JP4708708B2 - プルロムチリン誘導体を使用する結核症治療 - Google Patents
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Description
の化合物;
英国特許第1,312,148号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
a.Xは−CO−CH2−R1(式中、R1は、H、Cl、Br、I、チオシアナト、アジド、(N,N−テトラメチレンチオカルバモイル)−メルカプト、ジチオ炭酸−O−(C1−3)アルキル、−S−フェニル、カルボキシルにより若しくは1個若しくは2個のOHによって置換された−S−フェニル、−S−ピリジル、−S−ベンジル、−S−(C1−5)アルキル又は1個以上のアミノ、OH若しくはカルボキシルによって置換された−S−(C1−5)アルキルである)であり、Yはビニルであり、そしてZはHである;
b.Xは−CO−CO−OHであり、Yはビニルであり、そしてZはHである;
c.Xは−COCH3であり、Yはビニルであり、そしてZはHである;
d.XはCOCH2NH2であり、Yはエチルであり、そしてZはHである;
e.Xは式
f.XはHであり、Yはビニルであり、そしてZはアセチルである;又は
g.XはCOR2(式中、R2は(C1−5)アルキルである)であり、Yはビニルであり、そしてZはHである]
の化合物;
米国特許第4,278,674号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
R1は前記定義された通りであり、n=2であり、R3は、(C1−10)アルキル、(C1−4)ヒドロキシアルキル、(C2−5)アルキノイルオキシ(C1−4)アルキル若しくはベンゾイルオキシ(C1−4)アルキルであり、Xは=NR’4であり、そしてR2は、R’4と一緒に、例えば、式
の化合物;
米国特許第4,130,709号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
の化合物;
米国特許第4,129,721号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
の化合物;
欧州特許第0153277号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
のような、N−アシル−14−O−[(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)チオアセチル]−ムチリン若しくは19,20−ジヒドロムチリン、例えば、式:
の化合物;
国際公開第9322288号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
の化合物;
国際公開第9725309号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
−飽和若しくは不飽和(C1−6)炭化水素若しくは(C3−8)環式炭化水素、
−ヘテロシクリル若しくはアリール
であり、又は
R2及びR3は、一緒に、1個の、N、O及びSから選択された追加のヘテロ原子を場合により含有し、そして炭化水素環、複素環式基若しくは芳香族基に場合により縮合した、3から8個の環原子からなる場合により置換された環式基を形成し、又は
R2は、上記の一価の基の1種であり、そしてR3は、SO2R4、COR5、OR5及びNR6R7(式中、
R4は、場合により置換された
−飽和又は不飽和(C1−6)炭化水素又は(C3−8)環式炭化水素、
−ヘテロシクリル、アリール、(C1−6)アルキルアミノ又はアリールアミノ
であり、
R5は、場合により置換された
−飽和又は不飽和(C1−6)炭化水素又は(C3−8)環式炭化水素、
−ヘテロシクリル又はアリール
であり、
R6及びR7は、お互いから独立に、H若しくは場合により置換された
−飽和若しくは不飽和(C1−6)炭化水素若しくは(C3−8)環式炭化水素、
−ヘテロシクリル若しくはアリール
であり、又は
R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個の、N、O若しくはSから選択された追加のヘテロ原子を場合により含有し、そして炭化水素環、複素環式環若しくは芳香族基に場合により縮合した、場合により置換された(C3−8)環式基を形成する)から選択された基である)
の化合物のように、モノ置換又はジ置換されている]
の化合物:
国際公開第9805659号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
の化合物;
国際公開第9821855号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
の化合物;
国際公開第0007974号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
のような、2−フルオロ置換基を有する、ムチリンの14−アシルオキシ誘導体又は19,20−ジヒドロムチリン;
国際公開第0027790号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
の基であり、RAは、場合により置換された、アリール基又は炭素原子を介して結合されたヘテロアリール基であり、例えば、RAは、場合により置換された、フェニル、チエニル、ピリジニル、フリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル又はベンズチアゾリルであり、mは1、2又は3であり、nは0、1又は2であり、pは1から4であり、R2はビニル又はエチルであり、そしてR3はH、OH若しくはFでありそしてR4はHであるか、又はR3はHでありそしてR4はFである]
の化合物;
国際公開第0037074号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
の化合物;
国際公開第0073287号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
の化合物;
国際公開第0114310号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
の化合物;
国際公開第0109095号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
の基であり、R2はアリーレン、例えばフェニレン又はヘテロシクレンであり、R4は水素又はアルキルであり、R5は水素又はアルキルであり、R3、R3’、R6、R7及びR8は、お互いから独立に、水素又はジュウテリウムであり、又はR及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非芳香族ヘテロシクレンを形成し、そしてR1は、式:
の基である]
の化合物;
国際公開第0174788号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
の化合物;
国際公開第0204414号明細書に開示されているような化合物、例えば、式:
の基であり、Yは硫黄又は酸素であり、R2は水素又は1個以上の置換基であり、R4は水素又はアルキルであり、R5は水素又はアルキルであり、R3及びR3’は水素、ジュウテリウム又はハロゲンであり、R6、R7及びR8は、水素又はジュウテリウムであり、mは0〜4から選択された数字であり、nは0〜10から選択された数字であり、そしてpは0〜10から選択された数字であり、但し、nプラスpは少なくとも1であるものとする]
