JP2549961B2 - ３ーモルホリノーシドノンイミン又はその塩又はその互変異性体の包接錯体、その製法、及び該包接錯体を含有する医薬組成物 - Google Patents

３ーモルホリノーシドノンイミン又はその塩又はその互変異性体の包接錯体、その製法、及び該包接錯体を含有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、シクロデキストリン誘導体を用いて形成し
た３−モルホリノ−シドノンイミン（SIN−１）又はそ
の塩又はその開環“A"型互変異性体（SIN−1A:N−ニト
ロソ−Ｎ−モルホリノ−アミノ−アセトニトリル）の包
接錯体、その製法及び有効成分としてこれらを含有する
医薬組成物に関する。この開環“A"型が、重要な役割を
果たし、その形成はNO（五酸化二窒素（nitricoxid）基
の遊離を支配する。
モルシドミン（Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホ
リノ−シドノンイミン、SIN−10）は、周知の抗狭心症
薬である。心臓梗塞状態、心不全の場合の狭心症の治療
及び予防に広範に用いられる。モルシドミンの治療効果
は、主として肝臓での酵素による加水分解、及びそれに
続く脱炭酸酵素の効力による３−モルホリノ−シドノン
イミンへの最初の活性代謝産物に起因すると思われる。
従って、SIN−１はモルシドミンに比して治療上の有利
でもあり、即ちその薬効が迅速でより確実である。その
不利な点は、静脈注射の形態でのみ供し得ることであ
る。
シドノンイミン誘導体は、極度に光感受性である。人
工又は自然光による短時間の照射でさえ、速やかに分解
する。光分解の過程で、薬理学上付活性ではあるが無害
な分解産物、例えばモルホリン、アンモニア、エチルア
ルコール、二酸化炭素が生じる。いくつかの特許の狙い
は、様々な添加物の添加によるシドノンイミン誘導体の
光安定性にある。（ヨーロッパ特許明細書番号206219及
び西ドイツ特許明細書番号3,346,638）。
光感受性は、乾燥状態にあっても、溶液中にあっても
適切な貯蔵の仕方（黒い紙に包んだ暗褐色フラスコ内に
密封）によりかなり避けることができる。一般にシドノ
ンイミン誘導体は、極度のpH値に感受性であり速やかに
分解すると言われている。モルシドミンの化学的及び代
謝的分解による最終生成物は、不活性な代謝産物である
SIN 1C（シアノメチレン−アミノ−モルホリン）であ
る。医薬としてSIN １を用いる場合、化学安定性の問
題が前面に出てくる。この物質は、中性水溶液中で速や
かに分解し、pH値に感受性があり、強酸性媒体（pH1〜
２）でのみ安定である。pH2以上では、不活性な代謝産
物SIN 1Cに速やかに分解し、これは治療効果の損失に
つながる。SIN １→SIN 1C転換は、塩基が接触する加
水分解の結果である。この過程は、完全にpHに依存し、
例えば10％の分解（SIN 1C）に達するために、pH8では
53秒、pH6では15時間、pH4では67日、pH1〜２では13年
を要する。（Chem.Pharm.Bull.19/6 1079,1971）。
又、SIN １は、拡散光中で既に１〜３日貯蔵した希釈
水溶液中でも分解する。分解は、UVスペクトルから直接
検出できる。吸収極大値は291±1nmから278±１に徐々
に移動する。と同時に吸収値は文献の時間と一致して連
続的に増加する。即ちSIN １のλmax.は291±1nm、比
吸光係数Ａ１％＝520であり、一方SIN 1Cのλmax.は27
8±1nm、そのモル吸収係数はε＝17000A１％ 1cm＝1220
である。
経口的に用いられるSIN １は効果的ではなく、SIN1
は、おそらくpH1〜２の範囲では、化学的安定には好適
であるが他方胃腸からの吸収には好ましくない強力にイ
オン化した状態にある。上記事実を踏まえると、胃から
移動するにつれ、より塩基性のpHとなりSIN １は不活
性なSIN 1C代謝産物に速やかに転換する。低濃度（μ/
mlの程度）に於ける加水分解がより確実である如く、低
投与量で用いられるSIN １はこの転換には好都合であ
る。
SIN １は、有効成分含量2mg及びソルバイト40mgを含
む凍結乾燥粉末アンプルの形態で静脈注射用塩酸塩の形
で市販されている。アンプルの内容物は、使用前に1ml
