JPH09502185A

JPH09502185A - 改良型薬理製剤

Info

Publication number: JPH09502185A
Application number: JP7508268A
Authority: JP
Inventors: ピーエイチ．ディー．ルビンフェルド，ジョセフ
Original assignee: スーパーゲン，インコーポレイティド
Priority date: 1993-09-03
Filing date: 1994-09-02
Publication date: 1997-03-04
Also published as: US6284747B1; WO1995006485A1; HU9600612D0; US5602112A; US5804568A; ATE214290T1; EP0717638B1; US6218374B1; EP0717638A1; US6583125B2; IL110825A0; US6048845A; AU7718694A; HUT73778A; CA2172159C; DK0717638T3; PT717638E; ES2171462T3; DE69430126T2; DE69430126D1

Abstract

(57)【要約】置換化シクロデキストリン、並びに細胞障害性化合物、特に細胞障害性薬剤、例えば抗生物質、抗菌薬剤及び抗腫瘍薬剤を含んで成る課題の化合物を請求の範囲とする。この組成物は管外遊出したとき、シクロデキストリン化合物抜きの細胞障害性化合物の同様の製剤と比べて有意に少ない潰瘍形成を引き起こす。この組成物は管外遊出することなく静脈内投与されたときにも、シクロデキストリン抜きの細胞障害性化合物の同様の製剤と比べて有意に少ない刺激を引き起こす。水溶性細胞障害剤、特に抗癌剤と、抗潰瘍形成に有効な又は抗剌激に有効な量のシクロデキストリン化合物とを含んで成る課題の組成物も請求の範囲とする。本発明に係る組成物を投与したときの潰瘍形成及び／又は剌激の傾向を抑制する方法も開示し、そして請求の範囲とする。

Description

【発明の詳細な説明】改良型薬理製剤発明の分野本発明は改良型薬理製剤に関する。発明の背景好適な効果のために動物及びヒト患体に脈管内注射できる多くの化合物は、管外遊出の結果としてその注射箇所において潰瘍形成を引き起こさせる望ましくない有害な副作用を有する。管外遊出は血管又はリンパ管からその周囲又は脈管周囲へと流体が突き進むものとして狭義に定義されている。より広く定義すると、管外遊出は、注射溶液及び注射溶液と一緒になった血液又は血清が、その溶液の脈管内投与の最中にもしくはその後にその注射部位において血管から漏出するときに、又は注射溶液を誤まって血管のまわりの組織に注射してしまったときに起こることを言うこともある。かかる管外遊出は溶液の脈管内投与用の針を血管の管腔に適切に挿入することを誤まって失敗した結果として起こることもある。それはまた針を、脈管内投与を意図する血管を完全に貫通するように誤まって挿入したときにも起こりうる。更に、血管からの溶液の漏出は、血管がそれに注射すべき注射溶液の速度及び容量にとって小さすぎる場合も起こりうる。最後に、血管からの溶液の漏出はその血管が過去の注射又はその他の外傷により損傷しているとき又は腐食しているときにも起こりうる。一定の脈管内投与された化合物の管外遊出は深遠で、広く、そして痛みの伴う潰瘍形成を招いてしまうことがあり、このことは冒された組織の外科的摘出を要しうる。皮膚移植は往々にして結果としての創傷を修復及び再構築する必要がある。かかる脈管内投与された化合物のその他の問題は、その化合物が、それを注射する血管の内層の剌激を引き起こしてしまう刺激物である点にある。この剌激には注射部位での、又は血管の全長での痛みが付随しうる。更に、この刺激は血管の開存性の縮小を招くことがあり、そしてあるケースにおいては冒された血管の中での血餅の形成を誘導することがあり、壊疽又は塞栓の危険性を招いてしまう。全ての注射溶液が管外遊出の結果として潰瘍を引き起こすわけではない。しかしながら、多くの治療的カテゴリーにおいて、特定の化学治療効果のために注射する薬理化合物の多くはこの現状回避不能な副作用をもっている。この副作用をもつ薬理化合物は、患者及び動物対象体にかかる化合物を投与する当業者にとってよく知られている。かかる薬剤の副作用はMedical Economics Company Inc.,M ontavale New Jersey 07645 USAの一部門のMedical Economics Dataより毎年出版されているPhysicians Desk Rcference 及びUnited States Pharmacopeial Co nvention，Inc．12601 Twinbrook Parkway，Rockville，Maryland 20852，USAにより出版及び増版されているUnited States Pharmacopeia Drug Information 等の数多くの公開物において集約されている。似たような文献が世界中の様々な図のどこかで公開されている。薬理化合物のうちで管外遊出潰瘍を引き起こすものは、特定の細胞障害作用を処置する目的で患者及び動物対象体に投与する細胞障害性化合物である。かかる細胞障害性化合物には多くの抗癌又は抗腫瘍性化合物が含まれる。これらの化合物は合成化学化合物、例えばナイトロジェンマスタード誘導体、例えばメクロレタミン、植物性アルカロイド、例えばビンクリスチン及びビンブラスチン、アルキル化剤、例えばデカルバジン及びストレプトゾシン又は微生物産生され、且つ精製されたもしくは部分的に精製された抗生物質でありうる。細胞障害性抗生物質には抗癌剤として投与されるもの、例えばマイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、プリカマイシン及びダクチノマイシンが挙げられる。更に、抗真菌系抗生物質、例えばアンホテラシンＢが管外遊出関連潰瘍形成を引き起こすことができる。更に、特定の細胞障害効果を達成せしめるために投与するものでないような治療化合物も管外遊出関連潰瘍形成をもたらすことがある。例えば、一定の鎮静剤は、脈管内注射（IV）したとき、管外遊出が起きると、ひどい潰瘍を引き起こすことがある。かかる鎮静剤には、限定することなく、ジアゼパム等のベンゾジアザピン化合物が含まれる。即ち、管外遊出に由来する潰瘍を軽減又はなくすため、より安全な注射用薬理化合物の製剤が長年要望されている。シクロデキストリンを含む薬理調製品が知られている。ヒト性ホルモン、例えばエストラジオール−、プロゲステロン−及びテストステロン−親水性シクロデキストリン誘導体、特に口内粘膜又は直腸粘膜投与に適するヒドロキシプロピルシクロデキストンが米国特許第 4,596,795号に開示されている。これらの調製品は胃腸管を介する吸収排除及びその結果として肝性浄化による除去を通じて、ホルモンの循環半減期を長期化するものとして開示されている。注射部位での局部的な潰瘍又は剌激を抑制する問題についての開示はない。米国特許第 4,727,064号は実質的に低い水溶解度を有する薬剤並びに改良された溶解特性及び身体吸収力を有するアモルファス水溶性シクロデキストリンベース混合物より一般的に構成される薬理調製品を開示する。このアモルファス水溶性シクロデキストリンの溶液は非経口的に服用したとき、局部剌激を与えず、そして全身及び局部の両方に対して弱い毒性を有するものとして開示されている。その明細書又は請求の範囲において開示されているどのアモルファスシクロデキストリン薬剤混合物も管外遊出した場合に潰瘍を引き起こす薬剤を含む複合物ものであるという開示はなく、従ってアモルファスシクロデキストリン複合物を有する複合物において薬剤を投与した結果としての潰瘍形成の抑制についての開示はない。様々なシクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体を含む薬理複合物の特徴の種々の改良が以下の米国特許に開示されているが、しかしどれもシクロデキストリン及び薬理化合物の複合物の形成を通じて管外遊出関連潰瘍形成又は剌激を抑制する開示はない： Nodaら、第 4,024,223号サルチル酸メチル；Szejtli ら第 4,228,160号インドメタシン；Hyashiら第 4,232,009号ｗ−ハロ−PGI₂類似体；Matsumoto ら第 4,3 51,846号３−ヒドロキシ及び３−オキソプロスタグランジン類似体；Yamahiraら第 4,353,793号ベンシクランフマレート；Lipari第 4,383,992号ステロイド−コルチコステロイド、アンドロゲン同化性ステロイド、エストロゲン、プロゲスタゲン；Nicolau 第 4,407,795号Ｐ−ヘキサデシルアミノ安息香酸ナトリウム塩； Tuttle第 4,424,209号３，４−ジイソブチリルオキシ−Ｎ−〔３−（４−イソブチリルオキシフェニル）−］−メチル−ｎ−プロピル〕−β−フェネチルアミン；Tuttle第 4,425,336号３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕−β−フェネチルアミン；Waguら第 4,4 38,106号脂肪酸EPA 及びDHA；Masudaら第 4,474,881号２−（２−フルオロ−４ −ビフェニル）プロピオン酸又は塩；Shinoda ら第４,478,995号（２′−ベンジルオキシカルボニル）フェニル・トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキシレートの酸付加塩；Hyashiら第 4,479,944号プロスタグランジンＩ₂類似体；Hyashiら第 4,47 9,966号６，９−メタノ−プロスタグランジンＩ₂類似体；Haradaら第 4,497,803 号ランカシジン基抗生物質；Masuda第 4,499,085号プロスタグランジン類似体； Szejtli ら第 4,524,068号ピペロニルブトキシド；Jones 第 4,555,504号心臓性グリコシド；Uekamaら第 4,565,807号ピルプロフェン；Uedaら第 4,575,548号２ −ニトロキシメチル−６−クロロピリジン；Ohwakiら第 4,598,070号トリパミド抗高血圧剤；Chiesiら第 4,603,123号ピロキシカム（フェルデン）；Hasegawaら第 4,608,366号モノベンゾキサミン；Hiari ら第 4,659,696号ポリペプチド；Sz ejtiliら第 4,632,641号プロストグランジンＩ₂メチルエステル；Ningerら第 4, 663,316号不飽和リン含有抗生物質、例えばホスホトリエニン；Fukazawaら第 4, 675,395号ヒノキトール；Shimizu ら第 4,728,509号３−アミノ−７−イソプロピル−５−オキソ−5H−〔１〕−ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸；Shibaniら第4,728,510号乳成分；Karlら第4,751,095号アスパルテーム。上記の特許のうち、いくつかはシクロデキストリンと薬剤物質との複合物がその薬剤物質の副作用を改善することを示唆している。