の化合物のような、14−O−[(シクロアルキル−スルファニル)アセチル]ムチリン、14−O−[(シクロアルキル−アルキル−スルファニル)アセチル]ムチリン、14−O−[(シクロアルコキシ)アセチル]ムチリン又は14−O−[(シクロアルキル−アルコキシ)アセチル]ムチリンから選択された化合物;例えば、式:
−環炭素原子を介して結合された5員又は6員の芳香族又はヘテロ芳香族環、好ましくはピリジルであって、結合の炭素に隣接する環炭素上のハロ、R7O−、R7S−又はR8R9N−から選択された置換基を含む、
−環炭素原子を介して結合され、そして1個の酸素原子又は1個若しくは2個の窒素原子を含み、そしてフェニル、1個若しくは2個の窒素原子を含む5員若しくは6員のヘテロアリール環、又は硫黄、酸素若しくは窒素原子を含む5員若しくは6員のヘテロシクリル環に場合により縮合され、そして結合の炭素に隣接する環炭素上のオキソ又はチオキソから選択された置換基を更に含む、5員又は6員のジヒドロヘテロ芳香族環、
−環炭素原子を介して結合され、1個又は2個の窒素原子を含み、オキソ又はチオキソから独立に選択された2個の置換基(置換基の1個は、結合の炭素に隣接する環炭素上に存在する)を更に含む、6員のテトラヒドロヘテロ芳香族環、又は
−環炭素原子を介して結合され、そして9個又は10個の環原子及び1から4個の窒素原子を含む、二環式ヘテロアリール環
であり、R1の環は、場合により更に置換されていてよく、R2はビニル又はエチルであり、R3はH、OH若しくはFでありそしてR4はHであるか、又はR3はHでありそしてR4はFであり、そしてR5及びR6は一緒にオキソ基を形成し、又はR3及びR4はそれぞれHであり、R5はH若しくはOHであり、R6はHであるか又はR5はHであり、R6はH若しくはOHであり、R7は、場合により置換された(C1−6)アルキルであり、そしてR8及びR9は、水素又は場合により置換された(C1−6)アルキルから独立に選択される]
の化合物;
国際公開第0222580号明細書に開示されているような化合物、式:
の化合物、好ましくは、式:
の化合物、
式:
の化合物、
式:
の化合物、又は式:
の化合物。
の化合物からなる群から選択されたプルロムチリンを提供する。表1の全ての実施例に於いて、化合物は、化合物が式I’EXのものである実施例12を除いて、式IEXのものである。説明された、そして実施例に記載したような方法に従って、例えば、類似して得られた化合物の1H−NMRデータも、表1に示す。
点線は結合無しであり(位置a−b間で単結合)、そして、R1A及びR2Aは、お互いから独立に、水素、ハロゲン若しくはジュウテリウムであり、
R3Aは(C1−6)アルキルであり、
R4Aは、水素、(C1−6)アルキル、基−C(=NH)−NH2、又はアミノ酸の残基であり、
R5Aは水素であり、又は
R4A及びR5Aは、一緒に、基=CH−NH2であり、
R6Aは、水素又はジュウテリウムであり、そして
mAは、0、1、2、3、4又は5である]
の化合物を提供する。
点線は結合無しであり、
R1Aは水素であり、
R2Aは水素であり、
R3Aは、メチルのような(C1−4)アルキルであり、
R4A及びR5Aは、上記定義された通りであり、
R6Aは水素であり、そして
mAは、2、3又は4であり、
例えば、式:
の化合物からなる群から選択されたプルロムチリンを含む。説明された、そして実施例に記載したような方法に従って、例えば、類似して得られた化合物の1H−NMRデータも、表2に示す。
R2Bは、前記定義された通りのR2Aの意味を有し、
R10Bは、前記定義された通りのR6Aの意味を有し、
点線は、前記定義された通りの意味を有し、
mBは、前記定義された通りのmaの意味を有し、
R3Bは、水素又は(C1−6)アルキルであり、
XBは、−O−R4B又は−NR5BR6Bであり、
R4Bは、水素又は基−NR7BR8Bによって場合により置換された(C1−6)アルキルであり、
R5B及びR6Bは、お互いから独立に、(C1−4)アルキルであり、
R7B及びR8Bは、お互いから独立に、(C1−4)アルキルであり又は
R7B及びR8Bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5から8個の環員を有する脂肪族ヘテロシクリルを形成し、そして
R9Bは、水素又は(C1−4)アルキルである)
の化合物のような、14−O−(オキシミノ−(C3−8)シクロアルキルスルファニルメチルカルボニル)−プルロムチリン及び14−O−(ヒドラゾノ−(C3−8)シクロアルキルスルファニルメチルカルボニル)−プルロムチリンを提供する。
R1Bは水素であり、
R2Bは水素であり、
点線は存在せず(単結合)、
mBは2、3又は4であり、
R3Bは、水素又はメチルのような(C1−4)アルキルであり、
XBは、前記定義された通りであり、
R4Bは、水素又は基−NR7BR8Bによって置換された(C1−4)アルキル、例えばエチルであり、
R5B及びR6Bは前記定義された通りであり、
R7B及びR8Bは、お互いから独立に、(C1−4)アルキル、例えば、エチルであり又はR7B及びR8Bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン若しくはピペリジンを形成し、
R9Bは前記定義された通りであり、そして、
R10Bは水素であり、
例えば、式:
の化合物からなる群から選択された、14−O−(オキシミノ−(C3−8)シクロアルキルスルファニルメチルカルボニル)−プルロムチリン及び14−O−(ヒドラゾノ−(C3−8)シクロアルキルスルファニルメチルカルボニル)−プルロムチリンを含む。説明された、そして実施例に記載したような方法に従って、例えば、類似して得られた化合物の1H−NMRデータも、表3に示す。
R2Cは、前記定義された通りのR2Aの意味を有し、
点線は、前記定義された通りの意味を有し、
R4Cは、前記定義された通りのR6Aの意味を有し、そして
R3Cは、アミノ、(C1−4)アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、アミノ酸の残基、ヒドロキシ又は(C1−4)アルコキシである]
の化合物を提供する。
R1Cは水素であり、
R2Cは水素であり、
R4Cは水素であり、
点線は存在せず(単結合)、そして
R3Cは、アミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ又はアミノ酸の残基であり、
例えば、式:
の化合物からなる群から選択されたプルロムチリンを含む。説明された、そして実施例に記載したような方法に従って、例えば、類似して得られた化合物の1H−NMRデータも、表4に示す。
R2Dは、前記定義された通りのR2Aの意味を有し、
R4Dは、前記定義された通りのR6Aの意味を有し、
点線は、前記定義された通りの意味を有し、そして
R3Dは、4から8個の環員の、ヘテロ原子として1個の窒素原子を含む脂肪族ヘテロシクリル又は(C4−8)シクロアルキル(但し、ヘテロシクリル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ又はオキソによって置換されている)である]
の化合物を提供する。
R1Dは水素又はジュウテリウムであり、
R2Dは水素又はジュウテリウムであり、
点線は存在せず(単結合)、
R3Dは、前記定義された通りであり、例えば、ヘテロシクリルは、好ましくは5から7個の環員を有し、例えば、ヒドロキシピロリジノ、ヒドロキシピペリジノ、オキソ−ペルヒドロアゼピニルのようなヘテロシクリルは、炭素結合を介して式IDの化合物中の硫黄に結合し、そしてシクロアルキルは、好ましくは(C5−6)シクロアルキル、例えば、シクロペンタノイルであり、