の蒸留水中に溶解させなければならない。本発明の狙い
は、それぞれ中性水溶液中に於いても又生理的pH値に於
いてもSIN １→SIN 1C転換を妨げ得る方法により、か
かる新薬を製造することであった。
シクロデキストリンとの錯体が、様々な薬剤の熱、光
及び塩基性又は酸性の加水分解に対する安定化に好適で
あることが知られている。（Szejtli:Cyclo−dextrin
Technology,Kluwer,Dordrecht,1988,211〜217ペー
ジ）。
本発明者らによる一連の実験の過程で、シクロデキス
トリン類が、SIN １注射用組成物から得た希釈水溶液
の安定化に有効であることが分かった。
SIN １及びシクロデキストリン類間の相互作用は、
以下の一連の試験により証明された： SIN １の注射用組成物から約10μg/mlの水溶液を調
製し、この溶液中に20〜40mgのシクロデキストリン又は
シクロデキストリン誘導体を攪拌しながら溶解させた。
この溶液を拡散光中で室温（20〜22℃）で所定時間貯蔵
し、溶液のUVスペクトルを連日220〜350nmの範囲で記録
した。対照として、水溶液のみ、及び0.05N塩酸溶液を
それぞれ用いた。シクロデキストリン溶液のpH値を測定
して、それぞれ用いたシクロデキストリン及びその誘導
体が水のpH値を著しく変化させないことを、チェックし
た。用いたシクロデキストリン溶液の最大濃度のpH値
は、蒸留水のpHと±0.2以内で異なるのみである。UVス
ペクトルの移動は、CDPSI、即ちイオン性の可溶性β−
シクロデキストリン重合体（平均分子量3500,β−CD含
量54％,CDD-含量4.2％）により著しく阻害されることが
分かった。（ハンガリー特許明細書番号191,101）。貯
蔵の２週間後でさえスペクトルの移動は起きなかった
が、一方同様に貯蔵した水溶液は２〜３日で実質的にSI
N 1Cに転換した。
又、DIMEB（2,6−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキス
トリン）の分解阻害又は減速効果も明白である。20mg/m
lのDIMEBの存在下で溶液のスペクトルは６日貯蔵後1nm
以内の移動を示すのみである。又、TRIMEB（2,3,6−ト
リ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン）、γ−CD、
β−CD及びヒドロキシ−プロピル−β−CDの安定化効果
を試験した。UVスペクトルの移動から結論づけた効率的
な順序は次の通りであった。CDPSI＞DIMEB＞TRIMEB＞β
CD≧HPβCD。様々なシクロデキストリン類及び特にCDPS
Iによって顕著に及ぼされるSIN １の加水分解への影響
から、錯体の相互作用を結論づけることができる。
上記の一連の試験に於いて、シクロデキストリン類及
びそれらの誘導体はそれぞれ大過剰量（10μg/mlのSIN
１対〜20mg/mlのシクロデキストリン）で用いた。
有効成分の10％,5％それぞれを含む錯体に於けるSIN
1:CDPSIの重量比に相当する、10倍及び20倍過剰量の
みでCDPSIを用いる方法で一連の試験を繰り返した。SIN
１の低投与量は、モル比でSIN 1:CDPSIが約1:2に相
当する５％以下の有効成分を含む錯体の投与でさえ可能
である。かかる濃度範囲での分光光度計による測定は、
既述可能な曲線を示さないので、分解度を薄層クロマト
グラフィーにより次の方法で決定した。
各溶液から10μｌをとってキーゼルゲル60F254プレー
ト（10x10cm,Merck）上にスポットした。展開溶媒はシ
クロヘキサン：酢酸エチルが1:1の割合である。展開容
器中を30分間放置して溶媒で飽和させた。対照としてSI
N 1C溶液も又プレート上にスポートした。光を遮断し
た空冷室でスポットしたプレートを乾燥させ、15cmの高
さまで展開させた。展開中は展開容器を暗所に置いた。
溶媒の蒸発後、プレートを254nmのUV光で視覚的に評価
した。SIN １は0.05Rfに、SIN 1Cは0.36Rfに存在す
る。全ての場合において、CDPSIを含む溶液のSIN 1Cス
ポットの強さが、視覚的に水溶液のスポットよりも弱い
ことが観察された。
SIN １の不活性な代謝物への転換が、かなりpHに依
存するので、測定は、薬局法に従ってpH6.4、7.0及び7.