Szejtli ら第 4,228,160号は、インドメテシンにより引き起こされたラットにおける胃及び十二指腸腐食及び潰瘍形成の頻度及び症度が、２：１の比でのβ−シクロデキストリン：インドメタシンの複合物の経口製剤で改善されるが、しかし１：１の比でのβ−シクロデキストリン：インドメタシンの複合物の同様の経口製剤では改善されず、実際には悪くなったことを開示している。 Shimazu ら第 4,352,793号は、抗痙攣剤のベンシクランフマレートとγ−シクロデキストリンとの、そのベンシクランフマレートが封入化合物となっている複合物を形成している製剤を開示している。これらの複合物は等張性緩衝pH７溶液においては、経口投与に適する液体として処方した場合、ウサギの目への点眼剤として投与したとき、同じ薬剤濃度のベンシクランフマレート点眼剤と比べて剌激性が少ないことが主張されている。Sh imazu らは、インビトロでウサギ血液に溶解せしめた類似の複合物は、等濃度のベンシクランフマレートのみをウサギ血液と混合したときに比べて軽い溶血しか引き起こさないことも開示している。この化合物が細胞障害性であるか、又は注射の最中又は後に管外遊出したときに周囲の組織に潰瘍形成又は剌激を引き起こすかの示唆はない。 Masudaら第4,478,811号は、フルオロ−ビ−フェニル酢酸のみの製剤より剌激性及び沈痛性が弱い非ステロイド系抗炎症性化合物フルオロ−ビ−フェニル酢酸のβ−又はγ−シクロデキストリン複合物の点眼剤を開示する。この化合物が細胞障害性であるとか、又は注射の最中もしくは後に管外遊出したときに周囲の組織に潰瘍形成を引き起こすとの示唆はない。 Shinoda ら第 4,478,995号はα−，β−及びγ−シクロデキストリンと（２′ −ベンジルオキシカルボニル）フェニル・トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキシレートの酸付加塩、並びに抗−胃及び十二指腸潰瘍活性を有する酵素インヒビターとの複合物を開示している。この複合物は経口的に投与され、そして（２′−ベンジルオキシカルボニル）フェニル・トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキシレートの酸付加塩のみの溶液の経口投与よりも、潰瘍形成を抑えるうえで有効であった。静脈内注射に適する調製品は開示されておらず、そしてこの化合物が細胞障害性であるとか、又は注射の最中もしくは後に管外遊出したときに周囲の組織に潰瘍形成を引き起こすとかの示唆はない。 Uekamaら第 4,565,807号はα−，β−及びγ−シクロデキストリン、ピルプロフェン、並びに薬理学的に許容される塩基の複合物を開示している。ピプロフェンは鎮痛及び抗炎症性化合物であり、これは苦く、そして胃腸管を剌激しうる。この特許に開示されている複合物は改善された苦みの弱い味を有し、そして複合化していない化合物ピプロフェンよりも胃腸管の剌激性が弱い。静脈内注射に適する調製品は開示されておらず、そしてこの化合物が細胞障害性であるとか、注射の最中又は後に管外遊出したときに周囲の組織に潰瘍を引き起こすとかの示唆はない。 Bekers，O.らの「Stabilization of mitomycins on complexation with cyclo dextrins in aqueous acidic media」International Journal of Pharmaceutics ，53（1989）239-248 はシクロデキストリンとの複合物の形成によるマイトマイシン−Ｃ及びいくつかの近縁マイトマイシンの安定化の研究を述べている。この著者は、研究したpH域において、α−及びβ−シクロデキストリン並びにヘプタキス−（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン及び（ジメチル− β−シクロデキストリンは、マイトマイシン−ＣのpH分解の安定化に何ら影響を及ぼさないことを示唆している。γ−シクロデキストリンはpH１以上の酸性媒質において、マイトマイシンに対する測定可能な安定化作用を奏すると報告されている。γ−シクロデキストリンとの複合物形成による水性媒質内での酸性分解からのマイトマイシン−Ｃの安定化が、患者に投与したときのマイトマイシンにより生ずる潰瘍形成又は剌激の抑制に関連する又はしうることの示唆はない。 Bodor の米国特許第 5,024,998号及びBodor の米国特許第 4,983,586号は、溶解困難な薬剤と複合したベーターヒドロキシプロピルシクロデキストリン（HPCD ）、又はレドックス薬剤担体として特徴づけられる特定のクラスの薬剤担体と最初に複合した薬剤と複合したHPCDの複合物を含んで成る一連の組成物を開示している。薬剤及びレドックス担体の複合物はそれ自体溶解が困難であり、そしてレドックス担体複合物の一部を成すピリジン誘導体の存在に基づき非常に親油性である。Bodor の'998号及び 586号は更に、20〜50％のヒドロキシプロピルシクロデキストリン−及び親油性薬剤−レドックス担体複合物又は20〜50％のヒドロキシプロピルシクロデキストリン−並びに親油性及び／もしくは水不安定薬剤の溶液が、非経口投与後の注射部位もしくはその付近及び／又は肺もしくはその他の器官で起こる親油性及び／又は水不安定性薬剤の沈殿の頻度を下げる方法において有効であることを主張している。 Bodor の文献のいづれも、これらの水溶性化合物の投与に関連する剌激又はこれらの管外遊出に関連する潰瘍形成の問題を挙げていない。更に、Bodor のいづれの文献も、水溶性の細胞障害性もしくは抗腫瘍性薬剤又はかかる薬剤の水溶性塩が、シクロデキストリン化合物と一緒に投与されたときに、かかる薬剤の投与又は管外遊出に関連する潰瘍形成又は剌激を有意に抑制しうることを教示又は示唆していない。確かに、Bodor の文献は、薬剤を非経口媒体に溶解させるのに用いる有機溶媒の作用に基づく親油性薬剤の非経口投与に関連する沈殿及び器官定着の問題に貢献している。Bodor の文献は更に、非経口用組成物及びここに開示する方法において極めて有用な薬剤は、水の中では比較的不溶性であるが、その水溶性が20〜 50％の選定のシクロデキストリン、例えばHPCDの水溶液の配合によって実質的に改善されうるようなものである、と述べている。従って、Bodor の文献は不溶性薬剤及び不溶性薬剤担体複合物の沈殿現象の阻止に向けられている。潰瘍形成もしくは剌激の阻止、又はこれら２通りの副作用を阻止するのに有効なアモルファスシクロデキストリンの量についての開示はない。発明の概要及び目的本発明は抗潰瘍形成に有効な量の又は抗刺激に有効な量のシクロデキストリンと、注射したときに管外遊出関連潰瘍形成又は剌激を引き起こしうる任意の化合物とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物を提供する。一般に、かかる化合物は細胞障害性化合物であるが、しかし本発明に係る組成物は細胞障害性化合物に限定されない。例えば、一定の鎮静剤は静脈内注射（IV）したとき、管外遊出が起きたならばひどい潰瘍を引き起こすことがある。かかる鎮静剤には限定することなく、ジアゼパム等のジアゼパム化合物が挙げられる。更に、一定のイオノトロピー薬剤、例えばドーパミンも、注射したとき、管外遊出すると潰瘍形成又は脈管剌激を招きうる。本発明は、水の中で不溶性な薬剤及び水の中で可溶性な薬剤の注射に関連する管外遊出関連潰瘍形成及び剌激の阻止において有効である。これは水溶性細胞障害剤の投与においてこれらの副作用を阻止するうえで極めて、且つ驚くべきほどに有効である。特に、本発明は水溶性である細胞障害剤の製剤における改良を特徴とする組成物であり、これにより、注射により管外遊出したときにその剤が剌激又は潰瘍形成を引き起こす性質は実質的に失われる。かかる水溶性細胞障害剤を、シクロデキストリン化合物、そして好ましくはアモルファスシクロデキストリン、例えばアルキル置換化又はヒドロキシル置換化α−，β−又はγ−シクロデキストリン化合物と組合せることにより、管外遊出したときの剌激又は潰瘍形成は実質的になくなる。本出願人は更に、マンニトール、ソルビトール又はラクトースの如くの賦形剤を含ませることが、この組成物の性能を更に改善することを発見し、なぜなら潰瘍形成の抑制は、薬剤をシクロデキストリン化合物のみと利用したときよりも更に増したからである。潰瘍形成及び剌激の現象はBodor の文献が目的とする沈殿現象とは異なる副作用であると理解すべきである。その相違は細胞障害剤の場合、そして特に水溶性細胞障害剤の場合に最も顕著である。一般にBodor が開示している親油性薬剤及び薬剤担体複合物は注射部位において、又は注射の傍において、たとえそれらが適正に静脈内注射され、そして管外遊出しなかったときでさえも沈殿する。従って、Bodor の文献の基本的な教示は、不溶性薬剤が患者の血流から注射部位付近の血管に至るまで沈殿しない又は肺の如くの遠い器官のより遠方の毛細血管床の中で沈殿しないようにそれを溶解性にすることに関する。一方、管外遊出現象は、薬剤が血管からその脈管周囲組織へと漏出したとき、又は脈管周囲組織に誤まって注射されたときに起こる。−定の薬剤が管外遊出すると、それらは潰瘍形成を引き起こす。従って、管外遊出はその薬剤が水溶性細胞障害性化合物のとき特に恐ろしい。かかる水溶性薬剤は、沈殿して局部潰瘍形成を招く代わりに、注射部位のすぐ近くの脈管周囲組織から一層離れた組織へと広がる傾向にある。この広がりはひどい潰瘍形成を招き、そして局部沈殿することはない。従って、例えば水溶性剤ドキソルビシンの局部管外遊出が、患者の四肢全体の散在性潰瘍形成を招いてしまうという数多くの報告された症例がある。シクロデキストリンと細胞障害性化合物とのアモルファス複合物を含んで成る本発明に係る組成物は様々な治療目的にとって利用されている多種多様な細胞障害性化合物を含んで成りうる。本発明に係るかかる組成物はシクロデキストリンと、抗癌剤、抗腫瘍剤、抗真菌系抗生物質、抗細菌系抗生物質又は化学化合物とのアモルファス複合物を含む。本発明に係る組成物において特に好適なのは、その細胞障害性化合物が水性溶液の中で可溶性であるものである。水性溶液において可溶性である化合物には、その活性薬剤が可溶性であるものが含まれる。また、当該活性化合物の酸性複合物が水の中で可溶性である薬剤、例えばドキソルビシン塩酸塩も含まれる。更に、薬剤を可溶性とするように形成された活性薬剤の塩が、水性溶液の中で可溶性である化合物の中に含まれる。この後者の例にはビンクリスチンスルフェート及びビンブラスチンスルフェート（活性薬剤の硫酸塩）及びエリトロマイシンラクトビオネート（エリトロマイシン塩基及びラクトビオノ−δ−ラクトンより調製）が含まれる。細胞障害性化合物はメクロレタミンの如くのナイトロジェンマスタード誘導体のような合成化学化合物であってよい。この細胞障害性化合物は植物性アルカロイド、例えばビンクリスチン及びビンブラスチン、又はアルキル化剤、例えばデカルバジン及びストレプトゾシンであってよい。この化合物は微生物により産生され、そしてその後精製又は部分精製された抗生物質であってよい。本発明に係る組成物の一部を成しうる細胞障害性抗生物質には、抗癌剤として投与されるもの、例えば限定することなく、マイトマイシン−Ｃ等のマイトマイシン類、ブレオマイシンＡ₂及びＢが主となっている混合物等のブレオマイシン類、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、プリカマイシン及びダクチノマイシンが含まれる。