HRP920560A2 - Inkluzijski kompleksi 3-morfolino-sidnonimina ili njihove soli ili njihovi tautomerni izomeri, postupak za njihovo dobivanje i farmaceutski preparati koji sadrže iste - Google Patents
Inkluzijski kompleksi 3-morfolino-sidnonimina ili njihove soli ili njihovi tautomerni izomeri, postupak za njihovo dobivanje i farmaceutski preparati koji sadrže iste Download PDFInfo
- Publication number
- HRP920560A2 HRP920560A2 HRP920560AA HRP920560A HRP920560A2 HR P920560 A2 HRP920560 A2 HR P920560A2 HR P920560A A HRP920560A A HR P920560AA HR P920560 A HRP920560 A HR P920560A HR P920560 A2 HRP920560 A2 HR P920560A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- sin
- sydnonimine
- morpholino
- salt
- Prior art date
Links
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N linsidomine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 abstract 1
- 238000010316 high energy milling Methods 0.000 abstract 1
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 6
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-5-amine Chemical class NC1=CN=NO1 GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- SUVNDDIHQBSEAX-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=C1N(CCOC1)N Chemical compound C(#N)C=C1N(CCOC1)N SUVNDDIHQBSEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000176 photostabilization Effects 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Izum se odnosi na inkluzione komplekse 3-morfolino-sidnonimina (SIN-1) ili njihove soli ili njihov tautomerni oblik otvorenog prstena "A" (SIN-IA): N-nitrozo-N-morfolino-amino-acetonitril) formirana sa derivatima ciklodekstrina, na postupak njihovog dobivanja i na farmaceutske preparate koji ih sadrže kao aktivni sastav. Oblik otvorenog prstena "A" igra važnu ulogu, njegovo formiranje je predominantno za oslobađanje NO (nitrokoksid)radikala.
Molsidomin (N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimin, SIN-10) je dobro poznat antianginalni agens. U terapiji se široko primjenjuje za tretiranje i prevenciju angina u slučaju srčane insuficijencije, u stanju srčanog infarkta. Terapeutski efekat Molsidomina može biti pripisan uglavnom njegovom prvom aktivnom metabolitu u 3-morfolino-sidnoniminu, koji nastaje uglavnom u jetri enzimatskom hidrolizom i zatim efektom dekarboksilaza enzima. Tako SIN-1 posjeduje terapeutsku prednost također u usporedbi sa Molsidominom, jer je njegova efikasnost brža i definiranija. Nedostatak mu je što može biti primjenjen samo u obliku intravenoznih injekcija.
Derivati sidnonimina su krajnje osjetljivi na svjetlost. Uslijed ozračivanja sa umjetnim ili prirodnim osvjetljenjem samo kratko vrijeme ovi derivati će se brzo razložiti. U toku fotolize nastaju farmakološki neaktivni, ali štetni proizvodi razlaganja takvi kao npr. morfolin, amonijak, etil alkohol, ugljični dioksid. Cilj nekih patenata je fotostabilizacija derivata sidnonimina dodatkom raznih aditiva. (Europska patentna specifikacija br. 206219 i GFR patentna specifikacija br. 3 346 638).
Osjetljivost na svjetlost može se lako izbjeći u suhom stanju i u otapalu podesnim skladištenjem (u dobro zatvorenoj tamnoj boci omotanoj sa crnim papirom).
Uopće se može reći da derivati sidnonimina su osjetljivi na krajnje vrijednosti pH, i razlažu se brzo. Krajnji proizvod kemijskog i metaboličkog razlaganja Molsidomina je SIN IC (cianometilen-amino-morfolin) i neaktivni metabolit. Primjenom SIN 1 kao lijeka naprijed izlaze problemi kemijske stabilnosti. Supstanca se razlaže brzo u neutralnom-vodenom otapalu, osjetljiva je na pH vrijednost i stabilna je samo u jakoj kiseloj sredini (pH 1-2). Iznad pH 2, razlaže se brzo do neaktivnog metabolita SIN IC, što je vezano sa gubitkom terapeutske aktivnosti. SIN 1 ...→ SIN IC transformacija je rezultat baznog katalitičkog hidrolitičkog razlaganja. Postupak je strogo zavisan od pH, npr. razlaganje od 10% (SIN IC) je za 53 sek. na pH vrijednosti 8, i za 15 sati na pH 6, za 67 dana na pH 4 i za 13 godina na pH 1-2, (chem.Pharm.Bull. 19/6 1079,1971).
SIN 1 se također razlaže u razblaženom vodenom otapalu skladištenom pri difuznom osvjetljenju već za 1-3 dana. Razlaganje se direktno može pratiti iz UV spektra. Vrijednost apsorpcionog maksimuma se pomiče postupno od 291±1 nm do 278±1 dok vrijednost apsorpcije neprekidno raste, što je u suglasnosti sa literaturnim podacima: λmaxvrijednost za SIN 1 je 291±1, specifični apsorpcioni koeficijent Al%=520, dok za SIN IC λmax je 278±1 nm, njegov molarni apsorpcioni koeficijent E= 17000, A1cm=1220.
SIN 1 primjenjen oralno nije efikasan, između pH 1-2 SIN 1 ima vjerojatno jako ionizirano stanje podesne kemijske stabilnosti, koje sa druge strane nije podesno za resorpciju iz Gl trakta. Kretanjem dalje od želuca na baznije pH s obzirom na naprijed spomenute činjenice, SIN 1 se brzo transformira u neaktivan SIN IC metabolit. Primjenjena niska doza SIN 1 je podesna za ovu transformaciju kako hidrolitičko razlaganje u malim koncentracijama (µ/ml reda) je još određenije.
