HU211648A9 - Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU211648A9 HU211648A9 HU90P/P00224P HU9000224P HU211648A9 HU 211648 A9 HU211648 A9 HU 211648A9 HU 9000224 P HU9000224 P HU 9000224P HU 211648 A9 HU211648 A9 HU 211648A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- sin
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- inclusion complex
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N linsidomine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 50
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010316 high energy milling Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 description 1
- ZRFWHHCXSSACAW-UHFFFAOYSA-M 3-morpholin-4-yloxadiazol-3-ium-5-amine;chloride Chemical compound [Cl-].O1C(N)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 ZRFWHHCXSSACAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- SUVNDDIHQBSEAX-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=C1N(CCOC1)N Chemical compound C(#N)C=C1N(CCOC1)N SUVNDDIHQBSEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013148 permeation assay Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A találmány tárgy a
A találmány a 3-morfolino-szidnonimin (SIN-1) vagy sói vagy nyílt gyűrűs „A” formájú tautomérjei (SIN-1A : N-nitrozo-N-morfolino-aminoacetonitril) ciklodextrin-származékokkal alkotott zárványkomplexeire, az előállítási eljárásra és az aktív anyagokként ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A nyílt gyűrűs „A” forma nagy szerepet játszik képződése meghatározó a NO (nitrogénoxid) gyök-felszabadulásban.
A találmány technikai háttere
A Molsidomin (N-etoxikarbonil-3-morfolino-szidnonimin, SIN-10) jól ismert, antianginás hatású szer. A gyógyászatban széles körűen alkalmazzák angina megelőzésére és kezelésére, szívelégtelenség esetén, szívinfarktus állapotában. A Molsidomin terápiás hatása azonban főként első aktív metabolitja, a 3-morfolinoszidnoniminnek tulajdonítható, ami a Molsidominból enzimatikus hidrolízis, majd azt követően dekarboxiláz enzim hatására, főleg a májban keletkezik. így a SIN-1 terápiás előnnyel is bír a Molsidominnal szemben, vagyis hatása gyorsabb és kifejezettebb. Hátránya azonban. hogy csak intravénás injekcióként alkamazva hatásos.
A szidnonimin származékok rendkívül fényérzékenyek. Már aránylag rövid ideig tartó mesterséges, vagy természetes fénnyel való besugárzásra gyorsan elbomlanak. A fotolízis során farmakológiailag inaktív, de veszélytelen bomlástermékek, mint pl. morfolin, ammónia. etanol, széndioxid keletkeznek.
Néhány szabadalom célja a szidnonimin származékok fotostabilizálása különböző adalékokkal. (206 219 számú európai szabadalmi leírás 3 346 638 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás).
A fényérzékenység azonban mind száraz állapotban, mind oldatban, megfelelő tárolással könnyen elkerülhető (jól záródó sötét üvegbe, vagy fekete papírba csomagolva).
Általában elmondható, hogy a szidnonimin származékok extrém pH értékekre érzékenyek, gyorsan elbomlanak. A molsidomin kémiai és metabolitikus bomlásának is SIN-IC (cianometilén-aminomorfolin), egy inaktív metabolit a végterméke. A SIN-1 gyógyszerként való alkalmazásánál a kémiai stabilitás problémái előtérbe kerülnek. Az anyag neutrális-vizes oldatban gyorsan bomlik, pH-ra érzékeny, és csak erősen savas közegben (pH 1-2) stabil. pH 2 fölött gyorsan bomlik a SIN-IC inaktív metabolittá, ami a terápiás hatás elvesztésével jár. A SIN-1 -> SIN-1 C átalakulás báziskatalizált hidrolitikus bomlás eredménye. A folyamat erősen pH függő, pl. 10%-nyi bomlás (SIN-IC) eléréséhez pH 8-on 53 sec., pH 6-on 15 óra pH 4-en 67 nap, pH 1-2-n 13 év szükséges. (Chem, Pharm. Bull. 19/6 1079, 1971.)
Híg vizes oldatban tárolva, szórt fényben a SIN-1 is
1-3 nap alatt bomlik. A bomlás az UV spektrumon közvetlenül követhető. Az abszorpciós maximum értéke 291 ± 1 nm-től fokozatosan 278 ± 1 nm-re tolódik el, miközben az abszorbancia értéke jelentősen nő, ami összhangban van az irodalmi adatokkal: a SIN-1-re vonatkozó érték 291 ± 1 nm, a fajlagos abszorpciós koefficiens A'% = 520, míg a SIN-1C értéke 278 ± 1 nm, moláris abszorpciós koefficiense E = 1700,
A,%, pedig = 1220.
A SIN-1 orálisan alkalmazva nem hatékony, pH
1-2 között feltehetően a SIN-1-nek a kedvező kémiai stabilitású, erősen ionizált formája van jelen, ami viszont nem kedvez a Gl traktusból történő felszívódásának. A gyomorból tovább haladva, lúgosabb pH-η pedig, a fentiek értelmében a SIN-1 gyorsan az inaktív SIN-IC metabolittá alakul át. A SIN-1 alkalmazott alacsony dózisa még kedvez is ennek az átalakulásnak, mivel a hidrolitikus bomlás alacsony (gg/ml-es nagyságrendű) koncentrációban még kifejezettebb.
A SIN-1 gyógyszerként hidroklorid sója formájában van forgalomban, intravénásán alkalmazandó, 2 mg hatóanyag-tartalmú, 40 mg szorbitot tartalmazó liofilezett porampullában. Az ampulla tartalmát alkalmazás előtt 1 ml desztillált vízben kell feloldani.
