CN1055928A - 3-吗啉代斯德酮亚胺、其盐或其互变异构体的包合配合物，其制备方法及含这种物质的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由3-吗啉代斯德酮亚胺、其盐或其
互变异构体的包合配合物、其制备方法以及含此物质
的药物组合物。
3-吗啉代斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物形
成的包合配合物制备如下：
(a)在水介质中使3-吗啉代斯德酮亚胺或其盐
与环糊精衍生物反应，并用脱水法从溶液中分离出所
说的络合物，或者(b)将3-吗啉代斯德酮亚胺或其盐
与环糊精衍生物一起进行高能研磨。
Description
本发明涉及3-吗啉代斯德酮亚胺（SIN-1），其盐或其开环“A”型互变异构体（SIN-1A∶N-亚硝基-N-吗啉代氨基乙腈）与环糊精衍生物形成的包合配合物，而且还涉及其制备方法以及含有这种物质作为活性成分的药物组合物。所说的开环“A”型物质具有重要的作用，对于NO（氧化氮）游离基的释放来说它的形成是主要的。
脉心导敏（N-乙氧羰基-3-吗啉代斯德酮亚胺，Molsindomin，SIN-10）是一种众所周知的抗心绞痛剂。治疗领域中它被广泛地用于治疗和预防心脏机能不全的患者处于心脏血管梗塞状态下的心绞痛症。脉心导敏的治疗作用可以基本上归结于它的第一个活性代谢物3-吗啉代斯德酮亚胺，这种物质主要是在肝脏中通过酶催化水解作用和脱羰羧酶的随后作用而产生的。因此，与脉心导敏相比，所说的SIN-1具有有利得多的治疗作用，也就是说其功效更快、更肯定。但是，其缺点是只能以静脉内注射剂形式加以使用。
斯德酮亚胺衍生物对光极为敏感。只要短时间被人工光或自然光辐照，它们就会迅速分解。光解作用期间，形成一些无药理活性但无害的分解产物，例如吗啉、氨、乙醇、二氧化碳等。有些专利试图通过加入不同的添加剂来使斯德酮亚胺衍生物光稳定化。（见欧洲专利说明书206219号和GFR专利说明书3346638号）。
所说的光敏性可以利用适当贮存在干燥状态下和溶液中的方法（贮存在黑纸包裹的密闭棕色瓶中）加以避免。一般情况下，可以说斯德酮亚胺衍生物对极限PH值敏感，并且迅速分解。脉心导敏经化学和代谢分解的最终产物是SINlC（氰基亚甲基氨基吗啉）一种非活性代谢物。当使用SIN1作为药物时，化学稳定性问题就出现在面前。此物质在中性水溶液中迅速分解，它对PH敏感，而且仅仅在强酸性介质（PH1-2）中稳定。PH大于2时，它迅速分解成非活性代谢物SIN-1C，这样就导致丧失治疗作用。所说的SIN-1→SIN1C转化作用，是碱催化了水解过程的结果。所说的过程与PH密切相关，例如当PH值为8、6、4和1-2时，要达到10%的分解量（SIN1C）分别需要53秒、15小时、67天和13年（见Chem.Pharm.Bull.，19/6，1079，1971）。SIN1在漫射光照射下贮存在稀水溶液中1-3天之后也分解。此分解作用在紫外光照射下能立即进行。最大吸收峰由291±1nm逐渐移到278±1nm，同时吸收量也连续增加，这种情况和文献中的数据吻合：SIN1的λmax＝291±1nm，比吸光系数A1%＝520，而SIN1C的λmax＝278±1nm，其摩尔吸光系数ε＝17000，A1% 1cm＝1220。
口服SIN1无疗效，PH＝1～2时，人们推测SIN1处于有利于化学稳定性的强离子化状态下，从另一方面讲这种情况不利于Gl.道的吸收作用。在上面所提到事实的意义下，当SIN1从胃出发沿碱性更高的PH环境移动时，迅速转化成非活性的SIN1C代谢物。在低剂量下使用SIN1时有利于所说的这种转化过程，因为低浓度下（μg/ml浓度级）所说的水解作用更易进行。
市场上的SIN1是其盐酸盐形式，为了静脉注射使用以安瓿形式出售，其中含有2mg活性成分和40mg山梨糖醇的冻干粉末。使用之前，必须将安瓿中的成分溶解在1ml蒸馏水中。
本发明目的在于制备这样一种新型药剂，使用这种药剂可以分别阻止在中性水溶液和生理PH值下SIN1→SIN1C的转化作用。
