LT3257B - Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof and phrmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof and phrmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- LT3257B LT3257B LTIP387A LTIP387A LT3257B LT 3257 B LT3257 B LT 3257B LT IP387 A LTIP387 A LT IP387A LT IP387 A LTIP387 A LT IP387A LT 3257 B LT3257 B LT 3257B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- sin
- complex
- morpholinosidnonimine
- salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 13
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N linsidomine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 2
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 claims 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 abstract 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract 1
- 238000010316 high energy milling Methods 0.000 abstract 1
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- XMPLPXUYWIJXFL-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yliminoacetonitrile Chemical compound N#CC=NN1CCOCC1 XMPLPXUYWIJXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFWHHCXSSACAW-UHFFFAOYSA-M 3-morpholin-4-yloxadiazol-3-ium-5-amine;chloride Chemical compound [Cl-].O1C(N)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 ZRFWHHCXSSACAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101100203530 Caenorhabditis elegans stn-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000176 photostabilization Effects 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Šis išradimas susijęs su 3-morfolinosidnonimino (SIN-1) arba jo druskų, arba jo tautomerinės A formos su atviru žiedu (SIN-1A: N-nitrozo-N-morfolinoaminoacetonitrilas) įjungimo kompleksais su ciklodekstrino dariniais, jų gavimo būdu, o taip pat ir su farmacinėmis kompozicijomis, į kurių sudėtį kaip aktyvus komponentas įeina minėti įjungimo kompleksai.
Forma A su atviru žiedu vaidina svarbų vaidmenį,. jos susidarymas vyrauja, išlaisvinant NO (azoto oksido) radikalą.
Molzidominas (N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnoniminas, SIN-10) yra gerai žinoma priemonė, gydant stenokardiją. Jis plačiai taikomas terapijoje, gydant angiospazmus, o taip pat ir jų profilaktikai, esant širdies nepakankamumui bei širdies infarktui. Molzidomino terapinį efektą galima priskirti pirmajam jo aktyviam metabolitui 3-morfolinosidnoniminui, kuris daugiausia generuojamas kepenyse fermentinės hidrolizės išdavoje ir vėliau veikiant fermentui dekarboksilazei. Tokiu būdu, SIN-1 pasižymi terapiniais privalumais, taip pat lyginant ir su molzidominu, tai yra, jo efektas pasiekiamas greičiau ir yra labiau apibrėžtas.
Jo trūkumas yra tas, kad jis yra naudojamas tik intraveninėms injekcijoms.
Sidnonimino dariniai yra nepaprastai jautrūs šviesos poveikiui. Netgi trumpą laiką apšvitinus juos dirbtine ar natūralia šviesa, jie greitai skyla. Fotolizės procese susidaro farmakologiškai neaktyvūs, bet nekenksmingi skilimo produktai, būtent morfolinas, amoniakas, etanolis, anglies dioksidas. Kai kurių patentų tikslas yra sidnonimino darinių fotostabilizacija, įvedant įvairius priedus. (Išradimo aprašymas Europatentui Nr. 206219 ir CFR Nr. 3 346 638).
Neigiamo fotojautrumo efekto galima išvengti, laikant sausą medžiagą arba tirpalus atitinkamose sąlygose (sandariai uždarytoje tamsioje kolboje, apsuktoje juodu popieriumi).
Sidnonimino dariniai yra jautrūs ekstremalioms pH reikšmėms ir greitai skyla. Galutinis cheminio ir metabolitinio molzidomino skilimo produktas yra neaktyvus metabolitas SIN-1C (cianometilenaminomorfolinas). Panaudojant medikamentu SIN-1, iškyla cheminio stabilumo problemos. Medžiaga greitai skyla neutraliame vandeniniame tirpale, yra jautri pH reikšmei ir yra stabili tik stipriai rūgštinėje terpėje (pH 1-2). Esant reikšmei aukštesnei negu 2 pH, ji greitai skyla iki neaktyvaus metabolito SIN-1C, kas susiję su terapinio aktyvumo praradimu. Transformacija SIN-1 —> SIN-1C yra bazėmis katalizuojamo katalitinio skilimo rezultatas. Procesas labai priklauso nuo pH reikšmės, tai yra tam, kad skilimo lapsnis pasiektų 10% (SIN-1C), reikia 53 sekundžių, esant pH 8; 15 valandų, esant pH 6; 67 dienų, esant pH 4 ir 13 metų, esant pH 1-2 (Chem. Pharm. Bull. 19/6, 1079, 1971).
SIN-1 jau per 1-3 dienas suskyla taip pat ir praskiestame vandeniniame tirpale, laikant ji išsklaidytoje šviesoje. Skilimą galima tiesiogiai stebėti remiantis UV-spektrais. Absorbcijos maksimumas palaipsniui slenka nuo 291 ± 1 nm iki 278 ± 1 nm, kai tuo tarpu absorbcijos dydis nuolat auga, kas atitinka literatūrinius duomenis: Xmax SIN-1 atveju yra 291- ± 1 nm, santykinis absorbcijos koeficientas A = 520, kai tuo tarpu SIN-1C Xmax 278 ± 1 nm, jo moliarinis absorbcijos koeficientas ε =17 000 Alcm 1% = 1 220.
Peroralinio įvedimo atveju, SIN 1 yra neefektyvus, esant pH 1-2, jis yra stipriai jonizuotoje formoje, kuri yra pranašesnė cheminio stabilumo prasme, bet, iš kitos pusės, yra nepalanki rezorbcijai iš skrandžiožarnyno trakto. Remiantis aukščiau išdėstytais faktais, esant didesnėms pH reikšmėms, judant SIN-1 iš žarnyno jis greitai virsta neaktyviu metabolitu SIN-1C. Tokį virtimą skatina mažos SIN-1 dozės, kadangi, esant mažoms koncentracijoms (ųg/ml eilės), hidrolitinis skilimas yra labiau išreikštas.