シクロデキストリンと、化学治療法抗癌剤である細胞障害性化合物とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物に関して、この抗癌剤は引赤薬 (vessicant)又は刺激薬であってよい。抗癌剤がタンパク質生物学的応答性改質剤、例えばインターロイキン−２又は腫瘍壊死因子である課題の組成物は本発明に係る組成物の抗癌剤であることを意図していない。しかしながら、かかるタンパク質生物学的応答改質剤と抗腫瘍性化学治療剤とを含む課題の組成物は、本発明に係る組成物であることを意図する。本発明に係る組成物の一部でありうるその他の細胞障害性抗生物質には、抗真菌系抗生物質、例えばアンホテラシンＢ及び一定の抗菌系抗生物質、例えばテトラサイクリン及びエリトロマイシンであって、注射した場合に管外遊出したときに潰瘍形成を招きうる又は脈管剌激を招きうるものが含まれる。更に、本発明に係る組成物は特定の細胞障害作用を達成せしめるために投与されるものではないが、それでも管外遊出潰瘍をもたらしうる薬理化合物を含む。本発明に係る組成物の一部を成しうるかかる化合物には、例えば限定することなく、ジアゼパム等のベンゾジアザピンにより代表される一定の鎮静化合物が含まれる。本発明に係る課題の組成物は更に、シクロデキストリンと細胞障害性化合物とのアモルファス複合物に加えて、担体、増量剤及びその他の薬理学的に許容される賦形剤、例えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース等が含まれる。驚くべきことに、一定の化学治療化合物及びかかる賦形剤、特にマンニトールは、シクロデキストリンと一緒に配合したときに、哺乳動物対象体に投与したときに任意の有意な管外遊出を引き起こさないことが見い出された。本発明に係る課題の化合物はドライパウダー又は溶液として供給されうる。この課題の組成物を対象体に注射したとき、それは注射前に無菌にするべきであろう。従って、本発明に係る課題の組成物は無菌ケーキ、プラグもしくはパウダーとして、又は無菌希釈液の添加にとって適当な無菌バイアル中の無菌凍結乾燥調製品として、又は無菌容器内の無菌溶液として供給できうる。本発明の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる化合物によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、シクロデキストリンとかかる化合物とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供にある。本発明の他の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる水性溶液の中で可溶性である化合物によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、シクロデキストリンとかかる水性溶液の中で可溶性である化合物とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供にある。本発明の更なる目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる細胞障害性薬剤によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、シクロデキストリンとかかる細胞障害性薬剤とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供にある。本発明の別の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる抗生物質によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、シクロデキストリンとかかる抗生物質とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供にある。本発明の更なる別の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる抗腫瘍性薬剤によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、シクロデキストリンとかかる抗腫瘍性薬剤とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供にある。本発明の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる化合物によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、潰瘍形成抑制量のシクロデキストリンとかかる化合物とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供にある。本発明の更なる目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる水性溶液の中で可溶性である化合物によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、潰瘍形成抑制量のシクロデキストリンとかかる水性溶液の中で可溶性である化合物とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供にある。本発明の更なる目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる細胞障害性薬剤によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、潰瘍形成抑制量のシクロデキストリンとかかる細胞障害性薬剤とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供にある。本発明の更なる別の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる抗生物質によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、潰瘍形成抑制量のシクロデキストリンとかかる抗生物質とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供にある。本発明の更なる別の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる抗腫瘍性薬剤によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、潰瘍形成抑制量のシクロデキストリンとかかる抗腫瘍性薬剤とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供にある。本発明の更なる別の目的は、管外遊出すると潰瘍形成を引き起こす可能性のある化合物による非経口的処置を必要とする対象体における潰瘍形成の可能性を引き下げるための方法であって、かかる対象体に、管外遊出すると潰瘍形成を引き起こす可能性のある少なくとも一種の化合物と抗潰瘍形成に有効な量のシクロデキストリン又はアモルファスシクロデキストリンとを含んで成る調製品を投与することを含んで成る方法の提供にある。本発明の更なる別の目的は、非経口投与したとき、特に静脈内投与したときに剌激を引き起こす可能性のある化合物による非経口処置を必要とする対象体における刺激の可能性を引き下げるための方法であって、かかる対象体に、刺激を引き起こす可能性のある少なくとも一種の化合物と抗剌激に有効な量のシクロデキストリン又はアモルファスシクロデキストリンとを含んで成る調製品を投与することを含んで成る方法の提供にある。発明の詳細な説明シクロデキストリンとはα−，β−又はγ−シクロデキストリンを意味する。シクロデキストリンは、引用することで本明細書に組入れるPitha らの米国特許第 4,727,064号に詳細に記載されている。シクロデキストリンはグルコースの環式オリゴマーである。これらの化合物は任意の薬剤であって、その分子がシクロデキストリン分子の求親油体キャビティーの中に収まることのできうる薬剤を有する封入複合物を形成する。アモルファスシクロデキストリンとは、シクロデキストリンの非結晶性混合物を意味し、その混合物はα−，β−又はγ−シクロデキストリンから調製される。一般に、このアモルファスシクロデキストリンは非選択的付加、特に所望のシクロデキストリン種のアルキル化により調製される。反応は複数の成分を含む混合物をもたらすように実施し、これによってシクロデキストリンの結晶化を阻止する。様々なアルキル化及びヒドロキシアルキルーシクロデキストリンを作ることができ、そしてむろんシクロデキストリンの出発物質及び使用した添加剤に依存して変わりうる。アモルファスシクロデキストリンのうち、本発明に係る組成物にとって適するのはβ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グリコシル、マルトシル及びマルトトロシル誘導体、カルボキシアミドメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びジエチルアミノ−β−シクロデキストリンである。本発明に係る組成物において、ヒドロキシ−β−シクロデキストリンが好ましい。置換化γ−シクロデキストリン、例えばγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル及びマルトトリオシル誘導体も適当でありうる。シクロデキストリン化合物とはシクロデキストリン及びアモルファスシクロデキストリンを意味している。「薬理学的に許容されている又は許容されうる賦形剤」は、活性剤として機能する薬理調製品の中に用いられる成分を意味する。かかる薬理学的に許容されうる賦形剤は様々な目的、例えば安定化剤、緩衝剤、懸濁剤、担体等として利用され、そして数多くの書籍、例えば英国局方、日本国局方及び米国局方ＸＸII、更にはNational FormularyＸVII及びその付録に記載されている。注射用薬理組成物にとって適当な賦形剤は非還元糖又は糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトールにより代表される。グルコース及びラクトースも賦形剤として使用されうる。ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄ）はストレプトマイセス（Streptom yces）種により産生されるアクチノマイシン複合物に属する抗生物質を意味し、Ｃ₆₂Ｈ₈₆Ｎ₁₂Ｏ₁₆の元素組成及び分子量1255.47 を有する。これは商標名Cosmeg en（Merck，Sharp & Dohme）のもとで、ダクチノマイシン及びマンニトールを含む無菌凍結乾燥パウダーとして販売されている。ミトラマイシンはオーレオル酸として同定されている抗生物質を意味し、ストレプトマイセス・アルギラセス（S．argillaceus）及びストレプトマイセス・タナシエンシス（S．