BG61812B1 - Комплекси на 3-морфолино-сиднонимин с включения - Google Patents
Комплекси на 3-морфолино-сиднонимин с включения Download PDFInfo
- Publication number
- BG61812B1 BG61812B1 BG95530A BG9553091A BG61812B1 BG 61812 B1 BG61812 B1 BG 61812B1 BG 95530 A BG95530 A BG 95530A BG 9553091 A BG9553091 A BG 9553091A BG 61812 B1 BG61812 B1 BG 61812B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- sin
- morpholino
- complex
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до 3-морфолино-сиднонимин (SIN-1) или на негови соли или на неговата с отворен пръстен А тавтомерна форма (SIN-IA: N-нитрозо-М-морфолино-амино-ацетонитрил) с включения от циклодекстринови производни, до метод за получаването им и до фармацевтични състави, които ги съдържат като активно вещество.
Предшестващо състояние на техниката
Формата с отворен пръстен А играе важна роля, тъй като при нея се освобождава главно азотнокиселият радикал (N0).
Молсидомин (N-етоксикарбонил-З-морфолино-сиднонимин, SIN-10) е добре известно средство срещу ангина пекторис. В терапията то широко се прилага за лечение и предпазване от аигина пекторис при сърдечна недостатъчност, в състояние на сърдечен инфаркт. Лечебният ефект на Молсидомин се дължи главно на неговия първи активен метаболит 3-морфолино-сиднонимин. Този процес се извършва главно в черния дроб чрез ензимна хидролиза и последващо ензимно карбоксилиране. Така SIN-1 има по-добър терапевтичен ефект в сравнение с Молсидомин, тъй като активността му се проявява по-бързо и е по-определена.
Негов недостатък е обаче, че може да се прилага само под формата на интравенозни инжекции.
Производните на сиднонимина са изключително чувствителни към светлина. При облъчване с изкуствена или естествена светлина дори за кратко време те бързо се разлагат. При фотолизата те се превръщат във фармакологично неактивни, но безвредни продукти на разлагане като например морфолин, амоняк, етилов алкохол, въглероден двуокис. Целта на някои патенти е да фотостабилизират производните на сиднонимина чрез прибавяне на различни добавки /1,2/.
Чувствителността към светлина може лесно да се избегне като са в сухо състояние или в разтвор при подходящо лагеруване (в добре запушено тъмно стъкло, обвито в черна хартия).
Най-общо може да се каже, че производните на сиднонимина са чувствителни към крайни стойности на pH и лесно се разграждат. Крайният продукт при химическото и метаболитно разграждане на Молсидомин е SIN IC (цианометилен-амино-морфолин), който представлява неактивен метаболит. При използването на SIN I като лекарство всички проблеми по отношение на неговата химическа стабилност излизат на преден план. Субстанцията бързо се разлага в неутрална-водна среда, чувствителна е към различните pH стойности и е стабилна само в силно кисели условия (pH 1-2). При pH над 2 бързо се разлага в неактивния метаболит SIN IC, което е свързано със загуба на лечебен ефект.
Превръщането на SIN I SIN IC става в резултат на алкално каталитично хидролитично разлагане. Процесът зависи много от pH например, за да се постигне 10% разлагане (SIN IC) са необходими 53 s при pH стойност 8, 15 h при pH 6, 67 дни при pH 4 и 13 години при pH 1-2 /3/.
SIN също се разлага в разреден воден разтвор, държан при дифузна светлина в продължение на 1 до 3 дни. Разлагането може директно да се проследи чрез UV спектър. Стойността на абсорбционния максимум постепенно се премества от 291 ± 1 шп към 278 ± 1, докато стойността на абсорбцията непрекъснато се увеличава, което е напълно в съгласие с данните от литературата: λ макс. стойност за SIN I е 291 ± 1 nm, специфичният абсорбционен коефициент А|% = 520, докато за SIN 1С λ макс. е 278 i 2 nm, а неговият моларен абсорбционен коефициент Σ = 17000 А|% = 1220.
SIN I, приложен през устата, не е ефективен, при pH 1-2 SIN I е вероятно в силно йонизирано състояние, което е благоприятно за неговата химическа стабилност, но, от друга страна, тези условия са неблагоприятни за резорбирането му по храносмилателен път. При предвижването си от стомаха към по-алкалната среда на червата, въз основа на по-горе споменатите факти SIN I бързо се превръща в неактивния SIN IC метаболит. Ниски дози от SIN I още повече благоприятстват за това превръщане, тъй като хидролитичното разлагане при ниски концентрации (микрон в ml) го стимулират.
SIN I се среща на пазара под форма на хидрохлоридната му сол, за интравенозно приложение под формата на лиофилизиран прах в ампула, съдържаща 2 mg активно вещество и 40 mg сорбит. Съдържанието на ампулата трябва преди употреба да се разтвори в 1 ml дестилирана вода.