据说靠环糊精的络合作用可以提高不同药剂对光、热以及酸性或碱性水解的稳定性（Szejtli，Cyclodextrin Technology，Kluwer，Dordrecht，1988，211-217页）。
在我们的研究中发现，环糊精本身能使由SIN1注射组合物制得的稀水溶液稳定化。
SIN1与环糊精之间的反应由下列试验得到证实：
由SIN1注射组合物制备了大约10μg/ml的水溶液，并且在搅拌下将20-40mg环糊精或其衍生物溶解在所说的溶液中。
室温（20-22℃）下和漫射光照下将所说的溶液贮存，并在一定时间（以日计）内记录溶液在220-350nm范围内的紫外光谱。作为对照，只分别使用所说的水溶液和0.05N盐酸溶液。检查所说环糊精溶液的PH值，以确定分别使用的环糊精和所说的衍生物没有明显改变水的PH值。所使用的具有最高浓度环糊精溶液的PH值，与蒸馏水PH值间的差别只在±0.2单位之内。我们发现紫外光谱的移动显著地被CDPSI-一种离子型可溶性的β-环糊精聚合物（平均分子量3500，β-CD含量54%，COO-含量4.2%）抑制了（参见匈牙利专利说明书191101号）。即使经两周贮存后也未观察到所说光谱的移动，而按相似方法贮存的所说水溶液在2-3天之内就实际上转化成SIN1C。
DIMEB（2，6-邻二甲基-β-环糊精）对分解作用的抑制和减缓效果也很明显。当存在20mg/ml的DIMEB时，所说溶液在贮存6天后的光谱移动仅在1nm的范围内。我们还试验了TRIMEB（2，3，6-邻三甲基-β-环糊精）、γ-CD、β-CD和羟丙基-β-CD的稳定作用效果。由所说的紫外光谱漂移得出的有效性顺序如下：
CDPSI＞DIMEB＞TRIMEB＞βCD≥HPβCD
由各种环糊精，尤其是由CDPSI对SIN1水解作用所产生的效果可以得出结论：存在络合反应。
在上面一系列试验中分别使用了极大过量的环糊精及其衍生物（10μg/ml SIN1对大约20mg/ml环糊精）。
按一定方式重复了所说的一系列试验，即只使用10倍和20倍过量的CDPSI，这相当于分别含10%和5%活性成分的络合物中SIN1与CDPSI间的重量比。低治疗剂量的SIN1甚至于可以使用含活性成分小于5%的络合物，这相当于SIN1与CDPSI间的摩尔比约为1∶2。在这样的浓度范围内，用分光光度法测定不能说明问题，因此按下列方式用薄层层析法测定所说的分解程度：
在Kieselgel 60F254板（10×10cm2，Merck）上滴加10μl所说溶液;流动相混合物：环己烷-乙酸乙酯（1∶1）;使层析槽浸润30分钟。在所说板上也滴加SIN1C参比溶液。避光下于冷空气流中干燥所说的板，使点滴色斑升至15cm高度处。在层析期间内，将所说的层析槽置于暗处。蒸掉溶剂之后，在254nm紫外光下目视评定所说的板。SIN1本身的比移值（Rf）为0.05，而SIN1C的Rf为0.36。在每种情况下我们发现：在含CDPSI的溶液中SIN1C色斑的强度经目视观察比水溶液中小。
由于SIN1向非活性代谢物的转化过程与PH密切相关，因此按照药典在PH6.4、7.0和7.6的磷酸盐缓冲液中进行了所说的测量操作。在每种条件下，比较了所说的缓冲液和含20mg/mlCDPSI的缓冲溶液，经乙醇水溶液适当稀释后利用紫外分光光度测量法测定了每种溶液，并且利用薄层层析法测定了SIN1分解产物的强度。所说的分光光度测定结果汇于表Ⅰ。
最大紫外吸收波长降低约13nm（从291nm至278nm），这表明了由SIN1变成SIN1C的总分解量。
在PH6.4的缓冲液中，存在CDPSI时经6天贮存后△λmax＝7nm，反之对照组的△λmax＝12nm。在给定的条件下所说紫外最大吸收波长的再现性处于±0.5nm之内，因此可以认为所说的差异是显著的。反之在PH7.6条件下，经过1天贮存后，所说的Δλmax尚能测得，但CDPSI的稳定化作用已几乎不再占优势。