SIN 1 je na tržištu u obliku svoje hidrokloridne soli, za intravenoznu primjenu u obliku ampula liofiliziranog praha koje sadrže 2mg aktivnog sastava i 40mg sorbita. Sadržaj ampule mora biti otopljen u 1 ml destilirane vode prije korištenja. Cilj izuma je bio dobiti takav nov agens, pomoću koga SIN 1 ...→ SIN IC transformacija se može spriječiti još u neutralnom-vodenom otapalu, i pri fiziološkoj pH vrijednosti respektivno.
Poznato je da kompleksiranje sa ciklodekstrinom je podesno za stabilizaciju različitih agenasa protiv topline, svjetlosti i kisele ili bazne hidrolize. (Szejtli: Cyclodextrin Technology, Kluwer, Dordrecht, 1988, str. 211-217).
U toku naših ispitivanja našli smo da sami ciklodekstrini su efikasni u stabilizaciji razblaženih vodenih otapala dobivenih iz SIN 1 preparata injekcije.
Interakcija između SIN 1 i ciklodekstrina je potvrđena slijedećom serijom testova:
Od preparata injekcije SIN 1 pripremili smo otapalo oko 10ug/ml i uz miješanje ga otopiti u otapalima 20-40mg ciklodekstrina ili njegovog derivata.
Otapalo je skladišteno na sobnoj temperaturi (20-22°C) u difuzionoj svjetlosti i izvjesnim periodima (dnevno) snimani su UV spektri u intervalu između 220-350nm. Kao kontrola primjenjeni su samo vodeno otapalo i 0,05M HCl otapalo respektivno. pH vrijednost ciklodekstrinskih otapala je provjeravana radi ispitivanja da li ciklodekstrin ili njegov derivat primjenjeni respektivno mijenjaju znatno pH vrijednost vode. pH vrijednosti primjenjenih ciklodekstrinskih otapala najveće koncentracije razlikuje se samo za ±0,2 jedinice od pH vrijednosti destilirane vode. Našli smo da pomicanje UV spektra je upadljivo spriječeno pomoću CDPSI, ionskog tapalnog beta-ciklodekstrin polimera (prosječne molekulske mase 3500, beta-CD sadržaja 54%, COO" sadržaja 4,2%) (Hungarian Patent Specification br. 191 101). Pomicanje spektra nije nađeno čak ni poslije dva tjedna skladištenja, dok vodeno otapalo skladišteno slično je bilo praktično transformirano u SIN IC za 2-3 dana.
Sprječavanje razlaganja, usporavajući efekt DIMEB-a (2,6-di-0-metil-beta-ciklodekstrina) je nedvosmisleno također. U prisustvu 20 mg/ml DIMEB-a, spektar otapala je pokazao pomicanje samo od 1 nm poslije 6 dana skladištenja. Također smo testirali stabilizirajući efekt TRIMEB-a (2,3,6-tri-0-metil-beta-ciklodekstrina) ili gama-CD, beta-CD i hidroksi-propil-beta-CD-a. Niz efikasnosti izvedenih iz pomicanja UV spektra je slijedeći:
CDPSI » DIMEB > TRIMEB > betaCD > HPbetaCD.
Iz pokazanog efekta na hidrolitičko razlaganje SIN 1 pomoću raznih ciklodekstrina i naročito CDPSI-a može se zaključiti o interakciji tipa kompleksiranja.
U gornjem nizu testova, ciklodekstrini i njihovi derivati respektivno, primjenjeni su veoma u velikom višku (10 µg/ml SIN 1 oko 20 mg/ml -ciklodekstrina).
Serije testova su ponovljene tako što CDPSI je primjenjen samo u višku od 10 i 20 puta prema SIN 1; CDPSI masenom odnosu u kompleksu koji sadrži 10%, 5% respektivno aktivnog sastava. Niska terapeutska doza SIN 1 dozvoljava čak primjenu kompleksa koji sadrži manje od 5% aktivnog sastava, što odgovara molarnom odnosu od oko 1:2 SIN 1 : CDPSI. U takvoj oblasti koncentracije, spektrofotometrijska mjerenja ne daju opisnu sliku, zbog čega stupanj razlaganja je određivan pomoću tankoslojne kromatografije na slijedeći način:
Iz otopine 10 µl se ukapavanjem doda na Kieselgel 60 F254ploču (10x10 cm, Merck). Smjesa toka: cikloheksan:etil acetat u odnosu 1:1. Radi zasićenja pritok kroz cijev se vrši tokom 30 minuta. Ukapavanjem se na ploču također doda SIN IC kao referentno otapalo. Na mjestu nanošenja kapi, ploča se osuši strujom hladnog zraka zaštićena od svjetlosti i ostavi radi proticanja do visine od 15cm. Tokom ovog perioda proticanja, cijev za proticanje se drži na tamnom mjestu. Poslije uparavanja otapala, ploča se procjenjuje vizualno u UV svjetlosti na 254nm. SIN 1 je sam predstavljen na Rf=0,05, a SIn IC na Rf=0,36. Našli smo u svakom slučaju da otapala koja sadrže CDPSI pokazuju intenzitet vidljive SIN IC mrlje manji nego u vodenom otapalu.
