JPH05201962A - プルロムチリン複合体 - Google Patents
プルロムチリン複合体Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 保存時に安定なプルロムチリン製剤を提供す
ること。 【構成】 式Ｉで示されるプルロムチリン誘導体 【化１】 の遊離塩基形または酸付加形または第４級塩形およびシ
クロデキストリンの複合体。
ること。 【構成】 式Ｉで示されるプルロムチリン誘導体 【化１】 の遊離塩基形または酸付加形または第４級塩形およびシ
クロデキストリンの複合体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプルロムチリン誘導体に
関するものである。特にプルロムチリン誘導体およびシ
クロデキストリンの複合体、およびその複合体を含む医
薬製剤を提供する。
関するものである。特にプルロムチリン誘導体およびシ
クロデキストリンの複合体、およびその複合体を含む医
薬製剤を提供する。
【０００２】
【従来の技術】プルロムチリン誘導体は一連の病原性微
生物に対して優秀な微生物学的活性を有する抗生物質で
ある。特に式Ｉ
生物に対して優秀な微生物学的活性を有する抗生物質で
ある。特に式Ｉ
【化２】 で示されるプルロムチリン誘導体すなわち１４−Ｏ−
［１−（（Ｄ）−２−アミノ−３−メチルブチリルアミ
ノ）−２−メチルプロパン−２−イルチオ−アセチル］
ムチリンの遊離塩基形または酸付加形または第４級塩形
は多くのグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して高い
効果がある。このような特徴のため上記の化合物は抗生
物質として病原体により引き起こされる状態の処置に用
いることが可能で、主に家畜薬として例えば家禽、豚、
牛、羊およびやぎに、特に呼吸器系障害および赤痢の処
置に使用されてきた。
［１−（（Ｄ）−２−アミノ−３−メチルブチリルアミ
ノ）−２−メチルプロパン−２−イルチオ−アセチル］
ムチリンの遊離塩基形または酸付加形または第４級塩形
は多くのグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して高い
効果がある。このような特徴のため上記の化合物は抗生
物質として病原体により引き起こされる状態の処置に用
いることが可能で、主に家畜薬として例えば家禽、豚、
牛、羊およびやぎに、特に呼吸器系障害および赤痢の処
置に使用されてきた。
【０００３】シクロデキストリン類はα−（１→４）−
架橋−グルコピラノース単位からなる環状オリゴサッカ
ライドで、例えばα−、βおよびγ−シクロデキストリ
ンは６、７または８個の単位からなっており、詳細は、
例えばジェー、スジェットリ、”シクロデキストリン・
テクノロジー(Cyclodextrin Technology)”、クルーワ
ー アカデミック パブリシャーズ（１９８８年）およ
びディー、デュッヘン、”シクロデキストリンズ・アン
ド・ゼアインダストリアル・ユーシズ(Cyclodextrins a
nd their industrial Uses)”、エディションズ デ
サンテ（１９８７年）の文献に述べられている。本発明
の製剤は例えば、α−、β−またはγ−シクロデキスト
リンまたはそれらの誘導体のようないずれのシクロデキ
ストリンも使用可能である。β−またはγ−シクロデキ
ストリンまたはそれらの誘導体、特にβ−またはγ−シ
クロデキストリンの使用が好ましい。α−、β−および
γ−シクロデキストリン類は非毒性化合物で経口製剤の
薬学的賦形剤として危険無く使用することが可能であ
る。さらに、多くに国ではβ−シクロデキストリンはま
たヒトに対する食品添加物としても許可されている。
架橋−グルコピラノース単位からなる環状オリゴサッカ
ライドで、例えばα−、βおよびγ−シクロデキストリ
ンは６、７または８個の単位からなっており、詳細は、
例えばジェー、スジェットリ、”シクロデキストリン・
テクノロジー(Cyclodextrin Technology)”、クルーワ
ー アカデミック パブリシャーズ（１９８８年）およ
びディー、デュッヘン、”シクロデキストリンズ・アン
ド・ゼアインダストリアル・ユーシズ(Cyclodextrins a
nd their industrial Uses)”、エディションズ デ