在所说的试验溶液中，SIN1∶CDPSI（mol比）约为1∶2，这个比值是使溶液中发生络合反应所必须的最低值。10倍过量（10mg/ml）CDPSI溶液（相当于mol比为1∶1的络合物）的稳定化作用几乎不占据优势。也可以利用薄层层析法确定所说的分解程度。在PH6.4缓冲液中，于0.36Rf值处的SIN1C色斑强度贮存1周之后仍有明显的区别;在PH7和7.6缓冲液中贮存1天之后在0.04Rf处的SIN1色斑的强度显示出了能察觉到的差别。在PH7缓冲液中，仍能察觉出未变化的SIN1，而在PH7.6缓冲液中实际上却不能检测到未变化的SIN1。
在溶液中通过使用过量的环糊精可以使所说络合物的离解平衡移动。使用极大过量的CDPSI时（分别为1000和2000倍过量）所说的注射组合物在蒸馏水中贮存1周后光谱漂移值仅为△λ±1nm，而对照组溶液却实际上已分解。
分解程度的定量测定也是用HPLC法进行的。
SIN1-SIN1C分离的HPLC测定条件
设备：Bechman 114M型溶剂输送流量计，
165型可变波长检波器，
Hewlett-Packard 3396A型积分仪
柱：Ultrasphere ODS分析柱4.6×150mm，5μ。
洗脱液：0.05M乙酸钠 700ml
乙腈 300ml
四氢呋喃 2ml
流速 10ml/min
压力 120巴
测量波长 278，290nm
样品体积 20μl
灵敏度 0.1AU
记录纸速度 0.5cm/min
保留时间 tRSIN1∶2.9min
tRSIN1C∶4.2min
试验结果：
1.将在PH6.3的磷酸盐缓冲液中避光制备的0.5mg/ml SIN1溶液于室温下保存，用50mg/ml CDPSI（100倍量）制成络合物，贮存5周后评定HPLC色谱。
评定情况：
活性成分含量 对照＊CDPSI-络合物
SIN 1 0.016 0.17
SIN 1C 0.23 0.16
※注：对照组测量数据只涉及蒸馏水而不涉及缓冲液
在100倍（重量）过量下使用CDPSI（mol比约为10∶1）明显地阻止了SIN1分解，所得到的结果与薄层层析试验一致。
2.此试验也是在PH7磷酸盐缓冲液中进行的，而且选择了类似的浓度条件（0.5mg/ml SIN1，50mg/ml CDPSI）。评价了贮存4天后得到的色谱。
评价情况：
活性成分含量 对照 CDPSI-络合物
（mg/ml）
SIN 1 0.041 0.23
SIN 1C 0.125 0.064
贮存后溶液的PH值：
对照组：6.57
CDPSI：6.2
正如所证明的那样，可以认为：在所使用的CDPSI浓度下甚至于在Ph7条件下均可以阻止SIN1转化成非活性代谢物的SIN1C。
我们进一步试验了SIN1注射剂在稀水溶液中的稳定性。
用经冻干的SIN1粉末安瓿制备了浓度为50μg/ml的水溶液，然后加入20mg/ml CDPSI。室温下贮存此溶液，不时地测定SIN1C这种分解产物的量。
经1、4和11天贮存之后得到的色谱评定结果如下：
| 贮存的天数 | SIN1C含量（μg/ml)对照组 CDPSI-络合物 |
| 01411 | 0.1 0.10.8 0.63.9 0.945.6 1.8 |
因此，本发明目的在于提供一种SIN1-环糊精衍生物及其制剂，这种物质甚至于在生理PH下的水体系中都是稳定的，而且其中向SIN1C这种非活性代谢物的转化过程被所使用的环糊精衍生物所阻止。
据意外地发现，用环糊精，尤其是用CDPSI络合的SIN1中在络合制备之后含有显著的SIN1A中间体。在PH5.5的0.02M乙酸盐缓冲溶液中还试验了在有环糊精存在下SIN1→SIN1A→SIN1C这一转化过程。令人惊奇的是β-CD的效果最明显，与对照组相比当β-CD存在时所查出的SIN1A量高7倍。（所说的SIN1A是用HPLC检测的）
试验本发明组合物在体内的生物效果时，我们发现：口服SIN1的剂量达到1mg/kg仍无活性（对大鼠的心脏保护活性为11%），但是口服SIN1-CDPSI，仍是相同量的活性成分，所说的心脏保护活性为42.2%。