Kako transformacija SIN 1 u neaktivni metabolit je znatno zavisna od pH, mjerenja su vršena u fosfornim puferima pH=6,4; 7,0 i 7,6 prema farmakopeji. U svakom slučaju uspoređivani su pufer i puferna otapala koji sadrže 20 mg/ml CDPSI pomoću UV spektrofotometrijskih mjerenja poslije podesnog vodenog-alkoholnog razblaživanja, ispitivanjem intenziteta SIN 1 proizvoda razlaganja tankoslojnom kromatografijom.
Rezultati spektrofotometrijskih mjerenja su dati u Tabeli 1.
Tabela 1
Promjena vrijednosti λmax kao funkcije vremena (1mg/ml SIN 1 + 20 mg/ml CDPSI)
[image]
Opadanje maksimuma valne dužine od oko 13nm (od 291 do 278 nm) predstavlja potpuno razlaganje SIN 1 u SIN 1C.
U puferu pH 6,4 u prisustvu CDPSI još poslije 6 dana Δλ, je bilo 7nm nasuprot vrijednosti Δλ =12nm za kontrolu. Reproduktivnost UV maksimuma u datim slučajevima je bila u oblasti ±0,5nm, tako da date razlike mogu biti smatrane značajnim. Poslije 1 dana skladištenja Δλ razlika može biti izmjerena nasuprot na pH=7,6 gdje CDPSI efekat nadjačava i razlika je jedva dalje mjerljiva.
U testiranim otapalima SIN 1:CDPSI molarni odnos je bio oko 1:2, što je potrebni minimum za kompleksiranje u otapalu. Stabilizacioni efekat u otapalu 10-to strukog viška (10 mg/ml) što odgovara kompleksu sa molarnim odnosom 1:1 CDPSI-a prevladava jedva. Stupanj razlaganja može biti praćen pomoću tankoslojne kromatografije također. Intenzitet SIN 1C mrlje prisutne na Rf vrijednosti 0,36 u puferu na pH=6,4 razlikuje se još poslije 1 tjedna skladištenja znatno puferima na pH 7 i 7,6, poslije 1 dana skladištenja uočljiva razlika je pokazana u intenzitetu SIN 1 mrlje na Rf=0,4. U puferu pH=7, nepromjenjen SIN 1 je još uočljiv dok u puferu pH=7,6 praktično je neuočljiv.
U otapalu, ravnoteža disocijacije kompleksa može biti pomicana primjenom ciklodekstrina u višku. Primjenom krajnje velikog viška CDPSI-a (1000, 2000 puta, respektivno) preparat injekcije je pokazao samo malo pomicanje spektra Δλ ±1 nm u destiliranoj vodi poslije 1 tjedna, dok je kontrolno otapalo bilo praktično razloženo.
Kvantitativno mjerenje stupnja razlaganja je izvršeno pomoću HPLC postupka također.
HPLC mjerenje prilikom razdvajanja SIN 1 - SIN 1C
Oprema: Bechman 114 M Modul za dovođenje otapala, 165 detektor promjenljivih valnih dužina, Hewlett-Packard 3396 A integrator
Kolona: Ultrasferna ODS analitička kolona 4,6 x 150 nm, 5µ
Eluent: 0,05 M natrij acetat 700 ml
acetonitril 300 ml
tetrahidrofuran 2 ml
brzina protoka 1,0 ml/min
pritisak 120 bara
mjerna valna dužina 278,290 nm
zapremnina uzorka 20 µl
osjetljivost 0,1 AU
brzina papira 0,5 cm/min
vrijeme zadržavanja tR SIN 1: 2,9 min
tR SIN 1C: 4,2 min.
Rezultati:
1. Otapala 0,5 mg/ml SIN 1 dobiveni u fosfatnom puferu pH=6,3 zaštićeni od svjetlosti su skladišteni na sobnoj temperaturi. Kompleks je formiran sa 50 mg/ml (100-struka količina) CDPSI-a. Poslije skladištenja od 5 tjedana ocjenjeni su HPLC kromatogrami.
Ocjena:
Aktivni sastav sadržaj mg/ml kontrola* CDPSI-kompleks ;SIN 1 0,016 0,17 ;SIN IC 0,23 0,16 ;* bilješka: Podaci za mjerenje kontrole odnose se na destiliranu vodu, a ne na pufer
CDPSI primjenjen u 100-strukom masenom višku (u molarnom odnosu oko 10:1) znatno spriječava SIN 1 razlaganje. Dobiveni rezultati su u suglasnosti sa testom tankoslojne kromatografije.
2. Test je izveden u fosfatnom puferu pH=7 također, izborom sličnih koncentriranih uvjeta (0,5 mg/mlSIN 1, 50 mg/ml CDPSI).
Ocjenjivani su kromatografi dobiveni poslije 4 dana skladištenja
Ocjena
Aktivni sastav sadržaj mg/ml kontrola CDPSI-kompleks
SIN 1 0,041 0,23
SIN 1C 0,125 0,064
pH vrijednosti otapala poslije skladištenja:
kontrola: 6,57
CDPSI : 6,2.
Može se smatrati potvrđenim, da u primjenjenoj koncentraciji CDPSI spriječava čak na pH=7 transformaciju SIN 1 u SIN 1C koji je neaktivan metabolit.
Dalje smo testirali stabilnost SIN 1 injekcije u razblaženom vodenom otapalu.
Od ampule praha liofiliziranog SIN 1 napravljeno je otapalo koncentracije 50 µg/ml, poslije čega se doda 20 mg/ml CDPSI-a. Otapala se skladište na sobnoj temperaturi i sa vremena na vrijeme određuje se količina SIN 1C proizvoda razlaganja.
