JPS5910510A - 低刺激性チアムリン注射剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 絹織に対する刺激性を低減した低刺激性チアムリン汀射
剤に関する。

チアムリンは化学名を１４−デオキシ−１４−（（２−
ジエチルアミノエチル）一チオアセトキシ〕ムチリン：
１４−ｄｃｏｘｙ−１４−（（２−ｄｉｃｔｈｙｌａｍ
ｉｎｏｃｔｈｙｌＬｔｈｉｏａｃｃｔｏｘｙ）＋ｎｕｔ
ｉｌｉｎと呼び、その化学構造式は１ζ記式を以て示さ
れ、 使用する場合は、ｍｌｌｌｌｌ塩基形態、又は化学療法
的に許容される酸付加塩若しくは第四アンモニラＡ塩の
形態で使用される。

好適な酸付加塩形態としては、塩酸塩、フマル酸水素塩
、フマルｍｔｉ及びナフタレン−１，５一スルホン階一
が包含される。

チアムリンは動物用抗生物質として、トレポネーマ　バ
イオディセンテリー（Ｔｒｃｐｏｎｃｍａｈｙｏｄｙｓ
ｃｎｔｃｒｉａｃ）　、マイコプラズマ　バイオニュー
モニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｈｙｏｎｃｕｍｏｎｉ
ａｃ）　、マイコプラズマ　カリセプチカム（Ｍｙ（、
Ｏｐ　ｌ　ａｓｍａｇａｌｉｓｃｐｔｉｃｕｍ）　、マ
イコプラズマ　ジノビニ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　　５
ｙｎｏｖｉａｅ）、ヘモフィルス（Ｈｃａｍｏｐｈｉ　
１ｕｓ）等に高い抗菌力を示し、適応症は豚赤「す、豚
流行性肺炎、豚へモフイルス感染症、鶏慢性呼吸器症等
であり優秀な動物薬、畜＋！（’Ｊどして賞月されつつ
ある。

チアムリンは専ら動物の飼料又は飲料水中に混合してケ
、える内服薬として使用されており、注射剤としては組
織に対し刺激性を有するため、現在まで実用化されてい
ない。

シクロデキストリンは澱粉に成る種のアミラーゼを作用
して得られる６〜８、或いはそれ以」二〇〇−グルコー
ス中位がα−１，４−グリコシド結合により結合した環
状構造を有する化合物である。シクロデキストリンには
Ｄ−グルコース構成中位の数により、α−１β−及びツ
ーの３種類が存在する。

フマル酌チアムリン・シクロデキストリン系の溶解度相
図は第１図に示すように、フマル酸チアムリンーα−シ
クロデキストリン系ではＡ２、型、フマル酸チア１１リ
ン・β−シクロデキストリン系では静型、フマル酸チア
Ｉ＼リンー７−シクロデキストリン系ではＢｓ型を示す
。相図の初期直線部分から算出したみかけの安定度定数
の大きさはγ〉β〉α−シクロデキストリンの１ｉｆｔ
である。フマル酸チアムリンと７−シクロデキストリン
の相〃作用はα−及びβ−シクロデキストリンのそれよ
りも強いため、γ−シクロデキストリン包接により刺激
性を減じた低刺激性チアムリン注射剤の発明について先
に出願した。

ｙ−シクロデキストリンによる刺激性低減作用は顕著で
あるが、高価であり、動物用医薬の製造原料としてはよ
り安価で入手の容易なものが望まれる。

本発明者はこのような見地から極めて安価なＣχ−及び
β−シクロデキストリンについて更に６Ｊ１究を重ねた
結果、ｙ−シクロデキストリンばかりて゛なく「γ−及
び′β、β−シクロデキストリンそれらの混合物により
チアムリンのｉ　ａｔ　塩基或いはそのフマル％ｌｊを
包接することによりその刺激性を著しく低減し得ること
を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明はチア
ムリンをシクロデキストリンにより包接せしめてなるこ
とを特徴とする低刺激性チアムリン注射剤にかかるもの
である。