在心脏保护试验中，口服用药后SIN1-CDPSI络合物的良好生物效果，可以归结于以固体络合物形态存在的SIN1。在所说生物作用中起着关键作用的所说“A”型物质，在胃介质的PH下不能形成，它可以通过由SIN1物质在碱性PH下培养在体外生成。而将CDPSI络合物溶解于蒸馏水中时，在该水溶液中能检测到显著量的SIN1A。
看起来，SIN1-SIN1A这个转化作用被环糊精所促进，同时这种极不稳定的，对氧敏感的SIN1A经络合作用被稳定，这样就导致SIN1A→SIN1C的转化过程变慢。该作用开始较平缓和作用期较长是由于氧化氮从被络合的SIN1中释放的过程受到阻滞所造成的。
下表中列出了按照实施例2制备的、制备后立即用HPLC测得的SIN1与不同环糊精的络合物中SIN1A的含量。作为参照，使用了按同样方式制备的有相同组成的SIN1与乳糖的机械混合物。
表
络合物样品 SIN1A含量%
（按SIN1C的当量表示）
SIN1-CDPSI 1.27
SIN1-βCD 0.08
SIN1-DIMEB 0.06
SIN1-HPβCD 0.115
SIN1-乳糖参照物 -
结果与讨论
对SIN1-环糊精络合物以及通常的SIN1在1或2μM浓度下的舒张作用进行了研究。四种络合物对钾去极化带的持续收缩作用都有缓解作用，最大缓解效果达43-53%。SIN1（1μM）的缓解效果比之稍高，达58%。SIN1络合物的最大缓解作用发生在投药后的第23～32分钟，而SIN1的最大缓解时间T/max为18分钟。此差别具有统计学显著性。就以T/2测得的作用持续时间来说，所说的环糊精络合物比SIN1更长，分别为62～88分钟和47分钟。这种差别在统计学上也是显著性的。因此，SIN1-环糊精络合物与通常的SIN1相比显示了其作用开始较和缓而且作用的持续时间更长。
既然SIN1的舒张作用据认为来源于因氧化分解过程释放出的氧化氮，那么就可以得出结论：即SIN1与环糊精的络合作用减缓了这个分解过程。因此，作用开始较和缓以及作用的持续时间更长看来似乎是由于从SIN1-环糊精络合物中释放氧化氮的过程受到阻滞而造成的。
根据上述事实，本发明涉及3-吗啉代斯德酮亚胺、其盐或其开环“A”型互变异构体与环糊精衍生物形成的包合配合物。
作为环糊精衍生物，本发明的包合配合物含有离子型水溶性环糊精聚合物（CDPSI）（分子量＜10000）、heptakis-2，6-二甲基-β-环糊精（Dimeb）、heptakis-2，3，6-邻三甲基-β-环糊精（Trimeb）和β-或γ-环糊精为宜。也可以使用羟丙基-β-环糊精来制备固体包合配合物。
本发明的包合配合物制备如下：在溶剂介质中使3-吗啉代斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物反应，而且必要时用脱水法从所说溶液中得到所说的络合物;或者将3-吗啉代斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物一起进行高能研磨。
所说的络合物最好用冻干法、喷雾干燥法、低温真空蒸发法或真空干燥法从溶液中分离出来。
按每mmol活性成分计算，将SIN1和1-40mmolCDPSI或Dimeb溶解在1-500ml蒸馏水中，然后按上面提及的方法脱水。CDPSI聚合物的摩尔比按β-CD计算。因此，使用约含50%β-CD而且平均分子量为3500的聚合物时，1∶1络合物的组成相当于大约8%，而2∶1（mol比）络合物的组成相当于约4.5%。
溶液中的络合反应用膜渗透试验说明
使用了Visking型塞璐玢膜（平均孔径24 
）。将浓度为1mg/ml的SIN1水溶液置于供给槽中，而将蒸馏水放在膜渗透槽设备的接受室中。溶液用电磁搅拌器搅拌并将其保持在37±1℃下。每隔适当时间从所说的接受槽溶液中取样，用紫外分光光度法测定从所说供给槽中渗过的SIN1浓度。重复此试验，但是要改变所说供给槽室中存在的环糊精种类和浓度。不同浓度的CDPSI存在下50%的SIN1渗滤所需的时间（T50%）列于下表之中。
在CDPSI存在下SIN1的渗滤半衰期（T50%）