Ocjenjuju se kromatogrami dobiveni poslije 1, 4 i 11 dana.
Ocjena
sadržaj SIN 1C µg/ml
vrijeme (dana) kontrola CDPSI-kompleks
početak 0,1 0,1
1 dan 0,8 0,6
4 dana 3,9 0,94
11 dana 5,6 1,8
Tako objekt ovog izuma je SIN 1-ciklodekstrin derivat i njegovo dobivanje, koji je stabilan u vodenom sistemu čak pri fiziološkoj pH vrijednosti i koji sprječava transformaciju u SIN 1C neaktivan metabolit pomoću primjene derivata ciklodekstrina.
Iznenađujuće je nađeno da sa ciklodekstrinima, naročito sa SDPSI kompleksiran SIN 1 sadrži znatnu količinu SIN 1A intermedijera poslije pripreme kompleksa. Proces transformacije SIN 1 ...→ SIN 1A ...→ SIN 1C u prisustvu ciklodekstrina, također je ispitan u 0,02M acetatnom puferu na pH=5,5. Iznenađujući efekt beta-CD je najnaglašeniji, viši od 7 puta nego za SIN 1A nađen je u prisustvu beta-CD nego u kontroli (SIN 1A je detektiran pomoću HPLC).
Testiranjem biološkog efekta preparata prema izumu in vivo, našli smo da dok SIN 1 primjenjen p.o. u dozi od 1 mg/kg ne pokazuje aktivnost (kardioprotektivna aktivnost na štakorima je 11%), kardioprotektivna aktivnost SIN-1-CDPSI primjenjenog p.o. usprkos istom aktivnom sastavu je 42,2%.
Doba biološka efikasnost SIN 1-CDPSI kompleksa u kardioprotektivnom testu poslije oralnog davanja može biti pripisana SIN 1A prisutnom u čvrstom kompleksu. "A" oblik koji igra ključnu ulogu u biološkom efektu, ne mora se formirati pod pH želučane sredine, može se formirati in vitro iz SINl supstance pomoću inkubacije u alkalnom pH. Pri otapanju CDPSI kompleksa u destiliranoj vodi, znatne količine SIN 1A mogu se detektirati u vodenom otapalu.
Izgleda, da prijelaz SIN 1 - SIN 1A je olakšan ciklodekstrinima, i istovremeno veoma nestabilan, na kisik osjetljiv SIN 1A se stabilizira kompleksiranjem, što dovodi do sporije transformacije SIN 1A ...→ SIN 1C. Stoga ravnomjernije i duže trajanje djelovanja su posljedica odloženog oslobađanja oksida dušika iz kompleksiranog SIN.
Slijedeća Tabela prikazuje SIN 1A sadržaj SIN-1 kompleksiranog sa različitim ciklodekstrinima dobivenog prema primjeru 2, mjerenom odmah po kompleksiranju pomoću HPLC. SIN 1 i fizička smjesa istog sastava dobivena na isti način sa laktozom je korištena kao referenca.
Tabela
(uzorak)
kompleks Sadržaj SIN 1A % (dat u SIN 1C ekvivalentu)
SIN 1-CDPSI 1,27
SIN 1-Beta-CD 0,08
SIN 1-DIMEB 0,06
SIN 1-HpbetaCD 0,115
SIN 1-laktoza (referenca)
Rezultati i zaključci
Relaksacioni efekti SIN 1-ciklodekstrin kompleksa i normalnog SIN 1 su proučavani u koncentraciji 1 ili 2 µm.
Sva 4 kompleksa relaksiraju kontrakciju izazvanu kalij depolariziranim trakama sa maksimalnim efektom od 43 do 53%. SIN 1 (1 (µM) je nešto efikasniji sa relaksacijom od 58%.
Maksimalna relaksacija se odvija sa SIN 1 kompleksima 23 do 32 minute poslije davanja dok T/max SIN 1 je na 18 minuta. Ova razlika je statistički značajna. Trajanje djelovanja kao što je mjereno pomoću T/2 je duže sa ciklodekstrin-kompleksima (62 do 88 min) nego sa SIN 1 (47 min). Ova razlika je također statistički značajna. Tako, SIN 1-ciklodekstrin-kompleksi pokazuju ravnomjernije uspostavljanje i duže trajanje djelovanja od normalnog SIN 1.
Kako relaksirajući efekat SIN 1 se smatra izazvanim oksidom dušika oslobođenim procesom oksidativnog razlaganja, može se zaključiti da kompleksiranje SIN 1 sa ciklodekstrinima usporava proces ovog razlaganja. Tako ravnomjernije uspostavljanje i duže trajanje djelovanja su izgleda posljedica odloženog oslobađanja oksida dušika SIN 1-ciklodekstrin kompleksa.
Suglasno činjenicama datim naprijed, izum se odnosi na inkluzione komplekse 3-morfolino-sidnonimina ili njegove soli ili njegove tautomerne izomere otvorenog prstena "A" oblik formiran sa ciklodekstrinskim derivatima.
Kao ciklodekstrinski derivat, inkluzioni kompleksi prema izumu podesno sadrže ionski, vodeno otopljen ciklodekstrinski polimer (CDPSI) (molekulske mase manje od 10000), takav kao heptakis-2,6-dimetil-beta-ciklodekstrin (Dimeb), heptakis-2,3,6-tri-D-metil-beta-ciklodekstrin (Trimeb) i beta ili gama-ciklodekstrin.