A találmány célja
Célul tűztük ki olyan új anyag előállítását, amelynél a SIN-1 SIN-IC átalakulást még neutrális-vizes oldatban, és fiziológiás pH értéknél is gátolni lehet.
A találmány leírása
Ismert, hogy a ciklodextrines komplexálás különböző anyagok hővel, fénnyel, lúgos vagy savas hidrolízissel szembeni stabilizálására alkalmas (Szejtli: Cyclodextrin Technology, Kluwer, Dordrecht, 1988., 211-217 oldal).
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a ciklodextrinek a SIN-1 injektábilis készítményből készített, híg vizes oldatok stabilizálására hatékonynak bizonyultak.
A SIN-1 és a ciklodextrinek kölcsönhatását a következő vizsgálatsorozat bizonyította:
A SIN-1 injektábilis készítményből mintegy 10 pg/ml koncentrációjú vizes oldatot készítettünk, majd az oldatokban kevertetéssel milliliterenként 20-40 mg ciklodextrint, vagy ciklodextrin származékokat oldottunk fel.
Az oldatokat szobahőmérsékleten (20-22 ’C) szórt fényen tároltuk majd időközönként (naponként) az oldatok UV-spektrumát regisztráltuk 220-350 nm közti hullámhossz tartományban. Kontrollként csak a vizes oldatot, és a 0,05 N sósavas oldatot használtuk. A ciklodextrines oldatok pH ját ellenőriztük annak megállapítására, hogy a ciklodextrin, illetve az alkalmazott származék nem változtatja-e számottevően a desztillált víz pHját. Az alkalmazott legnagyobb töménységű ciklodextrin oldatok pH ja is csak ± 0,2 pH egységen belül tért el a desztillált víz pH értékétől. Azt tapasztaltuk, hogy az UV-spektrum eltolódását a CDPSI, ionos oldható (3-ciklodextrin polimer (átlag molekulatömeg 3500, pCD tartalom: 54% COO- tart: 4,2%) (191 101 számú magyar szabadalmi leírás) kiemelkedően jól gátolta. 2 hét tárolás után sem tapasztaltuk a spektrum
HU 211 648 A9 eltolódását, míg a hasonlóan tárolt vizes oldat 2-3 nap alatt gyakorlatilag SIN-lC-vé alakult.
A DIMEB (2,6-di-O-metil-p-ciklodextrin) bomlást gátló, lassító hatása is kifejezett. 20 mg/ml DIMEB jelenlétében az oldat spektruma 6 nap tárolás után is csak + 1 nm-en belüli eltolódást mutatott.
Vizsgáltuk még a TRIMEB (2,3,6-tri-O-metil-pciklodextrin), a γ-CD, β-CD és a hidroxipropil- β-CD stabilizáló hatását is. A hatékonysági sorrend az UV spektrum eltolódásból következtetve az alábbi volt:
CDPSI > DIMEB > TRIMEB > βΟϋ>ΗΡβυθ
A különböző ciklodextrineknek, de főképp a CDPSI-nek, a SIN-1 hidrolitikus bomlására gyakorolt hatásából komplex kölcsönhatásra lehet következtetni.
A fenti kísérletsorozatban a ciklodextrineket, illetve a származékokat extrém nagy feleslegben alkalmaztuk (~ 10 pg/ml SIN-1 vs -20 mg/ml ciklodextrin.).
A kísérletsorozatot megismételtük, oly módon, hogy a CDPSI-t 10-szeres vagy 20-szoros feleslegben alkalmaztuk, ami a SIN-1 : CDPSI súlyarányt tekintve a komplexben 10 illetve 5% SIN-1 aktív anyagnak felel meg.
A SIN-1 alacsony terápiás dózisa megengedi még az 5%-nál alacsonyabb hatóanyag-tartalmú komplex alkalmazását is, ami közelítőleg 1:2 SINkCDPSI mólaránynak felel meg. Ilyen koncentráció tartományban az UV-spektrofotometriás mérés nem ad szemléletes képet, a bomlás mértékét ezért vékonyréteg-kromatog10 ráfiás vizsgálattal állapítottuk meg, a következő módon:
Az oldatból 10 μΐ-t Kieselgél 60 F254 lemezre cseppentettünk (10 x 10 cm, Merck). Futtató elegy: ciklohexán:etilacetát, 1:1 arányban. A futtató kádat 30 percig hagytuk telítődni. A lemezre felcseppentünk a SIN1C referencia oldatból is. A felcseppentés helyén a lemezt hideg levegő áramban, fénytől védetten megszáritottuk, majd 15 cm magasságra futtattuk. A futtatás idejére a futtató kádat sötét helyre tettük. Az oldószer elpárologtatása után a lemezt UV fényben, 254 nm-en, vizuálisan értékeltük. A SIN-1 - 0,05 Rf-nél, a SIN-IC - 0,36 Rf nél jelentkezik. Minden esetben azt tapasztaltuk, hogy a CDPSI tartalmú oldatokban a SINIC folt intenzitása szemmel láthatóan kisebb, mint a vizes oldatokban.
Mivel a SIN-1 inaktív metabolittá való alakulása erősen pH függő, a méréseket gyógyszerkönyvi, pH 6,4, 7,0 és 7,6-os foszfát pufferben is elvégeztük. Minden esetben a pufferes és a 20 mg/ml CDPSI-t tartalmazó pufferes oldatokat hasonlítottuk össze, minden esetben a megfelelő vizesalkoholos hígítás után UVspektrofotometriás méréssel, illetve a SIN-IC bomlástermék intenzitását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgálva.