サンテ（１９８７年）の文献に述べられている。本発明
の製剤は例えば、α−、β−またはγ−シクロデキスト
リンまたはそれらの誘導体のようないずれのシクロデキ
ストリンも使用可能である。β−またはγ−シクロデキ
ストリンまたはそれらの誘導体、特にβ−またはγ−シ
クロデキストリンの使用が好ましい。α−、β−および
γ−シクロデキストリン類は非毒性化合物で経口製剤の
薬学的賦形剤として危険無く使用することが可能であ
る。さらに、多くに国ではβ−シクロデキストリンはま
たヒトに対する食品添加物としても許可されている。
【０００４】シクロデキストリン誘導体には例えばメチ
ルシクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルシクロ
デキストリンのような低級アルコール類とのエステルが
ある。文献により、シクロデキストリンは、得られた複
合体の効果を予測するのは難しいが、適当なゲスト分子
との包接化合物（包接複合体）を形成することが知られ
ている。本発明の製剤の性質を基にすると、この場合に
も包接複合体が存在すると結論することができる。観察
された望ましい性質は単なる物理的混合物のみからは得
られない。
ルシクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルシクロ
デキストリンのような低級アルコール類とのエステルが
ある。文献により、シクロデキストリンは、得られた複
合体の効果を予測するのは難しいが、適当なゲスト分子
との包接化合物（包接複合体）を形成することが知られ
ている。本発明の製剤の性質を基にすると、この場合に
も包接複合体が存在すると結論することができる。観察
された望ましい性質は単なる物理的混合物のみからは得
られない。
【発明の記載】驚くべきことに、遊離塩基形または酸添
加形または第４級塩形である式Ｉの化合物とシクロデキ
ストリン類との複合体は、得られた医薬製剤の性質、特
に保存時の食料品混合物の安定性に著しい改良が観察さ
れる。式Ｉの化合物は例えばサンド社の米国特許第４６
７５３３０号の実施例１２により知られている。
加形または第４級塩形である式Ｉの化合物とシクロデキ
ストリン類との複合体は、得られた医薬製剤の性質、特
に保存時の食料品混合物の安定性に著しい改良が観察さ
れる。式Ｉの化合物は例えばサンド社の米国特許第４６
７５３３０号の実施例１２により知られている。
【０００５】動物の治療または予防用の抗生物質の適用
は飲料水や餌に混合して投与するのが好ましい。水溶性
の塩酸塩の式Ｉで示される化合物は飲料水に入れれば簡
単で効果的に投与できるが、餌混合物に通常含まれる成
分により速やかに破壊されてしまうため、餌に入れての
投与は難しい。しかしながら、このような混合物の貯蔵
品の製造後、それらは少なくとも数カ月保存が可能であ
る必要があるので、調整された餌／医薬混合物の安定性
は、実際の適用上必然的に望まれる。それゆえすぐ使用
できる餌混合物中での十分な安定性をもち、動物へ経口
投与が可能である、製品の形が望まれている。餌として
の安定性の必要性以外に、投与に関して他の必然的に望
まれているものは高い吸収、安い製造コスト、簡単な製
造方法および処置される動物への許容性である。遊離塩
基形または酸付加形または第４級塩形である式Ｉの化合
物およびシクロデキストリンの複合体はこれらの要求を
広範囲にわたって満たすものであることが本発明により
発見された。
は飲料水や餌に混合して投与するのが好ましい。水溶性
の塩酸塩の式Ｉで示される化合物は飲料水に入れれば簡
単で効果的に投与できるが、餌混合物に通常含まれる成
分により速やかに破壊されてしまうため、餌に入れての
投与は難しい。しかしながら、このような混合物の貯蔵
品の製造後、それらは少なくとも数カ月保存が可能であ
る必要があるので、調整された餌／医薬混合物の安定性
は、実際の適用上必然的に望まれる。それゆえすぐ使用
できる餌混合物中での十分な安定性をもち、動物へ経口
投与が可能である、製品の形が望まれている。餌として
の安定性の必要性以外に、投与に関して他の必然的に望
まれているものは高い吸収、安い製造コスト、簡単な製
造方法および処置される動物への許容性である。遊離塩
基形または酸付加形または第４級塩形である式Ｉの化合
物およびシクロデキストリンの複合体はこれらの要求を