6の燐酸緩衝液中で行った。いずれの場合も、緩衝液及
び20mg/mlのCDPSIを含む緩衝溶液を、適切に水−アルコ
ールで希釈後UV分光光度計により測定し、薄層クロマト
グラフィーによりSIN １の分解産物のスポットの強さ
を試験することによってこれらすべてを比較した。分光
光度計による測定結果を表１に示す。
極大UV波長の約13nmの減少（291nmから278nmへ）は、
SIN １のSIN 1Cへの完全な分解を表す。
pH6.4の緩衝液の場合、CDPSIの存在下では６日後も△
λは7nmであったのに対して、対照は△λ＝12nmであっ
た。所定の条件下のUV極大の再現性は、±0.5nm以内で
あったので、この相違は大きいと考えられる。貯蔵１日
後、もう△λの相違が測定されており、pH7.6ではCDPSI
の安定効果は、もはやほとんど見られない。
試験した溶液中のSIN 1:CDPSIのモル比は、溶液中で
の錯体形成に必要最小限である約1:2であった。CDPSIの
10倍過剰量（10mg/ml）（モル比1:1の錯体に相当）の容
量に於ける安定効果は、ほとんど見られなかった。分解
度は、薄層クロマトグラフィーによっても検出できた。
pH6.4に於いて、SIN 1Cを表す0.36Rfでのスポットの強
さは、貯蔵１週間後で著しく異なっており、pH7及び7.6
の緩衝液では貯蔵後１日で0.04Rfに於けるSIN １のス
ポットの強さにはっきりと相違が示された。pH7の緩衝
液中には未変化のSIN １がまだ存在するが、pH7.6では
実質的に検出できなかった。
過剰量のシクロデキストリンを用いることにより、溶
液中の錯体の解離の平衡を移動できる。極度に過剰量の
CDPSI（それぞれ1000,2000倍）を用いることにより、注
射用組成物は、蒸留水中で１週間後△λ±１のみのスペ
クトルの移動を示し、一方、対照溶液は実質的に分解し
た。
分解度の定量的測定は、HPLC法により行った。
SIN １−SIN 1Cの分離に対するHPLC法の測定条件 装置:Bechmfn 114 M Solvent Delivery Module,165 Var
iable Wavelength Detektor,Hewlett−Packard 3396 A
integrator. カラム:Ultrasphere ODS分析用カラム4.6x150nm,5μ． 溶出液： 0.05M酢酸ナトリウム:700ml アセトニトリル:300ml テトラヒドロフラン:2ml 流速:1.0ml/min. 圧力:120bar 測定波長:278.290nm 試料容量:20μｌ 感受性:0.1AU チャートスピード:0.5cm/min. 保持時間:tR SIN 1:2.9min. tR SIN 1C:4.2min. 結果： 1. 光を遮断してpH6.3の燐酸緩衝液中に調製した0.5mg
/mlのSIN １溶液を室温で貯蔵した。50mg/mlのCDPSI
（100倍量）で錯体を形成させた。貯蔵５週間後にHPLC
クロマトグラムで評価した。
評価： 100重量倍（モル比で約10:1）過剰量で用いたCDPSI
は、SIN １分解を著しく阻害する。得られた結果は薄
層クロマトグラフィー試験によるものである。
2. この試験は、類似の濃度条件（0.5mg/mlのSIN １
及び50mg/mlのCDPSI）を選び、pH7の燐酸緩衝液中でも
行った。
貯蔵４日後に得たクロマトグラムを評価した。
評価： 貯蔵後の溶液のpH値： 対照:6.57 CDPSI:6.2 使用した濃度において、CDPSIはpH7に於いてさえSIN
１の不活性な代謝物であるSIN 1Cの転換を阻害する
ことが証明されたと考えられる。
更に注射用SIN １の希釈水溶液中に於ける安定性を
試験した。
凍結乾燥SIN １粉末アンプルから50μg/ml濃度の水
溶液を調製した後、20mg/mlのCDPSIを加えた。この溶液
を室温で貯蔵し、時々のSIC 1C分解生成物量を測定し
た。
１、４及び11日後に得られたクロマトグラフィーを評
価した。
評価： 本発明の目的は、SIN １シクロデキストリン誘導体
およびその製造方法であり、ここでSIN １は生理的pH
に於いてさえ水系中で安定であり、SIN 1C不活性代謝
物への転換は添加されたシクロデキストリン誘導体によ
って阻害される。
驚くべきことに、シクロデキストリン類（特にCDPS
I）を有する錯体化したSIN １は、錯体調製後かなりの