A spektrofotometriás mérés eredményeit az 1. táblázatban foglaltuk össze.
/. táblázat
| A λ,,,^ értékének változása az idő függvényében (1 mg/ml SIN-I + 20 mg/ml CDPSI) | ||||||
| ^max | ||||||
| pH 6,4 | pH 7,0 | pH 7,6 | ||||
| idő (nap) | puffer | +CDPSI | puffer | +CDPSI | puffer | +CDPSI |
| készítéskor | ||||||
| 0 | 291,5 | 291,9 | 290,6 | 291,0 | 291,2 | 290,9 |
| 1 | 289,0 | 290,5 | 280,4 | 285,5 | 276,4 | 278,8 |
| 4 | 284,9 | 288,5 | - | - | - | - |
| 6 | 279,8 | 283,9 | 277,3 | 278,8 | 277,6 | 277,9 |
Az UV maximum hullámhossz értékének mintegy 13 nm-nyi csökkenése (291 nm-ről 278 nm-re) reprezentálja a SIN-1 teljes elbomlását SIN-lC-vé.
A pH 6,4-es pufferben, CDPSI jelenlétében, a Δ λ még 6 nap után is 7 nm volt, szemben a kontroll Δ λ = 12 nm értékkel. Az UV maximum reprodukálhatósága az adott mérési körülmények között ± 0,5 nm-en belül volt, így a különbség szignifikánsnak tekinthető. pH
7-es pufferben a Δ λ különbség 1 nap tárolás után még mérhető, ezzel szemben pH 7,6-nál a CDPSI stabilizáló hatása már alig érvényesül.
A vizsgált oldatokban a SIN-1 : CDPSI mólaránya közelítőleg 1 : 2 volt ami az oldatban történő komplexáláshoz szükséges minimum. A 10-szeres CDPSI felesleggel (10 mg/ml) - 1:1 mólarányú komplexnek megfelelő - készült oldatban a stabilizáló hatás alig érvényesült.
A bomlás mértéke vékonyréteg kromatográfiás módszerrel is követhető. A 0,36 Rf értéknél jelentkező SIN-IC folt intenzitása pH 6,4-es pufferben még 1 hét tárolás után is észrevehetően különbözött, pH 7 és
7,6-os pufferben 1 nap tárolás után a 0,04 Rrnél lévő SIN-1 folt intenzitásában mutatkozott különbség. A pH
7-es pufferben még észrevehető, pH 7,6-osban már gyakorlatilag nem detektálható változatlan SIN-1.
Oldatfázisban a komplex disszociáciős egyensúlya eltolható, ha a ciklodextrint feleslegben alkalmazzuk. Extrém nagy CDPSI felesleg (1000, illetve 2000-szeres) alkalmazásakor az injektábilis készítmény desztillált vízben 1 hét után is csak Δ Λ ± 1 nm spektrum eltolódást mutatott, míg a kontroll oldat gyakorlatilag elbomlott. A bomlás mértékének kvantitatív kimérését HPLC-s módszerrel is elvégeztük.
HPLC mérési körülmények a SIN-1 - SIN-IC szétválasztására:
Készülék: Beckman 114 M Solvent
HU 211 648 A9
Delivery Modulé,
165 Variable Wavelength
Detektor, Hewlett-Packard 3396 A integrátor.
Oszlop: Ultrasphere ODS analitikai oszlop 4,6 x 150 mm, 5 μ.
Eluens: 0,05 MNa acetát: 700 ml
| acetonitril: | 300 ml |
| tetrahidrofurán: | 2 ml |
| Áramlási sebesség: | 1,0 ml/perc |
| Nyomás: | 120 bar |
| Minta térfogat: | 20 μΐ |
| Mérési hullámhossz: | 278,290 nm |
| Érzékenység: | 0,1 AU |
| Papírsebesség: | 0,5 cm/perc |
| Retenciós idők: | |
| tR SIN-1: | 2,9 perc |
| tR SIN-IC: | 4,2 perc |
Eredmények:
I. pH 6,3 foszfát pufferben készült, 0,5 mg/ml SIN-1 koncentrációjú oldatokat tároltunk, fénytől védve, szobahőmérsékleten. 50 mg/ml (lOOx-osmennyiségű) CDPSI-vel képeztünk komplexet. Az 5 hét tárolás után kapott HPLC kromatogramokat értékeltük.
| Értékelés | ||
| Hatóanyag-tarta- lom: | Kontroll” | CDPSI-komplex |
| SIN-1 | 0,016 | 0,17 |
| SIN-IC | 0,23 | 0,16 |
x Megjegyzés: A kontroll mérés adatai desztillált vízre és nem pufíerre vonatkoznak.
A CDPSI lOOx-os súlyfeleslegben (közelítőleg
10:1 mólarányban) alkalmazva jelentős mértékben gátolja a SIN-1 bomlását. A kapott eredmény összhangban van a VRK-s vizsgálattal.