Pri dobivanju čvrstih inkluzionih kompleksa, hidroksipropil-beta-ciklodekstrin može se također primjeniti.
Inkluzioni kompleksi prema izumu se dobivaju reagiranjem 3-morfolino-sidnonimina ili njegovih soli u sredini otapala sa derivatom ciklodekstrina i ako se želi kompleks se dobiva iz otapala dehidratacijom ili visoko energetskim mljevenjem 3-morfolino-sidnonimina ili njegovih soli i derivata ciklodekstrina.
Kompleks se podesno može izolirati iz otapala liofilizacijom, sušenjem, raspršivanjem, uparavanjem u vakuumu na niskoj temperaturi i vakuumskim sušenjem.
SIN 1 se otopi sa 1-40 mmola CDPSI ili Dimeb-a u 1-500 ml destilirane vode računato na 1 mmol aktivnog sastava, zatim se dehidratacija izvodi kao što je spomenuto naprijed. Molarni odnos CDPSI polimerizacije računat na beta-CD. Tako pri primjeni polimera od oko 50% beta-CD sadržaja i prosječne molekulske mase 3500 sastav kompleksa 1:1 odnosa odgovara količini od 8%, a za 2:1 molarni odnos količini od oko 4,5%.
Interakcija kompleksa je ilustrirana testom sa propusnom membranom.
Korišten je Visking tip celofanske membrane (sa prosječnim promjerom pora od 14 Å). Vodeno otapalo SIN 1 pri koncentraciji od 1mg/ml se stavlja u donorsku ćeliju, dok destilirana voda se stavlja u receptorski odio aparature ćelije sa propustljivom membranom. Otapala se miješaju magnetnim mješalicama i drže na 37 ± 1°C. Pri odgovarajućim vremenskim intervalima uzimaju se uzorci iz receptorskog otapala i koncentracija SIN 1 koja je prošla iz donorske ćelije se mjeri pomoću UV-spektrometrije.
Test je ponovljen u prisustvu raznih ciklodekstrina pri raznim koncentracijama u donorskoj ćeliji odjela.
Vrijeme potrebno za difuziju 50% SIN 1 (150%) u prisustvu CDPSI pri različitoj koncentraciji je dato u Tabeli niže.
Difuzioni poluživot SIN 1 u prisustvu
CDPSI T5Q%(sati)
SIN sam 0,9
SIN + CDPSI 25 mg/ml 3,5
50 mg/ml 5,0
Inkluzioni kompleksi dobiveni prema izumu se mogu koristiti za dobivanje farmaceutskih preparata, odgovarajućih kombinacija za stabilne injekcije, oralno ili lokalno korištenje.
Doze inkluzionih kompleksa ovog izuma mogu varirati sa starošću, tjelesnom masom i stanjem subjekta, načina davanja, broja davanja i slično, ali su u oblasti od 6 do 50 mg tjelesne mase na dan, poželjno 10-20 mg tjelesne mase na dan.
Efekat usporavanja prevladava naročito u slučaju primjene farmaceutskog preparata u obliku jedne tablete, mikrokapsule i masti naročito podesne za kožno korištenje, dnevno, respektivno. Farmaceutski preparati izuma se dobivaju na uobičajen način. Dodaci i nosači su oni koji se obično koriste u oblasti farmaceutskih preparata.
Detalji izuma su ilustrirani niže u primjerima bez ograničenja izuma na primjere.
PRIMJERI
1. Dobivanje SIN 1-CDPSI kompleksa liofilizacijom
15g (6,6mmola) CDPSI polimera se otopi u 200ml destilirane vode, zatim se doda u otopinu 1,1g (5,3 mmola) SIN 1-HCl. Materije se skoro odmah otope i dobiva se čisto bistro otapalo koje se trenutno zamrzne i dehidratizira liofilizacijom, vodeći računa, da u toku postupka supstanca treba da bude izložena minimalnom osvjetljavanju. Podesno je obaviti reakcioni sud sa tamnim papirom tokom otapanja. Dobiveni proizvod je veoma lak, rastresit prah, sadržaj aktivnog sastava određen pomoću spektrofotometrijskog postupka je 6,5 ±0,5%, što odgovara molarnom odnosu od oko 1:1.
Test koji potvrđuje činjenicu formiranja kompleksa:
Testovi termogravimetrijski (TG), diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i termičke evolucione analize (TEA) pokazuju karakteristične razlike između SIN 1 fizičke smjese SIN 1-CDPSI i SIN 1-CDPSI kompleksa. Iz SIN 1 aktivnog sastava na temperaturi od 60-110°C uklanja se oko 8% anorganske supstance, moguće da je to voda. Razlaganje supstance sa topljenjem počinje na temperaturi od 170-180°C sa eksplozivnom brzinom i u veoma uzanom temperaturskom intervalu 70% uvedenog agensa odlazi iz sistema. Između 220 i 230°C, razlaganje je sporije, na 350°C 87% gubitka mase se može zabilježiti. Za identifikaciju ne-kompleksiranog aktivnog sastava, DSC pik između 190-200°C i na 190°C TEA pik koji izazivaju čak i u atmosferi argona egzotermnu promjenu entalpije se mogu koristiti.
Termičke krivulje SIN 1-CDPSI fizičke smjese dobivene odmah prije mjerenja mogu se smatrati rezultatom polaznih materija.
Krivulje kompleksa koje pokazuju značajno: neslaganje sa onim datim naprijed, sa naznačenim pikovima razlaganja SIN 1, što znači da SIN 1 stvarno gradi inkluzioni kompleks sa CDPSI.