Техническа същност
Задачата на изобретението е да се получи ново средство, чрез което превръщането на SIN I в SIN IC да се възпрепятства дори в неутрална водна среда, както и при физиологичното pH.
Известно е, че образуването на комплекси с циклодекстрини е подходящ начин за стабилизиране на различни вещества по отношение на топлина, светлина и алкална или киселинна хидролиза /4/.
В процеса на нашите изследвания ние установихме, че циклодекстрините ефективно стабилизират разредените водни разтвори, получени от SIN I инжекционни състави.
Взаимодействието между SIN I и циклодекстрините е доказано чрез следната опитна постановка.
От инжекционен SIN състав се получават водни разтвори със съдържание около 10 yg/ml и в тези разтвори се разтваря от 20 до 40 mg циклодекстрин или негово производно при разбъркване. Разтворите се оставят при стайна температура (20-22°С) на дифузна светлина и през определен период от време (дневно) се регистрират UV спектри на разтворите в интервала между 220 и 350 nm. Като контроли се използват само воден разтвор или съответно разтвор в 0,05 N солна киселина. Проверена е pH стойността на циклодекстриновите разтвори и е установено, че циклодекстрин и неговите производни, които са използвани, не променят в значителна степен pH стойността на водата. pH стойностите на разтворите, в които циклодекстрините са с най-висока концентрация, се различават само с ± 0,2 единици от pH стойността на дестилираната вода. Ние откриваме, че преместването на UV спектър очевидно добре се възпрепятства от CDPSI, йонно разтворим β-циклодекстринов полимер (средно молекулна маса 3500, съдържание на β-циклодекстрин 54%, съдържание на СОО' - 4,2%) (Унгарски патент № 191 101). Преместване на спектъра не е наблюда вано дори след две седмици престояване, докато водният разтвор, съхраняван по същия начин, е цялостно превърнат в SIN IC в продължение на 2-3 дни.
Възпрепятстващ разлагането ефект е установен и при DIMEB (2,6-ди-О-метил^-циклодекстрин). В присъствието на 20 mg/ml D1MEB спектърът на разтвора показва само преместване от 1 nm след 6 дни престояване. Съгласно изобретението също е изпитан стабилизиращият ефект на TRIMEB (2,3,6-триО-метил^-циклодекстрин), на γ-циклодекстрин, β-циклодекстрин и на хидроксипропилβ-циклодекстрин. От UV спектри може да се направи следният извод.
CDPSI » DIMEB > TRIMEB > β-циклодекстрин > хидроксипропил- β-циклодекстрин.
От ефекта, проявен върху хидролитното разлагане на SIN I от различните циклодекстрини, и най-вече от CDPSI, може да се заключи за образуването на комплекс.
При описаната по-горе серия от опити, циклодекстрините и техните производни бяха приложени в много голям излишък (10 pg/ml от SIN I за около 20 mg/ml циклодекстрин).
Опитната серия е повторена, като количеството на CDPSI е само в 10 до 20 кратен излишък, което отговаря на съотношението SIN I към CDPSI тегловно на комплекс, съдържащ 10% и 5%, съответно, от активното вещество. Ниската терапевтична доза на SIN I позволява дори прилагането на комплекс, съдържащ по-малко от 5% от активното вещество, което отговаря на моларно съотношение от около 1:2 SIN I : CDPSI. При тези концентрации спектрофотометричните определения не дават типична картина и поради това степента на разлагане е проконтролирана чрез тънкослойна хроматография по следния начин.
μΐ от разтворите се поставя на капки на кизелгел плочка 60 F (10 х 10 cm, Мерк). Подвижна фаза: циклохексан:етилацетат в съотношение 1:1. Епруветката се оставя 30 min, за да се хомогенизира пробата. На плочката се поставя също така и капка от контролен разтвор на SIN 1С. На мястото на капките плочката се засушава на студен въздушен поток, защитена от светлина. Оставя се да се предвижи на височина 15 cm. През време на предвижването епруветката се държи на тъмно място. След изпаряването на разтворителя плочката се оценява визуално на УВ светлина при 254 nm.
SIN I се представя при 0,05 Rf, a SIN IC при
0,36 Rf. Установи се, че при всички случаи, когато в разтворите има CDPSI, интензитетът на петното от SIN IC е значително по-малък, отколкото само във водните разтвори. 5
Тъй като превръщането на SIN I в неактивния метаболит е в значителна зависимост от pH, проведени са измервания във фосфатни буфери при pH 6,4, 7,0 и 7,6, в съответствие с фармакопеята. Във всеки от случаите е сравняван буферен разтвор с такъв, съдържащ 20 mg/ ml CDPSI, като са измервани УВ спектрофотометрично, след подходящо водно-алкохолно разреждане, като се наблюдава продуктът от разлагането на SIN I чрез тънкослойна хроматография.
Резултатите от спектрофотометричните измервания са посочени на таблица 1.
Таблица 1.