tanashiensis）を含むいくつかのストレプトマイセスにより産生され、Ｃ₅₂Ｈ₇₂Ｏ₂₄の元素組成、〔２^∝ ，３β（1R^*，3R^*，4S^*）〕〕−６−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−（２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−アラビノ −ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２−〔Ｏ−２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ− ∝−Ｄ−リキソ−ヘキソピラノシル−（１→３）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ −アラビノ−ヘキソピラノシル）オキシ〕−３−（３，４−ジヒドロキシ−１− メチル−２−オキソペンチル）−３，４−ジヒドロ−８，９−ジヒドロキシ−７ −メチル−１（2H）−アントラセノンの化学式及び1085.18 の分子量を有する。これは慣用名プリカマイシンでも知られる。これは商標名Mithracin（Miles,Inc ．Pharmaceutical Division）で、ミトラマイシン並びにマンニトール及びpHを７に調整するに足りるリン酸二ナトリウムを含む静脈内投与用無菌凍結乾燥調製品として販売されている。マイトマイシン−Ｃはストレプトマイセス・ケスピトサス(S．caespitosus：g riseovanaceseus)により産生される抗腫瘍性抗生物質マイトマイシン−Ａ，−Ｂ及び−Ｃの群の一つを意味している。マイトマイシン−Ｄもストレプトマイセス・バーティシラトゥス（S．verticillatus）から単離されている。マイトマイシン−ＣはＣ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₄ Ｏ₆ の元素組成及び〔1aＲ〕−６−アミノ−８−〔〔アミノカルボニル）オキシ〕メチル〕−１，1a，２，８，8a，8b−ヘキサヒドロ−8a −メトキシ−５−メチルアジリノ〔２′，３′：３，４〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンの化学式を有する。それは商標名Mutamycin（Brist ol-Myers Oncology Division，Bristol-Myers Squibb Company）で、マンニトールを含む無菌パウダーとして販売されている。Ｎ−メチルマイトマイシン−Ｃは抗菌系抗腫瘍性物質を意味し、ポルフィロマイシンとも呼ばれ、ストレプトマイセス・アルドゥス（S．ardus）発酵培地から単離され、そしてストレプトマイセス・バーティシラトゥスからも単離される。Ｎ−メチルマイトマイシン−ＣはＣ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄ Ｏ₅ の元素組成及び６−アミノ− ８−〔〔（アミノカルボニル）オキシ〕メチル〕−１，1a，２，８，8a，8b−ヘキサヒドロ−8a−メトキシ−１，５−ジメチルアジリノ〔２′，３′：３，４〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンの化学式を有する。アルカロイドは、もとは植物から単離されたアミン含有化合物を意味し、それは植物材料からの抽出及び精製により、又は合成もしくは半合成手段により商業的に製造できうる。ビンカアルカロイドはもとは植物ビンカ・ロゼア・リン（Vica rosea linn）( Catharanthus roseus 又はApocynaceae)及びビンカ・マイナー (Vinca minor)から単離されたアルカロイド化合物を意味す。これらの化合物は抗腫瘍剤及び血管拡張剤を含むいくつかの治療カテゴリーにおいて有用である。とりわけこれらの化合物は、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンシン、ビンカミニン、ビンシニン、ビンクリスチン、並びにビンブラスチン及びビンデシンの合成二量体である。ビンクリスチンはビンカアルカロイドを意味し、22−オキソビンカリューコブラスチン又はリューコクリスチン酸として同定され、もとは植物ビンカ・ロゼア・リンより単離され、Ｃ₄₆Ｈ₅₆Ｎ₄Ｏ₁₀の元素組成及び分子量824.94を有し、そしてその硫酸塩は元素組成Ｃ₄₆Ｈ₅₆Ｎ₄ Ｏ₁₄Ｓ及び分子量923.04を有する。ビンクリスチンの硫酸塩は商標名Oncovin（Eli Lilly and Company）で、ビンクリスチン、マンニトール、メチルパラベン、プロピルパラベン及び水と、pH調節のために加えてある酢酸及び酢酸ナトリウムを含む無菌液体として販売されている。ビンブラスチンはビンカアルカロイドを意味し、ビンカリューコブラスチンとして同定され、もとは植物ビンカ・ロゼア・リンから単離され、Ｃ₄₆Ｈ₅₈Ｎ₄ Ｏ₉ の元素組成及び分子量811.00を有し、そしてその硫酸塩は元素組成Ｃ₄₆Ｈ₆₀Ｎ₄ Ｏ₁₃Ｓ及び分子量909.10を有する。ビンブラスチンの硫酸塩は商標名Velban(E li Lilly and Company)で、賦形剤を含まない無菌凍結乾燥プラグとして販売されている。「抗潰瘍形成に有効な量」とは、物質の量であって、化合物、即ち、細胞障害性薬剤、抗生物質又はアルカロイドと、賦形剤を伴って又は伴わないで組合せて対象体に投与したときに、賦形剤を伴う又は伴わない同量の化合物、即ち、細胞障害性薬剤、抗生物質又はアルカロイドを対象体に単独で投与したときによって引き起こされる潰瘍形成の度合いと比べ、たとえあるにしても潰瘍形成の度合いを有意義に抑制する量を意味する。本明細書に規定の現象において潰瘍形成又は潰瘍に含まれるのは、通常引赤薬に関与する現象である。Cancer Chemotherapy の第８章「Extravasation」、A Reference Guide，Linda Tenenbaum，W．B．Sau nders Company，Harcourt Brace Jovanovich，Inc Philadelphia（1989）；及び Cancer Chemotherapy Handbookの第５章「Common Toxicities」Robert T．Dorr and William L．Fritz，Elsevier，New York を参照のこと。潰瘍形成又は潰瘍なる語はインドメタシンの如くの多数の経口鎮痛薬及び抗炎症薬の経口投与に関与する胃腸、十二指腸又は小腸剌激又は潰瘍形成を含むことを意図しない。引赤薬は局部的に毒性な化学治療剤を意味する。誤まって血管の外に導入してしまうと、引赤薬は痛み、細胞損傷、例えば蜂巣炎、びらん又は潰瘍の形成の伴う組織崩壊（壊死）、並びに広範囲であり、そして皮膚移植を必要としうる組織の脱落を起こす可能がある。引赤薬である抗癌化学療剤の例には、限定することなく、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンが含まれる。「抗剌激に有効な量」とは、物質の量であって、化合物、細胞障害性薬剤、抗生物質又はアルカロイドと、賦形剤を伴って又は伴わないで組合せて対象体に投与したときに、賦形剤を伴う又は伴わない同量の化合物、細胞障害性薬剤、抗生物質又はアルカロイドを対象体に単独で投与したときによって引き起こされる剌激の度合いに比べ、たとえあるにしても剌激の度合いを有意義に抑制する量を意味する。本明細書に規定の現象において剌激に含まれるのは、通常剌激薬に関与する現象である。Cancer Chemotherapy の第８章「Extravasation」、A Referen ce Guide，Linda Tenenbaum，W．B．Saunders Company，Harcourt Brace Jovano vich，Inc Philadelphia（1989）；及びCancer Chemotherapy Handbookの第５章「Common Toxicities」Robert T．Dorr and William L．Fritz，Elsevier，New Yorkを参照のこと。剌激なる語はインドメタシンの如くの多数の経口鎮痛薬及び抗炎症薬の経口投与に関与する胃腸、十二指腸又は小腸剌激又は潰瘍を含むことを意図しない。剌激薬は投与部位において、又はそれが投与される血管経路伝いにおいて痛み（静脈炎）及び炎症を生み出しうる化学療剤を意味する。剌激薬である抗癌化学治療剤の例には、限定することなく、カルムスチン、ダカルバジン、エトポシド、プリカマイシン、エトポシド、ストレプトゾシン及びテノポシドが含まれる。水性溶液とは、90％以上の水（重量／体積）を含んで成る溶液を意味する。細胞障害性とは、低モル濃度で細胞を殺傷する特性を有することを意味する。抗生物質とは、微生物により産生される化合物、及びかかる化合物の誘導体であって、特定の域値濃度以下の濃度においてその他の微生物及び／又は哺乳細胞等の細胞を殺傷できるものを意味する。抗癌系抗生物質とは、癌細胞を殺傷できる抗生物質を意味する。アミノグリコシド抗生物質とは、窒素を通常は少なくとも一個のアミノ基の形で含む抗生物質化合物を意味し、ここでこの化合物は糖成分に結合した少なくとも一本のグリコシド結合も含む。ダウノルビシンは、もとはストレプトマイセス・ピューセチウス（S．peuceti us）又はストレプトマイセス・コリュレオルビドゥス（S．coeruleorubidus）の発酵培地から単離されたロードマイシングループの抗生物質、及びその酸複合物、特にその塩酸塩複合物を意味する。ダウノルビシンはテトラサイクリック・アグリコーンダウノマイシノン及びアミノ糖ダウノサミンより成るグリコシドである。ダウノルビシンはＣ₂₇Ｈ₂₉NO₁₀の元素組成及び８−アセチル−10−〔３−アミノ−２，３６−トリ−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ〕−７，８，９，10−テトラヒドロ−６，８−11−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，12−ナフセンジオンの化学式及び527.51の分子量を有する。ダウノルビシンは商標名Cerubidine (Wyeth Ayerst Laboratories)でマンニトールを有する無菌凍結乾燥パウダーとして販売されている。ドキソルビシンはダウノルビシンの14−ヒドロキシダウノマイシン誘導体及びその酸複合物、特にその塩酸塩複合物を意味し、Ｃ₂₇Ｈ₂₉NO₁₁の元素組成及び10 −〔（３−アミノ−２，３，６−トリ−デオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ〕−７，８，９，10−テトラヒドロ−６，８−11−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メチオキシ−５，12−ナフタセンジオンの化学式及び分子量543.54を有する。ドキソルビシンHCl は様々な製造業者により、マンニトールを有する無菌凍結乾燥パウダーとして、並びに塩化ナトリウム及びデキストロース又はその他の適当な添加剤により等浸透圧にされている注射用無菌水の中のドキソルビシン塩酸塩の無菌溶液として、慣用薬品として販売されている。ブレオマイシンは、ブレオマイシン−Ａ，−Ｂ及び−Ｃ並びにその成分を含む近縁のグリコペプチド抗生物質のグループを意味する。