量のSIN 1A中間物質を含有することが分かった。又、
シクロデキストリンの存在下に於けるSIN １→SIN 1A
→SIN 1Cの転換過程を0.02M酢酸緩衝液pH5.5中で試験
した。驚くべきことにβ−CDの効果は最も明白であり、
β−CD存在下に於いて対照より７倍以上多いSIN 1Aを
見いだした。（SIN 1AはHLPCにより検出した） 本発明による組成物の生物学的効果をインビボで試験
し、1mg/kg量を経口で与えたSIN １は活性を示さない
（ラットに於ける心臓保護活性は11％）こと、経口で与
えたSIN １−CDPSIの心臓保護活性は同じ有効成分に比
して42.2％であることが分かった。
心臓保護試験に於ける経口投与後のSIN １−CDPSI錯
体の良好な生物学的効果は、固形の錯体中に存在するSI
N 1Aに帰することができる。生物学的効果に重要な役
割を果たす“A"型は、胃液のpHでは形成され得ないが、
インビトロでSIN １物質からアルカリ性のpHでインキ
ュベートすることにより生成される。蒸留水中にCDPSI
錯体を溶解させると、かなりの量のSIN 1Aを水溶液中
に検出することができる。それは、SIN １からSIN 1A
への転換が、シクロデキストリンによって促進されると
同時に、非常に不安定な酸素感受性SIN 1Aが錯体形成
により安定化し、その結果緩慢にSIN 1A→SIN 1C転換
すると考えられる。このようになめらかな開始及び長時
間の作用は、錯体化したSIN １からの五酸化二窒素（n
itric oxide）の解離が遅延されるためである。以下の
表は、調製の後直ちにHPLCによって測定した、実施例２
に従って調製した様々なシクロデキストリン類を用いた
SIN １錯体のSIN 1A含量を示す。乳糖を用いて同じ方
法で調製した同じ組成のSIN １の物理的混合物を対照
として用いた。
結果及び結論 SIN １−シクロデキストリン錯体及び通常のSIN １
の緩和効果を１又は２μＭ濃度で調べた。４種の錯体の
いずれもが、43％から53％までの最大効果で、カリウム
減極したストリップの持続収縮を緩和させた。SIN １
（１μＭ）は、58％の緩和といくらか、より効果的であ
った。最大緩和は、SIN １錯体の投与後23分から32分
で起こるが、SIN １のT/maxは18分であった。この相違
は、統計的に有意である。T/2として測定される作用時
間は、SIN １（47分）よりシクロデキストリン−錯体
（62分から88分）の方が長かった。この相違はやはり統
計的に有意である。従って、SIN １−シクロデキスト
リン−錯体は、通常のSIN １よりもなめらかな開始及
び長時間の作用を示した。
SIN １の緩和効果は、酸化的分解過程による解離し
た五酸化二窒素のためであると考えられるので、SIN
１のシクロデキストリンとの錯体形成は、この分解過程
を遅らせると結論づけることができる。従って、なめら
かな開始及び長時間の作用は、SIN １−シクロデキス
トリン−錯体からの五酸化二窒素の遅延した解離のため
と考えられる。
先に明らかにされた事実によれば、本発明は、シクロ
デキストリン誘導体を用いて形成した３−モルホリノ−
シドノンイミン又はその塩又はその開環“A"型互変異性
体の錯体に関する。
本発明による包接錯体が含有する好適なシクロデキス
トリン誘導体としては、イオン性で水可溶性のシクロデ
キストリン重合体（CDPSI）（分子量＜10000）、ヘプタ
キス−2,6−ジメチル−β−シクロデキストリン（Dime
b）、ヘプタキス−2,3,6−トリ−Ｏ−メチル−β−シク
ロデキストリン（Trimeb）及びβ−シクロデキストリン
又はγ−シクロデキストリンが挙げられる。
又、固形物包接錯体の調製物に、ヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリンを用いることができる。
本発明による包接錯体は、溶媒媒体中の３−モノホリ
ノ−シドノンイミン又はその塩をシクロデキストリン誘
導体と反応させることにより調製するが、必要に応じて
この溶液から脱水により、又は３−モルホリノ−シドノ
ンイミン又はその塩及びシクロデキストリン誘導体の高
エネルギーミリングにより得ることができる。
この錯体は、有利には溶液から凍結乾燥、噴霧乾燥、
低温での減圧蒸発及び真空乾燥により分離させることが
できる。
１〜500mlの蒸留水に１〜40mモルのCDPSI又はDimebと