Промяна на стойността на λ max. като функция от време (1 mg/ml SIN 1 + 20 mg/ml CDPSI) _______λ max_________
Време pH 6,4 pH 7,0 pH 7,6 (дни) Буфер + CDPSI Буфер + CDPSI Буфер + CDPSI
0 | 291,5 | 291,9 | 290,6 | 291,0 | 291,2 | 290,9 |
1 | 289,0 | 290,5 | 280,4 | 285,5 | 276,4 | 278,8 |
4 | 284,9 | 288,5 | - | - | - | - |
6 | 279,8 | 283,9 | 277,3 | 278,8 | 277,6 | 277,9 |
Намаляването на максимум УВ дължина на вълната е около 13 nm (от 291 nm на 278 nm) показва, че е настъпило цялостно разлагане на SIN I в SIN IC.
При буферния разтвор с pH 6.4 в присъствието на CDPSI дори след 6 дни разликите в стойностите на Хтах е 7 nm, за разлика от контролата, където тази разлика е 12 nm. Възпроизводимостта на УВ максимуми при дадените условия е от порядъка на ± 0,5 шп, така че разликата може да се приеме като значителна. След един ден съхраняване разликите в стойностите на λ са все още измерими, за разлика от това при pH 7,6 стабилизиращият ефект на CDPSI надали съществува.
В изпитваните разтвори моларното съотношение на SIN I : CDPSI е около 1:2. Това е необходимият минимум за образуването на комплекси в разтвора. Стабилизиращият ефект в разтвори с 10-кратен излишък (10 mg/ml), отговарящ на комплекс с молно съотношение 1:1 - от CDPSI, показва незначително по-добър ефект. Степента на разлагане може също да се проследи чрез тънкослойна хроматография. Петното от SIN IC интензивно присъства при 0,36 Rf стойност в pH буфер 6,4 след една седмица на съхранение, докато при pH 7 и 7,6 буферни разтвори след един ден съхранение осезаема разлика се показва в интензитета на петното от SIN I при 0,04 Rf. При pH буфер 7 непромененият SIN I се появява все още осезаемо, докато при pH 7,6 той не може да се улови.
Може да се промени равновесието на дисоцииране на комплекса в разтвор, като се използва циклодекстрин в излишък. При използването на изключително голям излишък от CDPSI (1000, 2000 кратен респективно) инжекционният състав показа само промяна в спектъра от λ ± 1 nm в дестилирана вода след 1 седмица, докато контролният разтвор е практически разложен.
Количественото измерване на разлагането е извършено и чрез високоефективна течна хроматография.
Условията на високоефективната течна хроматография (HPIC) при определяне на SIN I и SIN IC са следните.
Апаратура: Бехман 114 М Солвент Деливери Модул,
165 вариабилен детектор, Хюлет Ракард 3396 А интегратор.
Колона: Ултрасферична IODS аналитична колона 4,6 х 150 nm, 5 μ
Елюент: 0,05 М натриев ацетат: 700 ml | |
Ацетонитрил | 300 ml |
Тетрахидрофуран | 2 ml |
Скорост на протичане | 1,0 ml/min |
Налягане | 120 bar |
Измервани дължини на вълната 278, 290 nm
Обем на пробата 20 ц1
Чувствителност 0,1 ALJ
Скорост на предвижване на записващото устройство 0,5 cm/min
Време на задържане tR SIN I - 2,9 min tR SIN IC - 4,2 min
Резултатите са следните.
1. Приготвят се разтвори от 0,5 mg/ml SIN I във фосфатен буфер с pH 6,3 и защитени от светлина се съхраняват при стайна температура. Комплексите се получават с 50 mg/ml (100-кратно количество) от CDPS1. След съхранение в продължение на 5 седмици се прави проверка чрез високоефективна течна хроматография и се оценяват получените хроматограми.
Оценка:
Активно Контрола* CDPSI-комплекс вещество:
SIN I 0,016 0,17
SIN IC 0,23 0,16 ♦Забележка: Данните от контролните измервания се отнасят за дестилирана вода, а не за буферен разтвор.
CDPSI, приложен в 100-кратен тегловен излишък (в моларно отношение около 10:1), възпрепятства в значителна степен разграждането на SIN I. Полученият резултат съвпада с данните от тънкослойната хроматография.
2. Опитът се провежда в pH 7 фосфатен буферен разтвор, като се подбират подобни концентрации (0,5 mg/ml SIN I, 50 mg/ml CDPSI).
След съхранение в продължение на 4 дни, получените хроматограми се оценяват, както следва:
Оценка:
Активно Контрола CDPSI-комплекс вещество
SIN I 0,041 0,23
SIN IC 0,125 0,064
Стойността на pH на разтвора след съхранението:
Контрола 6,57 CDPSI 6,2
Може да се смята за доказано, че при използваната концентрация CDPSI възпрепятства дори при pH 7 превръщането на SIN I в SIN IC, който представлява неактивен метаболит.
Изпитвана е стабилността на SIN I за инжекции в разреден воден разтвор.