2. A vizsgálatot pH 7-es foszfát pufferben is elvégeztük, hasonló koncentráció viszonyokat választva, (0,5 mg/ml SIN-1, 50 mg/ml CDPSI). A 4 nap tárolás után kapott kromatogramokat értékeltük.
| Értékelés | ||
| Hatóanyag-tartalom mg/ml | Kontroll | CDPSI-komplex |
| SIN-1 | 0,041 | 0,23 |
| SIN-IC | 0.125 | 0,064 |
Az oldatok pH-ja tárolás után:
Kontroll: 6,57
CDPSI 6,2
Bizonyítottnak tekinthető a vizsgálatok alapján, hogy a CDPSI az alkalmazott koncentrációban, még pH 7-en is gátolja a SIN-1 átalakulását a SIN-IC inaktív metabolittá.
Vizsgáltuk továbbá a SIN-1 injekció stabilitását híg vizes oldatban. A SIN-1 liofilezett porampullából 50 μg/ml koncentrációjú vizes oldatot készítettünk, majd 20 mg/ml CDPSI-t adtunk hozzá. Az oldatokat szobahőmérsékleten tároltuk, majd időközönként meghatároztuk a SIN-1 C bomlástermék mennyiségét.
Az 1., 4. és 11. nap után kapott kromatogramokat értékeltük.
| Értékelés | ||
| S1N-1C tartalom μg/ml | ||
| idő (nap) | kontroll | CDPSI-komplex |
| kiindulási | 0,1 | 0,1 |
| 1 nap | 0,8 | 0,6 |
| 4 nap | 3,9 | 0,94 |
| 11 nap | 5,6 | 1,8 |
A találmányunk tárgya tehát olyan SIN-1 ciklodextrin származék és annak előállítása, ami vizes rendszerben, fiziológiás pH-η is stabil, és amelyben az alkalmazott ciklodextrin-származék késlelteti az átalakulást a SIN-IC inaktív metabolittá.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy a ciklodextrinekkel, különösen a CDPSI-vei komplexált SIN-1, a komplex előállítása után jelentős mennyiségű SIN-1A intermediert tartalmaz.
Vizsgáltuk a SIN-1 -4 SIN-1 A —> SIN-1C átalakulás folyamatát ciklodextrinek jelenlétében, pH 5,5 értéken, 0,02 M-os acetát pufferben is. Nemvárt módon, a legkifejezettebb hatása a β-CD-nek volt, β-CD jelenlétében több mint 7-szer annyi SIN-1 A-t találtunk, mint a kontroliban. (A SIN-1 A detektálása HPLC-n történt).
A találmány szerinti készítmények biológiai hatását in vivő vizsgálva azt találtuk, hogy míg a SIN-1 p.o. alkalmazva 1 mg/kg dózisban nem fejt ki hatást (kardioprotektív hatás patkányon 11%), addig a SIN-1 CDPSI kardioprotektív hatása p.o. alkalmazva, azonos hatóanyag-tartalom esetén 42,2%.
A SIN-1 - CDPSI komplex jó biológiai hatékonysága az orális kezelést követő kardioprotektív tesztben, a szilárd komplexben jelenlévő SIN-lA-nak tulajdonítható. Az „A” forma, ami a bológiai hatásban meghatározó, a gyomornedvek pH ján nem tud kialakulni, a SIN-1-ből, in vitro lúgos pH-η történő inkubálással nyerhető. A CDPSI komplex desztillált vízben való feloldásakor a vizes oldatban jelentős mennyiségű SIN-1 A mutatható ki.
Úgy tűnik, hogy a SIN-1 —» SIN-1 A átalakulást a ciklodextrinek elősegítik, és ugyanakkor a nagyon instabil, oxigén-érzékeny SIN-1 A a komplexképzéssel stabilizálódik, ami a lassúbb SIN-1 A -4 SIN-IC átalakulást eredményezi. így a simább kezdet és a hosszabb hatástartam a komplexált SIN-1 -bői történő késleltetett nitrogén-oxid felszabadulásnak tulajdonítható.
A következő táblázat a különböző ciklodextrinekkel a 2. példa szerint előállított SIN-1 komplexek SIN1A tartalmát mutatja, közvetlenül az előállítás után, HPLC-vel mérve. Referenciaként laktózzal, azonos módon előállított, ugyanolyan SIN-1 tartalmú fizikai keveréket használtunk.
HU 211 648 A9
| (minta) Komplex | SIN-1 A tartalom % (SIN-IC ekvivalensben megadva) |
| SIN-1-CDPSI | 1127 |
| SIN-1-β-CD | 0,08 |
| SIN-1-DIMEB | 0,06 |
| SIN-l-HP^CD | 0,115 |
| CIN-l-laktóz referencia | - |
Eredmények és következtetések
A SIN-1-ciklodextrin komplexek és a szabad SIN-1 izomrelaxáló hatását 1 vagy 2 μΜ koncentrációban vizsgáltuk. A SIN-1-ciklodextrin komplexek és a szabad SIN-1 izomrelaxáló hatását 1 vagy 2 μΜ koncentrációban tanulmányoztuk.
Mind a négy komplex elnyújtott módon 43 és 53% közötti maximális hatékonysággal szüntette meg az izolált szívizom rostok K+ depolarizáció okozta nyújtott kontrakcióját. A SIN-1 (1 μΜ) valamivel hatékonyabb volt, 58% relaxációs hatású.
A SIN-1 komplexek esetén a maximális relaxáció a kezelés után 23-32 perccel mutatkozott, míg a SIN-1 esetén a Tmax 18 perc volt. Ez a differencia statisztikusan szignifikáns.
A Τ/2-vel jellemzett hatástartam ciklodextrin komplexekkel hosszabb volt (62 perctől 88 percig) mint SIN-1-el (47 perc). Statisztikailag ez a differencia is szignifikáns volt. Tehát a SIN-1-ciklodextrin komplexek egyenletesebb kezdeti felszabadulást és hosszabb hatástartamot mutatnak mint a szabad SIN-1.