本発明ではこれらα−１β、若しくはγ、のシクロデキ
ストリン又はそれらの混合物、好ましくはα、若しくは
β−デキストリン及びそれｌ：）の混合物が用いられる
。

本注射剤中のフマル酸チアムリンとシクロデキストリン
の量比はフマル酸チアムリン１モルに対し、シクロデキ
ストリン０．１〜３モルである。

本注射剤中においてフマル酸チアムリンーシクロデキス
トリン包接化合物が得られたことは、上記生成物の紫外
吸収スペクトル、円偏光スペクトル等により確認される
。

（χ−１β−父はｙ−シクロデキストリン添加…１後の
フマル酸チアムリンの紫外吸収スペクトル及び円偏光ス
ペクトルをｔ＾査すると、α−１β−１γ−シクロデキ
ストリンの添加により紫外吸収スペクトルではそれぞれ
第２図、第５図、第８図に示すように２８０ｎｍ付近か
ら２２０ｎｍにかけて吸光度が低下しており、円偏光ス
ペクトルではそれぞれ第３図、第６図、第９図に示すよ
うに２９５ｎｍのピーク高さが下がり、２４０ｎｍでは
大きく変化することが観察された。円偏光スペクトルに
よる連続変化プロットにおいてはそれぞれ第４図、第７
図、第１０図に示すように水溶液中でモル比１１（フマ
ル階チアムリン／（χ−シクロデキストリン）、１・１
（フマル酸チアムリン／β−シクロデキストリン）、２
・１（フマル酸チアムリン／γ−シクロデキストリン）
で最も相互作用が強いことがわかった。

以」二の紫外吸収スペクトル、円偏光スペクトルのスペ
クトル変化及び溶解度相図の実験結果より、フマル酸チ
アムリンはα−１β−１γ−シクロデキストリンにより
ＰＰｒ液中において包接されていることは明らかである
。

このようにして得られた本発明の注射剤の刺激性試験の
結果を次に説明する。

本注射剤の刺激性試験はトキシコロジー　アンド　アプ
ライド　ファーマコロジー　（Ｔｏｘｉ−ｃｏｌｏｇｙ
　　ａｎｄ　ａｐｐｌｉｅｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ　）１１巻１２９３〜３０１頁（１９６７年）記載の
５ＨＩＮＴＡＮ［等の方法により行った。すなわち、体
重２．１〜２．５ｋｇの雄性ＩＥ１本白色白色種ウサギ
１■３匹として使用し、フマル酸チアムリン１ｇとβ−
シクロデキストリン１．８５９８ｇとに注射用蒸留水を
加え加熱−溶解して２０＋ｎＱとしたフマル酸チアムリ
ン＋β−シクロデキストリン水溶ｒ＆（ＴＦ＋β−Ｃｙ
Ｄ）を体Ｑｔ１ｋｇ当リフマルすチアムリンとして１０
ｍｇ筋肉ｌｔ射した。まず、供試動物の大腿外側部の毛
をかり、１ｍＱｌｌ′射筒に２２ゲージの注射針をつけ
、左大ｌ只外側広筋のほぼ中央に供試薬剤を注射し、ノ
ｊｆｌ！＋の同じ場所に対照として生理食塩水を同容量
注射した。注射後４８時間目に注射部位の筋組織を切開
し、局所刺激性の程度を筋傷害の程度により１′１ｊ定
し、５ＨＩＮＴＡＮＩ等の基準により評価した。なお、
比較薬剤としてフマル酸チアムリン１ｇを注射用蒸留水
に溶解して２０−としたフマル酸チアムリン５％水溶液
（ＴＦ）を使用した。

その結果をド記第１表に示す。

第１表　本発明の注射剤の刺激性試験結果ＴＦ・フマル
酸チアムリン５％水溶液 ＴＦ＋β−ＣｙＤ・フマル酸チアＪ＼リン＋β−シクロ
テキストリン水溶ｌ侵 スコア０：反応なし ｌ・わずかな充血と退色 ２　中程度の充血と退色 ３　明瞭な退色 ４　少しの壊死を伴った茶色の変性 ５１１１Ｉｉｗｊを伴った１ノヘ範囲な壊死フマル酸チ
アムリンをβ−シクロデキストリンで包接することによ
り筋肉内注射した場合に局所刺激の発現は低減され、注
射後４８時間経過時の腫脹も全く見られなかった。