От ампула, съдържаща лиофилизиран SIN I прах, се приготвя воден разтвор с концентрация 50 g/ml, след което към него се прибавя 20 mg/ml CDPSI. Разтворът се съхранява при стайна температура и от време на време се определя SIN IC, продуктът на разграждането. Оценяват се хроматограмите, получени след 1-ия, 4-ия и 11-ия ден на съхранение:
Оценка:
Съдържание на SIN IC pg/ml
Време (дни) | Контрола | CDPSI-комплекс |
Изходно | 0,1 | 0,1 |
1 ден | 0,8 | 0,6 |
4 ден | 3,9 | 0,94 |
11 ден | 5,6 | 1,8 |
Изобретението се отнася до комплекси на 3-морфолино-сиднонимин с включения и до метод за получаване на SIN-1-циклодекстриново производно, което е стабилно във водна система, дори във физиологично pH, като използваното циклодекстриново производно възпрепятства превръщането на съединението в неактивния му метаболит SIN IC.
Установено е, че с циклодекстрини, комплексно свързания SIN I съдържа значително количество от междинния продукт SIN ΙΑ.
Проучен е процесът на превръщане SIN I -> SIN ΙΑ —> SIN IC в присъствие на циклодекстрини в 0,02 М ацетатен буфер при pH 5,5. Изненадващо е установено, че най-изявен е ефектът на β-циклодекстрин, повече от 7-кратно количество SIN ΙΑ е намерено в присъствие на β-циклодекстрин, в сравнение с контролата. (Количеството на SIN ΙΑ е проследено чрез високоефективна течна хроматография).
При изпитване на биологическия ефект на съставите съгласно изобретението in vivo, е установено, че SIN I, приложен през устата в доза 1 mg/kg не проявява активност (кардиозащитната активност при плъх е 11%). Кардиозащитната активност на SIN I - CDPSI, приложен през устата със същото количество активно вещество, е 42,2%.
Добрата биологическа активност на комплекса SIN I - CDPSI в кардиозащитния тест след орално приложение, може да се дължи на присъствието на SIN ΙΑ в твърдия комплекс. А формата, която играе ключова роля в биологическия ефект, не може да се образува при pH на стомашната среда. Тя може да се образува in vitro от SIN I съединението в алкална среда. От друга страна, при разтварянето на CDPSI комплекса в дестилирана вода във водния разтвор може да се докаже значително количество SIN ΙΑ.
Изглежда, че циклодекстрините благоприятстват превръщането на SIN I - SIN ΙΑ, като същевременно свързват комплексно нестабилния и светлочувствителен SIN ΙΑ, като го стабилизират, в резултат на което се извършва по-бавно превръщането на SIN ΙΑ—>SIN 1С. Така, по-бавното начало и по-голямата продължителност на действие се дължат на забавеното освобождаване на азотен окис от комплексно свързания SIN I.
На следващата таблица са дадени съдържанието на SIN ΙΑ в SIN I-комплексите с различни циклодекстрини, получени съгласно пример 2, определено непосредствено след получаването им чрез високоефективна течна хроматография. Като сравнително съединение се използва SIN I, смесен механично в същото съотношение и по същия начин с лактоза.
Таблица
Комплекс Съдържание на SIN
1А, в % (дадено като SIN IC еквивалент)
SIN I - CDPSI | 1,27 |
SIN I-β-цикло- | |
декстрин | 0,08 |
SIN I - DIMEB | 0,06 |
SIN I - HP β цикло- | |
декстрин | 0,115 |
SIN I - лактоза за | |
сравнение | - |
Резултати и изводи
Изследван е релаксиращият ефект на SIN I-циклодекстриновите комплекси и на обикновения SIN I в концентрация 1 или 2 μιηοΐ. И четирите комплекса релаксираха контракцията на калий деполяризираните ленти с максимален ефект от 43% до 53%. SIN 1 (1 μπιοί) е малко по-ефективен с релаксация от 58%.
Максимална релаксация се получава със SIN I комплексите 23 min до 32 min след приложението, при което Т/max. за SIN I е на 18-та min. Тази разлика е статистически значима. Продължителността на въздействието, из мерено чрез Т/2, е по-продължително при циклодекстриновите комплекси (62 min до 88 min), отколкото със SIN I (47 min). Тази разлика е също статистически значима. Така SIN 1-циклодекстриновите комплекси показват едно попостепенно начало на действие и по-продължителна активност от нормалния SIN I.
Тъй като се счита, че релаксиращият ефект на SIN I се дължи на освобождаването на азотен окис при окислителен оксидационен разграждащ процес, може да се направи заключението, че при свързването на SIN I в комплекс с циклодекстрин се забавят процесите на разграждане. Поради това, вероятно е по-постепенното начало и по-продължителната активност да се дължат на забавено освобождаване на азотен окис от SIN 1-циклодекстриновия комплекс.
