JPH03128344A - 新規包接化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、栄養剤、医薬及びアミノ酸前駆体として有用
なα−ケト酸とシクロデキストリンを含有する新規包接
化合物に関する。

〔従来の技術〕

α−ケト酸、特に必須及び準必須アミノ酸前駆体である
α−ケト酸の多くは、生体の代謝に深く関与し、例えば
腎臓障害（尿毒症など）、肝臓疾患（アンモニア過多症
や門脈系脳疾患など）及びその他の蛋白質もしくは窒素
消耗性疾患を有する患者の栄養補給並びに治療、予防に
有効であることが知られている（米国特許４，１００，
２９３　、同４，１００，１６０、特公昭５８−３８４
２１同６０−２４０９４参照）しかし、これらの疾患を
有する患者にα−ケト酸（以下、単に「ケト酸」と記す
。）を服用させるに際して問題となるのは、ケト酸の著
しく不快な臭いと味及び安定性である。ケト酸の製品形
態としてフリ一体、ナトリウム塩あるいはカルシウム塩
などが考えられる。しかし、これらの形態は上述の問題
点を解決していないばかりか、フリー体は安定性に劣り
、かつ幾つかの例外を除いては液体となるので取り扱い
に不便であり、またナトリウム塩あるいはカルシウム塩
は安定な粉体であるが、ナトリウム塩の場合は腎臓疾患
を有する患者に悪影響を及ぼすこと、及びカルシウム塩
の場合はその低溶解性に起因して多量の水を与えること
になるので好ましくない。

特公昭５８−３８４２１号や同６０−２４０９４号公報
において開示されたケト酸と塩基性アミノ酸からなる塩
は上述の使用上の問題点を部分的に解決しているように
思われる。即ち、ケト酸と塩基性アミノ酸からなる塩は
、不快な臭いと味が幾分軽減された粉体として得られ、
その水に対する溶解度は極めて高い。しかしながら、安
定性については問題があり室温下では数カ月後には顕著
な分解が認められる。とりわけ、光学活性を有するケト
酸（例えばイソロイシンのケトアナローグであるα−ケ
ト−β−メチルバレリアン酸）を用いた場合、その光学
純度を維持することは殆ど困難であった。

（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　１９０　２６９　
（１９５１））〔発明が解決しようとする課題］ 栄養剤、医薬等に有用なα−ケト酸について無臭、呈味
性及び安定性を兼ねそなえた方法の開発が望まれている
。

（課題を解決するためめ手段） 本発明者等は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、
ケト酸が酸性条件下でシクロデキストリンにより包接化
合物を形成すること、そしてその包接化合物が殆ど無臭
の白色粉末であり、呈味性も改善されること、更にはケ
ト酸の光学純度を含めて安定であることを見い出し、本
発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、α−ケト酸とシクロデキストリン
を含有する新規包接化合物に関する。

本発明において用いられるシクロデキストリンは、各々
６，７．８個のグルコースがα−１，４結合した通常α
−１β−１γ−と称される非分岐シクロデキストリンの
みならず、９個以上のグルコースからなるδ−以降の大
環状シクロデキストリン、及びそれらを修飾した誘導体
も含まれる。例えば、シクロデキストリンを構成する各
グルコースの水酸基の一部をメチル化したメチル化シク
ロデキストリン及び、シクロデキストリン環にグルコー
ス、マルトース、パノースなどの直鎖または分岐型マル
トオリゴ糖を結合した分岐シクロデキストリン（特開昭
５４−１０６５９５、同６１−１９７６０２、同６１−
２８７９０１号公報参照）を含む、これらの誘導体から
なる本発明の包接化合物は水への溶解性の点においてシ
クロデキストリンからなる包接化合物より有利である。