Mivel a SIN-1 relaxáló hatása feltehetően az oxidatív bomlása során felszabaduló nitrogén-oxidnak tulajdonítható, arra következtettünk, hogy a SIN-l-ciklodextrinnekkel történő komplexálása lassítja ezt a bomlási folyamatot. Tehát a lassú kezdet és a hosszú hatástartam valószínűleg a SIN-1-ciklodextrin komplexekből történő késleltetett nitrogén-oxid leadás következménye. Ezen felsorolt tényeknek megfelelően a találmány szerinti 3-morfolinoszidnonimin ciklodextrin származékokkal alkotott zárványkomplexeiben nyílt gyűrűs , A” formájú tautomér izomérek alakulnak ki.
A találmány szerinti zárványkomplexek ciklodextrin származékként előnyösen vízoldható ciklodextrin polimert (CDPSI) (molekulatömeg > 10 000), heptakisz-2,6-dimetil-p-ciklodextrint (DIMEB), heptakisz2,3,6-tri-O-metil-P-ciklodextrint (TRIMEB), és βvagy γ-ciklodextrint tartalmaznak.
Szilárd zárványkomplex előállítására hidroxipropilβ-ciklodextrin is alkalmazható.
A találmány szerinti zárványkomplexeket 3- morfolino-szidnonimint vagy sóit, oldószeres közegben, ciklodextrin származékkal reagáltatva állítottuk elő, és adott esetben az oldatból víztelenítéssel vagy a 3morfolinoszidnonimin vagy sói és a ciklodextrin származék high energy milling kezelésével nyertük ki.
A komplexet az oldatból előnyösen liofilezéssel, porlasztva szárítással, alacsony hőmérsékleten való vákumbepárlással, vákumszárítással izolálhatjuk.
A SIN-l-et 1 mmol hatóanyagra számítva 1-40 mmol CDPSI-vei, vagy DIMEB-el 1—500 ml desztillált vízben feloldjuk, majd a víztelenítést a már említett módon elvégezzük.
A CDPSI polimer mólarányát β-ciklodextrin-ben adjuk meg. így a 3500 molekulatömegű kb. 50%-os PCD tartalmú polimert használva, az 1:1 mólarányú komplex összetétele mintegy 8%-nak, a 2:1 mólarányú kb. 4,5%-nak felel meg.
Az oldatban lévő komplex kölcsönhatásokat membrán permeációs teszten mutatjuk be.
Visking típusú cellofán membránt (átlagos pórusátmérő 24 Angstöm) használtunk. A membrán permeációs készülék donor cellájába 1 mg/ml koncentrációjú vizes SIN-1 oldatot tettünk, a receptor cellába pedig desztillált vizet. Az oldatokat mágneses keverőkkel kevertettük és 37 °C ± 1 ’C-on tartottuk. A receptor oldatból megfelelő időközönként mintát vettünk és UV spektrofotometriával mértük benne a donor cellából átpermeált SIN-1 koncentrációját.
A vizsgálatokat a donor cellában elhelyezett különböző ciklodextrinek különféle koncentrációi esetén megismételtük. A SIN-1 50%-ának diffúziójához szükséges időt, (T50%) különböző CDPSI koncentrációk esetén táblázatban foglaltuk össze.
| SIN-1 diffúziós felezési ideje CDPSI jelenlétében | Tsoífc (óra) |
| SIN-1 magában | 0,9 |
| + CDPSI 25 mg/ml | 3,5 |
| 50 mg/ml | 5,0 |
A találmány szerint előállított zárványkomplexek alkalmasak gyógyászati készítmények, kombinációk előállítására, különösen stabil, injektábilis, orális vagy lokális felhasználásra.
A találmány szerinti zárványkomplexek adagolása az egyén kora, testsúlya és általános állapota, a kezelés módja és gyakorisága szerint változtatható, de a napi
6.-800 mg, előnyösen a napi 10-400 mg tartományban.
A retard hatás, különösen a once-a-day tabletták, mikrokapszulák és kenőcsök formájában alkalmazott gyógyászati készítmények esetén mutatkozik, különösen alkalmas folyamatos perkután felhasználásra.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a megszokott módon állíthatóak elő. A vivő- és segédanyagok ugyanazok, amelyek gyógyászati készítmények előállításánál használatosak.
A találmány részleteit az alábbi néhány példán mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
SIN-1-CDPSI komplex előállítása liofilezéssel g (6,6 mmol) CDPSI-polimert feloldunk 200 ml desztillált vízben, majd az oldathoz 1,1 g (5,3 mmol) SIN-l-HCl-t adunk. Az anyagok szinte pillanatszerűen oldódnak, tiszta éles oldatot kapunk, amit azonnal lefagyasztottunk és liofilezéssel víztelenítettünk, ügyelve
HU 211 648 A9 arra, hogy az egyes munkafolyamatok során a lehető legkisebb fénybehatás érje az anyagot. Célszerű pl. a lombikot fekete papírba csomagolni az oldás ideje alatt. A kapott termék nagyon könnyű, laza por, hatóanyagtartalma spektrofotometriás módszerrel maghatározva: 6,5 ± 0,5%.
Közelítőleg 1:1 mólaránynak felel meg.