R4Dは水素又はジュウテリウムであり、
例えば、式:
の化合物からなる群から選択されるプルロムチリンを含むものからなる群から選択される、14−O−(ヒドロキシ−又はオキソ−ヘテロシクリルスルファニルメチルカルボニル)−プルロムチリン(但し、ヘテロシクリルは、ヘテロ原子として1個の窒素を含む、4から8個の環員、好ましくは5から7個の環員の脂肪族環である)を含む。表5の化合物は、式I”EXの化合物である実施例41の化合物を除いて、式IEXの化合物である。説明された、そして実施例に記載したような方法に従って、例えば、類似して得られた化合物の1H−NMRデータも、表5に示す。
R2Pは、前記定義された通りのR2Aの意味を有し、
R3Pは、前記定義された通りのR6Aの意味を有し、
点線は、前記定義された通りの意味を有し、そして
RPは、特許請求項6から11の何れか1項に記載した通りの意味を有する)
の化合物の製造方法であって、
a.式:
の化合物を得る工程、
b.工程aで得られた式IIPの化合物を、式:
RP−H
(式中、RPは、前記定義された通りであり、反応性形態、例えばメシラート又はトシラートであり、場合により保護された形態である)
の化合物と反応させて、式IPの化合物(即ち、本発明の新規な化合物)を得るか又は式IPの化合物の前駆体(pre−form)を得る工程、
c.場合により更に、工程b.で得られた前駆体を反応させて、式IPの化合物を得る工程、例えば、ジュウテリウムを導入して、式IP(式中、置換基は前記定義された通りである)の化合物を得る工程、及び
d.工程b.又は工程c.で得られた式IPの化合物を、反応混合物から単離する工程
を含む方法を提供する。
置換された(C4−8)シクロアルキル、
置換されたフェニル、
4から8個の環員を有し、ヘテロ原子として1個若しくは2個の窒素原子を含む、置換された脂肪族ヘテロシクリル、
(置換された)アミノによって置換されたアルキル、
ヘテロシクリルによって置換されたアルキル、又は
それぞれの環内に5個の環員及び1個の酸素原子を含む、置換された二環式脂肪族ヘテロシクリル
であり、例えば、特許請求項6から11に記載されているような、本発明の新規なプルロムチリンに於けるRPの意味を含む。
例えば、
−式I−チアムリンの化合物、
−例えば、塩酸塩の形態での、式I−バルネムリンの化合物、
−例えば、塩酸塩の形態での、式:
公知の適切な寒天希釈試験に従って実施する。
BOC:tert−ブトキシカルボニル
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH:メタノール
MS:質量分光法
RT:室温
TBAF:テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
クロマトグラフィーは、シリカゲル上で実施する。
I.本発明の(新規な)プルロムチリンの製造
(実施例I−A)
塩酸塩の形態での、14−O−[(N−(3−メチル−2(R)−アミノ−ブチリル)−ピペリジン−3−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリン
I−AA) 14−O−[(N−BOC−ピペリジン−3(S)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリン
方法1:
532mgの22−O−トシル−プルロムチリンを、10mLのTHF中の、217mgのN−BOC−ぺぺリジン−3(S)−チオール及び112mgのカリウムtert−ブチラートの溶液に添加し、得られた混合物を3時間攪拌し、得られた混合物をEtAcと食塩水との間に分配させ、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。14−O−[(N−BOC−ピペリジン−3(S)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンが得られる。
50mLのEtOH中の、1.97gの22−メルカプト−プルロムチリン、1.39gのN−BOC−3(R)−メチルスルホニルオキシピペリジン及び0.12gのナトリウムの溶液を、90℃で12時間加熱し、得られた混合物から、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。14−O−[(N−BOC−ピペリジン−3−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンが得られる。
20mLのCH2Cl2及び1mLのTFA中の、280mgの14−O−[(N−BOC−ピペリジン−3−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンの溶液を、RTで30分間攪拌し、得られた混合物から、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を、40mLのCH2Cl2で処理し、55mgのN−メチル−モルホリン、110mgのN−BOC−(R)−バリン及び105mgのDCCを添加し、得られた混合物を3時間攪拌する。得られた混合物から、沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾別し、得られた濾液をクロマトグラフィーに付す。得られた精製された14−O−[(N−(3−メチル−2(R)−アミノ−ブチリル)−ピペリジン−3−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンを、CH2Cl2中のTFAで処理し、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をエーテル性HClで処理する。塩酸塩の形態での、14−O−[(N−(3−メチル−2(R)−アミノ−ブチリル)−ピペリジン−3−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンが得られる。
塩酸塩の形態での、14−O−[(N−(3−メチル−2(R)−アミノ−ブチリル)−ピペリジン−3(S)−イル)−スルファニルアセチル]−2(S)−フルオロ−ムチリン
IBA) 14−O−(トシルオキシアセチル)−2(S)−フルオロ−ムチリン
5mLのCH2Cl2中の500mgの14−O−(ヒドロキシアセチル)−2(S)−フルオロ−ムチリン(例えば、Vyplel Hら、J Fluorine Chem;第23巻、第482頁(1983年)参照)の溶液に、450mgのトルエンスルホン酸無水物及び0.21mLのピリジンを添加し、得られた混合物をRTで4時間攪拌する。得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、1N HCl、NaHCO3水溶液及びH2Oで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。14−O−[トシルオキシアセチル]−2(S)−フルオロ−ムチリンが得られる。
実施例IABの方法と同様にして、14−O−[トシルオキシアセチル]−2(S)−フルオロ−ムチリンから出発して得る。キャラクタリゼーションデータは、表1、実施例12にある。
塩酸塩の形態での、14−O−[(3−グアニジノ−フェニルスルファニル)−アセチル]ムチリン
ICA) 14−O−[(3−アミノ−フェニルスルファニル)−アセチル]ムチリン