ともにSIN １を溶解させた（有効成分1mモルと算定さ
れる）後、前述の如く脱水を行う。CDPSI重合体のモル
比は、β−CDに基づいて算定している。β−CD含量約50
％及び平均分子量3500の重合体の使用は、1:1の比率の
錯体組成は約８％に相当し、2:1のモル比では約4.5％に
相当する。
溶液中の錯体の相互作用は、膜透過試験によって説明
される。Visking型セロファン膜（平均孔径24Å）を用
いた。1mg/ml濃度のSIN １水溶液を供給セルに入れる
と同時に、蒸留水を膜透過セル装置の受容器に入れた。
この溶液をマグネチックスターラーで攪拌し、37±１℃
に維持した。適当な間隔の時間に、受容体溶液から試料
を採取し、供給セルから透過したSIN １の濃度をUV分
光光度法により測定した。
この試験は、供給セル中で、異なるシクロデキストリ
ン類の存在下、異なる濃度で繰り返した。
異なる濃度のCDPSIの存在下に於いて、50％のSIN １
（Ｔ50％）の拡散に必要な時間を表に示す。
本発明による包接錯体は、医薬用組成の製品に、安定
した注射用、経口用又は局在的用途にそれぞれ組み合わ
せて用いることができる。
本発明による包接錯体の投与量は、患者の年齢、体
重、症状、投与経路、投与回数等により１日当り６から
800mgの範囲で変えることができるが、好ましくは１日
当り10mgから400mgである。
１日１回、それぞれ錠剤、マイクロカプセル及び経皮
的用途に極めて好適な軟膏の形態で医薬組成物を用いる
場合、遅延効果は、特に良好である。本発明の医薬組成
物は、定法により調製される。アジュバンド及び担体
は、製薬分野で通常用いられるものである。
以下に本発明の詳細を実施例により具体的に説明する
が、本発明はこれにより限定されるものではない。
実施例 1. 凍結乾燥によるSIN−１−CDPSI錯体の調製 15g（6.6mモル）のCDPSI重合体を200mlの蒸留水に溶
解させた後、この溶液に1.1g（5.3mモル）のSIN １−H
CLを加える。この物質は直ちに溶解し、清澄な溶液にな
る。これをいずれの処理コースに於いてもできるだけ最
小限の光照射しか受けないよう注意しながら凍結乾燥に
より直ちに凍結脱水させる。例えば、溶解させる間、浄
化器具（alembic）を黒紙で包むことが好ましい。得ら
れた生成物は、非常に軽い粗い粉末であり、分光光度法
により測定したその有効成分含量は、およそ1:1のモル
比に相当する6.5±0.5％である。
試験は錯体形成の事実を示した。即ち熱重量分析（T
G）、示差走査比色法（DSC）及び熱発生分析（TEA）試
験は、SIN １、SIN １−CDPSIの物理的混合物及びSIN
１−CDPSI錯体の特徴の相違を示した。水である可能
性があるが、有効成分SIN １から60〜110℃で約８％の
無機物質を除去した。この物質の溶融と同時に170〜180
℃の温度で爆発的にはげしく分解が始まり、非常に詰ま
った温度間隔に於いて、導入剤の70％がこの系から除去
される。220℃から230℃の間で分解は減速し、350℃ま
でに全体の87％の損失を記録した。非錯体化有効成分の
同定のために、アルゴン雰囲気下でさえ発熱反応エンタ
ルピー変化を起こす190〜200℃のDSCピーク及び190℃の
TEAピークを用いることができる。測定の直前に調製し
たSIN １−CDPSIの物理的混合物の熱曲線は、出発物質
の結果であると考えられる。錯体の曲線は、前述のそれ
と著しい相違を示しており、SIN １の示された分解の
ピークはそれ自体を表さず、SIN １が実際にCDPSIと包
接錯体を形成していることを意味する。
粉末Ｘ線回折パターン： SIN １−CDPSI Ｘ線回折試験によると、その構造は
無定形である。SIN １の特徴的な反射のピークは消失
している。CDPSIの無定形な構造が公知である。CDPSIを
除いて同様に処理したSIN １の結晶度は減少している
が、完全な無定形構造への変換は凍結乾燥のみでは不可
能であった。２θ反射ピークはわずかな結晶型を示唆
し、遊離（錯体化していない）のSIN １に特徴的なパ
ターンは錯体の図に見いだすことはできない。
2. SIN １−CDPSI錯体の凍結乾燥による調製 15gのCDPSI重合体（6.6mモル）（β−CD含量53％,COO
-含量4.2％）を200mlの蒸留水に溶解させる。得られる
溶液中に0.7g（3.3mモル）のSIN １を溶解させた後、
