TWI331916B - Tuberculosis treatment - Google Patents

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TWI331916B
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Stauffer Friedrich
Berner Heinz
Mang Rosemarie
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Nabriva Therapeutics Ag
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Description

1331916 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於結核病治療，譬如以截短側耳素（pleuromutilin) 治療精由分枝桿菌屬例如結核分枝桿南所媒介之疾病。 【先前技術】 結核病為一種因被結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis)感 染所媒介之慢性傳染病。結核病為開發中國家之一種主要 疾病，且在世界上已開發區域中為一項漸增之問題。雖“ 此感染可能會在一段相當可觀時間内為無徵候，但此疾病 最常以肺臟之急性發炎顯示，造成發熱及非生痰性咳嗷。 若未經治療，則典型上會造成嚴重併發症與死亡。結核病 一般可藉由抗生素療法加以控制，譬如經由以下述藥物治 療，異菸酸酊，參閱，例如Merck索引，第12版，第5203項；利 福平（Rifampicin®)，參閱，例如Merck索引，第12版，第8382項、 鏈黴素，參閱，例如Merck索引，第12版，第8983項；但主要問 題是對此種抗生素之菌株抗藥性之發展。 【發明内容】 吾人目前已發現一種化合物類型，其在治療因分枝桿菌屬 譬如結核分枝桿菌所造成之疾病上，顯示令人驚訝之活性 ，例如甚至是針對抗藥性菌株。 一方面，本發明係提供截短側耳素在製備用於治療藉由分 枝桿菌屬所媒介疾病之藥劑上之用途。 另一方面，本發明係提供一種治療藉由分枝桿菌屬所媒介 疾病之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量， 84364 -6- 1331916 例如抗分枝桿菌屬有效量之截短側耳素。 分枝桿菌屬包括結核分枝捍菌。藉由分枝样菌屬所之 疾病包括分枝桿菌属感染。用於治療之截短側耳素，係勺 括-或多種截短倒耳素’例如不同截短側耳素之组合；： 療作業包括治療與預防1於根據本發明用途或用於治: =據本發明麵《截短側耳素，於後文係稱為&quot;(根據）本發 明之截短側耳素&quot;。 本發明之截短側耳素包括呈自由態驗形式之截短側耳素_， 且於存在之處，例如係呈鹽形式，呈溶劑合物形成 鹽，合物形式，及呈複合物形式，譬如環糊精複合物 發明疋截短侧耳纟可以#異構物及混合物之形式存在 二例如包括其非對映異構物及混合物。異構混合物可按適 日田方式刀離，例如根據習用方法，以獲得純異構物。本發 明係包括呈任何異構形式及任何異構混合物之根據本發·明 、Γ彳耳素，譬如在下文引述之專利文獻中所述者，該專 利又獻係以指稱方式引進本文，關於截短侧耳素之異構形 式截短素（mutilin)環中之組態，較佳係與天然產生截短素 中之組態相同。 截短側耳素為—種下式化合物
84364 1331916 其係為一種天然生成之抗生素，例如， 1 ΖΤ)1 擔子諸綱截短侧 + (Pleurotus mutilus)與 passeckerianus 側耳所庙吐 Α -、 # ^ ίο ιίκ ** 參閱’例如 Merck 索^弟12版，弟7694項。已發展出多種具有截短側耳 要¥結構且具有例如抗細菌活性之其他截短側耳素*、 本發明之截短側耳素包括一種截短側、 ^ I其具有如化學 式中所列tf之基本結構元素