A komplexképzés tényét bizonyító vizsgálatok:
A termogravimetriás (TG), a differenciál-scarming kolorimetriás (DSC) és a Thermal Evolution Analysis (TEA) vizsgálatok jellegzetes különbségeket mutattak SIN-1, a SIN-l-CDPSI komplex, illetve a SIN-1CDPSI fizikai keverék között. A SIN-1 hatóanyagból 60-110 °C között kb. 8%-nyi szervetlen anyag, feltehetően víz távozik el. Az anyag olvadás közbeni bomlása 170-180 °C körül robbanásszerű hevességgel indul el, és igen szűk hőmérséklet intervallumban a bemért anyag 70%-a távozik el a rendszerből. 220-230 “C körül a bomlás lelassul, 350 ’C-ig 87% tömegveszteség mutatható ki. A nem komplexálódott hatóanyag azonosításához a még argon atmoszférában is exoterm entalpia változást mutató 190-200 °C közötti DSC és a 190 °C-os TEA csúcs használható fel.
Közvetlenül a mérés előtt készített SIN-l-CDPSI fizikai keverék termikus görbéi az alapanyagok eredőjének tekinthetők.
A fentiektől jelentős eltérést mutatnak a komplex görbéi, nem jelentkeznek a SIN-1 éles bomlási csúcsai, ami azt jelenti, hogy a SIN-1 ténylegesen zárványkomplexeket képez a CDPSI-vel.
Röntgendiffrakciós porfelvételek:
A SIN-l-CDPSI a röntgendiffrakciós vizsgálatok szerint amorf szerkezetű. A SIN-1 jellegzetes reflexiós csúcsai eltűnnek. A CDPSI amorf szerkezete ismert. A hasonló módon, de CDPSI nélkül kezelt SIN-1 kristályossági foka ugyan csökken, de teljesen amorf szerkezetbe való átmenet nem lehetséges csupán liofilezéssel. A szabad (nem komplexált) SIN-1 -re jellemző enyhén kristályosságra utaló 2 θ reflexiós csúcsok egyáltalán nem láthatók a komplex pordiagramján.
2. példa
SIN-1-CDPSI komplex előállítása liofilezéssel g CDPSI polimert (6,6 mmol) (β-CD tart: 53%, COO“ tart: 4,2%) 200 ml desztillált vízben oldunk. A kapott oldatban 0,7 g (2,2 mmol) SIN-l-et oldunk fel, majd az oldatot az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A kapott termék hatóanyagtartalma: 4,5±0,2%, ami közelítőleg 1:2 mólaránynak felel meg.
3. példa
Magas, ellenőrzött SIN-IA tartalmú SIN-l-CDPSI komplex előállítása.
A 2. példa szerinti eljárást követően, a kapott szilárd terméket második szántásnak vetjük alá, amelynek során a komplexben kötött vizet távolítjuk el. A terméket 60 °C-on, vákumban, 3 órán keresztül (súlyállandóságig) szárítottuk. A szárítási veszteség 4,5±0,2%. A SIN-1A tartalom a hőkezelés során mintegy ötszörösére, 1,08%-ról 5,1%-ra nőtt, miközben a SIN-1 A/SIN1C arány is előnyösen módosult (10-ről 17-re változott). A szárított komplexeket szobahőmérsékleten, fénytől védve, több mint 3 hónapig tárolva, a minta SIN-1 A tartalma és a SIN-1A/SIN-1C aránya gyakorlatilag nem változott. A kontroll (nem hőkezelt) mintában a tárolás során a SIN-1 A tartalom ugyancsak nőtt, 1,08%-ról 1,9%-ra, ugyanakkor a SIN-1A/SIN-1C arány csökkent (10-ről 3-ra változott). Magas SIN-1 A tartalznú és ellenőrzött összetételű SIN-l-CDPSI készítmény állítható elő a lioflizált SIN-l-CDPSI komplex rövid idejű hőkezelésével.
4. példa
SIN-l-DIMEB komplex előállítása:
g DIMEB-et (10,3 mmol) (nedvességtartalma 2%) 100 ml desztillált vízben oldunk. Az oldathoz keverés közben 1,03 g (5 mmol) SIN-l-et adunk. A kapott éles oldatot az 1. példában leírtak szerint, fénytől védetten dolgozzuk fel. A termék laza, fehér por, hatóanyagtartalma 6,5±O,2%, közelítőleg az 1:2 SIN-1: DIMEB mólaránynak megfelelő.
5. példa
Gél előállítása perkután alkalmazásra, 2 g gélben mg SIN-1 tartalommal.
A 3. példa szerint előállított SIN-1 - DIMEB komplexből (hatóanyagtartalma: 6,5%) 1510 mg-ot 20 ml desztillált vízben feloldunk. A fénytől védett oldathoz, intenzív kevertetés közben 50 mg KLUCHEL-HF-et (hidroxipropil-cellulóz) adunk. így viszkózus, nehezen keverhető oldatot kapunk, amelyet szobahőmérsékleten 1 napig állni hagyunk. Ily módon átlátszó gél képződik, amelynek 2 g-ja 10 mg SIN-l-et tartalmaz.
ó.példa
SIN-1 tabletta, tablettánként 2 mg hatóanyagtartalommal mg SIN-l-CDPSI komplex, 2,5% hatóanyagtartalmú mg kukoricakeményítő
128 mg tejcukor mg magnézium-sztearát
A tabletta összsúlya: 250 mg
A tablettákat önmagában ismert módon, közvetlen préseléssel készítjük
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. 3-Morfolino-szidnonimin vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy tautomer izomerje valamely ciklodextrinnel alkotott aktív zárványkomplexe.
