rozpouštědle s derivátem cyklodextrinu a komplex se popřípadě získá z roztoku dehydratací nebo se komplex získá vysokoenergetickým mletím 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí a derivátu cyklodextrinu. „Vysokoenergetické mletí“ je vymezeno a popsáno v maďarském patentovém spise číslo HU 203468 a v odpovídajícím evropském patentovém spise číslo EP 371431.
S výhodou se komplex může izolovat z roztoku lyofilizací, rozprašovacím sušením, odpařením ve vakuu při nízké teplotě a vakuovým sušením.
SIN 1 se rozpouští s 1 až 40 mmol CDPSI nebo Dimeb v 1 až 500 ml destilované vody, počítáno na 1 mol účinné látky, a dehydratace se provádí, jak shora uvedeno. Molámí poměr CDPSI polymeru se vypočítává se zřetelem na β-CD. Použití polymeru s přibližným obsahem 50 % βCD a o střední molekulové hmotnosti 3500 vede ke komplexu o složení 1:1, což odpovídá přibližně 8 % a molámí poměr 2 : 1 odpovídá 4,5 %.
Vzájemné působení komplexu v roztoku objasňuje zkouška propustnosti membránou.
Použije se celofánové membrány typu Visking /střední průměr pórů 2,4 nm/. Vodný roztok SIN 1 o koncentraci 1 mg/ml se vnese do donorové buňky, zatímco destilovaná voda se vnese do receptorové komory zařízení s propustnou membránou. Roztoky se míchají magnetickým míchadlem a udržují se na teplotě 37 ± 1 °C. Ve vhodných časových intervalech se odebírají vzorky receptorového roztoku a měří se koncentrace SIN 1, který prošel z donorové buňky, UV spektrometrií.
Zkouška se opakuje v přítomnosti různých cyklodextrinů při různých koncentracích v donorové buňce. Doba, potřebná pro difúzi 50 % SIN 1 /T50 %/ v přítomnosti CDPSI při různé koncentraci, je uvedena v následující tabulce:
-7CZ 285695 B6
| Difuzní poločas SIN 1 v přítomnosti CDPSI | T50%/hodiny |
| SIN 1 samotný | 0,9 |
| + CDPSI 25 mg/ml | 3,5 |
| 50 mg/ml | 5,0 |
Inkluzních komplexů, připravených způsobem podle vynálezu, se může používat pro přípravu farmaceutických prostředků, směsí pro vstřikování, orální nebo místní podání.
Dávky inkluzního komplexu podle vynálezu se mohou měřit podle věku, tělesné hmotnosti a stavu ošetření jedince, podle způsobu podávání, podle počtu podávání nebo podle podobných faktorů, zpravidla se však podává 6 až 50 mg podle tělesné hmotnosti, s výhodou 10 až 20 mg podle tělesné hmotnosti za den.
Prodloužené působení převládá zvláště v případě podávání farmaceutického prostředku ve formě jedné tablety na den, mikropouzder a mastí vhodných pro perkutání podání. Farmaceutické prostředky se připravují o sobě známým způsobem. Používá se pomocných přísad a nosičů běžných pro farmaceutické prostředky.
Vynález blíže objasňují následující příklady praktického provedení, které však vynálezu nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava komplexu SIN 1 - CDPSI lyofilizací
Rozpustí se 15 g /6,6 mmol/ CDPSI polymeru ve 200 ml destilované vody a pak se do roztoku přidá 1,1 g /5,3 mmol/ SIN 1-HCL. Materiály se rozpustí téměř okamžitě za získání čistého, čirého roztoku, který se hned zmrazí a dehydratuje lyofilizací, přičemž se dbá, aby v celém procesu přípravy byla látka vystavena co nejméně působení světla.
Například se nádoby, kde se rozpouštění provádí, obalí černým papírem. Získaný produkt je velmi lehký, je to volný prášek, obsah účinné látky, stanovený spektrofotometrickým způsobem, je 6,5 ± 0,5 %, což odpovídá molámímu poměru 1:1.