100mLの乾燥EtOH中の、0.92gのナトリウム及び5gの3−アミノ−チオフェノールの溶液を、250mLのエチルメチルケトン中の21.3gの22−O−トシル−プルロムチリン(H.Eggerら、J.Antibiotics、第29巻、第923頁(1976年)参照)の溶液に、25℃で注意深く温度制御しながら添加する。得られた混合物を25℃で15時間保持し、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーに付す。14−O−[(3−アミノ−フェニルスルファニル)−アセチル]ムチリンが得られる。
20mLのジオキサン中の、2.4gの14−O−[(3−アミノ−フェニルスルファニル)−アセチル]ムチリン、1.5gのシアナミド及び0.44mLの濃HClの溶液を、室温で28時間攪拌する。結晶形態で、塩酸塩の形態での、14−O−[(3−グアニジノ−フェニルスルファニル)−アセチル]ムチリンが得られる。キャラクタリゼーションデータは、前記の表にある。
塩酸塩の形態での、14−O−[(3R*−ヒドロキシピペリジン−4−(R*)イル)−スルファニル−アセチル]ムチリン及び14−O−[(3S*−ヒドロキシピペリジン−4−(S*)イル)−スルファニル−アセチル]ムチリン(ジアステレオ異性体混合物)
1mLの2−ブタノン中に溶解させた1.06gのプルロムチリン−22−O−トシラートを、20mLのTHF中の、466mgのN−BOC−3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−チオール及び224mgのカリウムtert−ブチラートの溶液にゆっくり添加し、得られた混合物を2時間攪拌し、得られた混合物を、食塩水とEtAcとの間に分配させ、0.1N HClで抽出し、そして得られた相を分離する。得られた有機相を乾燥させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。14−O−[(3R*−ヒドロキシピペリジン−4−(R*)イル)−スルファニル−アセチル]ムチリン及び14−O−[(3S*−ヒドロキシピペリジン−4−(S*)イル)−スルファニル−アセチル]ムチリンの混合物が得られ、これをエーテル性HClで処理して、対応する塩酸塩が得られる。キャラクタリゼーションデータは、表5、実施例42にある。
ジュウテロクロリドの形態での、2,2,4−トリジュウテロ−14−O−[((3−(S*)−ヒドロキシ−ピペリジン−4−(S*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリン
5mLのDCl(D2O中20%)を含有する30mLのジオキサン中の300mgの実施例IDで得られた化合物の溶液を、25℃で6日間保持する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、濃縮残渣を凍結乾燥に付す。ジュウテロクロリドの形態での、2,2,4−トリジュウテロ−14−O−[((3−(S*)−ヒドロキシ−ピペリジン−4−(S*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリンが得られる。キャラクタリゼーションデータは、表5、実施例41にある。
14−O−[3−(R*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン(a)
14−O−[3−(S*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン(b)
14−O−[3−(S*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン(c)
14−O−[3−(R*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン(d)
10mLのTHF中に溶解させた2.66gのプルロムチリン−22−O−トシラートを、25mLのTHF中の1.65gの3−(N−BOC−(R)−バリル−アミノ)−シクロヘキサン−(R/S)−チオール及び560mgのカリウムtert−ブチラートの溶液に、ゆっくり添加し、得られた混合物を2時間攪拌し、食塩水とEtAcとの間に分配させる。得られた混合物を0.1N HClで抽出し、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。純粋な
(a)14−O−[3−(R*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン
(b)14−O−[3−(S*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン
(c)14−O−[3−(S*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン及び
(d)14−O−[3−(R*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリンが得られる。
塩酸塩の形態での、14−O−[3−(R*)−((R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニル)−アセチル]−ムチリン及び14−O−[3−(S*)−((R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)−スルファニル)−アセチル]−ムチリン(トランス−ジアステレオ異性体の混合物)
620mgの、14−O−[3−(R*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン及び14−O−[3−(S*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリンの1:1混合物を、10mLの乾燥エーテル性HCl及び10mLのCH2Cl2の混合物中に溶解させる。この混合物を5時間攪拌し、塩酸塩の形態での、14−O−[3−(R*)−((R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニル)−アセチル]−ムチリン及び14−O−[3−(S*)−((R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)−スルファニル)−アセチル]−ムチリンのトランス−ジアステレオ異性体の混合物を得、そして単離する。
塩酸塩の形態での、14−O−[3−(R*)−((R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)−スルファニル)−アセチル]−ムチリン及び14−O−[3−(S*)−((R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニル)−アセチル]−ムチリン(シス−ジアステレオ異性体の混合物)
出発物質として、14−O−[3−(R*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン及び14−O−[3−(S*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリンの1:1混合物を使用する以外は、実施例I−Gの方法と同様にして得る。
塩酸塩の形態での、14−O−[((N−(R)−バリル−アゼパン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリン
I−IA) 4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−アゼパン−2−オン