広範囲にわたって満たすものであることが本発明により
発見された。
【０００６】したがって本発明は、上記した式Ｉで示さ
れるプルロムチリン誘導体の遊離塩基形または酸付加形
または第４級塩形およびシクロデキストリンの複合体
（以後簡単に”本発明の複合体”と称する）に関するも
のである。本発明は、さらに上記で定義した式Ｉで示さ
れるプルロムチリン誘導体の遊離塩形または薬学上許容
可能な酸付加形または第４級塩形およびシクロデキスト
リンの複合体と少なくとも１種の薬学的に許容可能な担
体または希釈剤を含む製剤（以後簡単に”本発明の製
剤”と称する）に関するものである。
れるプルロムチリン誘導体の遊離塩基形または酸付加形
または第４級塩形およびシクロデキストリンの複合体
（以後簡単に”本発明の複合体”と称する）に関するも
のである。本発明は、さらに上記で定義した式Ｉで示さ
れるプルロムチリン誘導体の遊離塩形または薬学上許容
可能な酸付加形または第４級塩形およびシクロデキスト
リンの複合体と少なくとも１種の薬学的に許容可能な担
体または希釈剤を含む製剤（以後簡単に”本発明の製
剤”と称する）に関するものである。
【０００７】本発明の複合体は式Ｉで示される化合物の
遊離塩基形または酸付加形または第４級塩形と適当なシ
クロデキストリンを複合化させることを含む方法により
製造することができる。本発明の方法は、通常の方法、
好ましくは複合体形成に適当な条件下で適当なシクロデ
キストリンを接触させることにより行うことができる。
そのほか種々の通常の方法の変法が使用可能である。化
合物とシクロデキストリンの水溶液を単に乾燥させるこ
とも可能である。その目的に凍結乾燥、噴霧乾燥および
／または蒸発が使用可能である。この複合体はさらに物
理的混合物を水で湿らせ激しく練ることにより得ること
も可能である。複合体はまた、例えばボールミルにより
２成分の物理的混合物を摩砕することにより製造するこ
とも可能である。さらに、溶液または溶媒混合物の結晶
化により得ることも可能である。式Ｉの化合物とシクロ
デキストリンの比は広範囲のものが可能である。成分の
モル比は例えば約１：０．２５から約１：２の範囲が可
能であり、比が約１：０．７５から約１：１．２５、特
に比が約１：１が好んで使用される。例えば1Ｈ−ＮＭ
Ｒ分光学（下記の３．参照）により、少なくとも水素結
合またはファンデルワールス力による化学結合が式Ｉで
示される化合物とシクロデキストリンの間にあることが
証明された。本発明の製剤の製造は、例えば上記の式Ｉ
で示されるプルロムチリン誘導体の遊離塩基形または薬
学上許容可能な酸付加形または第４級塩形および適当な
シクロデキストリンの複合体と少なくとも１種の薬学上
許容可能な担体または希釈剤とを混合することを含む方
法のような通常の方法により製造する。遊離塩基形また
は水溶性または非水溶性塩形である式Ｉで示される化合
物で本発明の製剤は製造可能である。塩酸塩を用いるの
が好ましい。
遊離塩基形または酸付加形または第４級塩形と適当なシ
クロデキストリンを複合化させることを含む方法により
製造することができる。本発明の方法は、通常の方法、
好ましくは複合体形成に適当な条件下で適当なシクロデ
キストリンを接触させることにより行うことができる。
そのほか種々の通常の方法の変法が使用可能である。化
合物とシクロデキストリンの水溶液を単に乾燥させるこ
とも可能である。その目的に凍結乾燥、噴霧乾燥および
／または蒸発が使用可能である。この複合体はさらに物
理的混合物を水で湿らせ激しく練ることにより得ること
も可能である。複合体はまた、例えばボールミルにより
２成分の物理的混合物を摩砕することにより製造するこ
とも可能である。さらに、溶液または溶媒混合物の結晶
化により得ることも可能である。式Ｉの化合物とシクロ
デキストリンの比は広範囲のものが可能である。成分の
モル比は例えば約１：０．２５から約１：２の範囲が可
能であり、比が約１：０．７５から約１：１．２５、特
に比が約１：１が好んで使用される。例えば1Ｈ−ＮＭ
Ｒ分光学（下記の３．参照）により、少なくとも水素結
合またはファンデルワールス力による化学結合が式Ｉで
示される化合物とシクロデキストリンの間にあることが
証明された。本発明の製剤の製造は、例えば上記の式Ｉ
で示されるプルロムチリン誘導体の遊離塩基形または薬