SIN-1 parduodamas hidrochlorido pavidalu, intraveniniam naudojimui - ampulių su liofilizuotais milteliais, turinčiais po 2 mg aktyvaus ingrediento ir 40 mg sorbito, pavidalu. Prieš naudojant, ampulės turinį reikia ištirpinti 1 ml distiliuoto vandens. Šio išradimo tikslas yra tokio naujo agento gavimas, kurio pagalba galima apsunkinti transformaciją SIN-1 -» SIN-1C netgi neutraliame vandeniniame tirpale ir, atitinkamai, esant fiziologinėms pH reikšmėms.
Yra žinoma, kad komplekso su dekstrinu sudarymas yra tinkamas būdas įvairių agentų stabilizavimui šilumos ir šviesos poveikio atžvilgiu, o taip pat ir bazinės arba rūgštinės hidrolizės atžvilgiu (Sreijtly: Cyclodextrin Technology. Kluwer, Dordrecht, 1988, pp, 211-217).
Tyrimo eigoje mes nustatėme, kad ciklodekstrinai patys savaime efektyviai stabilizuoja praskiestus vandeninius tirpalus, gautus iš injekcijoms skirtų kompozicijų, turinčių SIN-1.
Sąveikos tarp SIN-1 ir ciklodekstrino buvimas buvo patvirtintas tokia tyrimų eiga:
Iš injekcijoms skirtų kompozicijų, turinčių SIN-1, paruošė maždaug 10 ųg/ml koncentracijos tirpalą, ir gautuose tirpaluose maišant tirpino 20-40 mg ciklodekstrino arba jo darinio.
Tirpalus laikė kambario temperatūroje (20-22°C) , esant išsklaidytam apšvietimui, ir tam tikrais laiko tarpais (kasdien) užrašydavo tirpalų UV-spektrus 220-350 nm bangų ilgių intervale. Kontrolei, atitinkamai, naudojo tik vandenį ir vandeninį 0,05 n druskos rūgšties tirpalą. Tam, kad nustatytų, ar ciklodekstrinas ir, atitinkamai, jo dariniai iš esmės nekeičia vandens pH reikšmės, tikrino ciklodekstrinų tirpalų pH. Didesnės koncentracijos naudojamų ciklodekstrinų tirpalų pH skyrėsi nuo distiliuoto vandens pH tik ± 0,2 ribose. Mes nustatėme, kad UV-spektro poslinkį nuslopindavo CDPST, tirpaus joninio β-ciklodekstrino polimero (vidutinė molekulinė masė 3 500, β-ciklodekstrino kiekis: 54% COO- kiekis: 4,2%) pridėjimas (Vengrijos patentas Nr. 181 101) . Spektro poslinkis nebuvo užfiksuotas, netgi išlaikius 2 savaites, tuo tarpu kai analogiškose sąlygose laikomi vandeniniai tirpalai praktiškai pilnai virsdavo SIN-1C per 2-3 dienas.
Taip pat yra aiškiai išreikštas ir sulėtinantis, skilimą stabdantis dimebo efektas (DIMEB = 2,6-di-Ometil^-ciklodekstrinas). Esant 20 mg/ml dimebo, tirpalo, išlaikius jį 6 dienas, spektre buvo užfiksuotas poslinkis, lygus tik maždaug 1 mm. Taip pat ištirtas ir trimebo (TRIMEB = 2,3, 6-tri-O-metil^ciklodekstrinas), γ-CD, β-CD ir hidroksipropil^-CD stabilizuojantis efektas. Efektyvumo eilė, išvesta pagal UV-spektro poslinkių dydžius, atrodo taip:
CDPSI » dimeb > trimeb > β-CD > ΗΡ-β-CD.
Įvertinus įvairių ciklodekstrinų poveikį hidrolitiniam
SIN-1 ir, konkrečiai, CDPSI skaidymui, galima padaryti išvadą apie kompleksinės tarpusavio sąveikos egzistavimą .
Aukščiau aprašytoje bandymų serijoje ciklodekstrinai ir, atitinkami, jų dariniai buvo naudojami, esant dideliam jų pertekliui (10 ųg/ml SIN-1 ir ~ 20 mg/ml ciklodekstrino).
Bandymų seka buvo pakartota ta pačia tvarka, tačiau buvo paimtas tik 10-kartinis ir 20-kartinis CDPSI perteklius, kas atitiko svorio santykį SIN-1 : CDPSI komplekse, turinčiame, atitinkamai, 10% ir 5% aktyvaus ingrediento. Maža SIN-1 terapinė dozė leidžia panaudoti mažiau kaip 5% aktyvaus ingrediento turintį kompleksą, kas atitinka molinį santykį SIN-1 : CDPSI =1 : 2. Tokiame koncentracijų diapazone stechiometrinis matavimas neduoda aiškaus vaizdo, todėl skilimo lapsnis buvo nustatomas plonasluoksnės chromatografijos metodu tokiu būdu:
μΐ tirpalo porciją sulašino ant silikagelio plokštelės Kieselgel 60 F254 (10x10 cm, firma Merck) . Eliuentas - cikloheksanas: etilacetatas santykiu 1:1. Vonią su tirpiklių mišiniu laikydavo 30 min. tam, kad pasiektų prisotinimą. Ant plokštelės sulašino ir etalono tirpalą. Užnešus dėmę ant plokštelės, plokštelę, saugant ją nuo šviesos, džiovino šalto oro srovėje ir laikė įmerkę tol, kol judri fazė pakilo į 15 cm aukštį. Vonia su tirpikliais visą laiką buvo tamsioje vietoje. Nugarinus nuo plokštelės tirpiklį, ją vizualiai tyrė UV-šviesoje, kurios bangos ilgis 254 nm. SIN-1 pasirodė, esant Rf 0,05, o SIN-1C - esant Rf 0,36. Kiekvienu atveju mes pastebėjome, kad tirpaluose, turinčiuose CDPSI, SIN-1 dėmės intensyvumas vizualiai buvo mažesnis, negu vandeniniuose tirpaluose.