ブレオマイシンはストレプトマイセス・バーティシラトゥスから単離されている。ブレオマイシン糖はその末端アミンで互いと区別され、そして様々な生物活性を示す。ブレオマイシンＡ₂ は抗癌抗生物質として臨床的に利用されているブレオマイシンの主成分である。ブレオマイシン−Ａ₂ はＣ₅₅Ｈ₈₄Ｎ₁₇Ｏ₂₁Ｓ₃ の元素組成及びＮ¹−〔３− （ジメチルスルホニオ）プロピル〕ブレオマイシンアミドの化学式を有する。また、この定義の中にはブレオマイシンの硫酸塩も含まれる。ブレオマイシンはストレプトマイセス・バーティシラトゥスの増殖を介して又はその他の手段を介して産生される塩基性の細胞障害性グリコペプチド糖及びその硫酸塩類の混合物を意味する。一般に、この定義に従うブレオマイシンのHPLC 分析は米国局方ＸＸIIに記載の通り、溶出順に下記の含有物を示す：ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ₂ 、ブレオマイシンＡ₅ 、ブレオマイシンＢ₂ 及びブレオマイシンＢ₄ 。本発明の好適な態様において、ここで用いるブレオマイシンは米国局方ＸＸIIにおける硫酸ブレオマイシンの記載事項と、ブレオマイシンＡ₂ の硫酸塩の含有量が55％〜70％、ブレオマイシンＢ₂ が25％〜32％、そしてブレオマイシンＢ₄ が１％以下である；そしてブレオマイシンＡ₂ 硫酸塩とＢ₂ とを合わせたパーセンテージが85％以下である点で一致する。ブレオマイシンＡ₂ とブレオマイシンＢ₂ （又はその硫酸塩）の混合物（又はその硫酸塩）であってブレオマイシンＢ₂ の濃度が25％未満のものもこのブレオマイシンも定義に属する。ブレオマイシンは商標名ブレノキサン (Bristol-Myers Oncology Division，Bristol-Myers Squibb Co mpany)でマンニトールを含む無菌パウダーとして販売されている。ジアゼパムは、化学式７−クロロ−１，３（ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び284.7の分子量を有するベンゾジアゼピン誘導体を意味する。ジアゼパムは商標名Valium（Roche Products ，Inc.）より販売され、そしてプロピレングリコール、エチルアルコール、安息香酸ナトリウム並びに安息香酸及びベンジルアルコールの配合されたジアゼパムを含む。水性溶液の中で可溶性である細胞障害剤には、限定することなく、以下の表Ａから選ばれる抗腫瘍性化合物が含まれる。表Ａに記載の化合物の溶解度は、引用することで本明細書に組入れるThe Merck Index 第10版、Physicions Desk Refe rence （1992版）及びcytotoxics Handbook （Radcliff Medical Press，Orford 1993）等のいくつかの文献から集約した。上記の定義を念頭において、本発明は潰瘍形成抑制量又は刺激抑制量のシクロデキストリン化合物及び細胞障害性化合物を含んで成る課題の新規組成物に関する。好適な態様において、このシクロデキストリンは置換されたアモルファスシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリンのアルキル又はヒドロキシアルキル置換された、例えばヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル及びマルトトロシル誘導体であり、そして細胞障害剤は水性溶液の中で溶解性であるものである。一般に、本発明はシクロデキストリンと、注射したときに管外遊出関連潰瘍形成又は剌激を引き起こしうる任意の化合物との複合物を含んで成る課題の組成物を提供する。かかる化合物の多くは細胞障害性化合物であるが、本発明に係る課題の組成物は細胞障害性化合物に限定されない。例えば、一定の鎮静化合物は、静脈内注射（iv）したとき、管外遊出を起こすとひどい潰瘍形成を引き起こしうる。かかる鎮静化合物には限定することなくジアゼピン等のジアゼパム化合物が含まれる。本発明に係るシクロデキストリンと細胞障害性化合物とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物は様々な治療目的のために用いられる多種多様な細胞障害性化合物を含んで成りうる。本発明に係るかかる組成物はシクロデキストリンと、抗癌剤、抗腫瘍剤、抗菌系抗生物質、抗菌系抗生物質又は化学化合物を含む。シクロデキストリンと、化学治療抗癌剤である細胞障害性化合物とを含んで成る課題の組成物に関し、この抗癌剤は引赤薬又は刺激薬に分類されうる。引赤薬である抗癌化学治療剤の例には、限定することなく、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシ、イダルビシン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンが含まれる。刺激薬である抗癌化学治療剤の例には、限定することなく、カルムスチン、ダカルバジン、エトポシド、プリカマイシン、エトポシド、ストレプトゾシン及びテノポシドが含まれる。かかる試薬の患者に対する効果を以下の表Ｂに示す：一般に、本発明に係る課題の組成物は、IV投与したときにその所望の薬理作用を及ぼすのに足りる量の化合物（それが例えば鎮静、抗真菌活性、抗腫瘍活性であろうとなかろうと）と、もしこの量の化合物が管外遊出ときたときに、又はシクロデキストリン化合物抜きで管外遊出することなくIV投与されたときに起こるであろう潰瘍形成又は刺激の程度を有意に抑制するのに足りる量のシクロデキストリン化合物とを含んで成るであろう。もし抗癌化合物が引赤薬であるなら、本発明に係る課題の組成物は標的の癌細胞に対してその所望の細胞障害作用を及ぼすのに足りる量の抗癌化合物と、抗潰瘍形成に有効な量のシクロデキストリンとを、賦形剤を伴って又は伴わないで含んで成るであろう。同様に、もしこの抗癌化合物が剌激薬であるなら、本発明に係る課題の組成物は、標的癌細胞に対するその所望の細胞障害作用を及ぼすのに足りる量の抗癌化合物と、抗剌激に有効な量のシクロデキストリンとを、賦形剤を伴って又は伴わないで含んで成るであろう。本発明に係る組成物を構成しうる抗癌化学治療用化合物は、本明細書において定義する剌激又は本明細書において定義する潰瘍を管外遊出に基づいて引き起こす任意の抗癌化学治療化合物であろう。この化合物はナイトロジェンマスタード誘導体、例えばメクロレタミンの如くの合成化学化合物であってよい。この抗腫瘍化合物は植物性アルカロイドであってよい。かかる植物性アルカロイドに関し、パシフィック・ユー・トリー（Pacific Yew tree）の樹皮に由来する化学化合物タキソール、及び薬理学的に近縁な化合物が考えられる。更に、タキソトレレの如くのタキソールに近縁な水溶性化合物も考えられる。タキソールは水溶性ではないが、この抗腫瘍形成化合物を原因とする潰瘍形成活性はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを伴う投与を介して有意義に抑制され、そして抗潰瘍形成効果の更なる改善がアモルファスγ−シクロデキストリンにより得られるであろうことが信じられている。更に本発明に係る組成物において考慮されるのはビンカアルカロイドである。ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビンジシンの如くのビンカアルカロイドは極めて強力な引赤薬である。更に、本発明に係る組成物を構成しうる抗癌化学治療化合物はとりわけ、ダカルバジン及びストレプトゾシンの如くの抗癌化学治療剤として用いられているアルキル化剤である。本発明に係る組成物は、シクロデキストリンと、微生物により産生され、その後精製又は部分精製された抗生物質との複合物を含んで成りうる。本発明に係る組成物の一部を成しうる細胞障害性抗生物質には、抗癌剤として投与されるもの、例えば限定することなくマイトマイシン−Ｃ等が含まれるマイトマイシン、限定することなくブレオマイシンＡ₂ 及びＢが主となっている混合物等のブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、プリカマイシン及びダクチノマイシンが含まれる。以上は全て水性溶液に可溶性である。タンパク質の生物学的応答性改質剤である抗癌剤、例えばインターロイキン− ２又は腫瘍壊死因子は本発明に係る組成物の抗癌剤を意図しておらず、なぜならそれらは管外遊出に由来する本明細書において規定している潰瘍又は刺激を引き起こさないからである。しかしながら、かかるタンパク質生物学的応答性改質剤と剌激又は潰瘍形成に関連する管外遊出を引き起こす抗腫瘍化学治療剤とを含む組成物は、本発明に係る組成物であることを意図している。本発明に係る組成物はシクロデキストリンと、その他の細胞障害性抗真菌系抗生物質、例えばアンホテラシンＢとの複合物を含んで成りうる。更に、本発明に係る組成物は特定の細胞障害作用を達しめるために投与するものではないが、それでも管外遊出関連潰瘍をもたらしうる薬理化合物を含む。本発明に係るシクロデキストリンを含む組成物の一部を成しうるかかる化合物には、例えば、限定することなくジアゼパムの如くのベンゾジアザピン化合物により代表される一定の鎮静化合物が挙げられる。この場合、本発明に係る組成物はｉ．ｖ．投与されたときに所望の薬理作用を及ぼすに足り量の化合物と、抗潰瘍形成又は抗刺激に有効な量のシクロデキストリン化合物とを含んで成る。本発明に係る課題の組成物は、シクロデキストリンと化学治療化合物との複合物に加えて、担体、増量剤及びその他の薬理学的に許容される賦形剤、例えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース等も含みうる。驚くべきことに、化学治療化合物及びかかる賦形剤、特にマンニトールは、シクロデキストリンと配合したときに、哺乳動物対象体に投与した場合に管外遊出しても、有意な潰瘍形成を引き起こさないことが見い出された。本発明に係る組成物のシクロデキストリンはα−，β−又はγ−シクロデキストリンであってよい。α−シクロデキストリンは６つのグルコピラノース単位を含む；β−シクロデキストリンは７つのグルコピラノース単位を含む；そしてγ −シクロデキストリンは８つのグルコピラノース単位を含む。これらの分子は、 α−，β−又はγ−シクロデキストリンのそれぞれにおいて、 4.7〜5.3 Å，6 .０〜6.5 Å及び 7.5〜8.3 Åの心開口部を有する円錐を形成しているものと信じられている。本発明に係る組成物はα−，β−又はγ−シクロデキストリンのうちの２種以上の混合物を含んで成りうる。しかしながら通常は、本発明に係る組成物はα−，β−又はγ−シクロデキストリンのうちの１種のみを含んで成るであろう。特に、本発明に係る組成物を形成するために特定の細胞障害性化合物と一緒に用いるα−，β−又はγ−シクロデキストリン細胞障害性、化合物の既知の分子サイズと、シクロデキストリン化合物の相対的なキャビティーサイズとに基づいて選ばれうる。一般に、もし細胞障害性化合物の分子が比較的大きいなら、より大きめのキャビティーを有するシクロデキストリンが本発明に係る組成物を作るのに用いられる。更に、もし細胞障害性化合物を賦形剤と一緒に投与するなら、本発明に係る組成物においてより大きいキャビティーを有するシクロデキストリン化合物を使用することが所望されうる。