X-ray difraktogram praha:
Prema x-ray difrakcionim testovima SIN 1-CDPSI ima amorfnu strukturu. Karakteristični refleksioni pikovi za SIN 1 nestaju. Amorfna struktura CDPSI je poznata. Stupanj kristaličnosti SIN 1 tretiranog slično ali bez CDPSI je smanjen, ali prelazak u totalno amorfnu strukturu nije moguć samo liofilizacijom. 2 refleksiona pika koja naglašavaju slabo kristalni oblik, karakteristična za slobodan (ne kompleksiran) SIN 1 ne mogu se naći u dijagramu kompleksa.
2. Dobivanje SIN 1-CDPSI kompleksa liofilizacijom
15g CDPSI polimera (6,6 mmola) (Beta-CD sadržaj 53%, COO sadržaja 4,2%) se otopi u 200ml destilirane vode. U dobivenu otopinu otopi se 0,7g (3,3 mmola) SIN 1, zatim se otopina tretira kao u primjeru 1. Sadržaj dobivenog aktivnog proizvoda je 4,5 ±0,2% što odgovara približno 1:2 molarnom odnosu.
3. Dobivanje SIN 1-CDPSI kompleksa sa visokim i kontroliranim sadržajem SIN 1A
Prateći postupak prema primjeru 2, dobiveni čvrsti proizvod se podvrgava drugom sušenju radi uklanjanja vode vezane za kompleks. Proizvod se suši na 60°C pod vakuumom 3 sata (do konstantne mase). Gubitak pri sušenju: 4,5 ±0,2%.
Sadržaj SIN 1A je uvećan za oko 5 puta tokom grijanja, porastao je od 1,08 do 5,1% dok je odnos SIN 1A/SIN 1C također poželjno promijenjen (izmijenjen je od 10 na 17). Skladištenjem suhih kompleksa na sobnoj temperaturi, zaštićenih od svjetlosti tokom više od 3 mjeseca sadržaj SIN 1A i odnos SIN 1A/SIN 1C nije praktično izmijenjen.
U kontroli (nije toplotno tretiran) uzorak je tokom skladištenja uvećao SIN 1A sadržaj također od 1,08 do 1,9% uz istovremeno smanjenje odnosa SIN 1A/SIN 1C (izmijenjen je od 10 na 3).
Dobivanje SIN 1-CDPSI kompleksa sa visokim sadržajem SIN 1A i kontroliranim sastavom je moguće kratkotrajnim toplinskim tretiranjem liofiliziranog SIN 1-CDPSO kompleksa.
4. Dobivanje SIN 1 Dimeb kompleksa
14g Dimeb (10,8 mmola) (sadržaj vlage 2%) se otopi u 100 ml destilirane vode. Uz mješanje u otopinu se doda 1,03g (5 mmola) SIN 1. Dobivena bistra otopina se tretira kao u primjeru 1 zaštićena od svjetlosti. Proizvod je rastresit bijeli prah, sadržaj aktivnog sastava je 6,5 ±0,2%. Molarni odnos odgovara oko 1:2=SIN 1:Dimeb.
5. Dobivanje masti za perkožno korištenje sa sadržajem SIN 1 od 10 mg i sadržajem masti od 1⁄2 g
Od SIN 1-Dimeb kompleksa dobivenog prema primjeru 3 (sadržaj aktivnog sastava 6,5%) 151mg se otopi u 20ml destilirane vode. U otopinu zaštićenu od svjetlosti uz jako mješanje doda se 50mg KLUCHEL-HF (hidroksipropil-celuloza). Tako se dobiva viskozna otopina teško mješana i stavi se da stoji na sobnoj temperaturi 1 dan. Tako se dobiva providan gel, čijih 2q sadrži lOmg SIN 1.
6. SIN 1 tableta sa 2 mg aktivnog sastava sadržaj za jednu tabletu
80 mg SIN 1-CDPSI kompleksa, sadržaj aktivnog sastava 2,5%
40 mg kukuruznog škroba
128 mg mliječnog šećera
2 mg magnezij stearata
ukupna masa tablete: 250 mg
Tableta se dobiva na poznati način, direktnim prešanjem.
Claims (14)
1. Inkluzioni kompleks 3-morfolino-sidnonimina ili njegova sol, tautomerni izomer nagrađen sa derivatom ciklodekstrina.
2. Inkluzioni kompleks 3-morfolino-sidnonimina ili njegova sol, tautomerni izomer nagrađen sa ionskim vodeno otopljenim ciklodekstrinskim polimerom (CDPSI) (molekularne mase manje od 10 000).
3. Inkluzioni kompleks 3-morfolino-sidnonimina ili njegova sol, tautomerni izomer nagrađen sa hidroksipropil-beta-ciklodekstrinom.
4. Inkluzioni kompleks 3-morfolino-sidnonimina ili njegova sol, tautomerni izomer nagrađen sa heptakis-2,6-dimetil-beta-ciklodekstrinom.
5. Inkluzioni kompleks 3-morfolino-sidnonimina ili njegova sol, tautomerni izomer nagrađen sa heptakis-2,3,6-tri-O-metil-beta-ciklo-dekstrin.
6. Inkluzioni kompleks 3-morfolino-sidnonimina ili njegova sol, tautomerni izomer nagrađen sa beta ili gama-ciklodekstrinom.