- 2. 3-Morfolino-szidnonimin vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy tautomer izomerje ionos vízoldható ciklodextrin polimerrel, molekulasúly <10 000, CDPSI-vel alkotott, 1. igénypont szerinti zárványkomplexe
- 3. 3-Morfolino-szidnonimin vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy tautomer izomerje hidroxipro6HU 211 648 A9 ρίΐ-β-ciklodextrinnel alkotott, 1. igénypont szerinti zárványkomplexe.
- 4. 3-Morfolino-szidnonimin vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy tautomer izomerje heptakisz2.6- dimetil^-ciklodextrinnel alkotott, 1. igénypont szerinti zárványkomplexe.
- 5. 3-Morfolino-szidnonimin vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy tautomer izomerje heptakisz2.3.6- tri-O-metil-P-ciklodextrinnel alkotott, 1. igénypont szerinti zárványkomplexe.
- 6. 3-Morfolino-szidnonimin vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy tautomer izomeije β- vagy γ- ciklodextrinnel alkotott, 1. igénypont szerinti zárványkomplexe.
- 7. Eljárás az N-nitrozo-N-morfolino-amino-acetonitril vagy gyógyászatilag elfogadható sója valamely ciklodextrin-származékkal alkotott aktív zárványkomplexének előállítására azzal jellemezve, hogya. ) 3-Morfolino-szidnonimint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vizes közegben valamely ciklodextrin-származékkal reagáltatjuk és a komplexet az oldatból víztelenítéssel kinyerjük.b. ) a 3-Morfolino-szidnonimint vagy sóját és valamely ciklodextrin-származékot high energy milling kezelésnek vetjük alá, amiáltal a komplexált 3-Morfolino-szidnonimin N-nitrozo-N-morfolinoaminoacetonitril képzési átalakuláson megy keresztül.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy ciklodextrin-származékként ionos vízoldható ciklodextrin-polimert (molekulasúly <10 000), hidroxipropil-ciklodextrint, heptakisz-2,6-0- dimetil^-ciklodextrint, heptakisz-2,3,6-tri-O-metil^-ciklodextrint vagy β-ciklodextrint alkalmazunk.
- 9. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a3-Morfolino-szidnonimin vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy tautomer izomerje valamely ciklodextrinnel alkotott, 1. igénypont szerinti zárványkomplexének gyógyászatilag hatékony mennyiségét és szokásos gyógyszeripari segédanyagokat tartalmaz.
- 10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény orális készítményként formulázva.
- 11. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely ciklodextrinként ionos, vízoldható, <10 000 molekulasúlyú polimert, CDPSI-t, hidroxi-propil^-ciklodextrint, heptakisz-2,6-O-dimetiI^-cikIodextrint heptakisz-2,3,6-tri-O-metil^-ciklodextrint, β-ciklodextrint vagy γ-ciklodextrint tartalmaz.
- 12. Humán gyógyászati eljárás szív és érrendszeri betegségek kezelésére azzal jellemezve, hogy a humán kezelésre 3-Morfolino-szidnonimin vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy tautomer izomerje valamely ciklodextrinnel alkotott, 1. igénypont szerinti aktív zárványkomplexének gyógyászatilag hatékony mennyiségét alkalmazzuk.
- 13. N-nitrozo-N-morfolino-amino-acetonitril vagy gyógyászatilag elfogadható sója ciklodextrinnel alkotott aktív zárvány komplexe.
- 14. N-nitrozo-N-morfolino-amino-acetonitril vagy gyógyászatilag elfogadható sója ionos vízoldható polimerrel, <10 000 molekulasúlyú CDPSI-vel alkotott, 13. igénypont szerinti zárványkomplexe.
- 15. Eljárás az N-nitrozo-N-morfolino-amino-acetonitril vagy gyógyászatilag elfogadható sója valamely zárványkomplexének előállítására ciklodextrinnel alkotott aktív azzal jellemezve, hogya. ) 3-Morfolino-szidnonimint vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a ciklodextrinnel vizes közegben komplexáljuk és a 3-Morfolino-szidnonimin vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy tautomer izomerje vagy gyógyászatilag elfogadható sója ciklodextrin zárványkomplexét dehidratálással, ily módon szilárd termékké alakítva, kinyerjük,b. ) a 3-Morfolino-szidnonimin vagy gyógyászatilag elfogadható sója ciklodextrin zárványkomplexét további szárításnak vetjük alá 60 °C-on, vákumban, 3 órán keresztül, így az említett zárványkomplexből a kötött vizet eltávolítjuk és N-nitrozo-N-morfolinoamino-acetonitril vagy gyógyászatilag elfogadható sója ciklodextrin zárványkomplexévé alakítjuk.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a ciklodextrin anionos, vízoldható polimer. <10 000 molekulasúlyú CDPSI.