未修飾のα−，β−又はγ−シクロデキストリンは本発明に係る組成物においてあまり好ましくなく、その理由は未修飾の形態は結晶化しがちであり、そして水性溶液の中での溶解度が比較的低いからである。本発明に係る組成物にとってより好適なのは化学修飾又は置換されているα−，β−又はγ−シクロデキストリンである。シクロデキストリン環のグルコピラノース単位の２，３及び６個のヒドロキシル基での化学置換はシクロデキストリン化合物の溶解度を高める。本発明に係る組成物において最も好適なシクロデキストリンはアモルファスシクロデキストリン化合物である。アモルファスシクロデキストリンはシクロデキストリンの非結晶性混合物を意味し、その混合物はα−，β−又はγ−シクロデキストリンより調製されたものである。一般に、このアモルファスシクロデキストリンは所望のシクロデキストリン物質の非選択的なアルキル化によって調製される。この目的にとって適切なアルキル化剤には、限定することなく、プロピレンオキシド、グリシドール、ヨードアクトアミド、クロロアセテート及び２−ジエチルアミノエチルクロリドが含まれる。反応は複数の成分を含む混合物をもたらすように行い、これによりシクロデキストリンの結晶化を阻止する。様々なアルキル化シクロデキストリンを作ることができ、そしてむろんシクロデキストリンの出発物質及び使用するアルキル化剤に依存して変わりうる。本発明に係る組成物にとって適当なアモルファスシクロデキストリンはとりわけ、β−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル及びマルトトロシル誘導体、カルボキシアミドメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びジエチルアミノ−β−シクロデキストリンである。本発明に係る組成物においてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが好ましいが、α−又はγ−類似体も適しうる。本発明に係る組成物を形成するために特定の細胞障害性化合物と一緒に用いる特定のアルキル化α−，β−又はγ−シクロデキストリンは、細胞障害性化合物の分子のサイズ及びシクロデキストリン化合物のキャビティーの相対的なサイズに基づいて選ばれるであろう。上記の置換化シクロデキストリンと同様、本発明に係る組成物が賦形剤をも含むとき、より大きいキャビティーを有するアルキル化シクロデキストリンを利用することが好都合でありうる。特定のα−，β−又はγ−シクロデキストリンと、特定の細胞障害性化合物とを、又は細胞障害性化合物及び賦形剤とを本発明に係る組成物に使用することは、むろん潰瘍形成又は剌激の抑制における有効性に基づいて最適化できうる。置換化シクロデキストリン及び細胞障害性薬剤の複合物の抗潰瘍形成性及び抗剌激性作用を決定するうえでのその他の重要なファクターはシクロデキストリン分子における（それがα−，β−又はγ−シクロデキストリンのいづれであろうとも）置換基の置換度にある。置換度はシクロデキストリンの分子当りの置換分子の数を意味する。本発明に係る組成物においては、シクロデキストリン分子における置換基のより高い平均置換度が好ましいと信じられている。かかる置換基の例は前段落に挙げているものである。マイトマイシン−Ｃ及びドキソルビシンでは、ヒドロキシプロピル置換基の約４〜約10の範囲の置換度が有効でありうる。上記の如くの水溶性抗腫瘍剤及びタキソールの如くの水不溶性抗腫瘍剤の両方を含む組成物について、約５〜約９の範囲の置換度が好ましく、そして抗潰瘍形成に有効であると予測される。上記の通り、本発明の課題の組成物は細胞障害性化合物及びシクロデキストリンを含んで成る。細胞障害性化合物とシクロデキストリンとの相対量は化合物の相対的障害能力とその化合物に及ぼすシクロデキストリンの効果とに依存して変わるであろう。一般に、細胞障害性化合物の重量、対、シクロデキストリン化合物の重量の比は１：20〜１：5000の範囲にあるであろう。この範囲内のうち、数多くの細胞障害性化合物の潰瘍作用は、細胞障害性化合物の重量、対、シクロデキストリン化合物の重量の比が１：50〜１：2000にあるとき、有意に抑制されるであろう。細胞障害性化学治療化合物、対、シクロデキストリンの１：50〜１： 2000の範囲の重量比、そしてより好ましくは１：50〜１：800 の範囲が数多くの引赤抗癌化学治療剤にとって有効であると信じられている。例えば、１：100 〜１：300(薬剤、対、シクロデキストリン) の比のマイトマイシンは皮内沈着したマイトマイシンＣに基づく潰瘍形成の度合いを有意に抑制する。マイトマイシンＣをβ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンと共に１：160 の重量比において哺乳対象体に皮内注射したとき、その注射に由来する損傷は、シクロデキストリン化合物抜きで同量のマイトマイシンＣを皮内注射することによって生ずる損傷のサイズの約１／３であった。更に、マイトマイシンを賦形剤のマンニトールを伴って、β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンと１：400 の重量比（マイトマイシン：β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）において哺乳対象体に皮内注射したとき、その注射に由来する損傷は検査対象体のうちの80％において全体的に失われており、そして残りの検査対象体においてはシクロデキストリン化合物抜きで同量のマイトマイシンＣ及びマンニトールを皮内注射することによって生ずる損傷のサイズの約１／10であった。本発明に係る課題の組成物は活性薬理化合物とシクロデキストリン化合物とを含んで成るパウダーとして供給してよい。この組成物を非経口的に投与するとき、例えばｉ．ｖ．投与するとき、課題の組成物はかかる投与の前に無菌としておくものであろう。かかる薬理調製品を無菌にする任意のいくつかの公知の手段が、活性薬理化合物が失活しない限り、利用されうる。活性薬理化合物が熱安定性であるとき、本発明に係る課題の組成物は加熱滅菌してよい。細胞障害性化合物が熱安定性でないが、光分解しないなら、この組成物の紫外光への曝露によって滅菌してよい。他方、課題の組成物がパウダー状なら、エチレンオキシドガスの如くを用いてガス滅菌してよい。他に、本発明に係る課題の組成物は２ミクロンのフィルターを用いてフィルター滅菌してよい。課題の組成物が水性液体なら、それを無菌容器に充填し、そして更なる希釈又はそのままの注射の用意の整った無菌液として供給されうる。他方、かかる無菌液は無菌容器の中で凍結乾燥してキャップしてよい。一般に本発明に係る課題の組成物はシクロデキストリンを水に溶かし、そして該化合物を水性シクロデキストリン溶液に加えることによって作られるであろう。任意的な賦形剤を所望するなら、一緒に又は事後的にこの活性化合物に加えてよい。得られる溶液はこの活性化合物を保存するのに適当な任意の公知の方法を利用して滅菌してよい。他方、この成分は、水の中で混合する前に、この活性化合物を保存するのに適当な任意の公知の方法を利用して滅菌しておき、次いで滅菌装置及び技術を利用して混合してよい。この溶液は無菌容器の中で凍結乾燥してキャップしてよい。使用前、課題の凍結乾燥組成物を注射用無菌水を用いて再構成してよい。本発明に係る課題の組成物は、数多くの薬理化合物の静脈内投与に係る管外遊出関連潰瘍形成及び刺激の頻度を制御且つ抑制する新規の方法を供するものと理解されるであろう。本発明に係る課題の組成物は、管外遊出したならば潰瘍形成の可能性のある化合物による非経口処置を必要とする対象体における潰瘍形成の傾向を、かかる対象体に管外遊出したらならば潰瘍形成を引き起こす可能性のある少なくとも一種の化合物と抗潰瘍形成に有効な量のシクロデキストリン又はアモルファスシクロデキストリンとを含んで成る調製品を投与することによって、抑制するための方法を提供する。更に、本発明に係る組成物は、非経口的、特に静脈内的に投与したときに刺激を引き起こす可能性のある化合物による非経口処置を必要とする対象体における剌激の傾向を、かかる対象体に刺激を引き起こす可能性のある少なくとも一種の化合物と抗剌激に有効な量のシクロデキストリン又はアモルファスシクロデキストリンとを含んで成る調製品を投与することによって、抑制するための方法を提供する。本発明は、管外遊出の結果生ずる傷害を実質的に抑制するための課題の組成物及び方法の両方を提供することが理解されるであろうるアモルファスデキストリンと、親油性であるが故水に溶けない化合物との組成物は注射部位又はその付近においての化合物の沈殿の性質を抑制することが従来から知られているが、従来の公知の組成物及び方法は管外遊出の作用についての任意の所見又はかかる管外遊出した化合物の潰瘍性作用を阻止するのに必要なアモルファスシクロデキストリンの量についての任意の所見をしていない。従って、本発明は抗潰瘍形成に有効な量のアモルファスシクロデキストリンと、管外遊出すると潰瘍形成を引き起こす化合物とを含んで成る組成物に向けられている。かかる化合物は、水性溶液の中で可溶性であるか、又はそうでなければ親油性であり、そしてその結果水性溶液の中で沈殿しがちであるものであってよい。アモルファスシクロデキストリンは水溶性でない化合物を溶解することが当業において教示されているため、アモルファスシクロデキストリンと、かかる不溶性化合物であってシクロデキストリンとの複合化によって可溶性にされた化合物とを含んで成る課題の組成物が管外遊出したときに潰瘍形成を招かないということは驚くべきことであり、且つ今までに予測も報告もされていない。この所見は特に驚くべきことであり、なぜなら水溶性細胞障害性化合物は管外遊出したときに往々にして潰瘍形成を引き起こすものであり、そしてシクロデキストリンとの複合化によって可溶性にされた親油性細胞障害性化合物は同様に細胞障害性であり続けているからである。更に予測できなかったことは、水性溶液の中で可溶性であり、そして注射部位又はその付近において沈殿するものと予測されていない細胞障害性化合物を用いたときの管外遊出に関連する潰瘍形成に対する、シクロデキストリン化合物との複合形成の効果にある。事実、管外遊出の毒性についての文献は、水溶性化合物の管外遊出に関連する毒性の問題がこれらの化合物の溶解度によって一層悪化すると示唆している。かかる水溶性毒性化合物は管外遊出したとき、沈殿するよりは、四肢全体に広がるようである。従って、かかる化合物の潰瘍形成毒性はシクロデキストリン化合物との複合化により失われるとか、水性溶液の中で可溶性であるかかる化合物のシクロデキストリン化合物との複合化が実施できるとの予測は全くされていなかった。本発明は本発明の単なる例示であって限定を意味していない以下の実施例からより良く理解されるであろう。実施例Ｉマイトマイシン−Ｃの溶解度に及ぼすヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ HPCD）の効果精製したマイトマイシンＣを０〜10mgに範囲するアリコートに分け、そして秤量しておいた12×75mmのガラス管に入れた。各ガラス管に１mlの二回蒸留水、20％のHPCD（二回蒸留水中での重量／容量（ｗ／ｖ））又は40％のHPCD ｗ／ｖに加えた。