7. Postupak za dobivanje inkluzionog kompleksa 3-morfolino-sidnonimina nagrađenog sa derivatom ciklodekstrina, naznačen time, što obuhvaća
a) reagiranje 3-morfolino-sidnonimina ili njegove soli u vodenoj sredini sa derivatom ciklodekstrina i kompleks se izdvaja iz otopine dehidratacijom, ili
b) visoko energetsko mljevenje 3-morfolino-sidnonimina ili njegove soli sa derivatom ciklodekstrina.
8. Postupak prema zahtjevu 7, naznačen time, što derivat ciklodekstrin ioski, vodeno otopljeni ciklodekstrinski polimer (molekularne mase manje od 10000) je hidroksipropil-ciklodekstrin takav kao heptakis-2,6-O-dimetil-beta-ciklodekstrin, heptakis-2,3,6-tri-O-metil-beta-ciklodekstrin ili beta-ciklodekstrin.
9. Postupak prema zahtjevima 7 i 8, naznačen time, što inkluzioni kompleks 3-morfolino-sidnonimina ili njegova sol, tautomerni izomer nagrađen sa ciklodekstrinom se izolira liofilizacijom, sušenjem, raspršivanjem, vakum koncentriranjem na niskoj temperaturi i sušenjem u vakuumu.
10. Farmaceutski preparat, koji sadrži kao aktivni sastav inkluzion kompleks 3-morfolino-sidnonimina ili njegova sol, tautomerni izomer nagrađen sa ciklodekstrinom i uobičajene farmaceutske nosače i druge pomoćne supstance.
11. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 10, naznačen time, što se formulira u oralni oblik.
12. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 10, naznačen time, što sadrži kao derivat ciklodekstrina, ionski vodeno otopljen polimer (molekularne mase manje od 10 000) takav kao hidroksi-propil-beta-ciklodekstrin, heptakis-2,6-O-dimetil-beta-ciklodekstrin,heptakis-2,3,6-tri-O-metil-beta-ciklodekstrin, beta-ciklodekstrin ili gama-ciklodekstrin.
13. Postupak za dobivanje farmaceutskog preparata, naznačen time, što inkluzioni kompleks 3-morfolino-sidnonimina ili njegova sol, tautomerni izomer nagrađen sa ciklodekstrinskim derivatom se mješa sa uobičajenim farmaceutskim nosačima i drugim pomoćnim supstancama.
14. Postupak za tretiranje anginskih i ishemskih oboljenja ljudi koji obuhvaća davanje čovjeku efikasne količine inkluzionog kompleksa 3-morfolino-sidnonimina ili njegove soli nagrađenog sa derivatom ciklodekstrina.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU901869A HU212730B (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them |
| HU904013A HUT59399A (en) | 1989-11-30 | 1990-06-27 | Process for producing substituted 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| YU90991A YU48694B (sh) | 1990-03-28 | 1991-03-28 | Inkluzioni kompleks 3-morfolino-sidnonimina, njegove soli ili tautomernog izomera i postupak za dobijanje istih |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP920560A2 true HRP920560A2 (hr) | 1994-04-30 |
| HRP920560B1 HRP920560B1 (en) | 1999-12-31 |
Family
ID=10956597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP-909/91A HRP920560B1 (en) | 1990-03-28 | 1992-09-28 | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5298496A (hr) |
| EP (1) | EP0478732B1 (hr) |
| JP (1) | JP2549961B2 (hr) |
| KR (1) | KR950004706B1 (hr) |
| CN (1) | CN1051081C (hr) |
| AT (1) | ATE170849T1 (hr) |
| AU (1) | AU635835B2 (hr) |
| BG (1) | BG61812B1 (hr) |
| BR (1) | BR9105137A (hr) |
| CA (1) | CA2054213C (hr) |
| CZ (1) | CZ285695B6 (hr) |
| DE (1) | DE69130146T2 (hr) |
| DK (1) | DK0478732T3 (hr) |
| ES (1) | ES2121780T3 (hr) |
| FI (1) | FI104882B (hr) |
| GE (1) | GEP19991743B (hr) |
| HK (1) | HK1011688A1 (hr) |
| HR (1) | HRP920560B1 (hr) |
| HU (2) | HU211648A9 (hr) |
| LT (1) | LT3257B (hr) |
| LV (1) | LV10087B (hr) |
| MC (1) | MC2186A1 (hr) |
| MD (1) | MD776C2 (hr) |
| MW (1) | MW6891A1 (hr) |
| NO (1) | NO303634B1 (hr) |
| OA (1) | OA09522A (hr) |
| PL (1) | PL165866B1 (hr) |
| RO (1) | RO109336B1 (hr) |
| RU (1) | RU2107695C1 (hr) |
| SI (1) | SI9110909B (hr) |
| TJ (1) | TJ189R3 (hr) |
| UA (1) | UA27242C2 (hr) |
| WO (1) | WO1991014681A1 (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4117249C2 (de) * | 1991-05-27 | 1998-05-14 | Christian Dr Stief | Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
| HU213200B (en) | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
| HU218280B (en) * | 1994-04-26 | 2000-07-28 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes | |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| US20020025946A1 (en) * | 2000-05-11 | 2002-02-28 | Buchanan Charles M. | Acylated cyclodextrin: guest molecule inclusion complexes |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3312690A (en) * | 1964-06-08 | 1967-04-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sydnonimine derivatives |
| EP0197571A2 (en) * | 1985-03-15 | 1986-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel derivatives of gamma-cyclodextrin |
| EP0206219A1 (de) * | 1985-06-21 | 1986-12-30 | CASSELLA Aktiengesellschaft | Photostabilisierung von Sydnoniminen |
| EP0295476A2 (en) * | 1987-06-17 | 1988-12-21 | Edmond Pharma S.R.L. | Inclusion complexes of dipyridamole with cyclodextrins |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3221425A1 (de) * | 1982-06-07 | 1983-12-08 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Hydrolyseempfindlichen wirkstoff enthaltende, lagerstabile tablette |