Provádí se zkouška k doložení, že došlo k vytvoření komplexu: thermogravimetrie /TG/, diferenciální řádkovací kalorimetrie /DSC/ a tepelná evoluční analýza /thermal evolution analysis - TEA/ dokládají charakteristické rozdíly mezi SIN 1 fyzikální směsí SIN 1 -CDPSI a komplexem SIN 1 -CDPSI. Z účinné látky SIN 1 se při teplotě 60 až 110 °C odstraní přibližně 8 % anorganické látky, pravděpodobně vody. K rozkladu při tavení látky dochází při teplotě 170 až 180 °C /začátek rozkladu/ s explozivní silou a ve velmi těsném teplotním intervalu se 70 % zavedeného činidla odstraní ze systému.
Při teplotě 220 až 230 °C rozklad pomalu klesá až do teploty 350 °C, kdy se pozoruje 87% ztráta hmoty. Pro identifikaci nezkomplexované účinné látky se může použít DSC píku mezi 190 až 200 °C a 190 °C TEA pík způsobuje i v argonovém prostředí exotermní změnu enthalpie.
Tepelné křivky fyzikální směsi SIN 1-CDPSI, připravené bezprostředně před smíšením, se mohou přičítat výchozím látkám.
-8CZ 285695 B6
Křivky komplexu od nich vykazují významný rozdíl, rozkladný pík SIN 1 chybí, což znamená, že SIN 1 vytvořil inkluzní komplex s CDPSI.
Obrazec, získaný práškovou difrakční metodou podle Bragga. Podle difrakčních zkoušek Rentgenovými paprsky je struktura SIN 1-CDPSI amorfní. Charakteristické reflekční píky SIN 1 zmizí. Amorfní struktura CDPSI je známa. Krystalizační stupeň SIN 1, zpracovaného podobně avšak bez CDPSI sice klesne, avšak přechod na totálně amorfní strukturu není možný, toliko lyofilizací. Dva ~ reflexní píky, naznačující mírně krystalickou formu, charakteristické pro volný /nezkomplexovaný/ SIN 1 nejsou na diagramu komplexu.
Příklad 2
Příprava komplexu SIN 1 - CDPSI lyofilizací
Rozpustí se 15 g CDPSI polymeru /6,6 mmol/ /obsah β-CD 53 %, obsah COO' 4,2 %/ ve 200 ml vody destilované. V získaném roztoku se rozpustí 0,7 g /3,3 mmol/ SIN 1 a pak se roztok zpracuje způsobem podle příkladu 1.
Obsah účinné látky v získaném produktu je 4,5 ± 0,2 %, což odpovídá molámímu poměru 1 : 2.
Příklad 3
Příprava komplexu SIN 1 - CDPSI s vysokým a řízeným obsahem SIN 1A
Způsobem podle příkladu 2 se získá pevný produkt, který se nechá sublimovat pro druhé sušení k odstranění komplexně vázané vody. Produkt se suší při teplotě 60 °C ve vakuu po dobu tří hodin, do konstantní hmotnosti. Ztráta sušení je 4,5 ± 0,2 %.
Obsah SIN 1A se zvýší přibližně pětkrát v průběhu sušení, zvýší se z 1,08 % na 5,1 %, přičemž se také příznivě mění poměr SIN 1A/SIN 1C; změna poměru z 10 na 17. Při skladování vysušených komplexů při teplotě místnosti za ochrany před světlem po dobu více než tří měsíců se obsah SIN 1A a poměru SIN 1 A/ SIC 1C prakticky nemění.
V případě kontrolního /tepelně nezpracovaného - nesušeného/ vzorku se při skladování obsah SIN 1A také zvyšuje avšak z 1,08 % na 1,9 %, přičemž zároveň poměr SIN 1A/SIN 1C klesá /změna z 10 na 3/.