T50%（小时）
SIN1单独存在 0.9
SIN1+25mg/ml CDPSI 3.5
SIN1+50mg/ml CDPSI 5.0
按照本发明制备的包合配合物，可以用于生产分别适于注射、口服或局部使用的稳定的药物组合物和混合物。
本发明包合配合物的剂量可以依年令、体重、病情、投药途径或投药次数等而变，但是通常为每天6～50mg/kg体重，优选每天10～20mg/kg体重。
分别以片剂、微胶囊和极适于经皮使用的软膏形式的药物组合物一天一次（one-a day）给药时，所说的阻滞作用特别明显。本发明的药物组合物按常法制备，赋形剂和载体都是药物制备领域中常用的那些。
本发明的细节在下面的一些实施例中得到详细说明，但是这些实施例并不限制本发明。
实施例1
利用冻干法制备SIN1-CDPSI络合物
将15g（6.6mmol）CDPSI聚合物溶于200ml蒸馏水中，然后向溶液中加入1.1g（5.3mmol）SIN1-Hcl。这些物质几乎立即溶解，得到一种纯净而清彻的溶液，立即加以冷冻，用冻干法脱水，但是在任何过程中都应当小心使所说的物质暴露在尽可能少的光线之下。例如，一种权宜的作法是：在溶解过程中用黑纸包裹蒸馏罐。得到的产物很轻，是一种松软的粉末，经分光光度法测得其活性成分含量为6.5±0.5%，相当的摩尔比大约为1∶1。
证明络合物形成事实的试验：
热解重量分析（TG）试验、差示扫描量热（DSC）试验和热展分析（TEA）试验证明，在SIN1、SIN1-CDPSI机械混合物和SIN1-CDPSI络合物之间存在特性差异。在60-110℃温度下从所说的SIN1活性剂中有大约8%的无机物质被除去，此物质可能是水。熔化所说物质时，在170-180℃温度下开始分解，并伴随猛烈爆炸，而且在一个很小的温度间隔内从所说体系中除去了70%所引入的试剂。在220～230℃范围内所说的分解减慢，在350℃之前可以记录到失去的物质达87%。可以利用甚至于在氩气氛下也能导致放热热函更迭的于190～200℃内的DSC峰和190℃的TEA峰来鉴别未络合的活性成分。测量前立即制备的SIN1-CDPSI机械混合物的热曲线，可以看作是所说原料物质的产物。所说络合物的热曲线显示出与上面的曲线有显著的差异，所指出过的SIN1的诸分解峰并不代表它们自身，这意味着SIN1易于和CDPSI形成包合配合物。
粉末X-射线衍射图
根据SIN1-CDPSI的X-射线衍射试验知道，其结构为无定形结构。SIN1的特性反射峰消失。CDPSI的无定形结构是已知的。在无CDPSI条件下同样处理后SIN1的结晶度减小，但是仅靠冷冻干燥不能转化成完全的无定形结构。在配位图中不能找到那些暗示呈轻微晶形并且是游离的（未络合的）SIN1特征的2 反射峰。
实施例2
用冷冻干燥法制备SIN1-CDPSI络合物
将15g CDPSI聚合物（6.6mmol，β-CD含量为53%，COO-含量4.2%）溶于200ml蒸馏水中，在得到的溶液中溶解0.7g（3.3mmol）SIN1，然后按实施例1处理此溶液。所得产物的活性成分含量为4.5±0.2%，相当的摩尔比约为1∶2。
实施例3
具有SIN1A高含量且可控其量的SIN1-CDPSI
络合物的制备
将按实施例2中方法得到的固体产物作第二次干燥处理，以除去所说络合物的结合水，60℃真空下将产物干燥3小时（至恒重），干燥失重为4.5±0.2%。
加热期间，SIN1A含量增加了大约5倍，即从1.08%增加到5.1%，同时SIN1A/SIN1C比也向有利的方向变化（从10改变成17）。室温下避光贮存干燥过的络合物超过三个月时，样品的SIN1A含量和SIN1A/SIN1C之比实际上不变。
在对照样品（未经热处理）贮存过程中，SIN1A含量也由1.08%增加到1.9%，同时SIN1A/SIN1C之比减小（从10降低至3）。
通过对经冻干的SIN1-CDPSI络合物进行短期热处理，可以制备SIN1A含量高而且组成受控的SIN1-CDPSI络合产物。
实施例4
SIN1-Dimeb络合物的制备