この溶液を実施例１に従って処理する。得られた生成物
の有効成分含量は4.5±0.2％であり、およそ1:2のモル
比に相当する。
3. 高含量且つ制御されたSIN 1Aを含むSIN １−CDPS
I錯体の調製 実施例２の処理に従って得た固形の生成物に、２回目
の乾燥を実施し錯体結合水を除去する。生成物を60℃の
真空下で３時間乾燥させた。（一定の重量に対する）乾
燥による減少:4.5±0.2％。
SIN 1A含量は、加熱中に1.08％から5.1％と約５倍に
増加し、一方、SIN 1A/SIN 1Cの比率も好ましく変化
した。（10から17に変化した） 光を遮断し室温で３ケ月以上、乾燥錯体を貯蔵するこ
とにより、試料のSIN 1A含量及びSIN 1A/SIN 1Cの比
率は実質的に変化しなかった。
対照（加熱処理していない）とする試料に於いては、
貯蔵中SIN 1A含量が1.08％から1.9％に増加すると同時
に、SIN 1A/SIN 1Cの比率が減少した（10から３に変
化）。
高SIN 1A含量及び制御された組成を有するSIN １−
CDPSI錯体生成物の調製は、凍結乾燥SIN １−CDPSI錯
体の短時間の加熱処理により可能である。
4. SIN １ Dimeb錯体の調製： 14gのDimeb（10.3mモル）（水分含量２％）を100mlの
蒸留水に溶解させる。攪拌しながらこの溶液に1.03g（5
mモル）のSIN １を加える。得られた清澄溶液は、光を
遮断して実施例１に従って処理する。生成物はさらさら
の白色粉末であり、有効成分含量は6.5±0.2％、モル比
はSIN 1:Dimebが1:2に相当する。
5. SIN １含量10mg及び軟膏含量1/2gを有する経皮的
用途の軟膏の調製 実施例３に従って調製したSIN １−Dimeb錯体（有効
成分含量6.5％）151mgを20mlの蒸留水に溶解させる。光
を遮断したこの溶液に50mgのKLUCHEL−HF（ヒドロキシ
プロピル−セルロース）を激しく攪拌しながら加える。
斯くしてほとんど混和性のない粘性溶液を得、室温にて
１日静置する。
斯くして透明なゼリーを形成し、その2g中には10mgの
SIN １を含有する。
6. １錠剤当り2mgの有効成分を有するSIN １錠剤 80mgのSIN １−CDPSI錯体（有効成分含量2.5％） 40mgのトウモロコシ澱粉、 128mgの乳糖 2mgのステアリン酸マグネシウム 錠剤の全重量:250mg 錠剤は公知方法、直接加圧により調製した。
フロントページの続き (72)発明者 セイトリ，ヨージエフ ハンガリー国、ハー―1026・ブダペシユ ト、エンドレーデイ・エシユ・ウツツ ア・38―40 (72)発明者 センテ，ラヨシユ ハンガリー国、ハー―1033・ブダペシユ ト、ハレル・ペー・ウツツア・20 (72)発明者 ガアール，ヨージエフ ハンガリー国、ハー―1174・ブダペシユ ト、バロシユ・ウツツア・53 (72)発明者 ヘルメツ，イシユトバーン ハンガリー国、ハー―1056・ブダペシユ ト、モルナール・ウツツア・53 (72)発明者 ホルバート，アーグネシユ ハンガリー国、ハー―1021・ブダペシユ ト、ブデンズ・ウツツア・30／ア (72)発明者 マールマロシ，カタリン ハンガリー国、ハー―2051・ビアトルバ ージ、イブル・エム・エシユ・19 (72)発明者 ホルバート，ガーボル ハンガリー国、ハー―1133・ブダペシユ ト、ムク・エル・ウツツア・５／ア (72)発明者 ムンカーチ，イレーン ハンガリー国、ハー―1084・ブダペシユ ト、ヨージエフ・ウツツア・２ (56)参考文献 特開 昭62−73（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−275301（ＪＰ，Ａ) Ｍ．Ｌ．Ｂｅｎｔｅｒ．Ｍ．Ｋｏｍｉ ｙａｍａ著、平井英史、小宮山実訳、 「シクロデキストリンの化学」（1979年 ４月15日）学会出版センター 竹本喜一著、「包接化合物の化学」 （1969年７月１日）東京化学同人

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】シクロデキストリン誘導体を用いて形成し
    た３−モルホリノ−シドノンイミン又はその塩、互変異
    性体の包接錯体。
  2. 【請求項２】イオン性水可溶性のシクロデキストリン重
    合体（CDPSI）（分子量＜10,000）を用いて形成した３