尚、これらシクロデキストリン及びその誘導体の多くは
天然添加物であり、また日本では局方外医薬品添加物と
して、人体に無害であることが認められている。

ケト酸（ＲＣＯＣＯＯＨ）は直接合成反応により（特開
昭５３−４６９２０号公報参照）、又はアミノ酸を原料
とした酵素的酸化反応により（特公昭５６−４４７１５
号公報参照。）取得することができ、本発明の対象とな
るケト酸は特に限定されない。例えば、ケト酸の側鎖Ｒ
は直鎖または分岐の脂肪族側鎖、芳香族側鎖、カルボン
酸アミドエステルを含有する側鎖、ステロイド系、非芳
香族環式化合物からなる側鎖及びそれらの側鎖にイオン
原子、酸素原子又はハロゲン原子を含む群から選ばれる
。ケト酸は２００種にも及ぶ化合物が知られているが、
本発明者らは、少なくとも必須又は準必須アミノ酸のケ
トアナローグを含む十分な数の組み合わせについて検討
を行い、いずれのケト酸においても本来の物性を著しく
改善し得ることを確認した。ケト酸としては、ピルビン
酸、α−ケトーイソバレリアン酸、α−ケト−イソカル
ボン酸、α−ケト−β−メチルバレリアン酸、インドー
ルピルビン酸、フェニルピルビン酸、α−ケト−γ−メ
チオール醋酸、イ果ゾールピルビン酸等を代表的なもの
として挙げられるが、これらに限定されるものではない
。

本発明の包接化合物は、通常ゲスト分子と称されるケト
酸と、ホスト分子と称されるシクロデキストリン又はそ
の誘導体からなり、そのゲスト分子対ホスト分子のモル
比は一般に０．１：１〜１０：１である。より好ましく
はケト酸投与量及び不快臭抑制の観点から０．５：１〜
５：ｌである。

本発明包接化合物の製造方法は、公知の飽和溶液法、混
練法等どの方法を用いても良い。（中村信念、堀越弘毅
、フレグランスジャーナル、Ｎａ６３゜５０　（１９８
３）） このようにして製造した本発明の包接化合物は、ケト酸
又はその塩類単独と比較してほとんど無臭の白色粉末で
あり、呈味性も改善される。更に、室温放置下でも分解
が認められず安定である。特に、光学活性を有するケト
酸の包接化合物は、驚くべきことにその光学純度をほと
んど低下することがなく安定である。例えば、Ｌ−イソ
ロイシンの酵素的脱アミノ酸化反応により得られる光学
活性Ｓ−α−ケト−β−メチルバレリアン酸とβ−シク
ロデキストリンとの包接化合物は常温で４ケ月放置後で
も光学純度を低下することはない。

また、本発明の包接化合物は、必要に応して錠剤、散剤
、カプセル剤、糖衣剤、溶液剤等の形で使用することが
できる。すなわち、錠剤、カプセル剤などとしてトラガ
ント、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンの
ような結合剤；微品性セルロースのような賦形剤；コー
ンスターチ、前ゼラチン化デンプン又はアルギン酸など
のような膨化剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤；ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤；ペ
パーミントアカモノ油またはチェリーのような香味剤な
どを組成物として混和しても良い。

また、錠剤はシェラツク、砂糖又は、その両方で被覆す
ることもできる。溶液剤は、甘味剤としてショ糖、防腐
剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリ
ー又はオレンジ香味のような香味剤などを含有すること
ができる。

その他、緩衝剤、酸化防止剤など必要に応じて配合する
ことができる。

更に、本発明の包接化合物は水に溶解した場合、ｐＨ１
〜３と酸性を示す物質である。この為、′必要に応じて
中和剤とする塩基性物質、例えば塩基性アくノ酸や無機
塩基等を混合することもできる。