5mLのピリジン中の、828mgの3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノン−オキシム及び570mgのトルエンスルホニルクロリドの溶液を、RTで4時間攪拌し、60℃で更に2時間攪拌する。得られた混合物を、希硫酸(15mLのH2O中の2mLの濃H2SO4)とCH2Cl2との間に分配させ、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−アゼパン−2−オンが得られる。
3.3gの4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−アゼパン−2−オンを、15mLのLiAlH3の1M溶液及び50mLのTHFの混合物に添加する。得られた混合物を80℃で1時間加熱し、200mLのNH4Cl20%水溶液の中に注ぎ、得られた混合物をEtAcで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−アゼパンが得られる。
100mLのTHF中の、2.63gの4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−アゼパン、2.18gのBOC−無水物及び1gのトリエチルアミンの溶液を、25℃で12時間攪拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を、CH2Cl2と1M HClとの間に分配させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。N−BOC−(4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル))−アゼパンが得られる。
適切な出発物質を使用する以外は、実施例II−Dの方法と同様にして得る。
10mLのTHF中に溶解させた1.06gのプルロムチリン−22−O−トシラートの溶液を、25mLのTHF中の420mgのN−BOC−4−(R/S)−アゼパン−チオール及び220mgのカリウムtert−ブチラートの溶液に、ゆっくり添加し、得られた混合物を2時間攪拌する。得られた混合物を、食塩水とEtAcとの間に分配させ、得られた混合物を0.1N HClで抽出し、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。14−O−[((N−BOC−アゼパン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンが得られる。
400mgの14−O−[((N−BOC−アゼパン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンを、10mLの乾燥エーテル性HCl及び10mLのCH2Cl2の混合物中に溶解させる。得られた混合物を5時間攪拌し、塩酸塩の形態での、14−O−[((アゼパン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンを単離する。キャラクタリゼーションデータは、表1、実施例14にある。
10mLのTHF中の、245mgの塩酸塩の形態での14−O−[((アゼパン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリン、110mgのBOC−R−バリン、95mgのEDC及び100mgのトリエチルアミンの混合物を、RTで2時間攪拌する。得られた混合物を食塩水とEtAcとの間に分配させ、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。14−O−[((N−BOC−(R)−バリル−アゼパン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリン塩酸塩が得られる。BOC−保護基を、5mLのエーテル性HClで処理することによって開裂させ、塩酸塩の形態での、14−O−[((N−(R)−バリル−アゼパン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンが得られる。キャラクタリゼーションデータは、表1、実施例15にある。
14−O−[((アゼパン−2−オン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリン
4−(R/S)−メルカプト−アゼパン−2−オンから出発して、実施例IAB)の方法と同様にして得る。キャラクタリゼーションデータは、表5、実施例43にある。
14−O−{[(3−オキソ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]アセチル}−ムチリン
5mLのピリジン中の3.95gの14−メルカプト−アセチル−ムチリンの溶液を、0.81gのシクロペント−2−エノン及び触媒量のトリエチルアミンで処理する。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、EtAcで希釈し、1N HCl及びH2Oで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。14−O−{[(3−オキソ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]アセチル}−ムチリンが得られる。キャラクタリゼーションデータは、表5、実施例44にある。
14−O−{[(3−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]アセチル}−ムチリン(シン形及びアンチ形)
3.88gの14−O−{[(3−オキソ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]アセチル}−ムチリンを、40mLのDMF中の566mgのヒドロキシルアミン塩酸塩及び1.13mLのトリエチルアミンと共に、一晩攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸留分離し、得られた蒸留残渣をEtAc中に取り、得られた混合物を0.1N HCl及び食塩水で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シン*−及びアンチ*−形態での14−O−{[(3−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]アセチル}−ムチリンの混合物を得、この混合物を、クロマトグラフィーによって分離して、純粋なシン形及び純粋なアンチ形を得るか又は得られた混合物の形態で更なる反応工程に於いて使用する。キャラクタリゼーションデータは、表3、実施例24にある。
塩酸塩の形態での、14−O−{[(3−(2−ジエチルアミノ−エトキシイミノ)−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリン
200mgの14−O−{[(3−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]アセチル}−ムチリン及び70mgのジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩を、5mLのCH2Cl2中で攪拌し、90mgのカリウムtert−ブトキシドを添加し、そして攪拌をRTで2日間続ける。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーに付し、得られた関連するクロマトグラフィー画分を、Et2Oと1N HClとの間に分配させ、水性層を凍結乾燥させる。14−O−{[(3−(2−ジエチルアミノ−エトキシイミノ)−シクロペント−(R/S)−イル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(シン/アンチ混合物)が得られる。キャラクタリゼーションデータは、表3、実施例26にある。