Příprava komplexního produktu SIN 1 - CDPSI s vysokým obsahem SIN 1A a o řízeném složení je možná krátkodobým tepelným zpracováním lyofílizovaného komplexu SIN 1 - CDPSI.
Příklad 4
Příprava komplexu SIN 1 Dimeb
Rozpustí se 14 g DIMEB /10,3 mmol/ /obsah vlhkosti 2 %/ ve 100 ml destilované vody. Za míchání se do roztoku přidá 1,03 g /5 mmol/ SIN 1. Získaný čirý roztok se zpracovává způsobem podle příkladu 1 za chránění před světlem. Produktem je volný bílý prášek s obsahem účinné látky 6,5 ± 0,2 %, molámí poměr odpovídá přibližně 1 : 2 SIN 1 : Dimeb.
-9CZ 285695 B6
Příklad 5
Příprava masti pro perkutánní podání s obsahem SIN 1 10 mg a obsahem masti 1/2 g
Z komplexu SIN 1 - Dimeb, připraveného způsobem podle příkladu 3, /obsah účinné látky 6,5 %/ se rozpustí 151 mg ve 20 ml destilované vody. Do roztoku, chráněného před světlem, se přidá za intenzivního míchání 50 mg hydroxypropylcelulózy /KLUCHEL-HF/. Tak se získá viskózní roztok, velmi obtížně míchatelný, který se nechá stát při teplotě místnosti po dobu jednoho dne. Vytvoří se průsvitný gel, jehož 2 g obsahují 10 mg SIN 1.
Příklad 6
Tableta, obsahující 2 mg účinné látky SIN 1
Tablety se připravují o sobě známým způsobem za použití následujících složek:
mg komplexu SIN 1 - CDPSI, obsah účinné látky 2,5 %, mg kukuřičného škrobu,
128 mg mléčného cukru, mg stearátu hořečnatého;
celková hmotnost tablety je 250 mg.
Průmyslová využitelnost
Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí nebo jeho tautomemího izomeru se sníženou citlivostí ke světlu a vhodný pro přípravu farmaceutických prostředků.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli s derivátem cyklodextrinu.
- 2. Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli podle nároku 1 vytvořený s iontovým ve vodě rozpustným polymerem cyklodextrinu, CDPSI, o molekulové hmotnosti menší než 10 000.
- 3. Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli podle nároku 1 vytvořený s hydroxypropyl-P-cyklodextrinem.
- 4. Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli podle nároku 1 vytvořený s heptakis-2,6—dimethyl-[3~cyklodextrinem.
- 5. Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli podle nároku 1 vytvořený s heptakis-2,3,6-tri-O-methyΙ-β-cyklodextrinem.
- 6. Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli podle nároku 1 vytvořený s βcyklodextrinem nebo s gama-cyklodextrinem.-10CZ 285695 B6
- 7. Inkluzní komplex podle nároku 1 3-morfolinosydnoniminového tautomemího izomeru s derivátem cyklodextrinu s výhodou s iontovým ve vodě rozpustným polymerem cyklodextrinu CDPSI, o molekulové hmotnosti menší než 10 000, nebo s hydroxypropyl-p-cyklodextrinem, s heptakis-2,6-dimethyl-[3-cyklodextrinem, s heptakis-2,3,6-tri-O-methyl-[3-cyklodextrinem, s β-cyklodextrinem nebo s gama-cyklodextrinem.
- 8. Způsob přípravy inkluzního komplexu 3-morfolinosydnoniminu s derivátem cyklodextrinu podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se nechává reagovat 3-morfolinosydnonimin nebo jeho sůl ve vodném prostředí o teplotě 0 až 90 °C s derivátem cyklodextrinu a komplex se izoluje z roztoku odstraněním vody.
- 9. Způsob přípravy inkluzního komplexu 3-morfolinosydnoniminového tautomemího izomeru vytvořeného derivátem cyklodextrinu podle nároku 7, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 3-morfolinosydnonimin nebo jeho sůl ve vodném prostředí o teplotě 0 až 90 °C s derivátem cyklodextrinu podle nároku 7 a komplex se izoluje z roztoku odstraněním vody.