Изобретението се отнася и до комплекси на 3-морфолино-сиднонимин или на негова сол или на тавтомерните му изомери с отворен пръстен “А” форма с включения от циклодекстринови производни.
Като циклодекстринови производни комплексите с включения в съответствие с изобретението съдържат с предимство йонен, водноразтворим циклодекстринов полимер (CDPSI) (молекулно тегло под 10 000), хептакис-2,6диметил-Р-циклодекстрин (Dimeb), хептакис2,3,6-три-0-метил-Р*циклодекстрин (Trimeb) и β- или γ-циклодекстрин.
Комплексите с включения съгласно изобретението се получават чрез взаимодействие на 3-морфолино-сиднонимин или негови соли в среда на разтворител с циклодекстриново производно и при желание комплексът може да се получи от разтвора чрез обезводняване. Получаването може да стане и при много енергично смилане на 3-морфолино-сиднонимина или негови соли и циклодекстриновото производно.
Изолирането на комплекса от разтвора може с предимство да се извърши чрез лиофилизиране, въздухоструйно сушене, чрез изпаряване под вакуум при ниска температура и чрез изсушаване под вакуум.
SIN 1 се разтваря в 1-40 mol CDPSI или Dimeb в 1 - 500 ml дестилирана вода, пресметната за 1 mol от активното вещество и след това обезводняването се провежда, както е посочено по-горе. Моларното съотношение на CDPSI полимера се изчислява на база β6 циклодекстрин. Така при използването на полимер с около 50%-но съдържание на β-циклодекстрин и със средна молекулна маса около 3500 съставът на комплекса при съотношение 1:1 отговаря на около 8%, а при моларно съотношение 2:1 - на около 4,5%.
Комплексното взаимодействие в разтвор се илюстрира чрез тест за пропускане през мембрана.
Използва се Visking тип целофанена мембрана (среден диаметър на порите 24 X ). В донорната клетка се поставя воден разтвор на SIN 1 с концентрация 1 mg/ml, докато в рецепторното отделение на мембранния пропускателен клетъчен апарат се поставя дестилирана вода. Разтворът се разбърква в магнитна бъркалка и се поддържа при температура 37 ± 1°С. През съответни интервали от време се взимат проби от рецепторния разтвор и се измерва чрез УВ-спектрофотометрия концентрацията на SIN 1, проникнала от донорната клетка. Опитът се повтаря в присъствието на различни циклодекстрини и при различни концентрации в отделението на донорната клетка.
В таблицата е дадено изискващото се време за дифундиране на 50% SIN 1 (TJ0 %) в присъствието на ICPSI в различна концентрация.
Таблица
Полувреме за дифундиране на SIN 1 в присъствие на CDPSI | T50 % (часове |
SIN 1 самостоятелно | 0,9 |
+ CDPSI 25 mg/ml | 3,5 |
+ CDPSI 50 mg/ml | 5,0 |
Комплексите с включения съгласно изобретението могат да се използват за производството на фармацевтични състави, които са стабилни и могат да се прилагат инжекционно, орално или локално.
Дозите на комплексите с включения съгласно изобретението могат да се прилагат в зависимост от възрастта, телесното тегло и състоянието на пациента, начина на приложение, броя на приложенията и други подобни фактори, но най-общо те са от порядъка 6 до 800 mg дневно, и по-добре от 10 до 400 mg дневно.
Забавеният ефект е особено ценен в случаите на фармацевтични състави под формата на таблетки за един ден, микрокапсули и мехлеми, особено подходящи за нанасяне върху кожата. Фармацевтичните състави съгласно изобретението се приготвят по обичайните начини. Като спомагателни вещества и носители се прилагат използваните в областта на фармацевтичните препаративни форми.
Примерно изпълнение
Изобретението се пояснява по-нататък с примери, които не го ограничават.
Пример 1. Получаване на SIN 1-CDPSI комплекс чрез лиофилизация g (6,6 mmol) CDPSI полимер се разтваря в 200 ml дестилирана вода, след което към разтвора се прибавят 1,1 g (5,3 mmol) SIN I-HC1. Веществата се разтварят веднага цялостно, като се получава чист прозрачен разтвор. Разтворът веднага се замразява и дехидратира чрез лиофилизиране, като се внимава през време на работа субстанцията да е по възможност минимално изложена на светлина. Целесъобразно е например съдът, в който става разтварянето, да е обвит в черна хартия. Полученият продукт е много лек и представлява рехав прах. Съдържанието му на активно вещество, определено чрез спектрофотометричен метод, е 6,5 ± 0,5%, което отговаря на молно съотношение 1:1.