学上許容可能な酸付加形または第４級塩形および適当な
シクロデキストリンの複合体と少なくとも１種の薬学上
許容可能な担体または希釈剤とを混合することを含む方
法のような通常の方法により製造する。遊離塩基形また
は水溶性または非水溶性塩形である式Ｉで示される化合
物で本発明の製剤は製造可能である。塩酸塩を用いるの
が好ましい。
【０００８】生成する包接複合体は以下の実施例により
更に詳細に述べる： １． 相−溶解性 相−溶解性ダイアグラム（”包接化合物の研究および調
製方法および工業的使用”、シクロデキシトリン・アン
ド・ゼア・インダストリアル・ユーシズ(Cyclodextrins
and their industrial uses)エディションズ デ サ
ンテ(Editions de Sante)［１９８７年］参照）を基に
して、以下のタイプの包接化合物を塩基形の式Ｉの化合
物と−β−シクロデキストリン：ＡL型、−γ−シクロ
デキストリン：ＢS型から得た。式Ｉの化合物の結合定
数はβ−シクロデキストリンに対して１０５０Ｍ-1およ
びγ−シクロデキストリンに対して１４００Ｍ-1であっ
た。
更に詳細に述べる： １． 相−溶解性 相−溶解性ダイアグラム（”包接化合物の研究および調
製方法および工業的使用”、シクロデキシトリン・アン
ド・ゼア・インダストリアル・ユーシズ(Cyclodextrins
and their industrial uses)エディションズ デ サ
ンテ(Editions de Sante)［１９８７年］参照）を基に
して、以下のタイプの包接化合物を塩基形の式Ｉの化合
物と−β−シクロデキストリン：ＡL型、−γ−シクロ
デキストリン：ＢS型から得た。式Ｉの化合物の結合定
数はβ−シクロデキストリンに対して１０５０Ｍ-1およ
びγ−シクロデキストリンに対して１４００Ｍ-1であっ
た。
【０００９】２． 熱量測定 塩酸塩形の式Ｉの化合物およびβ−シクロデキストリン
との複合体の微量熱量測定試験（エル、イー、ブリグナ
ーら、”β−シクロデキストリンと硬質−１−カルボン
酸塩の微量熱量測定滴定”、サーモキミカ・アクタ（Ｔ
ｈｅｒｍｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ）１０９巻（１９
８６年）１３９−１４３頁）では、複合体の結合定数は
１００４Ｍ-1であった。
との複合体の微量熱量測定試験（エル、イー、ブリグナ
ーら、”β−シクロデキストリンと硬質−１−カルボン
酸塩の微量熱量測定滴定”、サーモキミカ・アクタ（Ｔ
ｈｅｒｍｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ）１０９巻（１９
８６年）１３９−１４３頁）では、複合体の結合定数は
１００４Ｍ-1であった。
【００１０】３． 1Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル：塩酸塩
形の式Ｉの化合物とβ−シクロデキストリンの複合体の
Ｄ2Ｏ溶液中での1Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルでは化合物Ｉ
の純粋な溶液と比較すると現れるシグナルの位置は著し
く違っており、それは以下の官能基によっている；
形の式Ｉの化合物とβ−シクロデキストリンの複合体の
Ｄ2Ｏ溶液中での1Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルでは化合物Ｉ
の純粋な溶液と比較すると現れるシグナルの位置は著し
く違っており、それは以下の官能基によっている；
【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ プロトン番号 式Ｉの化合物(塩酸塩) β−シクロデキストリンと式Ｉの (ｐｐｍ) 化合物の複合体(実施例３)(ｐｐｍ) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １６ ｄ ０．７３ ｓ ブロード ０．６９ １７ ｄ ０．９７ ｓ ブロード ０．９６ １８ ｓ １．４５ ｓ １．４９ ８ｅ ｄ １．９９ ｄ １．７２ ４ ｓ ２．５６ ｓ ブロード ２．５８ ２０．２０ ｄｄ ５．２４ ｄｄ ブロード ５．３５ １９ ｄｄ ６．３７ ｓ ブロード 〜６．５ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００１１】４． 示差的走査熱量測定 実施例１に対応するγ−シクロデキストリンおよび塩酸