以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

〔実施例〕

実施例１ β−シクロデキストリン（以下、「β−ＣＤ。

と略す。）５０ｇを２００ｍｌの水に懸濁、これにα−
ケト−β−メチルバレリアン酸（以下、「ＫＭｖ」と略
す。）５．７ｇを添加し、常温テ１時間撹拌後、結晶を
分離、−夜真空乾燥を行ってＫＭＶ／Ｂ−ＣＤ包接化合
物４７．７　ｇを得た。この結晶にはケト酸特有の不快
臭は全くなく、わずかに果実様の甘味を呈した。又、結
晶は室温保存下、少なくとも半年間は安定であった。得
られた結晶の分析値を表１に、また粉末Ｘ線回折の結果
を第１図に示す。

実施例２ γ−シクロデキストリン（以下、「γ−ＣＤＪと略す。

）５０ｇを１５０ｍｊ！の水に懸濁、これにα−ケトイ
ソカプロン酸（以下、ｒＫＩ　ＣＪと略す。）　６．７
　ｇを添加し、実施例１と同様の方法でＫ　Ｉ　Ｃ／γ
−ＣＤ包接化合物３５．７　ｇを得た。

この結晶でもケト酸特有の不快臭は全くなく、わずかに
果実様の甘味を呈した。また、この結晶は室温保存下、
少なくとも半年間安定であった。得られた結晶の分析値
を表１に、また粉末Ｘ線回折の結果を第２図に示す。

実施例３ β−ＣＤ　　５０ｇを１５０ｍｊ！の水に懸濁、これに
β−フェニルピルビン酸（以下「ＰＰＡ」と略す。）６
．４ｇを添加し、実施例１と同様の方法でＰＰＡ／β−
ＣＤ包接化合物３０．０　ｇを得た。

この結晶は、室温保存下、少なくとも半年間は安定であ
った。

該結晶の分析値を表１に、固体ＮＭＲチャートを第５図
に示す。

実施例４ β−ＣＤ　　５０ｇを２００ｍｊ！（Ｄ水に懸濁、これ
にインドール−３−ピルビン酸（以下ｒＩｐａ」と略す
。）９．０ｇを添加し、実施例１と同様の方法でＩｐａ
／β−ＣＤ包接化合物４１．０ｇを得た。

得られた結晶の分析値を表１に示す。

本結晶は無臭であり、１年以上安定であった。

実施例５ α−シクロデキストリン（以下「α−ＣＤＪと略す）５
０ｇを１８０ｍＡの水に懸濁、これにピルビン酸、（以
下ｒＰｙｒ」と略す。＞５．０ｇを添加し実施例１と同
様の方法で、Ｐｙｒ／α−ＣＤ包接化合物２５ｇを得た
。結晶は無臭の白色粉末であり、Ｐｙｒ含量は３ケ月以
上安定であった。

結晶の分析値を表１に示す。

更に、シクロデキストリン（表中、ｒＣＤＪと記す。）
とケト酸（表中ｒＫＡ、と略す。）の種類を変えて実施
例１と同様の方法で得た包接化合物についてもその分析
値を表１に示した。

実施例６ β−ＣＤ　　１００ｇを４００ｍｌの水に懸濁、これに
Ｌ−イソロイシンの酵素的酸化反応により得られた光学
活性なＳ−α−ケト−β−メチルバレリアン酸（以下、
Ｓ−ＫＭＶと略す。）１１．５ｇを添加し、常温で１時
間撹拌後、結晶を分離、夜真空乾燥を行ってＳ−ＫＭＶ
／β−ＣＤ包接化合物４７．７　ｇを得た。この結晶で
も、ケト酸特有の不快臭は全くなかった。（ＫＭＶの光
学純度は９９％であった。）この包接化合物を常温で４
ケ月放置し、その光学純度の変化を調べた。すなわちこ
の包接化合物を水に懸濁し、塩酸でｐＨ＜ｌに調整後、
酢酸エチルでＳ−ＫＭＶを抽出、蒸留によりＳ−ＫＭＶ
を得た。このＳ−にＭＶの比旋光度を測定したところ光
学純度の低下は見られなかった。