Kadangi SIN-1 virtimas neaktyviu metabolitu žymia dalimi priklauso nuo pH reikšmės dydžio, matavimai buvo atliekami, remiantis farmakopėja, fosfatiniuose buferiuose, kurių pH 6,4, 7,0 ir 7,6. Kiekvienu atveju lygino buferį ir buferinius tirpalus, turinčius 20 mg/ml CDPSI. Visi jie buvo tiriami UV-spektrofotometriškai, prieš tai atitinkamai praskiedus vandensalkoholio mišiniu. Plonasluoksnės chromatografijos pagalba buvo tiriamas SIN-1 skilimo produkto intensyvumas.
Spektrofotometrinių matavimų rezultatai pateikti 1 lentelėje.
Lentelė
Xmax pokyčio priklausomybė nuo laiko (1 mg/ml SIN-1 +20 mg/ml CDPSI)
| \nax | ||||||
| laikas (dienos) | pH 6,4 buferis + CDPSI | pH 7,0 buferis + CDPSI | pH 7,6 buferis + CDPSI | |||
| po paruošimo | ||||||
| 0 | 291,5 | 291,9 | 290, 6 | 291,0 | 291,2 | 290, 9 |
| 1 | 289, 0 | 290,5 | 280,4 | 285,5 | 276,4 | 278, 8 |
| 4 | 284, 9 | 288,5 | - | - | - | - |
| 6 | 279, 8 | 283, 9 | 277,3 | 278,8 | 277,6 | 277,9 |
Maksimalios bangos ilgio reikšmės sumažėjimas maždaug 13 nm (nuo 291 nm iki 278 nm) atitinka pilną SIN-1 skilimą iki SIN-1C.
Buferyje, kurio pH 6,4, esant CDPSI, netgi praėjus 6 dienoms, Δλ = 7 nm, kai tuo tarpu kontrolinis dydis Δλ = 12 nm. UV-Maksimumo atsikartojimas šiomis sąlygomis buvo ± 0,5 nm ribose ir, tokiu būdu, skirtumą galima laikyti esminiu. Praėjus vienai dienai, skirtumą Δλ vis dar galima buvo išmatuoti, priešingai, esant pH 7,6, stabilizuojantis CDPST efektas tik truputį dominuoja bent kiek ilgesnį laiko tarpą.
Molinis santykis SIN-1 : CDPSI tiriamuose tirpaluose buvo maždaug 1 : 2, kas sudaro būtiną minimumą kompleksų susidarymui tirpale. Stabilizuojantis CDPST efektas 10-kartinio pertekliaus tirpale (10 mg/ml) atitinkančio molinį santykį 1:1 - vargu ar pasireiškia. Skilimo laipsnį taip pat galima stebėti plonasluoksnės chromatografijos pagalba. Išryškintos SIN-1C dėmės, kurios Rf 0,36, buferyje, kurio pH 6,4 atveju, intensyvumas žymiai skyrėsi netgi išlaikius savaitę laiko. Buferiuose, kurių pH 7 ir 7,6, išlaikius 1 dieną, buvo stebimas esminis SIN-1 dėmės, kurios Rf 0,04, skirtumas. Buferyje, kurio pH 7, vis dar buvo matomas nepakitęs SIN-1, tuo tarpu kai pH 7,6 jo nustatyti praktiškai nebuvo galima.
Disociacijos komplekso pusiausvyrą tirpale galima pastumti, pridedant ciklodekstrino perteklių. Pridėjus labai dideli perteklių (1 000, 2 000 kartų), kompozicijos injekcijoms spektre buvo užfiksuotas tik Δλ + 1 nm poslinkis, - išlaikius 1 savaitę distiliuotame vandenyje, kai tuo tarpu kontrolinis tirpalas praktiškai suskilo.
Skilimo laipsnio kiekybiniai pokyčiai buvo atliekami taip pat DESC (didelio efektyvumo skysčių chromatografija) metodu.
SIN-1 - SIN-1C atskyrimo DESC metodu sąlygos
Kolonėlė
Įranga: Tirpiklio padavimo modulis Beckman 114 M, . Kintamo bangos ilgio detektorius 165,
Integratorius Hewlett-Packard 3396A.
analitinė kolonėlė Ultraspherc ODC
4,6 x 150 nm 5 ųm
| 0,05 M natrio acetato: | 700 ml | |
| acetonitrilo: | 300 ml | |
| tetrahidrofurano: | 2 ml | |
| lašėjimo greitis: | 1,0 ml/min | |
| slėgis: | 120 bar | |
| matavimo bangos ilgis: | 278, 290 nm | |
| pavyzdžio tūris: | 20μιη | |
| jautrumas: | 0,1 AU | |
| popieriaus judėjimo greitis: | 0,5 cm/min | |
| užlaikymo laikas: | ^R | SIN-1: 2.9 min. |
| SIN-1C: 4,2 min. |
Rezultatai:
1. SIN-1 tirpalai, kurių koncentracija fosfatiniame buferyje 0,5 mg/ml, buvo laikomi kambario temperatūroje, saugant juos nuo šviesos. Komplekso sudarymui, pridėdavo 50 mg/ml (100-kartinis perteklius) CDPSI. Išlaikius 5 savaites, užrašydavo DESC chromatogramas.