- 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že derivátem cyklodextrinu je iontový, ve vodě rozpustný polymer cyklodextrinu o molekulové hmotnosti nižší než 10 000, hydropropyΙ-β-cyklodextrin, heptakis-2,6-O-dimethyl-p-cylodextrin, heptakis-2,3,6-tri-Omethyl-|3-cyklodextrin nebo β-cyklodextrin nebo gama-cyklodextrin v molámím poměru 1 : 1 až 1 : 40.
- 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že inkluzní komplex 3morfolinosydnoniminu nebo jeho soli, vytvořený s derivátem cyklodextrinu izoluje lyofilizací, rozprašovacím sušením, vakuovým zkoncetrováním při nízké teplotě a vakuovým sušením.
- 12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se inkluzní komplex 3morfolinosydnoniminového tautomemího izomeru, vytvořený s derivátem cyklodextrinu izoluje lyofilizací, rozprašovacím sušením, vakuovým zkoncentrováním při nízké teplotě, vakuovým sušením nebo vysoce energetickým mletím.
- 13. Farmaceutický prostředek pro ošetřování angíny v případě srdeční nedostatečnosti a ve stavu srdečního infarktu, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí s derivátem cyklodextrinu podle nároků 1 až 7 a farmaceuticky vhodné nosiče a pomocné přísady.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto derivát cyklodextrinu iontový, ve vodě rozpustný polymer o molekulové hmotnosti nižší než 10 000, hydropropyl-|3-cyklodextrin, heptakis-2,6-O-dimethyl-p-cyklodextrin, heptakis2,3,6-tri-O-methyl-[3-cyklodextrin, β-cyklodextrin nebo gama-cyklodextrin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU901869A HU212730B (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ85291A3 CZ85291A3 (en) | 1993-11-17 |
| CZ285695B6 true CZ285695B6 (cs) | 1999-10-13 |
Family
ID=10956597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91852A CZ285695B6 (cs) | 1990-03-28 | 1991-03-28 | Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí nebo jeho tautomerního izomeru, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5298496A (cs) |
| EP (1) | EP0478732B1 (cs) |
| JP (1) | JP2549961B2 (cs) |
| KR (1) | KR950004706B1 (cs) |
| CN (1) | CN1051081C (cs) |
| AT (1) | ATE170849T1 (cs) |
| AU (1) | AU635835B2 (cs) |
| BG (1) | BG61812B1 (cs) |
| BR (1) | BR9105137A (cs) |
| CA (1) | CA2054213C (cs) |
| CZ (1) | CZ285695B6 (cs) |
| DE (1) | DE69130146T2 (cs) |
| DK (1) | DK0478732T3 (cs) |
| ES (1) | ES2121780T3 (cs) |
| FI (1) | FI104882B (cs) |
| GE (1) | GEP19991743B (cs) |
| HK (1) | HK1011688A1 (cs) |
| HR (1) | HRP920560B1 (cs) |
| HU (2) | HU211648A9 (cs) |
| LT (1) | LT3257B (cs) |
| LV (1) | LV10087B (cs) |
| MC (1) | MC2186A1 (cs) |
| MD (1) | MD776C2 (cs) |
| MW (1) | MW6891A1 (cs) |
| NO (1) | NO303634B1 (cs) |
| OA (1) | OA09522A (cs) |
| PL (1) | PL165866B1 (cs) |
| RO (1) | RO109336B1 (cs) |
| RU (1) | RU2107695C1 (cs) |
| SI (1) | SI9110909B (cs) |
| TJ (1) | TJ189R3 (cs) |
| UA (1) | UA27242C2 (cs) |
| WO (1) | WO1991014681A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4117249C2 (de) * | 1991-05-27 | 1998-05-14 | Christian Dr Stief | Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
| HU213200B (en) | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
| HU218280B (en) * | 1994-04-26 | 2000-07-28 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes | |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| EP1280559B1 (en) * | 2000-05-11 | 2006-03-08 | Eastman Chemical Company | Acylated cyclodextrin guest inclusion complexes |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1496056A (fr) * | 1964-06-08 | 1967-09-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nouveaux composés chimiques du type sydnonimine |
| DE3221425A1 (de) * | 1982-06-07 | 1983-12-08 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Hydrolyseempfindlichen wirkstoff enthaltende, lagerstabile tablette |