（比較例１） 実施例６と同様の方法で得られたＳ−ＫＭＶ　　５．６
ｇに４４％Ｌ−リジン（Ｌｙｓ）溶液１４．２　ｇを添
加後、エチルアルコール１５０ｍ１を添加し、Ｌｙｓ・
ＫＭＶ塩９．５ｇを取得した。これを２４時間、室温に
放置した後に純水に溶解後、塩酸でｐＨ＜１に調整し、
酢酸エチルでＫＭＶを抽出、蒸留によりＫＭＶを得た。

このＫＭＶＯ比旋光度を測定したところ光学純度は６５
％まで低下していた。

実施例７ γ−ＣＤ　　１０ｇを水５０ｇに懸濁、これにＫＩＣ３
，２ｇを添加し、−時間撹拌後二の溶液を凍結乾燥した
。凍結乾燥品の分析値を表２に示す。

実施例８ 分岐型マルトシルＣＤ（塩水港■製、商品名イソエリ−
））１０ｇを５０ｍ℃の水に溶解、これにＫＭＶ　１．
１　ｇを添加し、−時間撹拌後に凍結乾燥を行った。分
析値を表２に示す。

更にケト酸とシクロデキストリンの種類を変えて同様の
方法で凍結乾燥を行った結果を表２に示す。

実施例９ ｃｘ−ＣＤ　　５．０ｇにＫＭＶｌ、２ｇと水１．５ｇ
を添加し、乳鉢で３時間混練後、６０°Ｃで真空乾燥し
た。得られた包接化合物のＫＭＶ含量は１８．６％（Ｋ
ＭＶ／　ｒｘ　−ＣＤ＝　１．７　（モル比〕）、融点
２２５−２２７°Ｃであった。

〔発明の効果〕

以上説明したように本発明によればα−ケト酸特有の不
快な臭い、味、安定性、溶解性等の物性を著しく改善し
、栄養剤、医薬品等の組成物として格段に利用し易い新
規ケト酸包接化合物を提供することができる。

【図面の簡単な説明】 第１図は本発明の実施例１で得られたＫＭＶ／β−ＣＤ
包接化合物の粉末Ｘ線回折図 第２図は本発明の実施例２で得られたＫＩＣ／γ−ＣＤ
包接化合物の粉末Ｘ線回折図 第３図〜第４図はそれぞれ本発明で用いたシクロデキス
トリン（順に、β−ＣＤ、ｒ−ＣＤ）の粉末Ｘ線回折図 第５図は、本発明の実施例３で得られたＰＰＡ／β−Ｃ
Ｄ包接化合物の固体ＮＭＲチャート（側力条件：４．４
ｋＨｚ）。 第６図は本発明で用いたＰＰＡの固体ＮＭＲヮヤート。 第７図は本発明で用いたβ−ＣＤの固体ＮＭｉチャート
。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）α−ケト酸とシクロデキストリンを含有する包接
   化合物
2. （２）α−ケト酸とシクロデキストリンのモル比が０．
   ５：１〜５：１である請求項（１）記載の化合物
3. （３）シクロデキストリンがα−、β−及びγ−シクロ
   デキストリンの少なくとも１種を含有するものである請
   求項（１）記載の化合物
4. （４）シクロデキストリンの少なくとも一部が単分岐シ
   クロデキストリン又は複分岐シクロデキストリンである
   請求項（１）記載の化合物
5. （５）シクロデキストリンの少なくとも一部がメチル化
   シクロデキストリンである請求項（１）記載の化合物
6. （６）α−ケト酸が必須及び準必須アミノ酸のケトアナ
   ローグの少なくとも１種を含有するものである請求項（
   １）記載の化合物
7. （７）中和剤が共存した状態にある請求項（１）記載の
   化合物
8. （８）α−ケト酸がＳ−α−ケト−β−メチルバレリア
   ン酸である請求項（１）記載の化合物
9. （９）α−ケト酸がピルビン酸である請求項（１）記載
   の化合物
10. （１０）腎臓障害治療・予防用である請求項（１）記載
    の化合物