Chromatogramų analizė:
| Aktyvus ingredientas | kontrolė* | CDPSI - kompleksas |
| kiekis: | ||
| SIN-1 | 0,016 | 0,17 |
| SIN-1C | 0,23 | 0,16 |
* Pastaba: kontrolinių matavimų duomenys buvo gauti, naudojant distiliuotą vandenį, o ne buferį.
CDPSI, kuris įvedamas 100-kartiniu svorio pertekliumi (moliniu santykiu maždaug 10:1), žymia dalimi apsunkina SIN-1 skilimą. Gauti rezultatai atitinka plonasluoksnės chromatografijos rezultatus.
2. Bandymai taip pat buvo atliekami fosfatiniame buferyje pH 7, esant analogiškoms koncentracijoms (0,5 mg/ml SIN-1 ir 50 mg/ml CDPSI).
Buvo tiriamos chromatogramos, gautos išlaikius 4 dienas.
Chromatogramų analizė:
| Aktyvus ingredientas | kontrolė* | CDPSI - kompleksas |
| SIN-1 | 0,041 | 0,23 |
| SIN-1C | 0,125 | 0,064 |
Tirpalų pH reikšmės po laikymo:
Kontrolė: 6,57
CDPSI: 6,2
Galima sakyti, kad mums pavyko įrodyti, kad naudojamų koncentracijų ribose, netgi esant pH 7, CDPSI apsunkina SIN-1 virtimą SIN-1C, kuris yra neaktyvus metabolitas.
Toliau buvo atliekami bandymai, siekiant nustatyti SIN-1 injekcijų stabilumą praskiestame vandeniniame tirpale.
Paėmus iš ampulės liofilizuotus SIN-1 miltelius, buvo paruoštas vandeninis 50 g/ml koncentracijos tirpalas, o po to pridėta 20 mg/ml CDPST. Tirpalai buvo laikomi kambario temperatūroje, ir laikas nuo laiko buvo nustatomas juose esantis skilimo produkto SIN-1C kiekis.
Buvo analizuojamos chromatogramos, gautos po 1, 4 ir 11 dienų.
Chromatogramų analizė:
SIN-1C kiekis ųg/ml
| laikas (dienos) | kontrolė | kompleksas su CDPSI |
| pradinis | 0,1 | 0,1 |
| 1 diena | 0,8 | 0,6 |
| 4 dienos | 3,9 | 0, 94 |
| 11 dienų | 5, | 1, |
Tokiu būdu, šio išradimo tikslas yra SIN-1 kompleksas su ciklodekstrino dariniu bei jo gavimas, kompleksas, stabilus vandeninėje sistemoje netgi prie organizmo pH, ir kurio virtimą neaktyviu metabolitu SIN-1C apsunkina ciklodekstrino darinio įvedimas.
Be to, SIN-1 kompleksai su ciklodekstrinais, ypač su CDPSI, po paruošimo turi žymų kiekį tarpinio junginio SIN-1A. Virsmų SIN —> SIN-1A —> SIN-1C procesas, esant ciklodekstrinams, taip pat buvo tiriamas 0,02 M acetatiniame buferyje, pH 5,5. Keista, bet labiausiai išreikštu pasirodė β-CD efektas, esat βciklodekstrinui, buvo nustatytas daugiau kaip 7 kartus didesnis, negu kontrolėje, SIN-1A kiekis (SIN-1A buvo nustatomas DESC metodu).
Pagal šį išradimą tiriant biologinį kompozicijų efektą, buvo nustatyta, kad peroraliai įvedamas lmg/ml dozė SIN-1 nepasižymi aktyvumu (kardioapsauginis aktyvumas žiurkėms 11%), tuo tarpu kai kartu su šiuo ingredientų perorališkai dar įvedamas SIN-1 - CDPSI, kardioapsauginis aktyvumas siekia 42,2%.
Gerą biologinį komplekso SIN-1 - CDPSI aktyvumą po peroralinio įvedimo kardioapsauginio aktyvumo bandymuose galima priskirti SIN-1A buvimui kietame komplekse. A formos, kuri vaidina esminį vaidmenį biologinio efekto pasireiškime, susidarymas neįmanomas, esant žarnyno pH, ji gali susidaryti iš junginio SIN-1 inLT 3257 B u
vitro, tik palaikant šarminį pH. Tirpinant CDPSIkompleksą distiliuotame vandenyje, gautame tirpale galima nustatyti žymų SIN-1A kiekį.
Matyt, SIN-1 virtimo SIN-1A promotoriai yra ciklodekstrinai, ir tuo pat metu labai nestabilų, jautrų deguonies poveikiui SIN-1A stabilizuoja komplekso susidarymas, kuris lėtina virsmą SIN-1A -» SIN-1C.
Toliau esančioje lentelėje pateikiami SIN-1 kompleksų su įvairiais ciklodekstrinais, gautų pagal 2 pavyzdį, kiekiai, kurie buvo .matuojami DESC pagalba iš karto po gavimo. Standartu buvo naudojamas tos pačios sudėties SIN-1 fizinis mišinys, paruoštas tokiu pat būdu su laktoze.
Lentelė
| (Pavyzdys) Kompleksas | SIN-1A, % kiekis (pateikiama SIN-1C ekvivalentu) |
| SIN-1 - CDPSI | 1,27 |
| SIN-1 - β-CD | 0, 08 |
| SIN-1 - dimeb | 0, 06 |
| SIN-1 - HP | 0,115 |
| SIN-1 - laktozė = kontrolė | - |
Rezultatai ir išvados
SIN-l-ciklodekstrino ir normalaus SIN-1 kompleksu relaksuojančius efektus tyrė, esant koncentracijai 1 arba 2μΜ.
Visi keturi kompleksai relaksavo ilgalaikį depoliarizuotų kalio sankaupų sumažėjimą maksimaliu 43-53% efektu. SIN-1 (1 μΜ) pasirodė besąs kiek labiau efektyviu - relaksacija 58%.