又、フマル酸チアムリン１ｇと（Ｘ−シクロデキストリ
ン１．５６１６ｇとを用いてｉｆｆ記と同様に調製した
本発明の注射剤について、ｎ１１記と同様の試験方法に
より刺激性試験を行い、同様の基準により３ｆ価した。

その結果をド記第２表に示す。

第２表　本発明の注射剤の刺激性試験結果］Ｆ　フマル
酸チアムリン５％水溶液 ＴＦ−１−α−ＣｙＤ　　フマル市チアムリン＋α−シ
クロデキストリン水溶液 スコア０：１：２：３：４：５：は１１１１記第１表と
同じであるフマル市チアムリンをα・シクロデキストリ
ンで包接することにより筋肉内注射した場合にも局所刺
激の発現は低減され、注射後４８時間経Ｂ　ｎニアの腫
脹も全く見られなかった。

又、フマル酸チアムリン１ｇと７−シクロデキストリン
１．０３６８ｇとを用いてＯ１Ｉ記と同様に調製した注
射剤について、０１１記と同様の試験方法により刺激性
試験を行い、同様の基準により評価した。その結果を下
記第３表に示す。

第　　３　　表 ＴＦ：フマル酸チアムリン５％水溶液 ＴＦ＋　−ｙ　−ＣＹＤ　：フマル酸チアムリン＋γ−
シクロデキストリン水溶液 スコア０：１：２＋３＋４：５：ハｌｎｌ記ｆｆｉ　１
　表ト同シでアルフマル酌チアムリンをγ−シクロデキ
ストリンて包接することにより筋肉内社射した場合には
局Ｊゾ１刺激の発現はα、及びβ−シクロデキストリン
よりも茗しく低減され、１１：射後４８時間経過１１′
Ｉの１ｌｉｒｉ服も全く見られなかった。

以り述べたように本発明の低刺激性チアムリン注射剤は
組織に対し刺激性を有するチアムリンがシクロテキスト
リンにより溶液中にて包接されており、その刺激性が著
しく低減されるので、注射用抗生剤として極めて有用で
ある。史に、β−及びα−シクロデキストリンは７−シ
クロテキストリンに比べ価格が極めて安価で目つ人手が
容易であるので、動物用の注射用抗生ｎ＋＋のＪｂす２
（どしてｔｉｉ適である。更に父、β−及び／叉は（Ｙ
−シクロデキストリンに中頃のγ−シクロテキストリン
を加えたものでもｍＩ記と同様の効果を発揮する。

以１・′に実施例を掲げ本発明を更に具体的に説明する
。

実施例 １１：肘用蒸留本釣８０ｍ９にフマル酸チア１＼リン５
ｇ及びβ−シクロデキストリン９．２９９ｇを加えて加
温しながら溶解し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５，
０に調整し、塩化ナトリウム色哨を加えて等張とし、全
量を１００　ｍＱとし、次いで無菌か過を行ない、バイ
アルに充填して注射剤とする。

本注射剤を用いて５ＨＩＮＴＡＮＩ等の方法によるウサ
ギを用いた刺激性試験を実施したところ局所刺激性は抑
制され、１１Φ服も全く見られなかった。

実施例２ 注射用蒸留本釣７０ｍ９にフマル酸チアムリン５ｇ及び
α−シクロデキストリン７．９７０５ｇを加えて溶解し
、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５，０に調整し、鳩化
ナトリウム適呈を加えて等張とし、全量を１００　ｍｌ
ｌとし、次いで無菌濾過を行ない、バイアルに充填して
注射剤とする。

本注射剤を牛の臀部筋肉内に体重１　ｋｇ当りフー７ル
１１１９チアｊ＼リンとして４　ｍｇとなるよう１主射
したところ腫脹は見Ｖ）れなかった。

’３’：Ｊ！ｉ列３ 注射用ハ留本釣３０ｍＱにフマル酸チアムリン５ｇとα
２シクロデキストリン３．９８５ｇＭびβ−シクロデキ
ストリン４．６４９５ｇとを添加し、加温しながら溶解
し、水酸化ナトリウム水溶？ｔＦｔでｐＨ５，０にａｌ
ｌ整し、塩化ナトリウム適量を加えで等張とし、全量を
１００　ｍＱとし、次いて無菌か過を行ない、バイアル
に充ｊｉシて注射剤とする。