Тестовете, доказващи образуването на комплекс, са следните: термогравиметричния (TG), диференциално-сканиращ колометричен (DSC) и анализ на отделената топлина (TEA). Всички те доказват характерни разлики между SIN I, физическа смес от SIN Ι-CDPSI и SIN ICDPSI комплекс. От активното вещество SIN I при температура 60-110°С се отделя около 8% от едно неорганично вещество, като е възможно това да е вода. Разлагането след стапянето на веществото започва при температура 170180° експлозивно и в много тесен температурен интервал 70% от въведеното вещество е отстранено от системата. Между 220 и 230°С разлагането се забавя и до 350°С 87% от масата се загубва. За идентифицирането на несвързаното комплексно активно вещество може да се използва DSC пика между 190-200°С и TEA пика при 190°С, които дори в атмосфера на аргон дават екзотермично енталпно изменение.
Термичните криви на физическите смеси от SIN I - CDPSI, приготвени непосредст7 вено преди измерването, могат да се считат, че са в резултат на изходните вещества. Кривите на комплексите показват съществени различия от описаните по-горе пикове на разлагане на S1N-1, т.е. това, че SIN-Ι наистина образува включен комплекс с CDPSI.
Рентгеноскопско изследване на праха
Съгласно рентгеноскопския дифракционен тест SIN Ι-CDPSI има аморфна структура. Характерните рефлексни пикове на SIN I изчезват. Известна е аморфната структура на CDPSI. Степента на кристализация на SIN I, обработен по подобен начин, но без присъствие на CDPSI, също намалява, но тоталното преминаване в аморфна структура само поради лиофилизиране е невъзможно. 2<а> рефлексни пика, даващи указания за слабо кристална форма, характерни за несвързания в комплекс SIN I, не могат да бъдат открити в диаграмата на комплекса.
Пример 2. Получаване на SIN I-CDPSI комплекс чрез лиофилизация g CDPSI полимер (6,6 mmol) ( β-циклодекстриново съдържание 53%, СОО съдържание 4,2%) се разтварят в 200 ml дестилирана вода. В получения разтвор се разтваря 0,7 g (3,3 mmol) SIN I и след това разтворът се доработва по описания по-горе начин в пример 1.
Съдържанието на активно вещество в получения продукт е 4,4 ± 0,2%, отговарящо на около 1:2 молно съотношение.
Пример 3. Получаване на SIN I-CDPSI комплекс с високо и контролирано съдържание на SIN ΙΑ
При следване начина на работа, описан в пример 2, се получава твърд продукт, който се подлага на повторно сушене, за да се отстрани комплексно свързаната вода. Продуктът се суши при 60°С под вакуум в продължение на 3 h, до постоянно тегло. Загуба при сушенето: 4,5 + 0,2%.
При нагряването съдържанието на SIN ΙΑ се увеличава почти петкратно, увеличава се от 1,08% на 5,1%, като при това съотношението SIN IA/SIN IC също се променя благоприятно, променя се от 10 на 17. При съхраняване на изсушените комплекси при стайна температура, защитени от светлина, в продължение на повече от 3 месеца не се получава изменение в съдържанието на SIN ΙΑ и съотношението SIN IA/SIN IC.
В контролната проба, която не е топлин но обработена, през време на съхранението, съдържанието на SIN ΙΑ също се увеличава от 1,08% на 1,9%, в същото време обаче съотношението SIN IA/SIN IC намалява, като се променя от 10 на 3.
Получаване на SIN I-CDPSI комплекс с високо съдържание на SIN ΙΑ и контролиран състав е възможно, ако при лиофилизацията, комплексът се подложи на кратка топлинна обработка.
Пример 4. Получаване на SIN I-DIMEB комплекс g DIMEB - 2,6-ди-0-метил-р-циклодекстрин (10,3 mol) (със съдържание на влага 2%) се разтварят в 100 ml дестилирана вода. При бъркане към разтвора се прибавя 1,03 g (5 mol) SIN I. Полученият бистър разтвор се обработва по-нататък съгласно пример 1 като се пази от светлина. Продуктът представлява рохкав бял прах със съдържание на активно вещество 6,5 ± 0,2%, като молното съотношение отговаря на около 1:2 за SIN I:DIMEB.
Пример 5. Получаване на мехлем за нанасяне върху кожата със съдържание на SIN I 10 mg и съдържание на мазило 1/2 g.
От SIN I-DIMEB комплекса, получен съгласно пример 3, (съдържание на активно вещество 6,5%) 151 mg се разтварят в 20 ml дестилирана вода. Към разтвора при защита от светлина, при енергично разбъркване се прибавя 50 mg хидроксипропилцелулоза. Така се получава вискозен разтвор, трудно смесваем, който се оставя да престои при стайна температура един ден.
Така се получава прозрачно желе, 2 g от което съдържа 10 mg SIN I.
Пример 6. Получаване на съдържащи SIN I таблетки, като всяка таблетка съдържа 2 mg активно вещество mg SIN I-CDPSI комплекс със съдържание на активно вещество 2,5% mg царевично нишесте
128 mg млечна захар mg магнезиев стеарат
Общо тегло на таблетката 250 mg Таблетките се получават по известния начин чрез директно пресоване.
Claims (13)
- Патентни претенции1. Комплекси на 3-морфолино-сиднонимин или негова сол или тавтомерния му изо8 мер с включения от циклодекстриново производно.