塩形の式Ｉで示される化合物の製剤は示差的走査熱量測
定で１０°Ｋ／分、１９３℃で吸熱シグナルを示す。
塩形の式Ｉで示される化合物の製剤は示差的走査熱量測
定で１０°Ｋ／分、１９３℃で吸熱シグナルを示す。
【００１２】５． 複合体分析 実施例１に対応する製剤の含有量を測定すると、 −式Ｉの化合物（塩酸塩） ２８．６％ −Ｈ2Ｏ ５．９％ という結果になった。これは式Ｉ（ＨＣｌ）で示される
化合物とシクロデキストリンのモル比が１：１で含まれ
ていることに対応する。以下に実施例を示すがこれらは
限定を意図するものではない。温度はすべて摂氏であ
る。
化合物とシクロデキストリンのモル比が１：１で含まれ
ていることに対応する。以下に実施例を示すがこれらは
限定を意図するものではない。温度はすべて摂氏であ
る。
【００１３】
実施例１：５．７６ｇγ−シクロデキストリンを１８ｍ
ｌの水に暖めながら溶解し、２．５ｇの式Ｉで示される
化合物（塩酸塩）を添加する。溶液をかきまぜながらゆ
っくり５°に冷却する。得られた白色結晶沈殿物を傾斜
し、真空乾燥室で乾燥する。
ｌの水に暖めながら溶解し、２．５ｇの式Ｉで示される
化合物（塩酸塩）を添加する。溶液をかきまぜながらゆ
っくり５°に冷却する。得られた白色結晶沈殿物を傾斜
し、真空乾燥室で乾燥する。
【００１４】実施例２：７．８ｇのβ−シクロデキスト
リンを６０ｍｌの水に暖めながら溶解し、３．８７ｇの
式Ｉで示される化合物（塩酸塩）を添加する。溶液を減
圧下蒸発乾固させる。乾燥残留物は１ｍｍのふるいを通
し砕く。
リンを６０ｍｌの水に暖めながら溶解し、３．８７ｇの
式Ｉで示される化合物（塩酸塩）を添加する。溶液を減
圧下蒸発乾固させる。乾燥残留物は１ｍｍのふるいを通
し砕く。
【００１５】実施例３：溶液を空気温度１８０°で噴霧
乾燥する以外、実施例２の方法と類似の手順で実施す
る。
乾燥する以外、実施例２の方法と類似の手順で実施す
る。
【００１６】実施例４：溶液を−４０°で３時間凍結さ
せ凍結乾燥する以外、実施例２の方法と類似の手順で実
施する。
せ凍結乾燥する以外、実施例２の方法と類似の手順で実
施する。
【００１７】実施例５：２．９ｇのγ−シクロデキスト
リンを１０ｍｌの水に暖めながら溶解し、２．５ｇの式
Ｉで示される化合物（塩酸塩）を添加する。溶液を空気
温度１８０°で噴霧乾燥する。
リンを１０ｍｌの水に暖めながら溶解し、２．５ｇの式
Ｉで示される化合物（塩酸塩）を添加する。溶液を空気
温度１８０°で噴霧乾燥する。
【００１８】実施例６：練り機の中で７．７ｇの式Ｉで
示される化合物（塩酸塩）を１５．５ｇのβ−シクロデ
キストリンと混合し、水を添加する。湿った物質を３時
間強く練る。その後真空乾燥室で乾燥しふるいを通して
砕く。
示される化合物（塩酸塩）を１５．５ｇのβ−シクロデ
キストリンと混合し、水を添加する。湿った物質を３時
間強く練る。その後真空乾燥室で乾燥しふるいを通して
砕く。
【００１９】実施例７：３．５ｇの式Ｉで示される化合
物（塩酸塩）と１４．１ｇβ−シクロデキストリンをボ
ールミルのなかで６時間挽く。
物（塩酸塩）と１４．１ｇβ−シクロデキストリンをボ
ールミルのなかで６時間挽く。
【００２０】実施例８： プレミックス 実施例１から７に対応した製剤を食物餌混合物と２％に
なるように予備混合する。自由落下ミキサー中で前混合
物を式Ｉで示される化合物が２００ｐｐｍの濃度になる
ように、さらに食物餌混合物で希釈する。
なるように予備混合する。自由落下ミキサー中で前混合
物を式Ｉで示される化合物が２００ｐｐｍの濃度になる
ように、さらに食物餌混合物で希釈する。
【００２１】実施例９： 餌ペレット 実施例８に従った餌混合物を適当なペレットプレスおよ
び蒸気を使用し餌ペレット中へ押し込む。下記試験で得
られた本発明に関する製剤のいくつかの使用者−関連の
特性を述べる：
び蒸気を使用し餌ペレット中へ押し込む。下記試験で得
られた本発明に関する製剤のいくつかの使用者−関連の
特性を述べる：
【００２２】１． 餌の安定性 以下の組成の子豚用に調整された餌をモデルとして使用