Maksimali reakcija SIN-1 kompleksams užregistruota intervale nuo 23 iki 32 minučių po panaudojimo, tuo tarpu kai T/max SIN-1 atveju pasireiškė po 18 minučių. Šis skirtumas yra statistiškai reikšmingas. Veikimo trukmė, išmatuota kaip T/2, pasirodė besanti didesnė komplekso su ciklodekstrinu atveju (nuo 62 iki 83 min), negu SIN-1 atveju (47 min). Šis skirtumas taip pat pasirodė besąs statistiškai žymus. Tokiu būdu, SIN-1ciklodekstrino kompleksai parodė kur kas švelnesnę prigimtį ir ilgesnį veikimo laiką, negu kad normalus SIN-1.
Kadangi, kaip yra manoma, SIN-1 relaksuojantį efektą apsprendžia azoto oksido išskyrimas oksidacinio skilimo proceso metu, galima padaryti išvadą apie skilimo proceso sulėtinimą, susidarant SIN-1 kompleksams su ciklodekstrinais. Tokiu būdu, kur kas švelnesnę prigimtį ir ilgesnį veikimo laiką apsprendžia, tikriausiai, sulėtintas azoto oksido išsiskyrimas iš SIN-l-ciklodekstrino kompleksų.
Remiantis aukščiau pateiktais faktais, išradimas priskiriamas prie 3-morfolinosidnonimino arba jo druskų, arba jo A formos tautomerinio izomero su atviru žiedu įjungimo kompleksų su ciklodekstrino dariniais.
Remiantis šiuo išradimu, įjungimo kompleksuose esančiais ciklodekstrino dariniais dažniausiai naudojami joninis vandenyje tirpus ciklodekstrino polimeras (CDPSI) (molekulinis svoris < 10 000), heptakis-2,6dimetil-p-ciklodekstrinas (dimeb), heptakis-2,3,6-triO-metil-p-ciklodekstrinas (trimeb) ir β- arba γciklodekstrinas.
Tam, kad gautų kietą įjungimo kompleksą, taip pat galima naudoti hidroksipropil^-ciklodekstriną.
Remiantis šiuo išradimu, įjungimo kompleksai yra gaunami tirpiklyje sąveikaujant 3-morfolinosidnoniminui arba jo druskoms su ciklodekstrino dariniu. Esant reikalui, kompleksą iš tirpalo galima išskirti, pašalinant vandenį arba labai energingai malant 3morfolinosidnonimino arba jo druskų ir ciklodekstrino darinio mišinį.
Kompleksą galima išskirti iš tirpalo liofilizacijos, purškiamojo džiovinimo, išgarinimo vakuume žemose temperatūrose ir vakuuminio džiovinimo būdu.
Kartu ištirpina SIN-1 ir 1-40 mmol CDPSI arba dimeb 1500 ml distiliuoto vandens, kas yra paskaičiuota 1 mmol aktyvaus ingrediento, o po to pašalina vandenį, kaip jau buvo nurodyta aukščiau. Polimero CDPSI molinis santykis skaičiuojamas pagal β-CD. Tokiu būdu, įvedant polimerą, turintį 50% β-CD ir vidutinę molekulinę masę 3 500, komplekso, kurio santykis 1 : 1, sudėtis atitinka maždaug 8%, o molinis santykis 2 : 1 maždaug 4,5%. Komplekso sąveika tirpale pailiustruota prasiskverbimo pro membraną testu.
Buvo naudojama Visking tipo celofaninė membrana (vidutinis porų diametras 24 A). Į donorinę celę patalpino vandeninį 1 mg/ml koncentracijos SIN-1 tirpalą, o aparato su membrana priimtuve buvo distiliuotas vanduo. Tirpalai maišomi magnetiniu maišikliu, palaikoma 37 ± 1°C temperatūra. Tam tikrais laiko tarpais imdavo priimtuve esančio tirpalo mėginius ir UV-spektroskopijos pagalba matavo SIN-1, prasiskverbusio iš donorinės celės, koncentraciją.
Bandymai buvo kartojami, naudojant skirtingus ciklodekstrinus ir esant skirtingoms koncentracijoms donorinėje celėje.
Lentelėje pateikiami SIN-1 50%-tinei difuzijai reikalingi laiko tarpai, esant skirtingoms CDPSI komncentracijoms.
| SIN-1 difuzijos pusperiodis, esant CDPSI | T50% (vai.) |
| SIN-1 atskirai | 0,9 |
| + CDPSI 25 ml | 3,5 |
| 50ml | 5,0 |
Remiantis šiuo išradimu gauti įjungimo kompleksai gali būti panaudoti farmacinių kompozicijų gamyboje, t. y. stabiliam jų panaudojimui injekcijų pavidalu, peroraliniam arba vietiniam naudojimui.
Remiantis šiuo išradimu, įjungimo kompleksų dozės gali keistis priklausomai nuo amžiaus, subjekto kūno svorio bei savijautos, vartojimo būdo bei dažnumo ir pan., bet svyruoja nuo 6 iki 800 mg į dieną, teikiant pirmenybę 10-400 mg į dieną.
Sulėtinto išsiskyrimo efektas vyrauja tada, kai farmacinė kompozicija naudojama tablečių, skirtų vartoti 1 kartą į dieną, mikrokapsulių ir tepalų, labai tinkančių įvedimui per odą, pavidalu. Remiantis šiuo išradimu, farmacines kompozicijas ruošia įprastu būdu. Naudoja įprastinius farmacinių preparatų paruošimui skirtus adjuvantus ir nešiklius.
Pateikiamo išradimo detales iliustruoja žemiau esantys pavyzdžiai, kuriais išradimas neapsiriboja.