- 17. A 15. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 3-Morfolino-szidnonimin vagy gyógyászatilag elfogadható sója ciklodextrin zárvány komplexének az a.) lépésnek megfelelő vízmentesítését liofilizálással végezzük.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU90P/P00224P HU211648A9 (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU90P/P00224P HU211648A9 (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| HU901869A HU212730B (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211648A9 true HU211648A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=10956597
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU901869A HU212730B (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them |
| HU90P/P00224P HU211648A9 (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU901869A HU212730B (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5298496A (hu) |
| EP (1) | EP0478732B1 (hu) |
| JP (1) | JP2549961B2 (hu) |
| KR (1) | KR950004706B1 (hu) |
| CN (1) | CN1051081C (hu) |
| AT (1) | ATE170849T1 (hu) |
| AU (1) | AU635835B2 (hu) |
| BG (1) | BG61812B1 (hu) |
| BR (1) | BR9105137A (hu) |
| CA (1) | CA2054213C (hu) |
| CZ (1) | CZ285695B6 (hu) |
| DE (1) | DE69130146T2 (hu) |
| DK (1) | DK0478732T3 (hu) |
| ES (1) | ES2121780T3 (hu) |
| FI (1) | FI104882B (hu) |
| GE (1) | GEP19991743B (hu) |
| HK (1) | HK1011688A1 (hu) |
| HR (1) | HRP920560B1 (hu) |
| HU (2) | HU212730B (hu) |
| LT (1) | LT3257B (hu) |
| LV (1) | LV10087B (hu) |
| MC (1) | MC2186A1 (hu) |
| MD (1) | MD776C2 (hu) |
| MW (1) | MW6891A1 (hu) |
| NO (1) | NO303634B1 (hu) |
| OA (1) | OA09522A (hu) |
| PL (1) | PL165866B1 (hu) |
| RO (1) | RO109336B1 (hu) |
| RU (1) | RU2107695C1 (hu) |
| SI (1) | SI9110909B (hu) |
| TJ (1) | TJ189R3 (hu) |
| UA (1) | UA27242C2 (hu) |
| WO (1) | WO1991014681A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4117249C2 (de) * | 1991-05-27 | 1998-05-14 | Christian Dr Stief | Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
| HU213200B (en) | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
| HU218280B (en) * | 1994-04-26 | 2000-07-28 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes | |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| AU2001255709A1 (en) * | 2000-05-11 | 2001-11-20 | Eastman Chemical Company | Acylated cyclodextrin guest inclusion complexes |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1496056A (fr) * | 1964-06-08 | 1967-09-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nouveaux composés chimiques du type sydnonimine |
| DE3221425A1 (de) * | 1982-06-07 | 1983-12-08 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Hydrolyseempfindlichen wirkstoff enthaltende, lagerstabile tablette |
| DE3346638A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Photostabilisierung von molsidomin |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| DE3522191A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-15 | Cassella Ag | Photostabilisierung von sydnoniminen |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| IT1204725B (it) * | 1987-06-17 | 1989-03-10 | Edmond Pharma Srl | Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine |
| SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
| AU7574391A (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-30 | Gerhard Blatt | Installation for conditioning concrete blocks |
-
1990
- 1990-03-28 HU HU901869A patent/HU212730B/hu unknown
- 1990-03-28 HU HU90P/P00224P patent/HU211648A9/hu unknown
-
1991
- 1991-03-28 CN CN91102699A patent/CN1051081C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 SI SI9110909A patent/SI9110909B/sl unknown
- 1991-03-28 UA UA93060611A patent/UA27242C2/uk unknown
- 1991-03-28 MD MD94-0334A patent/MD776C2/ro active IP Right Grant
- 1991-03-28 RU SU5010582A patent/RU2107695C1/ru active
- 1991-03-28 JP JP3506356A patent/JP2549961B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 CZ CS91852A patent/CZ285695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 US US07/793,389 patent/US5298496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 DK DK91907217T patent/DK0478732T3/da active
- 1991-03-28 ES ES91907217T patent/ES2121780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 EP EP91907217A patent/EP0478732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 PL PL91293020A patent/PL165866B1/pl unknown
- 1991-03-28 RO RO148828A patent/RO109336B1/ro unknown
- 1991-03-28 BR BR919105137A patent/BR9105137A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-28 AT AT91907217T patent/ATE170849T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 KR KR1019910701671A patent/KR950004706B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 DE DE69130146T patent/DE69130146T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 WO PCT/HU1991/000013 patent/WO1991014681A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-28 CA CA002054213A patent/CA2054213C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 AU AU75493/91A patent/AU635835B2/en not_active Expired
- 1991-03-28 MC MC@@@@D patent/MC2186A1/xx unknown
- 1991-11-08 OA OA60095A patent/OA09522A/en unknown
- 1991-11-13 MW MW6891A patent/MW6891A1/xx unknown
- 1991-11-26 FI FI915570A patent/FI104882B/fi active
- 1991-11-27 BG BG95530A patent/BG61812B1/bg unknown
- 1991-11-27 NO NO914650A patent/NO303634B1/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-28 HR HRP-909/91A patent/HRP920560B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-588A patent/LV10087B/lv unknown
-
1993
- 1993-03-05 LT LTIP387A patent/LT3257B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 GE GEAP1993880A patent/GEP19991743B/en unknown
-
1994
- 1994-11-28 TJ TJ94000008A patent/TJ189R3/xx unknown
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112917A patent/HK1011688A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0814844B1 (en) | Thyroxine/cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US20050222086A1 (en) | Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical composition thereof | |
| HU211648A9 (en) | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| FI102460B (fi) | Menetelmä N-etoksikarbonyyli-3-morfolinosydnoni-imiinin tai sen suolan ja syklodekstriinin tai syklodekstriinijohdannaisen inkluusiokompleks ien valmistamiseksi | |
| Ansari et al. | Cyclodextrin and its Derivative in Drug Delivery System | |
| IL97715A (en) | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| HU211906A9 (en) | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl 1-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin-derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH03128344A (ja) | 新規包接化合物 |