14−O−[(2−(R*)−((R)−バリル)−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリン塩酸塩
I−NA) 14−O−[((2−(R*)−アミノシクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリン
5mLのTHF中に溶解させた1.06gのプルロムチリン−22−O−トシラートを、50mLのEtOH中の、334mgの塩酸塩の形態での2−(R*)−アミノシクロヘキサン−(R*)−チオール(例えば、G.Kavadias及びR.Droghini、Can.J.Chem.、1978年、第56巻、第2743頁参照)及び92mgのナトリウムの溶液にゆっくり添加し、得られた混合物を2時間攪拌し、食塩水とEtAcとの間に分配させ、0.1N HClで抽出し、乾燥させる。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。14−O−[((2−(R*)−アミノシクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンが得られる。
10mLのTHF中の、245mgの14−O−[((2−(R*)−アミノシクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリン、110mgのBOC−(R)−バリン、95mgのEDC及び68mgのHOBTの混合物を、RTで2時間攪拌する。得られた混合物を食塩水とEtAcとの間に分配させ、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。14−O−[((2−(R*)−(N−BOC−(R)−バリル)−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンが得られる。BOC−保護基を、5mLのエーテル性HClで処理することによって開裂させ、塩酸塩の形態での、14−O−[(2−(R*)−((R)−バリル)−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンが得られる。
14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
I−OA) トルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステル
50mLのピリジン中の5gの(3R,3aS,6R,6aR)−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3,6−ジオールの溶液を、7.8gのトルエンスルホニルクロリドと共に16時間攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸留除去し、そして得られた蒸留残渣をEtAc中に溶解させ、1N HCl、NaHCO3飽和水溶液及びH2Oで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。トルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステルが得られる。
30mLのDMF中の2.5gのトルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステルの溶液を、0.8gのアジ化ナトリウムと共に、還流下で2時間加熱し、溶媒を蒸留除去し、そして得られた蒸留残渣をEtAc中に溶解させ、H2Oで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。(3R,3aR,6S,6aR)−6−アジド−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−オールが得られる。
25mLのジオキサン中の1.5gの(3R,3aR,6S,6aR)−6−アジド−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−オールの溶液に、75mgの炭素上パラジウム(10%)を添加し、得られた混合物を水素化に付す。得られた混合物を濾過し、3.2mLのエチルジイソプロピルアミン及び4.1gの(BOC)2Oと共に一晩攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をEtAc中に溶解させ、NaHCO3飽和水溶液、1N HCl及び食塩水で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。{(3S,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルが得られる。
10mLのピリジン中の700mgの{(3S,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの溶液を、785mgのトルオルスルホニルクロリドと共に16時間攪拌し、溶媒を蒸留除去し、そして蒸留残渣をEtAc中に溶解させ、1N HCl、NaHCO3飽和水溶液及びH2Oで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。トルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6S,6aR)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステルが得られる。
267mgのカリウムtert−ブトキシドを、20mLのDMSO中の950mgのトルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6S,6aR)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステル及び1032mgの14−メルカプト−アセチル−ムチリンの溶液に添加する。得られた混合物を70℃で1時間攪拌し、EtAcと食塩水との間に分配させる。得られた有機相をH2Oで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンが得られる。
950mgの14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを、20mLのCH2Cl2中に溶解させ、得られた混合物を3mLのTFAと共に2時間攪拌する。得られた混合物をEtAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンが得られる。
180mgの14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを、ジエチルエーテルと0.1N HClとの間に分配させる。得られた水性相を凍結乾燥させる。塩酸塩の形態での、14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンが得られる。キャラクタリゼーションデータは、前記の表4、実施例36aにある。
塩酸塩の形態での、14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−((R)−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