PAVYZDŽIAI
1. Komplekso SIN-1 - CDPSI gavimas liofilizacijos metodu
200 ml distiliuoto vandens ištirpinto 15 g (6,6 mmol) CDPSI polimero, po to į tirpalą pridėjo 1,1 g (5,3 Medžiagos ištirpsta beveik akimirksšvarus, skaidrus tirpalas, kurį nedelsiant užšaldo ir pašalina vandenį liofilizacijos būdu, stebint, kad visų procesų eigoje medžiagą kiek galima mažiau veiktų šviesa.
mmol) SIN-l-HCl niu, susidaro
Todėl rekomenduojama distiliacijos kubą apvynioti juodu popieriumi. Gautas produktas - labai šviesūs, purūs milteliai, spektrofotometrijos duomenimis turintys 6,5 ± 0,5 % aktyvaus ingrediento, kas atitinka molinį santykį maždaug 1 : 1.
Testas, įrodantis komplekso susidarymą termogravimetrij a (TG), diferencialinė skanuojanti kalorimetrija (DSK) ir terminė analizė (TA), parodė, kad yra charakteringi skirtumai tarp SIN-1, esančio fiziniuose SIN-1 - CDPSI mišiniuose ir SIN-1 - CDPSI komplekse. 60-110°C temperatūrose iš aktyvaus agento pasišalina apie 8% neorganinės medžiagos, gali būti, kad tai vanduo.
Skilimas, lydant medžiagą, prasideda 170-180°C temperatūroje, vyksta su sprogimu, ir labai siaurame temperatūros intervale iš sistemos pasišalina 70% įvesto agento.
Skilimas sulėtėja 220-230°C temperatūrų intervale, iki 350°C galima užregistruoti 87% svorio praradimą. Aktyvaus ingrediento, neįeinančio į komplekso sudėtį, identifikavimui galima pasinaudoti 190-200°C temperatūrų intervale DSK kreivėje esančiu piku bei temperatūros kilimo kreivėje esančiu piku 190°Č temperatūroje, kuris netgi argono atmosferoje sukelia egzotermini entalpijos pakitimą.
Fizinio mišinio STN-1 - CDPSI, šviežiai paruošto prieš atliekant matavimus, terminės analizės kreives galima nagrinėti kaip pradinių medžiagų kreivių visumą.
Komplekso kreivės parodo žymius skirtumus, lyginant su aukščiau paminėtomis; nurodytų SIN-1 skilimo pikų nėra, tai reiškia, kad SIN-1 iš tikrųjų sudaro įjungimo kompleksą su CDPSI.
Miltelių rentgenogramos:
Remiantis rentgenodifraktometrijos duomenimis, komplekso SIN-1 - CDPSI struktūra yra amorfinė. Charakteringi SIN-1 refleksai išnyksta. Yra žinoma amorfinė CDPSI struktūra. Analogiškai apdoroto SIN-1, bet be CDPSI, kristalizacijos laipsnis nors ir sumažėja, tačiau perėjimas į pilnai amorfinę struktūrą neįmanomas, atliekant vien tik liofilizaciją. Komplekso difraktogramoje nėra atspindžio pikų 2 (~j priskiriamų silpnai kristalizuotai formai ir būdingų laisvam (nesurištam į kompleksą) SIN-1.
2. Komplekso SIN-1 - CDPSI gavimas liofilizacijos būdu
200 ml distiliuoto vandens ištirpinto 15 g CDPSI polimero (6,6 mmol) (β-CD) kiekis 53%, COO kiekis 4,2%). Gautame tirpale ištirpinto 0,7 g (3,3 mmol) SIN1, po to tirpalas buvo apdorojamas pagal 1 pavyzdyje pateiktą metodiką.
Aktyvaus ingrediento kiekis gautame produkte buvo 4,5 ± 0,2%, kas atitinka molinį santykį maždaug 1:2.
3. SIN-1 - CDPSI komplekso su dideliu ir kontroliuojamu SIN-1A kiekiu gavimas
Gautą produktą džiovino antrą kartą pagal metodiką, aprašytą 2 pavyzdyje tam, kad pašalinti į kompleksą surištą vandenį. Produktą džiovino vakuume 60°C temperatūroje 3 vai, (iki pastovaus svorio). Nuostoliai džiovinant: 4,5 ± 0,2%.
Šildymo proceso metu SIN-1A kiekis išaugo maždaug 5 kartus, jis padidėjo nuo 1,08% iki 5,1%, be to, santykis SIN-1A/SIN-1C taip pat pasikeitė į gerąją pusę (nuo 10 iki 17) . Laikant išdžiovintus kompleksus kambario temperatūroje apsaugotoje nuo šviesos vietoje daugiau kaip 3 mėnesius, SIN-1A kiekis ir santykis SIN1A/SIN-1C praktiškai nepasikeitė.
Laikymo metu, kontroliniame (termiškai neapdorotame) pavyzdyje SIN-1A kiekis taip pat padidėjo nuo 1,08% iki 1,9%, tuo tarpu santykis SIN-1A/SIN-1C sumažėjo (pasikeitė nuo 10 iki 3).
Kompleksą SIN-1 - CDPSI, į kurį įeina didelis SIN-1A kiekis ir kurio sudėtis yra kontroliuojama, galima gauti trumpą laiką termiškai apdorojant liofilizuotą SIN-1 - CDPSI kompleksą.
4. SIN-1 - dimeb komplekso gavimas g dimeb (10,3 mmol) (drėgnumas 2%) ištirpino 100 ml distiliuoto vandens. Maišant į tirpalą pridėjo 1,03 g (5 mmol) SIN-1. Gautą skaidrų tirpalą, apsaugotą nuo šviesos poveikio, apdorojo 1 pavyzdyje aprašytu būdu. Produktas - balti, purūs milteliai, turintys 6,5 _ 0,2% aktyvaus ingrediento, kas atitinka molinį santykį SIN-1 : dimeb =1:2.