| DE3346638A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Photostabilisierung von molsidomin |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
| AU7574391A (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-30 | Gerhard Blatt | Installation for conditioning concrete blocks |
-
1990
- 1990-03-28 HU HU90P/P00224P patent/HU211648A9/hu unknown
- 1990-03-28 HU HU901869A patent/HU212730B/hu unknown
-
1991
- 1991-03-28 ES ES91907217T patent/ES2121780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 DE DE69130146T patent/DE69130146T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 KR KR1019910701671A patent/KR950004706B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 UA UA93060611A patent/UA27242C2/uk unknown
- 1991-03-28 RU SU5010582A patent/RU2107695C1/ru active
- 1991-03-28 WO PCT/HU1991/000013 patent/WO1991014681A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-28 CA CA002054213A patent/CA2054213C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 MC MC@@@@D patent/MC2186A1/xx unknown
- 1991-03-28 CN CN91102699A patent/CN1051081C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 US US07/793,389 patent/US5298496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 CZ CS91852A patent/CZ285695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 AT AT91907217T patent/ATE170849T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 PL PL91293020A patent/PL165866B1/pl unknown
- 1991-03-28 BR BR919105137A patent/BR9105137A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-28 MD MD94-0334A patent/MD776C2/ro active IP Right Grant
- 1991-03-28 EP EP91907217A patent/EP0478732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 SI SI9110909A patent/SI9110909B/sl unknown
- 1991-03-28 AU AU75493/91A patent/AU635835B2/en not_active Expired
- 1991-03-28 JP JP3506356A patent/JP2549961B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 DK DK91907217T patent/DK0478732T3/da active
- 1991-03-28 RO RO148828A patent/RO109336B1/ro unknown
- 1991-11-08 OA OA60095A patent/OA09522A/en unknown
- 1991-11-13 MW MW6891A patent/MW6891A1/xx unknown
- 1991-11-26 FI FI915570A patent/FI104882B/fi active
- 1991-11-27 BG BG95530A patent/BG61812B1/bg unknown
- 1991-11-27 NO NO914650A patent/NO303634B1/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-28 HR HRP-909/91A patent/HRP920560B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-588A patent/LV10087B/lv unknown
-
1993
- 1993-03-05 LT LTIP387A patent/LT3257B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 GE GEAP1993880A patent/GEP19991743B/en unknown
-
1994
- 1994-11-28 TJ TJ94000008A patent/TJ189R3/xx unknown
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112917A patent/HK1011688A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3312690A (en) * | 1964-06-08 | 1967-04-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sydnonimine derivatives |
| EP0197571A2 (en) * | 1985-03-15 | 1986-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel derivatives of gamma-cyclodextrin |
| EP0206219A1 (de) * | 1985-06-21 | 1986-12-30 | CASSELLA Aktiengesellschaft | Photostabilisierung von Sydnoniminen |
| EP0295476A2 (en) * | 1987-06-17 | 1988-12-21 | Edmond Pharma S.R.L. | Inclusion complexes of dipyridamole with cyclodextrins |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Chemical Abstracts, Svezak 106, br. 13, izdanje 1987, ožujak 30 (Columbus, Ohio, USA). * |
| Chemical Abstracts, Svezak 108, br. 4, izdanje 1988, siječanj 25 (Columbus, Ohio, USA). * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ204929A (en) | Pharmaceutical compositions containing alpha(3-chloro-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl)propionic acid and a cyclodextrin | |
| Kröncke et al. | Cytotoxicity of activated rat macrophages against syngeneic islet cells is arginine-dependent, correlates with citrulline and nitrite concentrations and is identical to lysis by the nitric oxide donor nitroprusside | |
| HRP920560A2 (hr) | Inkluzijski kompleksi 3-morfolino-sidnonimina ili njihove soli ili njihovi tautomerni izomeri, postupak za njihovo dobivanje i farmaceutski preparati koji sadrže iste | |
| AU694219B2 (en) | N-morpholino-N-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion complexes | |
| HRP920561A2 (hr) | Inkluzioni kompleksi n-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ili soli pripravljene s derivatima ciklodekstrina, njihovo dobivanje i farmaceutski preparati koji sadrže iste | |
| EP3233923A1 (fr) | Utilisation de pll pour améliorer la stabilité de molécules en solution | |
| IL97715A (en) | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CN117720497A (zh) | 含香豆素骨架的酶促光控一氧化氮供体及制备方法和应用 | |
| Vrablova | Alak Laz (57390) Fahima Yasen (58145) Ioanna Kaklamanou (56976) Naverawaheed Arshad (57389) | |
| JPS5867670A (ja) | ジソピラミド包接化合物 | |
| Varshney et al. | Design and Evaluation of Nanosized Tiagabine Bio-Flexy Films Using Zingiber officinale Biopolymer for Soft Palatal Drug Delivery | |
| WO2009133642A1 (ja) | 抗腫瘍作用の評価方法、およびこれを用いた抗腫瘍物質のスクリーニング方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| PPPP | Transfer of rights |
Owner name: THERABEL INDUSTRIES S.A., FR |
|
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20000328 Year of fee payment: 10 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20010329 |