将14gDimeb（10.3mmol）（含水量2%）溶于100ml蒸馏水中，边搅拌边加入1.03g（5mmol）SIN1。按实施例1避光处理得到的清彻溶液。产物是疏松的白色粉末，活性成分含量为6.5±0.2%，SIN 1∶Dimeb之摩尔比相当于1∶2左右。
实施例5
SIN1含量为10mg且软膏含量为1/2g经
皮使用的软膏的制备
从实施例3中制备的SIN1-Dimeb络合物（活性成分含量为6.5%）里取151mg，将其溶于20ml蒸馏水中。在剧烈搅拌下，向避光的溶液中加入50mgKLUCHEL-HF（羟丙基纤维素）。这样得到一种几乎不可溶混的粘稠溶液，将其在室温下放置一天。这样形成一种透明的胶状物，在2g此物质中含SIN1 10mg。
实施例6
每片含2mg活性成分的SIN 1片剂
80mgSIN1-CDPSI络合物，活性成分含量为2.5%，
40mg玉米淀粉，
128mg乳糖（milk sugar），
2mg硬脂酸镁，
每片总重250mg。
利用本身已知的方法，经直接加压制成片剂。
Claims (14)
1、3-吗啉代斯德酮亚胺、其盐或其互变异构体与环糊精衍生物形成的包合配合物。
2、3-吗啉代斯德酮亚胺、其盐或其互变异构体与离子型水溶性环糊精聚合物（CDPSI）（分子量＜10000）形成的包合配合物。
3、3-吗啉代斯德酮亚胺、其盐或其互变异构体与羟丙基-β-环糊精形成的包合配合物。
4、3-吗啉代斯德酮亚胺、其盐或其互变异构体与heptakis-2，6-二甲基-β-环糊精形成的包合配合物。
5、3-吗啉代斯德酮亚胺、其盐或其互变异构体与heptakis-2，3，6-邻三甲基-β-环糊精形成的包合配合物。
6、3-吗啉代斯德酮亚胺、其盐或其互变异构体与β-或γ-环糊精形成的包合配合物。
7、制备3-吗啉代斯德酮亚胺与环糊精衍生物形成的包合配合物的方法，其中包括：
（a）.在水介质中使3-吗啉代斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物反应，并用脱水法从此溶液中分离出所说的络合物，或者
（b）.将3-吗啉代斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物一起进行高能研磨。
8、按照权利要求7所述的方法，其特征在于使用离子型水溶性环糊精聚合物（分子量＜10000），羟丙基环糊精、heptakis-2，6-邻二甲基-β-环糊精、heptakis-2，3，6-邻三甲基-β-环糊精或β-环糊精作为环糊精衍生物。
9、按照权利要求7和8所述的方法，其特征在于利用冷冻干燥法、喷雾干燥法、低温真空浓缩法和真空干燥法分离出3-吗啉代斯德酮亚胺、其盐或其互变异构体与环糊精形成的包合配合物。
10、药物组合物，含有作为活性成分的由3-吗啉代斯德酮亚胺、其盐或其互变异构体与环糊精形成的所说包合配合物，还含有惯用的药物载体及其它辅助材料。
11、按照权利要求10所述的药物组合物，其特征在于将其制成口服剂型。
12、按照权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，其含有离子型水溶性环糊精聚合物（分子量＜10000）、羟丙基-β-环糊精、heptakis-2，6-邻二甲基-β-环糊精、heptakis-2，3，6-邻三甲基-β-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精作为环糊精衍生物。
13、制备药物组合物的方法，其特征在于将由3-吗啉代斯德酮亚胺、其盐或其互变异构体与环糊精衍生物形成的包合配合物，与惯用的药物载体及其它辅助材料混合。
14、治疗人体心绞痛和局部缺血病的方法，其中包括给病人施用有效量的、由3-吗啉代斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物形成的包合配合物。
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