5. Tepalo, skirto naudojimui per odą, turinčio 10 mg SIN-1 ir 1/2 g tepalo, gavimas.
151 mg SIN-1 - dimeb komplekso, gauto pagal 3 pavyzdyje aprašytą metodiką (aktyvaus ingrediento kiekis 6,5%) ištirpino 20 ml distiliuoto vandens. Į tirpalą, apsaugotą nuo šviesos poveikio, intensyviai maišant pridėjo 50 mg KLUCHEL-HP (hidroksipropilceliuliozės). Buvo gautas klampus, sunkiai maišomas tirpalas, kuris vieną dieną buvo laikomas kambario temperatūroje.
Susidarė skaidrus gelis, kurio 2 gramuose buvo 10 mg
SIN-1.
6. SIN-1 tabletės, kurių kiekvienoje yra 2 mg aktyvaus ingrediento.
mg SIN-1 - CDPSI komplekso, turinčio 2,5% aktyvaus ingrediento mg kukurūzų krakmolo
128 mg pieno cukraus mg magnio stearato
Bendras tabletės svoris: 250 mg. Tabletės buvo paruoštos įprastu būdu, t. y. tiesioginiu presavimu.
Claims (13)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. 3-Morfolinosidnonimino arba jo druskos, arba tautomerinio izomero įjungimo kompleksas su ciklodekstrinu arba jo dariniais, pasižymintis biologiniu aktyvumu.
- 2. 3-Morfolinosidnonimino arba jo druskos, arba tautomerinio izomero įjungimo kompleksas su joniniu tirpiu vandenyje ciklodekstrino polimeru, kurio molekulinė masė < 10000 .
- 3. 3-Morfolinosidnonimino arba jo druskos, arba tautomerinio izomero įjungimo kompleksas su hidroksipropilβ-ciklodekstrinu.
- 4. 3-Morfolinosidnonimino arba jo druskos, arba tautomerinio izomero įjungimo kompleksas su heptakis2.6- dimetil-p-ciklodekstrinu.
- 5. 3-Morfolinosidnonimino arba jo druskos, arba tautomerinio izomero įjungimo kompleksas su heptakis2.3.6- tri-O-metil-p ciklodektrinu.
- 6. 3-Morfolinosidnonimino arba jo druskos, arba tautomerinio izomero įjungimo kompleksas su β- arba γciklodekstrinu.
- 7. 3-Morfolinosidnonimino Įjungimo komplekso su ciklodekstrinu arba jo dariniais gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:a)3-morfolinosidnonimino arba jo druskos sąveiką su ciklodekstrinu arba jo dariniais vandeniniame tripale, ir komplekso išskyrimą iš tirpalo, pašalinant vandenį arba;b)labai energingą 3-morfolinosidnonimino arba jo druskos mišinio malimą su ciklodekstrinu arba jo dariniais.
- 8. Būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad kaip ciklodekstrino darinys yra naudojamas joninis vandenyje tirpus ciklodekstrino polimeras (molekulinė masė < 10000), hidroksipropilciklodekstrinas, heptakis-2,6-0-dimetil~3-ciklodekstrinas, heptakis-2, 3, 6-tri-0-metil-β-ciklodekstrinas arba βciklodekstrinas.
- 9. Būdas pagal 7 ir 8 punktus, besiskiriantis tuo, kad 3-morfolinosidnonimino arba jo druskos, arba tautomerinio izomero įjungimo kompleksą su ciklodekstrinu išskiria liofilizacijos, purškiamojo džiovinimo, vakuuminio koncentravimo žemose temperatūrose ir vakuuminio džiovinimo būdais.
- 10. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad aktyviu ingredientų joje yra 3-morfolinosidnonimino arba jo druskos, arba jo tautomerinio izomero įjungimo kompleksas su ciklodekstrinu arba jo dariniais ir įprasti farmacijoje nešikliai bei priedai.
- 11. Farmacinė kompozicija pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad ją ruošia peroraliniam vartoj imui.
- 12. Farmacinė kompozicija pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad naudojamas ciklodekstrino darinys yra joninis vandenyje tirpus polimeras (molekulinė masė < 10000) ; hidroksipropil^-ciklodekstrinas, heptakis-2,6-0-dimetil^-ciklodekstrinas, heptakis-2,3, 6-tri-0-metil-p-ciklodekstrinas, β- arba γ-ciklodekstrinas.