    −モルホリノ−ジドノンイミン又はその塩、互変異性体
    の包接錯体。
  3. 【請求項３】ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
    リンを用いて形成した３−モルホリノ−シドノンイミン
    又はその塩、互変異性体の包接錯体。
  4. 【請求項４】ヘプタキス−2,6−ジメチル−β−シクロ
    デキストリンを用いて形成した３−モルホリノ−シドノ
    ンイミン又はその塩、互変異性体の包接錯体。
  5. 【請求項５】ヘプタキス−2,3,6−トリ−Ｏ−メチル−
    β−シクロデキストリンを用いて形成した３−モルホリ
    ノ−シドノンイミン又はその塩、互変異性体の包接錯
    体。
  6. 【請求項６】β−シクロデキストリン又はγ−シクロデ
    キストリンを用いて形成した３−モルホリノ−シドノン
    イミン又はその塩、互変異性体の包接錯体。
  7. 【請求項７】シクロデキストリン誘導体を用いて形成し
    た３−モルホリノ−シドノンイミンの包接錯体の製法で
    あって、 ａ）水性媒体中の３−モルホリノ−シドノンイミン又は
    その塩をシクロデキストリン誘導体と反応させ、脱水に
    より溶液から錯体を分離させること、又は ｂ）３−モルホリノ−シドノンイミン又はその塩及びシ
    クロデキストリン誘導体高エネルギーミリング からなることを特徴とする前記製法。
  8. 【請求項８】シクロデキストリン誘導体として、イオン
    性水可溶性シクロデキストリン重合体（分子量＜10,00
    0）、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ヘプ
    タキス−2,6−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキストリ
    ン、ヘプタキス−2,3,6−トリ−Ｏ−メチル−β−シク
    ロデキストリン又はβ−シクロデキストリンを用いるこ
    とを特徴とする請求項７に記載の製法。
  9. 【請求項９】シクロデキストリンを用いて形成した３−
    モルホリノ−シドノンイミン又はその塩、互変異性体の
    包接錯体を、凍結乾燥、噴霧乾燥、低温に於ける減圧濃
    縮及び真空乾燥により分離することを特徴とする請求項
    ７及び８に記載の製法。
  10. 【請求項１０】有効成分として、シクロデキストリンを
    用いて形成した３−モルホリノ−シドノンイミン又はそ
    の塩、互変異性体の包接錯体、及び慣用的医薬用担体、
    及び更なる補助物質を含有する、ヒトに於ける狭心症及
    び虚血性疾患の治療用医薬組成物。
  11. 【請求項１１】経口用形態に製剤化されていることを特
    徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】シクロデキストリン誘導体として、イオ
    ン性水可溶性シクロデキストリン重合体（分子量＜10,0
    00）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
    ヘプタキス−2,6−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキスト
    リン、ヘプタキス−2,3,6−トリ−Ｏ−メチル−β−シ
    クロデキストリン、β−シクロデキストリン又ははγ−
    シクロデキストリンを含有することを特徴とする請求項
    10に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】シクロデキストリン誘導体を用いて形成
    した３−モルホリノ−シドノンイミン又はその塩、互変
    異性体の包接錯体を、慣用的医薬用担体及び更なる補助
    物質と混合することを特徴とする、ヒトに於ける狭心症
    及び虚血性疾患の治療用医薬組成物の製法。
  14. 【請求項１４】シクロデキストリン誘導体を用いて形成
    した３−モルホリノ−シドノンイミン又はその塩、互変
    異性体の包接錯体の有効量を含むヒトに於ける狭心症及
    び虚血性疾患の治療用医薬組成物。
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