20mLのCH2Cl2中の400mgの14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの溶液を、128mgのN−BOC−(R)−バリン、147mgのEDC、104mgのHOBTで処理し、得られた混合物をRTで一晩攪拌する。得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、H2Oで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、得られた関連するクロマトグラフィー画分を、CH2Cl2中のTFAで再び処理し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をEt2Oと0.1N HClとの間に分配させ、得られた水性相を凍結乾燥させる。塩酸塩の形態での、14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンが得られる。キャラクタリゼーションデータは、表5、実施例38aにある。
塩酸塩の形態での、14−O−[((3−(R/S)−アミノ−シクロヘキサン−1−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリン
10mLのTHF中の10.6gのプルロムチリン−22−O−トシラートを、250mLのTHF中の5.2gのN−BOC−3−(R/S)−メルカプト−シクロヘキシルアミン及び2.74gのカリウムtert−ブチラートの溶液にゆっくり添加する。得られた混合物を2時間攪拌し、食塩水とEtAcとの間に分配させ、そして0.1N HClで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。14−O−[((N−BOC−3(R/S)−アミノ−シクロヘキサン−1−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンが得られ、これは、エーテル性HClで処理することによって、塩酸塩の形態での、14−O−[((3−(R/S)−アミノ−シクロヘキサン−1−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンに転化される。
(実施例II−A)
14−メルカプト−アセチル−ムチリン
II−AA) 14−O−[(カルバミミドイルスルファニル)アセチル]ムチリン−トシラート
250mLのアセトン中の15.2gのチオ尿素及び106.4gのプルロムチリン−22−O−トシラートの溶液を、還流下で1.5時間加熱し、溶媒を除去し、そして100mLのヘキサンを添加する。沈殿が形成し、濾別し、そして乾燥させる。14−O−[(カルバミミドイルスルファニル)アセチル]ムチリン−トシラートが得られる。
25mLのH2O中の4.7gのNa2S2O5の溶液を、20mLのEtOH及び35mLのH2Oの混合物中の12.2gの14−O−[(カルバミミドイルスルファニル)アセチル]ムチリン−トシラートの溶液(約90℃に加温した)に添加する。100mLのCCl4を、得られた反応混合物に添加し、得られた混合物を還流下で約2時間加熱する。得られた2相系を分離し、有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。14−メルカプト−アセチル−ムチリンが得られる。
N−BOC−3(R)−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン
II−BA) N−BOC−3(R)−ヒドロキシ−ピペリジン
70mLのジオキサン中の、3.48gの3−(R)−ヒドロキシピペリジン、8.72gの二炭酸ジ−tert−ブチル及び4gのN−メチル−モルホリンの懸濁液を、RTで18時間攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をCH2Cl2中に溶解させ、1N HClで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。N−BOC−3(R)−ヒドロキシ−ピペリジンが得られる。
100mLのピリジン中の5.08gのN−BOC−3(R)−ヒドロキシ−ピペリジン及び8.7gのメタンスルホン酸無水物の溶液を、RTで22時間攪拌し、ピリジンを蒸留分離し、蒸留残渣をCH2Cl2中に溶解させ、得られた混合物を1N HClで抽出し、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。N−BOC−3(R)−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンが得られる。
N−BOC−ピペリジン−3(S)−チオール
II−CA) N−BOC−3−(S)−チオアセトキシ−ピペリジン
10mLのTHF中の2.2gのN−BOC−3−(R)−ヒドロキシ−ピペリジンの溶液を、アルゴン及び1mLのチオ酢酸下で、10mLのTHF中の3.4gのトリフェニルホスフィン及び2.65mLのアザジ炭酸−イソプロピラートの溶液に添加する。得られた混合物を70℃で18時間保持し、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。N−BOC−3−(S)−チオアセトキシ−ピペリジンが得られる。
10mLのMeOH中の259mgのN−BOC−3−(S)−チオアセトキシ−ピペリジンの溶液に、5mLのMeOH中の262mgのNaSCH3の溶液を添加し、得られた混合物を2時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を、EtAcとHCl水溶液との間に分配させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させる。N−BOC−ピペリジン−3(S)−チオールが得られる。
3−(N−BOC−(R)−バリル−アミノ)−シクロヘキサン−(R/S)−チオール
II−DA) 3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノン
30mLのピリジン中の、3.32gの2,4,6−トリメチル−ベンジルメルカプタン及び3.84gのシクロヘキセン−3−オンの溶液を、40℃で3時間加熱する。得られた混合物を200mLの1M HClの中に注ぎ、得られた混合物をCH2Cl2で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付す。3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノンが得られる。
50mLのMeOH中の、5.24gの3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノン、1.38gの塩酸塩の形態でのヒドロキシルアミン及び2gのトリエチルアミンの溶液を、25℃で12時間攪拌し、得られた混合物を200mLの食塩水の中に注ぎ、そして得られた混合物をCH2Cl2で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノン−オキシムのシン形及びアンチ形の混合物が得られ、これをクロマトグラフィーに付す。純粋なシン−及び純粋なアンチ−3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノン−オキシムが得られる。
2.7gの3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノン−オキシムを、20mLのLiAlH3の1M溶液及び15mLのジオキサンの混合物に添加し、得られた混合物を80℃で1時間加熱し、そして得られた混合物を200mLの20%NH4Cl水溶液の中に注ぐ。得られた混合物をEtAcで抽出し、得られた有機相を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキシル−(R/S)−アミンが得られる。