本注射剤を用いてＳ旧１１Ｔ靜Ｉ等の方法によるウサギ
を用いた刺激性試験を実施したところ局所刺激性は抑制
され、１１１服も全く見られなかった。

実施例４ α−シ々ロデキストリン７ｇを７１射川蒸留水に溶解せ
しめて約５０ｍＱとし、フマル酸チア１１リン５ｇとβ
−シクロデキストリン１ｇを攪拌しながら加え、加温し
ながら注射用蒸留水を加えて約９昨９とする。水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ５，０に調整し、塩化ナトリウム
適値を加えて￥ｆ張とし、全量を１００　ｍｕとする。

無菌か過後バイアルに充填して注射剤とする。

本注射剤を用いて５ｔ（ＩＮＴＡＮＩ等の方法によるウ
サギを用いた刺激性試験を実施したところ局所刺激性は
抑制され、腫脹も全く見られなかった。

実施例５ １１射用ガ留水約７０ｍ１ｌにフマル醜チアムリン５ｇ
とα−シクロデキストリン２ｇ、α−シクロデキストリ
ンＩｇ、ｙ−シクロテキストリン２ｇを加えて加温して
溶解せしめ、水酸化ナトリウＬ１水溶液でｐＨ５，０に
洞察し、塩化すｌ・リウム適量を加えて等張とし、全量
を１００　ｍｌＪとする。無菌濾過後ハイフルに充填し
て７１射剤とする。

本注射剤を用いて５ＨＩＮＴＡ旧等の方法によるウサギ
を用いた刺激性試験を実施したところ局所刺激性は抑制
され、ＩＩ！服も全く見られなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図はフマル酸チアムリンーシクロデキストリン系の
溶解度相図、第２図はフマル酸チアムリンーβ−シクロ
デキストリン複合体及びフマル酸チアムリン中味の紫外
吸収スペクトルを示す図、第３図は同にの円偏光スペク
トルを示す図、第４図はフマル酸チアムリンーβ−シク
ロデキストリンの３１０ｎｍにおける円偏光強度変化を
指標とした連続変化法プロットを示す図、第５図はフマ
ル酸チアムリンーα−シクロデキストリン複合体及びフ
マル酸チア１リン単味の紫外吸収スペクトルを示す図、
第６図は同一にの１’ｌ　１ｉ４光スペクトルを示す図
、第７図はフマル酸チアムリンーα−シクロデキストリ
ンの３１０ｎｍにおける円編光強Ｉ！Ｉ変化を指標とし
た連続変化法′プロットを示す図、第８図はフマル酸チ
アムリンーγ−シ々ロデキストリン複合体及びフマル酸
チアムリン中味の紫外吸収スペクトルを示す図、第９図
は同Ｉ−の円偏光スペクトルを示す図、第１θ図はフマ
ルＭチアｔ＼リン−７−シクロデキストリンの３１０ｎ
Ｔｒｌにおける円偏光強度変化を指標とした連続変化法
プロットを示す図である。 特　　ｉｌ　　　出　　願　　人 １−１木全薬工業株式会社 特許出願人代理人　　　　　１’−！、ｉｌ第１図 シクロテ゛Ａ訃すン儂度　（Ｘ１０−２Ｍ　ｌ＠４図 第５図 第７図 第８図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）　フマル酸チアムリンをα−シクロデキストリン又
   はβ−シクロデキストリンにより包接せしめてなること
   を特徴とする低刺激性チアムリン注射剤。 ２）　α−シクロデキストリンにより包接したフマル酸
   チアムリンとβ−シクロデキストリンにより包接したフ
   マル酌チアムリンとからなることを特徴とする低刺激性
   チアムリン注射剤。 ３）　α−シクロデキストリンにより包接したフマル酷
   チアムリン及び／又はβ−シクロデキストリンにより包
   接したフマル階チアムリンとツーシクロデキストリンに
   より包接したフマル酌チアムリンとからなることを特徴
   とする低刺激性チアムリン注射剤。