した： 麦 １０．０％ とうもろこし ２９．０％ 大麦 ２６．７％ 小麦 ８．０％ 大豆かす ２３．０％ 炭化カルシウム １．０５％ リン酸二カルシウム １．５％ ヨウ素化ウシ用塩 ０．２５％ プレミックス（ミネラル−ビタミン） ０．５％ 種々の形の製剤を、式Ｉで示される化合物を２００ｐｐ
ｍの濃度で含む調整された餌と混合し、３０°で数週間
保存した。新鮮な混合物の初期値と２、４および８週間
保存した後の値を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で測定した。第１表はシクロデキストリンを含まな
い製剤を使用したときと比較して、本発明の複合体を餌
混合物として使用したとき保存安定性が改良されること
を示している。
した： 麦 １０．０％ とうもろこし ２９．０％ 大麦 ２６．７％ 小麦 ８．０％ 大豆かす ２３．０％ 炭化カルシウム １．０５％ リン酸二カルシウム １．５％ ヨウ素化ウシ用塩 ０．２５％ プレミックス（ミネラル−ビタミン） ０．５％ 種々の形の製剤を、式Ｉで示される化合物を２００ｐｐ
ｍの濃度で含む調整された餌と混合し、３０°で数週間
保存した。新鮮な混合物の初期値と２、４および８週間
保存した後の値を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で測定した。第１表はシクロデキストリンを含まな
い製剤を使用したときと比較して、本発明の複合体を餌
混合物として使用したとき保存安定性が改良されること
を示している。
【表２】 第１表 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 以下のもの 濃度（％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ との餌混合物 初期値 ２週間後 ４週間後 ８週間後 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 式Ｉの化合物 １００ １５ ８ ６ (塩酸塩)単独 実施例３の複合体 １００ ８９ ８７ ９０ 実施例６の複合体 １００ ９１ ９２ ８８ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００２３】式Ｉの化合物とシクロデキストリンの最適
な濃度比を決定するため、種々の濃度のシクロデキスト
リンを用いて実験を行った。餌混合物の保存安定性に関
する結果は第２表に要約してある［最初のカラムの”
比”は式Ｉで示される化合物（塩酸塩）とβ−シクロデ
キストリンの比を意味する］。
な濃度比を決定するため、種々の濃度のシクロデキスト
リンを用いて実験を行った。餌混合物の保存安定性に関
する結果は第２表に要約してある［最初のカラムの”
比”は式Ｉで示される化合物（塩酸塩）とβ−シクロデ
キストリンの比を意味する］。
【表３】 第２表 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 濃度（％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 比 初期値 １カ月後 ２カ月後 ３カ月後 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １：０ １００ ９ ９ ７ １：２ １００ ８６ ８９ ９１ １：１ １００ ９０ ８９ ９１ １：０．７５ １００ ４９ ４５ ３８ １：０．５ １００ １８ ９ ８ １：０．２５ １００ １４ ８ ９ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００２４】２． 経口吸収：実施例３に従った製剤を
ラットおよび豚に２５ｍｇ／体重ｋｇ投与した後の吸収
を、飲料水に含ませた純粋な式Ｉで示される化合物（塩
酸塩）と比較した。血液を２４時間後に採取し血漿中の
活性物質の濃度を微量生物分析により測定した。第３表
の結果は本発明の複合体にした化合物を投与したときの
式Ｉで示される化合物の吸収を示している：
ラットおよび豚に２５ｍｇ／体重ｋｇ投与した後の吸収
を、飲料水に含ませた純粋な式Ｉで示される化合物（塩
酸塩）と比較した。血液を２４時間後に採取し血漿中の
活性物質の濃度を微量生物分析により測定した。第３表
の結果は本発明の複合体にした化合物を投与したときの
式Ｉで示される化合物の吸収を示している：