- 2. Комплекси на 3-морфолино-сиднонимин или негова сол или тавтомерния му изомер с включения от йонно водноразтворим циклодекстринов полимер (CDPSI) с молекулна маса 1500 - 10000.
- 3. Комплекс на 3-морфолино-сиднонимин или негова сол или тавтомерния му изомер с включения от хидроксипропил-Р-циклодекстрин.
- 4. Комплекс на 3-морфолино-сиднонимин или негова сол или тавтомерния му изомер с включения от хептакис-2,6-диметил~Рциклодекстрин.
- 5. Комплекси на 3-морфолино-сиднонимин или негова сол или тавтомерния му изомер, образувани с включения от хептакис-2,3,6-триО-метил-Р-циклодекстрин.
- 6. Комплекси на 3-морфолино-сиднонимин или негова сол или тавтомерния му изомер с включения от β- или γ-циклодекстрин.
- 7. Метод за получаване на комплекс на 3морфолино-сиднонимин с включение от циклодекстриново производно, характеризиращ се с това, че 3-морфолино-сиднонимин /или негови соли/ взаимодейства във водна среда с циклодекстриново производно и комплексът се изолира от разтвора чрез обезводняване или взаимодействието се извършва при енергично смилане на 3-морфолино-сиднонимина /или негови соли/ с циклодекстриново производно.
- 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че като циклодекстриново производно се използва йонен, водноразтворим циклодекстринов полимер (молекулна маса 1500 до 10 000); хидроксипропил-в-циклодекстрин, хептакис-2,6-0-диметил~в-циклодекстрин, хептакис-2,3,6-три-0-метил-в-циклодекстрин или β-циклодекстрин.
- 9. Метод съгласно претенции 7 и 8, характеризиращ се с това, че комплексът на 3морфолино-сиднонимина или негова сол или тавтомерен изомер с включения от циклодекстрин се изолира чрез лиофилизиране, въздухоструйно сушене, чрез вакуумконцентриране при ниска температура и сушене под вакуум.
- 10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че като активна съставка съдържа комплекс на 3-морфолино-сиднонимин или негова сол, тавтомерен изомер с включения от циклодекстрин и обичайните фармацевтични носители и други спомагателни вещества.
- 11. Фармацевтичен състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че е формулиран в препаративна форма за орално приложение като таблетки, капсули и други.
- 12. Фармацевтичен състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че като циклодекстриново производно съдържа йонен, водноразтворим полимер (молекулно тегло 1500 - 10 000); хидроксипропилф-циклодекстрин, хептакис-2,6-0-диметил-в-циклодекстрин, хептакис2,3,6-три-0-метил-в-циклодекстрин, β-циклодекстрин или γ-циклодекстрин.
- 13. Метод за получаване на фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че комплекс на 3-морфолино-сиднонимин или негова сол или тавтомерен изомер с включения от циклодекстриново производно се смесва с обичайни използвани във фармацията носители и с последващо добавяне на спомагателни вещества.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU901869A HU212730B (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them |
PCT/HU1991/000013 WO1991014681A1 (en) | 1990-03-28 | 1991-03-28 | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG61812B1 true BG61812B1 (bg) | 1998-06-30 |
Family
ID=10956597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG95530A BG61812B1 (bg) | 1990-03-28 | 1991-11-27 | Комплекси на 3-морфолино-сиднонимин с включения |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5298496A (bg) |
EP (1) | EP0478732B1 (bg) |
JP (1) | JP2549961B2 (bg) |
KR (1) | KR950004706B1 (bg) |
CN (1) | CN1051081C (bg) |
AT (1) | ATE170849T1 (bg) |
AU (1) | AU635835B2 (bg) |
BG (1) | BG61812B1 (bg) |
BR (1) | BR9105137A (bg) |
CA (1) | CA2054213C (bg) |
CZ (1) | CZ285695B6 (bg) |
DE (1) | DE69130146T2 (bg) |
DK (1) | DK0478732T3 (bg) |
ES (1) | ES2121780T3 (bg) |
FI (1) | FI104882B (bg) |
GE (1) | GEP19991743B (bg) |
HK (1) | HK1011688A1 (bg) |
HR (1) | HRP920560B1 (bg) |
HU (2) | HU211648A9 (bg) |
LT (1) | LT3257B (bg) |
LV (1) | LV10087B (bg) |
MC (1) | MC2186A1 (bg) |
MD (1) | MD776C2 (bg) |
MW (1) | MW6891A1 (bg) |
NO (1) | NO303634B1 (bg) |
OA (1) | OA09522A (bg) |
PL (1) | PL165866B1 (bg) |
RO (1) | RO109336B1 (bg) |
RU (1) | RU2107695C1 (bg) |
SI (1) | SI9110909B (bg) |
TJ (1) | TJ189R3 (bg) |
UA (1) | UA27242C2 (bg) |
WO (1) | WO1991014681A1 (bg) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
DE4117249C2 (de) * | 1991-05-27 | 1998-05-14 | Christian Dr Stief | Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
HU213200B (en) | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
HU218280B (en) * | 1994-04-26 | 2000-07-28 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes | |
GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