20mLのTHF中の、1.05gの3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキシル−(R/S)−アミン、870mgのBOC−R−バリン、760mgのEDC及び404mgのトリエチルアミンの混合物を、RTで2時間攪拌する。得られた混合物を食塩水とEtAcとの間に分配させ、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。3−(N−BOC−(R)−バリル−アミノ)−シクロヘキサン−1−(R/S)−イル−スルファニルメチル−(2,4,6−トリメチルベンゾール)が得られる。
10mLのアンモニアを、−70℃で、15mLのTHF中の600mgの3−(N−BOC−(R)−バリル−アミノ)−シクロヘキサン−1−(R/S)−イル−スルファニルメチル−2,4,6−トリメチルベンゾールの溶液内で凝縮させ、そしてナトリウムを、溶液が深い青色を留めるまで少しずつ添加する。得られた混合物に固体NH4Clを添加し、得られた混合物をRTまで加温し、窒素でフラッシュし、得られた固体残渣を濾別し、得られた濾液を濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付す。3−(N−BOC−(R)−バリル−アミノ)−シクロヘキサン−(R/S)−チオールが得られる。
N−BOC−3−(R/S)−メルカプト−シクロヘキシルアミン
(実施例II−D−2)
4−(R/S)−メルカプト−アゼパン−2−オン
4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−アゼパン−2−オンから。
N−BOC−3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキシル−(R/S)−アミン
100mLのTHF中の、11gの3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキシルアミン、9.15gのBOC−無水物及び4.2gのトリエチルアミンの溶液を、25℃で12時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、濃縮された残渣をCH2Cl2と1M HClとの間に分配させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。N−BOC−3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキシル−(R/S)−アミンが得られる。
トルエン−4−スルホン酸(3S,3aS,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステル及びトルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6S,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステル
80mLのピリジン中の8.76gの(3S,3aS,6R,6aR)−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3,6−ジオールの溶液を、13.7gのトルエンスルホニルクロリドと共に16時間攪拌し、溶媒を蒸留除去し、そして蒸留残渣をEtAc中に溶解させ、1N HCl、NaHCO3飽和水溶液及びH2Oで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。トルエン−4−スルホン酸(3S,3aS,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステル(a)及びトルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6S,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステル(b)が得られる。
N−BOC−4−ヒドロキシ−ピペリジン−3−チオール、N−BOC−3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−チオール
12.5mLのTHF中の、1gのN−BOC−3,4−エポキシ−ピペリジン、1.9gのトリフェニルシリルメルカプタン及び0.7mLのトリエチルアミンの溶液を、70℃で24時間攪拌し、1.7gのTBAF及び0.9mLの酢酸を添加する。得られた混合物を1時間攪拌し、そして食塩水とEtAcとの間に分配させる。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーに付す。(a):N−BOC−4−ヒドロキシ−ピペリジン−3−チオール及び(b):N−BOC−3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−チオールが得られる。
(実施例A)
マイコバクテリウム・ツベルクロシス株耐性の測定
表Aに記載したようなM.ツベルクロシス株に対する、公知の化合物、イソニアシド、リファンピシン及びストレプトマイシンの活性を、一般的手順に記載したような方法に従って、寒天希釈試験で測定する。MICを、3、4及び5週後に測定する。試験した株1から7は、イソシアニド、リファンピシン及び/又はストレプトマイシンに対して、感受性(S)であるか又は耐性(R)であることが分かった。結果は、下記の表Aに記載した通りである。
表A中に記載したM.ツベルクロシス株1から5及び7に対する試験化合物(TC)の活性を、試験化合物の異なった寒天濃度で、実施例Aに於けるような条件下で寒天希釈試験に於いて測定する。
式I−バルネムリンの化合物: TC−2
式I−PREF1の化合物: TC−3
式I−PREF2の化合物: TC−4
式I−PREF3の化合物: TC−5
式I−PREF4の化合物: TC−6
式I−PREF5の化合物: TC−7
式I−PREF6の化合物: TC−8
式I−PREF7の化合物: TC−9
式I−PREF8の化合物: TC−10
下記の表Bに記載した試験結果が得られる。
実施例Bの方法に従って実施する。得られた試験結果を、表C、表D及び表Eに記載する。
Claims (7)
- 14−O−(オキシミノ−(C3−8)シクロアルキル−スルファニルメチルカルボニル)−プルロムチリン及び14−O−(ヒドラゾノ−(C3−8)シクロアルキル−スルファニルメチルカルボニル)−プルロムチリン。
- 式:
R10Bは、水素であり、
mBは、2、3又は4であり、
R3Bは、水素又は(C1−6)アルキルであり、
XBは、−O−R4B又は−NR5BR6Bであり、
R4Bは、水素又は基−NR7BR8Bによって場合により置換された(C1−6)アルキルであり、
R5B及びR6Bは、お互いから独立に、(C1−4)アルキルであり、
R7B及びR8Bは、お互いから独立に、(C1−4)アルキルであり、又は
R7B及びR8Bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5又は6個の環員を有する脂肪族ヘテロシクリルを形成し、および
R9Bは、水素又は(C1−4)アルキルである]
の化合物。 - 塩の形態である、請求項1から6の何れか1項に記載の化合物。
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