【表４】 第３表 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｃmax(μg/ml) ＡＵＣ(μg/ml.h) ラット 豚 ラット 豚 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 式Ｉの化合物 ８．６ １．２ １３９ ２１．４ (塩酸塩)単独 実施例３に従 １１．７ １．６ ２９４ ２４．３ った化合物 Ｃmax ＝血漿最高値 ＡＵＣ＝曲線下面積 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００２５】上記で定義した式Ｉで示されるプルロムチ
リン誘導体の遊離塩基形または医薬的に許容可能な酸付
加形または第４級塩形の複合体はそれ自身医薬として、
特に呼吸器系障害および赤痢のようなグラム陽性および
グラム陰性細菌により引き起こされる状態の処置に使用
される。この用途に用いられる用量は、もちろん使用す
る個々の複合体、投与方法、処置される対象および目的
とする疾病によって異なるであろう。しかしながら、一
般的に、複合体を例えば豚では約１ｍｇ／体重ｋｇから
約１００ｍｇ／体重ｋｇ、好便には約５ｍｇ／ｋｇから
約１０ｍｇ／ｋｇの日用量で、所望により１日２から４
回に分けて投与すれば満足な結果が得られる。本発明の
複合体はこのような適応症に使用する場合の既知の標準
的な方法と類似の方法で投与することが可能である。複
合体は、通常の薬学上許容可能な担体および希釈剤およ
び所望により別の補佐薬と混合することが可能で、例え
ば経口的に餌ペレットやプレミックスのような形で、投
与することが可能である。
リン誘導体の遊離塩基形または医薬的に許容可能な酸付
加形または第４級塩形の複合体はそれ自身医薬として、
特に呼吸器系障害および赤痢のようなグラム陽性および
グラム陰性細菌により引き起こされる状態の処置に使用
される。この用途に用いられる用量は、もちろん使用す
る個々の複合体、投与方法、処置される対象および目的
とする疾病によって異なるであろう。しかしながら、一
般的に、複合体を例えば豚では約１ｍｇ／体重ｋｇから
約１００ｍｇ／体重ｋｇ、好便には約５ｍｇ／ｋｇから
約１０ｍｇ／ｋｇの日用量で、所望により１日２から４
回に分けて投与すれば満足な結果が得られる。本発明の
複合体はこのような適応症に使用する場合の既知の標準
的な方法と類似の方法で投与することが可能である。複
合体は、通常の薬学上許容可能な担体および希釈剤およ
び所望により別の補佐薬と混合することが可能で、例え
ば経口的に餌ペレットやプレミックスのような形で、投
与することが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリッヒ・ツァイスル オーストリア、アー−6200イェンバッハ、 ヴィージング74ベー番
Claims (5)
- 【請求項１】 式Ｉで示されるプルロムチリン誘導体 【化１】 の遊離塩基形または酸付加形または第４級塩形およびシ
クロデキストリンの複合体。 - 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉで示されるプルロム
チリン誘導体の遊離塩形または薬学上許容可能な酸付加
形または第４級塩形およびシクロデキストリンの複合体
と、少なくとも１種の薬学上許容可能な担体または希釈
剤を含む医薬製剤。 - 【請求項３】 式Ｉで示されるプルロムチリン誘導体が
塩酸塩であり、シクロデキストリンがβ−またはγ−シ
クロデキストリンである請求項１記載の複合体または請
求項２記載の医薬製剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の
遊離塩基形または酸付加形または第４級塩形および適当
なシクロデキストリンを複合化させることを含む請求項
１記載の複合体製造方法。 - 【請求項５】 請求項１記載の式Ｉで示されるプルロム
チリン誘導体の遊離塩基形または薬学上許容可能な酸付
加形または第４級塩形および適当なシクロデキストリン
の複合体と、少なくとも１種の薬学上許容可能な担体ま
たは希釈剤とを混合することを含む請求項２記載の医薬
製剤の製造方法。
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