- 13. Farmacinės kompozicijos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad 3-morfolinosidnonimino arba jo druskos, arba jo tautomerinio izomero įjungimo kompleksą su ciklodekstrinu arba jo dariniais maišo su įprastais farmacijoje nešikliais arba kitais priedais.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU901869A HU212730B (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP387A LTIP387A (en) | 1994-09-25 |
| LT3257B true LT3257B (en) | 1995-05-25 |
Family
ID=10956597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP387A LT3257B (en) | 1990-03-28 | 1993-03-05 | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof and phrmaceutical compositions containing the same |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5298496A (lt) |
| EP (1) | EP0478732B1 (lt) |
| JP (1) | JP2549961B2 (lt) |
| KR (1) | KR950004706B1 (lt) |
| CN (1) | CN1051081C (lt) |
| AT (1) | ATE170849T1 (lt) |
| AU (1) | AU635835B2 (lt) |
| BG (1) | BG61812B1 (lt) |
| BR (1) | BR9105137A (lt) |
| CA (1) | CA2054213C (lt) |
| CZ (1) | CZ285695B6 (lt) |
| DE (1) | DE69130146T2 (lt) |
| DK (1) | DK0478732T3 (lt) |
| ES (1) | ES2121780T3 (lt) |
| FI (1) | FI104882B (lt) |
| GE (1) | GEP19991743B (lt) |
| HR (1) | HRP920560B1 (lt) |
| HU (2) | HU211648A9 (lt) |
| LT (1) | LT3257B (lt) |
| LV (1) | LV10087B (lt) |
| MC (1) | MC2186A1 (lt) |
| MD (1) | MD776C2 (lt) |
| MW (1) | MW6891A1 (lt) |
| NO (1) | NO303634B1 (lt) |
| OA (1) | OA09522A (lt) |
| PL (1) | PL165866B1 (lt) |
| RO (1) | RO109336B1 (lt) |
| RU (1) | RU2107695C1 (lt) |
| SI (1) | SI9110909B (lt) |
| TJ (1) | TJ189R3 (lt) |
| UA (1) | UA27242C2 (lt) |
| WO (1) | WO1991014681A1 (lt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4117249C2 (de) * | 1991-05-27 | 1998-05-14 | Christian Dr Stief | Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
| HU213200B (en) | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
| HU218280B (en) * | 1994-04-26 | 2000-07-28 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes | |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| JP2003532757A (ja) * | 2000-05-11 | 2003-11-05 | イーストマン ケミカル カンパニー | アシル化シクロデキストリン：ゲスト分子包接錯体 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0206219B1 (de) | 1985-06-21 | 1989-09-06 | CASSELLA Aktiengesellschaft | Photostabilisierung von Sydnoniminen |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1496056A (fr) * | 1964-06-08 | 1967-09-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nouveaux composés chimiques du type sydnonimine |
| DE3221425A1 (de) * | 1982-06-07 | 1983-12-08 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Hydrolyseempfindlichen wirkstoff enthaltende, lagerstabile tablette |
| DE3346614A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Anton Hummel Gmbh Metallwarenfabrik, 7808 Waldkirch | Entlueftungsventil insbesondere zum entlueften von heizsystemen |
| DE3346638A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Photostabilisierung von molsidomin |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| IT1204725B (it) * | 1987-06-17 | 1989-03-10 | Edmond Pharma Srl | Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine |
| SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
| WO1991015346A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-17 | Gerhard Blatt | Anlage zur behandlung von betonsteinen |
-
1990
- 1990-03-28 HU HU90P/P00224P patent/HU211648A9/hu unknown
- 1990-03-28 HU HU901869A patent/HU212730B/hu unknown
-
1991
- 1991-03-28 MC MC@@@@D patent/MC2186A1/xx unknown
- 1991-03-28 RU SU5010582A patent/RU2107695C1/ru active
- 1991-03-28 PL PL91293020A patent/PL165866B1/pl unknown
- 1991-03-28 US US07/793,389 patent/US5298496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 DK DK91907217T patent/DK0478732T3/da active
- 1991-03-28 CZ CS91852A patent/CZ285695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 SI SI9110909A patent/SI9110909B/sl unknown
- 1991-03-28 EP EP91907217A patent/EP0478732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 BR BR919105137A patent/BR9105137A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-28 CN CN91102699A patent/CN1051081C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 AT AT91907217T patent/ATE170849T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 MD MD94-0334A patent/MD776C2/ro active IP Right Grant
- 1991-03-28 JP JP3506356A patent/JP2549961B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 CA CA002054213A patent/CA2054213C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 KR KR1019910701671A patent/KR950004706B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 ES ES91907217T patent/ES2121780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 AU AU75493/91A patent/AU635835B2/en not_active Expired
- 1991-03-28 WO PCT/HU1991/000013 patent/WO1991014681A1/en not_active Ceased
- 1991-03-28 RO RO148828A patent/RO109336B1/ro unknown
- 1991-03-28 DE DE69130146T patent/DE69130146T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 UA UA93060611A patent/UA27242C2/uk unknown
- 1991-11-08 OA OA60095A patent/OA09522A/en unknown
- 1991-11-13 MW MW6891A patent/MW6891A1/xx unknown
- 1991-11-26 FI FI915570A patent/FI104882B/fi active
- 1991-11-27 BG BG95530A patent/BG61812B1/bg unknown
- 1991-11-27 NO NO914650A patent/NO303634B1/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-28 HR HRP-909/91A patent/HRP920560B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-588A patent/LV10087B/lv unknown
-
1993
- 1993-03-05 LT LTIP387A patent/LT3257B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 GE GEAP1993880A patent/GEP19991743B/en unknown
-
1994
- 1994-11-28 TJ TJ94000008A patent/TJ189R3/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0206219B1 (de) | 1985-06-21 | 1989-09-06 | CASSELLA Aktiengesellschaft | Photostabilisierung von Sydnoniminen |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YUTAKA ASAHI ET AL.: "Chemical and Kinetic Study on Stabilities of 3-Morpholinosydnonimine and Its N-Ethoxycarbonyl Derivative", CHEM.PHARM.BULL., 1971 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5244881A (en) | Compositions based on imipyramine | |
| HU183430B (en) | Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride | |
| LT3257B (en) | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof and phrmaceutical compositions containing the same | |
| LV11543B (en) | Sin-1a cyclodextrin inclusion complexes | |
| FI102460B (fi) | Menetelmä N-etoksikarbonyyli-3-morfolinosydnoni-imiinin tai sen suolan ja syklodekstriinin tai syklodekstriinijohdannaisen inkluusiokompleks ien valmistamiseksi | |
| SK278809B6 (sk) | Inklúzny komplex 3-morfolinosydnonimínu alebo jeho | |
| HK1011688B (en) | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPS5867670A (ja) | ジソピラミド包接化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC9A | Transfer of patents |
Free format text: THERABEL INDUSTRIES S.A.,ZE LES PALYES-JEAN MONNET, AVENUE DE BRUXELLES 274, F-83500 LA SEYNE-SUR-MER,FR,970828 |
|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20030305 |