| DE3346638A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Photostabilisierung von molsidomin |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| DE3522191A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-15 | Cassella Ag | Photostabilisierung von sydnoniminen |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| IT1204725B (it) * | 1987-06-17 | 1989-03-10 | Edmond Pharma Srl | Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine |
| SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
| AU7574391A (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-30 | Gerhard Blatt | Installation for conditioning concrete blocks |
-
1990
- 1990-03-28 HU HU90P/P00224P patent/HU211648A9/hu unknown
- 1990-03-28 HU HU901869A patent/HU212730B/hu unknown
-
1991
- 1991-03-28 RU SU5010582A patent/RU2107695C1/ru active
- 1991-03-28 CA CA002054213A patent/CA2054213C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 RO RO148828A patent/RO109336B1/ro unknown
- 1991-03-28 AU AU75493/91A patent/AU635835B2/en not_active Expired
- 1991-03-28 ES ES91907217T patent/ES2121780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 MD MD94-0334A patent/MD776C2/ro active IP Right Grant
- 1991-03-28 PL PL91293020A patent/PL165866B1/pl unknown
- 1991-03-28 MC MC@@@@D patent/MC2186A1/xx unknown
- 1991-03-28 AT AT91907217T patent/ATE170849T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 US US07/793,389 patent/US5298496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 JP JP3506356A patent/JP2549961B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 UA UA93060611A patent/UA27242C2/uk unknown
- 1991-03-28 CZ CS91852A patent/CZ285695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 EP EP91907217A patent/EP0478732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 WO PCT/HU1991/000013 patent/WO1991014681A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-28 SI SI9110909A patent/SI9110909B/sl unknown
- 1991-03-28 BR BR919105137A patent/BR9105137A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-28 KR KR1019910701671A patent/KR950004706B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 CN CN91102699A patent/CN1051081C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 DE DE69130146T patent/DE69130146T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 DK DK91907217T patent/DK0478732T3/da active
- 1991-11-08 OA OA60095A patent/OA09522A/en unknown
- 1991-11-13 MW MW6891A patent/MW6891A1/xx unknown
- 1991-11-26 FI FI915570A patent/FI104882B/fi active
- 1991-11-27 NO NO914650A patent/NO303634B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 BG BG95530A patent/BG61812B1/bg unknown
-
1992
- 1992-09-28 HR HRP-909/91A patent/HRP920560B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-588A patent/LV10087B/lv unknown
-
1993
- 1993-03-05 LT LTIP387A patent/LT3257B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 GE GEAP1993880A patent/GEP19991743B/en unknown
-
1994
- 1994-11-28 TJ TJ94000008A patent/TJ189R3/xx unknown
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112917A patent/HK1011688A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285695B6 (cs) | Inkluzní komplex 3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí nebo jeho tautomerního izomeru, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují | |
| RU2136698C1 (ru) | Комплексы включения n-морфолино-n-нитрозоаминоацетонитрила и циклодекстрина или производных циклодекстрина и способ их получения, фармацевтическая композиция, способ воздействия на живые клетки окисью азота | |
| FI102460B (fi) | Menetelmä N-etoksikarbonyyli-3-morfolinosydnoni-imiinin tai sen suolan ja syklodekstriinin tai syklodekstriinijohdannaisen inkluusiokompleks ien valmistamiseksi | |
| SK278809B6 (sk) | Inklúzny komplex 3-morfolinosydnonimínu alebo jeho |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030328 |