US20020025946A1 (en) * | 2000-05-11 | 2002-02-28 | Buchanan Charles M. | Acylated cyclodextrin: guest molecule inclusion complexes |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1496056A (fr) * | 1964-06-08 | 1967-09-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nouveaux composés chimiques du type sydnonimine |
DE3221425A1 (de) * | 1982-06-07 | 1983-12-08 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Hydrolyseempfindlichen wirkstoff enthaltende, lagerstabile tablette |
DE3346638A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Photostabilisierung von molsidomin |
GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
DE3522191A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-15 | Cassella Ag | Photostabilisierung von sydnoniminen |
GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
IT1204725B (it) * | 1987-06-17 | 1989-03-10 | Edmond Pharma Srl | Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine |
SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
AU7574391A (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-30 | Gerhard Blatt | Installation for conditioning concrete blocks |
-
1990
- 1990-03-28 HU HU90P/P00224P patent/HU211648A9/hu unknown
- 1990-03-28 HU HU901869A patent/HU212730B/hu unknown
-
1991
- 1991-03-28 ES ES91907217T patent/ES2121780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 DE DE69130146T patent/DE69130146T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 KR KR1019910701671A patent/KR950004706B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 UA UA93060611A patent/UA27242C2/uk unknown
- 1991-03-28 RU SU5010582A patent/RU2107695C1/ru active
- 1991-03-28 WO PCT/HU1991/000013 patent/WO1991014681A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-28 CA CA002054213A patent/CA2054213C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 MC MC@@@@D patent/MC2186A1/xx unknown
- 1991-03-28 CN CN91102699A patent/CN1051081C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 US US07/793,389 patent/US5298496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 CZ CS91852A patent/CZ285695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 AT AT91907217T patent/ATE170849T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 PL PL91293020A patent/PL165866B1/pl unknown
- 1991-03-28 BR BR919105137A patent/BR9105137A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-28 MD MD94-0334A patent/MD776C2/ro active IP Right Grant
- 1991-03-28 EP EP91907217A patent/EP0478732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 SI SI9110909A patent/SI9110909B/sl unknown
- 1991-03-28 AU AU75493/91A patent/AU635835B2/en not_active Expired
- 1991-03-28 JP JP3506356A patent/JP2549961B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 DK DK91907217T patent/DK0478732T3/da active
- 1991-03-28 RO RO148828A patent/RO109336B1/ro unknown
- 1991-11-08 OA OA60095A patent/OA09522A/en unknown
- 1991-11-13 MW MW6891A patent/MW6891A1/xx unknown
- 1991-11-26 FI FI915570A patent/FI104882B/fi active
- 1991-11-27 BG BG95530A patent/BG61812B1/bg unknown
- 1991-11-27 NO NO914650A patent/NO303634B1/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-28 HR HRP-909/91A patent/HRP920560B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-588A patent/LV10087B/lv unknown
-
1993
- 1993-03-05 LT LTIP387A patent/LT3257B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 GE GEAP1993880A patent/GEP19991743B/en unknown
-
1994
- 1994-11-28 TJ TJ94000008A patent/TJ189R3/xx unknown
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112917A patent/HK1011688A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR950002883B1 (ko) | 발포성 커플의 제조방법 | |
FI65441C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av inklusionskomplex av cyklodextrin och indometacin | |
FI67390B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en inklusionskomplex av n-(1-fenyletyl)-3,3-difenylpropylamin eller dess hydroklorid me cyklodextrin | |
JPS62103077A (ja) | シクロデキストリンにより形成された7−イソプロポキシ−イソフラボンの包接複合体、その製造方法および活性成分として該化合物を含有する医薬組成物 | |
US4073931A (en) | Nitroglycerine inclusion compounds with cyclodextrin and composition containing same | |
BG61812B1 (bg) | Комплекси на 3-морфолино-сиднонимин с включения | |
JPH08511009A (ja) | ジクロフェナックを含有する経口固体剤形の製造方法 | |
RU2111216C1 (ru) | Комплекс включения n-этоксикарбонил-3-морфолинсиднонимина или его соли с циклодекстрином или производным циклодекстрина, способ получения этого комплекса включения, фармацевтические композиции и способ их получения, способ лечения | |
RU2110265C1 (ru) | Средство для лечения или профилактики заболеваний, вызванных нехваткой йода | |
WO2020131780A1 (en) | A sustained release composition comprising a methylcellulose | |
JPH11189547A (ja) | 安定化されたニコランジル製剤及びその製造方法 | |
SK278809B6 (sk) | Inklúzny komplex 3-morfolinosydnonimínu alebo jeho | |
EA031596B1 (ru) | Противоопухолевая фармацевтическая композиция, содержащая темозоломид, и способ ее получения |