各ガラス管を１分間ボルテックスにかけ、そして室温で１時間放置し、そして再び１分間ボルテックスにかけた。これらのガラス管をTriac 遠心機で４分間遠心して、未溶解のマイトマイシン−Ｃをガラス管の底に集めた。溶解したマイトマイシンＣは、その希釈液と共にデカントした。未溶解のマイトマイシン−Ｃを含むガラス管を80℃で乾かし、そして再秤量して不溶性マイトマイシン−Ｃの重量を決定した。その結果を表Ｉに示す。水の中で、マイトマイシン−Ｃは 2.5mg／mlの濃度までは完全に溶けたが、しかしその溶解度は５及び10mg／mlの濃度ではそれぞれ46％及び40％が限界であった。それ故、水の中では、マイトマイシン−Ｃの溶解度の限界値は約 2.5mg／ml のようである。マイトマイシン−Ｃの溶解度はHPCDの中では向上した。20％のHP CDの中では、マイトマイシン−Ｃは５mg／mlにおいて完全に溶け、そして10mg／ mlにおいては50％の溶解度であり、20％のHPCDの中での溶解度の限界値は約５mg ／mlであることが示唆された。40％のHPC の中では、マイトマイシン−Ｃは５mg ／mlで完全に溶けた。これらのデーターは、40％のHPCDがマイトマイシン−Ｃの溶解度を３〜４倍高めたことを示唆した。実施例II マイトマイシン−Ｃ管外遊出毒性に及ぼすHPCDの効果実施例Ｉの溶解度試験に基づき、及び損傷サイズを最適化するための事前動物評価に基づき、0.5mlの溶媒（水は40％のHPCD）中の1.25mgのマイトマイシン− Ｃを使用した。18匹のラットを３つのグループに分けた。６匹づつのラットより成るこれらのグループに以下の注射をその背中の別々の箇所において与えた：グループ１：食塩水(0.5ml)、次いで食塩水(0.5m1) 食塩水(0.5ml)、次いで40％のHPCD(0.5ml) 40％のHPCD(0.5ml) グループ２：食塩水中のマイトマイシン−Ｃ(0.5ml) 40％のHPCD中のマイトマイシン−Ｃ(0.5ml) グループ３：食塩水中のマイトマイシン−Ｃ(0.5ml)、次いで食塩水(0.5ml) 食塩水中のマイトマイシン−Ｃ(0.5ml)、次いで HPCD(0.5ml) グループ１のラットは３通りのコントロール注射を代表する；グループ２のラットは食塩水の中で希釈したマイトマイシン−Ｃ、対、40％のHPCD中のマイトマイシン−Ｃを試験している；そしてグループ３のラットはマイトマイシン−Ｃ毒性に及ぼす事後の食塩水又はHPCDの作用を試験している。HPCDは７の置換度を有していた。注射は全て皮膚に施し、そして皮内注射の正確な位置は注射時での皮膚の局部的な白色化によって確認した。グループ１及び２に関し、事後注射を施すとき、注射針は最初の注射の後そのままにし、そして第二の注射を第一回目の直後に施した。これは第二注射が第一回目と同じ皮内部位に導入されることを確実なものとした。その結果を表IIに示す。食塩水の注射は皮内的に施したときには有害な作用がなかった。HPCD注射は、食塩水の注射（食塩水＋40％のHPCD＝注射部位に20％のHPCD）した後、又は 0.5 mlで40％のHPCDとして単独で注射した後のいづれでも、小さな損傷をもたらした。HPCDにより生じた損傷は濃度依存性のようであり、そして注射後４日目にピークを迎えた。20％のHPCD損傷は小さかったため(3.5mm)、このHPCD投与量が注射にとって最適のようである。しかしながら、注射は全て同日に施したため、そして40％のHPCDを選択したため、以下のデーターは損傷のサイズに対するHPCDの寄与を考慮して考えるべきである。食塩水の中に希釈したマイトマイシン−Ｃは１日目に0.95cmの損傷を及ぼし、それは注射後６日目に1.45cmのサイズまで大きくなった。一方、マイトマイシン−Ｃを40％のHPCDに希釈したとき、各サンプリング時において損傷サイズは２／３に縮小していた。マイトマイシン−Ｃ−HPCD損傷は有意に小さく、そしてHPCD中のマイトマイシン−Ｃは化学治療剤の管外遊出に関連する潰瘍形成の測定可能な度合いを50％以上阻止できうるようである。マイトマイシン−Ｃ、それに続くHPCDの投与は損傷のサイズに若干の有利な効果しかないようである。その理由は（ｉ）マイトマイシン−Ｃは組織と、HPCDによっては逆転できないほどに迅速に相互作用する、又は（ii）マイトマイシン− ＣとHPCDとの複合化はインビボでは有効に起きない、からでありうる。この後者の可能性は、皮内注射の際、マイトマイシン−Ｃ（青色）は事後HPCD注射によってその注射部位の周辺にまで押し出されることの観察により示唆される。HPCDの粘度の高さは、注射部位においてマイトマイシン−Ｃと混ざり合うよりも、薬剤にとって代わるようである。40％のHPCDの事後注射は管外遊出毒性を阻止するには有効でなかった。その結果、HPCDの中におけるマイトマイシン−Ｃの調製は管外遊出したマイトマイシン−Ｃにより生ずる潰瘍形成を和げる試みにとって優れていた。実施例III 賦形剤−管外遊出毒性としての、マイトマイシン及びマンニトールに及ぼすHPCD の効果１mgのマイトマイシン−Ｃ（Bristol Myers Oncology Division of Bristol M yers Squibb Company〔以降MMと呼ぶ；１単位（Ｕ）のMM＝１mgのマイトマイシンＣ及び10mgのマンニトール〕）当り10mgのマンニトールを含むマイトマイシンのバイアルを１mgのマイトマイシン−Ｃ／mlのH₂O 又は40％のHPCDに希釈した。 HPCDは７の置換度を有していた。バイアルを１分間ボルテックスにかけ、室温で１hr放置し、そして再び１分間ボルテックスにかけた。５匹のラットに１ＵのMM ／ml食塩水の注射を上記の通り背中の片側に施し、そして１ＵのMM／ml 40％の HPCDを反対側に与えた。その結果を表IIIに報告する。 H₂O中のMMは試験した５匹のラット全てに損傷をもたらした。MM は試験した５匹のラット全てに損傷をもたらした。平均損傷サイズは投与後１日目では 0.865cmであり、そして投与４日目では0.93cmまで増大した。一方、40％のHPCDと複合したMMは試験した５匹のラットのうち４匹において損傷をもたらさなかった。１匹には１日目に0.04cmと測定された損傷が、そして投与後４日目に 0.013cmの損傷が観察された。実施例IV マイトマイシン−Ｃ毒性の保存体重変化により示される毒性に関する観察は表IVに示す研究２及び３である。これらの研究はそれぞれ投与の４〜６日目に終了し、なぜなら一慣した、且つ容易に測定できる損傷を生み出すのに必要なマイトマイシンの投与量はラットにとって非常に毒性であるからである。研究２及び３において、マイトマイシン−Ｃ処置ラットはそれぞれ投与６及び４日目にその当初の体重の約25％を失った。MMの付与された動物は全てひどい下痢を患い、触れると冷たく、そして活発でなかった。12匹のマイトマイシン処置した研究２のラットのうちの５匹は４〜６日目に死亡した。研究３のラットは全て６日目まで死亡した。研究３のラットの小さい当初のサイズは死亡率の増大の原因でありうる。どのケースにおいても、全身毒性が皮膚損傷の生成に影響を及ぼしていることはなく、これは任意の下痢又は体重減少の発生の１日前に認められた。 HPCD−マイトマイシン及びHPCD−MM製剤の全身毒性は等投与量の水の中のマイトマイシン−Ｃと比べて低下しておらず、抗癌剤として利用するためのマイトマイシン−Ｃの有効性に必要とされる毒性はマイトマイシン−Ｃ−シクロデキストリン複合物の形成又は賦形剤を伴うマイトマイシン−Ｃ−シクロデキストリン複合物の形成によって損われることはない。実施例ＶドキソルビシンHPCD製剤動物に以下の通りに調製した５種の溶液のいづれかを注射した：溶液Ａは 0.5 mlの食塩水中の 2.5mgのマンニトール及び 0.2ｇのHPCDより成る。マンニトールの投与量はドキソルバシン用市販ビヒクルにおいて用いられているのと同じとし、そしてHPCDは20％重量／容量（食塩水）とした。溶液Ｂは２mgのドキソルビシン及び 2.5mgのマンニトール／0.5ml の食塩水とした（以降、市販ビヒクル中のドキソルビシンと呼ぶ）。溶液Ｃは 0.5mlの食塩水中の２mgのドキソルバシン、 2.5mgのマンニトール及び 0.2ｇのHPCDより成り、以降20％のHPCD中のドキソルバシンと呼ぶ。HPCDは全て７の置換度を有する。動物の利用雄のCharles Rivers CD (Spragne-Dawley)ラットをメタファンで麻酔し（吸入）、連続同定のために目印を付け、そして体重を測定した。その背中の中央部上の毛をそり、その皮膚に70％のエタノールをよくこすりつけ、そして上記の５種の溶液の一つを滅菌の１ccのルベルクリンシリンジ及び27ゲージ針を用いて一回の皮内注射により投与した。注射の１，３，６，13及び20日目において、ラットを体重測定し、損傷のサイズを測定し、その損傷を描写し、そしてラットの一般健康を評価して記録した。損傷の直径は損傷の最大及び最小の長さを測定し、そしてその２つの測定値の平均を報告している。損傷の測定及び動物の観察は麻酔抜きで行った。結果体重雄の成ラットにおける体重に及ぼす20％のHPCD及びドキソルバシンの皮内注射の効果を表１に示す。我々が既に報告している通り、20％のHPCDは体重に何らの影響を及ぼさず、なぜなら動物はサンプリング期間の間ずっと体重が増え続けたからである。これは若い雄ラットで予測される体重応答である。市販のビヒクル（CV）中のドキソルビシンによる処置は体重に有害な影響を及ぼさず、そして20 ％のHPCD中のドキソルビシンによる処置はラットの体重増加率を若干下げるのみであった。事実、この後者のラットのグループは第一週目の注射後週間にわたって正常に体重増加していることが認められ、そしてその後体重増加率の若干の下降を示した。ドキソルビシンで皮内処置した動物は全て健康のようであり、そして意図している皮膚損傷以外に薬剤の有害な作用を示さなかった。損傷サイズ損傷サイズに及ぼすドキソルビシンの皮内投与の効果を表３に示す。 0.5mlの 20％のHPCDの皮内注射は試験した８匹のラットのうちの７匹に何ら作用を及ぼさなかった。残りの１匹では小さな損傷（直径 0.3cm）が発症し、それは３及び６日目において観察され、そして注射後13日目では完全に治癒していた。この観察は先の観察と一致する。CV中のドキソルビシンは試験した８匹のラット全てにおいて皮膚の壊死損傷をもたらし、これは観察期間の間ずっと存続した。その損傷は３日目に明瞭となり、６日目に直径0.73±0.04cmのピークを迎へ、そして13日〜20日目にサイズが若干縮小した。 20％のHPCD中のドキソルビシンは異なる反応を示した。３日目に、８匹のラットのうちの３匹のみが損傷を示し、６日及び８日目では、８匹のラットのうち６匹が損傷を示し、そして20日目では、８匹のラットのうち４匹が損傷を有していた。20％のHPCD中のドキソルビシンのグループにおいて、４匹のラットが損傷を示し、それは20日目まで存続した。２匹のラットはどのサンプリング時においても損傷を示さなかった。最後の２匹のラットは小さな損傷を示し、それは６日目に最初に現れ、13日目において存在しており、そして20日目には完全に治癒していた。その結果、ドキソルビシン−20％のHPCDグループにおいて生じた損傷の直径は、３日〜20日目の各サンプリング時において、CV中のドキソルビシンのグループにおけるものよりも小さかった。損傷の描写ビヒクルを注射した８匹のラットのうちの７匹について、損傷は生せず、そして注射後１日目に注射作用の徴候は認められなかった。損傷を示す一匹の動物において、小さく茶色の（壊死）領域が３日目に認められたが、13日目では治癒していた。ｃ．ｖ．中のドキソルビシンを注射した動物に関し、ラットは注射時及び注射後１日目において、赤色のドキソルビシンの沈着を示唆する赤色皮膚領域を示した。注射後１日目において、この赤味を帯びた領域の中央は８匹のラットのうち４匹において茶色（壊死）となっていたが、しかし測定するには小さすぎていた。注射後３日目に、８匹のラット全に損傷が生じており、そして傷害組織をかさぶたが覆っていた。これらのかさぶたはくっきりしており、研究の最後まで存続し、そして損傷の度合いを測定するために用いた。 20％のHPCDの中に配合したドキソルバシンを皮内注射した動物は２つのサブグループを示した。４匹のラットの最初のサブグループは、進行及びサイズがドキソルバシン−ｃ．ｖ．グループのそれにおいて認められたものと類似の損傷を示した。即ち、これらの動物は１日目においてその注射部位に赤色を示し、そして注射後３日目においてかさぶたを有する損傷を示した。一方、損傷のない２匹の動物及び小さく、すぐ治る損傷を有する２匹の動物より成る第２のサブグループは注射に対して異なる反応を示した。まず注射後１日目に、注射部位の赤色（薬剤）は存続していないか、又は非常にかすかであった。その後、２匹の動物は皮膚損傷を発症し、そして２匹の動物はサイズの小さくすぐ治る損傷を示した。この後者の小さい損傷サブグループの例は動物＃13であり、それは写真撮影日である４日目において、赤色領域が認められたが、損傷はなかった。このラットには小さな損傷が発症し、それは６日目にあり、13日目で小さくなっており、そして 20日目で完全に治癒していた。データーの簡単な解釈ここに示すデーター及び我々の事前の報告から、HPCDは注射部位から複合薬を分散させることによって皮膚の損傷サイズ及び皮膚損傷の頻度を下げるうえで有効でありうることが明らかである。我々の事前の研究において、皮内注射を経て形成される損傷は、マイトマイシンを市販のビヒクルではなくHPCDの中に配合したとき、自然により一層拡散することを我々は認識した。本研究において、我々はこの現象についての２つの証拠を見い出した。第一に、ドキソルバシン−HPCD注射後の１日目に、注射を施したラットの半分は薬剤沈着に関連するほんのわずかな赤色徴候を示した。これらの動物には損傷がないか、又はその後小さな損傷のみが形成された。Ｐ＜0.005 vs ビヒクル中のドキソルビシングループ実施例VI HPCDのタキソール製剤注射用溶液動物に以下の溶液を注射した。溶液Ａは20％（ｗ／ｖ）のHPCDより成り、そして注射用ビヒクルを代表する。溶液Ｂは50％のタキソールのエタノール溶液より成る（1.25mg／0.5mg／以降、CV中のタキソールと呼ぶ）。溶液Ｃはエタノール／水中の20％のHPCDより成る（１／１（ｗ／ｖ）；以降、HPCD中のタキソールと呼ぶ）。HPCDは７の置換度を有する。グループ当り８匹の雄のCharles Rivers CD ラットを用意し、そして実施例Ｖのように無菌１ccのツベルクリンシリンジ及び27ｇ針を用いて表示の溶液の１回の皮内注射を施した。注射後１，３及び７日目において、ラットを体重測定し、損傷のサイズを決定し、その損傷を描写し、そしてラットの一般健康を評価して記録した。体重及び一般健康体重に及ぼすタキソール投与の効果を表VIに示す。動物は全て注射後に体重増加を示した。上昇の範囲はグループ間で有意に異らなかった。これらのデーターは、薬剤が、注射のために用いたビヒクルに関係なく、動物によりよく寛容されたことを示す。更に、観察された誘導損傷を除きその動物は良好な健康で異常がなかった。損傷のサイズ皮膚の損傷形成に及ぼすタキソールの皮内注射の作用を表２に示す。20％のHP CD自体は損傷をもたらさない。CV中のタキソールは１日目に直径1.52±0.4cm の損傷をもたらし、そしてその損傷のサイズはサンプリング期間の最後までずっと同じであった。HPCDの中に配合したとき、タキソールは１日目に損傷をもたらさず、そして３及び７日目で、注射を施した８匹のラットのうちの６匹が損傷を示した。その損傷のサイズは３及び７日目の両日において、タキソール−CV注射ラットにおいて認められたものの１／３の小ささとなっていた。損傷の描写 CV中のタキソールにより生ずる損傷は壊死損傷であり、それは注射部位において皮膚を、その注射部位での薬剤の沈着に明瞭に関連する状況で破壊していた。１日目、その損傷は大きな白色中心とそのまわりの赤色輪を特徴とした。その損傷は直径が非常に一慣しており、タキソール−HPCDグループについてのデーターの小さな標準誤差を反映していた（表参照）。３日目、損傷はサイズが最大となり、完全に壊死し、そしてかさぶたを有していた。７日までに小さな変化しか起きなかった。HPCDに配合すると、タキソールは１日目に損傷をもたらさず、この時点で、８匹のラットのうちの５匹がその部位において薬剤の沈着の赤味の徴候を示した。３日目に、観察された損傷はタキソール−CVグループにおいて認められたものと似たようになり、しかしサイズは２／３の小ささであった。７日目、全ての損傷が治り、そしてここでこの時点においてタキソール−CVグループにおいて認められたものより小さかった。これらの研究の結果は、HPCDが、タキソールが皮内部位の中に沈着したときに皮膚の保護効果を発揮することを示す。事実、この効果はかなりのものであり、損傷サイズの２／３の縮小をもたらした。Ｐ＞＝0.05 vs CVコントロール本発明に係る課題の組成物は、非経口的、特に静脈内的に投与される活性化合物の現状の製剤に勝るいくつかの利点を供する。これらの活性化合物の利用に係る毒性を抑制することにより、活性化合物の有効な投与量を変えることなく患者に投与する溶液製剤の容量を少なくすることが可能でありうる。即ち、本発明の範囲に属するのは、改良製剤及びかかる製剤を患者に投与するときのその利用方法である。上記の通り、本発明に係る組成物を含んで成る製剤において利用するのに数多くの賦形剤が適切でありうる。賦形剤を含ませること及び取り扱い易さの如くの予測の特徴のためにその濃度を最適化すること又は担体剤としてのその利用は当業者により理解され、そして本発明の範囲を逸脱することはないであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＣＡ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．抗潰瘍形成に有効量の置換化シクロデキストリン、及び細胞障害性薬剤、例えば抗癌薬剤を含んで成り、ここでこの細胞障害性薬剤が水性溶液の中で可溶性でありうる、組成物。２．賦形剤を更に含んで成る請求項１記載の組成物。３．前記抗癌薬剤が、ダクチノマイシン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチンスルフェート、ビンブラスチンスルフェート、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ及びストレプトゾシンより成る群から選ばれる、請求項１又は２記載の組成物。４．前記賦形剤がマンニトールである、請求項２又は３記載の組成物。５．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がマイトマイシンＣである、請求項４記載の組成物。６．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がドキソルビシンである、請求項４記載の組成物。７．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がダウノルビシンである、請求項４記載の組成物。８．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がブレオマイシンである、請求項４記載の組成物。９．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がビンクリスチンスルフェートである、請求項４記載の組成物。 10．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がビンブラスチンスルフェートである、請求項４記載の組成物。 11．管外遊出すると剌激又は潰瘍形成を引き起こす可能性のある水性溶液の中で可溶性である抗癌化合物の如くの細胞障害性化合物による非経口処置を必要とする対象体における潰瘍形成又は剌激を抑制するための方法であって、かかる対象体に、管外遊出すると剌激又は潰瘍形成を引き起こす可能性のある少なくとも一種の細胞障害性化合物の水性溶液と、抗潰瘍形成に有効な又は抗剌激に有効な量の置換化シクロデキストリン化合物とを含んで成る調製品を投与することを含んで成る方法。 12．前記調製品が賦形剤を更に含んで成る請求項11記載の方法。 13．前記抗癌薬剤が、ダクチノマイシン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチンスルフェート、ビンブラスチンスルフェート、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ及びストレプトゾシンより成る群から選ばれる、請求項11又は12記載の方法。 14．前記賦形剤がマンニトールである、請求項12又は13記載の方法。 15．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がマイトマイシンＣである、請求項14記載の方法。 16．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がドキソルビシンである、請求項14記載の方法。 17．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がダウノルビシンである、請求項14記載の方法。 18．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がブレオマイシンである、請求項14記載の方法。 19．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がビンクリスチンスルフェートである、請求項14記載の方法。 20．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がビンブラスチンスルフェートである、請求項14記載の方法。 21．５〜10の置換度を有する抗潰瘍形成に有効な量のヒドロキシプロピル置換化シクロデキストリン、及び細胞障害性薬剤、例えば抗癌薬剤を含んで成る組成物。 22．管外遊出すると刺激又は潰瘍を引き起こす可能性のある抗癌化合物の如くの細胞障害性化合物による非経口処置を必要とする対象体における潰瘍形成又は刺激を抑制するための方法であって、かかる対象体に、管外遊出すると刺激又は潰瘍を引き起こす可能性のある少なくとも一種の細胞障害性化合物の水性溶液と、抗潰瘍形成に有効な又は抗刺激に有効な量の５〜10の置換度を有するヒドロキシプロピル置換化シクロデキストリン化合物とを含んで成る調製品を投与することを含んで成る方法。