PLEU Ο 其中R為乙晞基或乙基，且虛線為—個鍵結或無鍵結 下列編號系統係使用於本申請案中：
0
PLEU 介於位置19與20間（及介於位置丨與2之間）之虛線為一個 鍵結或無鍵結。在式A或式PLEU化合物中，環系統之位置4 、7及/或8中之一個氫原子可被氘置換，且若介於位置1與 2間之虛線為無鍵結（單鍵介於位置丨與2之間），則此環系統 可進一步在位置1及/或2上被取代，例如被鹵素、氘或羥 基。在位置14上之基團係進一步被取代，較佳係被經取 代之羧基。 84364 1331916 根據本發明截短侧.耳素之實例，包括例如 -一種如在US3716579中所揭示之化合物，例如具有下式
其中 R 為 CH3 -(CH! )7 -CH=CH-(CH2 )7 -COO-、ch3 _(ch2 )4 -ch=cTh-ch2-ch;ch-(ch2)7-coo-、ch3-(ch2)9-ch=ch-(ch2)7-coo-或 氣； -一種如在GB1312148中所揭示之化合物，例如具有下式
其中X、Y及Z均如任一個下列基團中之定義： a. X 為-CO-CHa-Ri，其中 1^為 Η、Cl、Br、I、氰硫基、疊 氮基、（N，N-四亞曱基-胺硫甲醯基）-巯基、二硫羥碳酸-CHCk)烷基、-S-苯基，被羧基或被一或兩個0H取代之 S-苯基，-S-吡啶基' -S-芊基' -SJCu)烷基，或被一或 多個胺基、0H或羧基取代之-S-(Ci -5)烷基，Y為乙烯基 ，及Z為Η ; b. X為-CO-CO-OH，Υ為乙烯基，及Ζ為Η; c. X為-COCH3，Υ為乙烯基，及Ζ為Η; 84364 -9- 1331916 d. X為COCH2NH2，Y為乙基，及Z為Η; e. X為下式基團
，Y為乙基，及Z為Η ; f. X為Η，Υ為乙烯基，及Ζ為乙醯基；或 g. X為COR2，其中R_2為（q _5 )燒基，γ為乙埽基，及ζ為η -一種如在US4278674中所揭示之化合物，例如具有下式
其中R!為乙埽基或乙.基，η為整數2至5，χ為硫或基團-γ_ 次苯基-Ζ-或基團，丫與2均為硫，或丫與2之一為硫 ，而另一個為氧，心為Η或式LUS4278674之第二個截短-素 %其中Rl係如上文定義，且經由位置14上之-〇_c〇-CH2 _ 基團連接；叫與113係（互相獨立）為（Ch〇)垸基，或尺2與 3和氮原子起形成四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉 基、硫代嗎福啉基或丨_六氫_1H_一氮七圜烯基，或&amp;與&amp; 和氮原子—起形成六氫1Ή基，其中第二個氮原子係被 (ChI基、（C1M)搜燒基、炔醯基氧基烷基或 苯甲醯氧基（C1_4)烷基取代，或 1係如上文疋義’ n = 2，心為％ ^烷基、（Cl_4)羥烷基 (匸2-5)块^基氧基燒基或苯甲酿氧基υ烷基， X為_NR4 ’ JL r2與Ri4 —起形成介於氮原子間之次乙基橋 84364 1331916 ;譬如 Μ-脫氧-14[(2-二乙胺基乙基)絲乙醯氧基]截短素，例女 亦稱為具有下式之提耳目林(Tiamulin)
-一種如在US413〇7〇9中所揭示之化合物，例如具有下式
其中R為乙基或乙晞基’ R〗係選自哌喃己糖、呋喃己糖、 喊喃戊.糖、吱喃戊糖、P底喃糖及吱喃糖胺基糖^二酿.·、 二糖之α-或谷-異頭物，且R2為Η、苯曱醯基或（c24)烷醯 基，或為2-脫氧-2-(幾亞胺基）-3,4,6-三-0-乙醯基音D·喊喃 葡糖基或-半乳17瓜喃糖基、2-脫氧-2-(經亞胺基）_ α-D-半乳喊 喃糖基、2-脫乳-2-胺基-4,6-二-〇-乙酿基-展喃葡糖基或 2-脫氧-2-乙醯胺基-3,4,6-三-Ο-乙醯基 a_D-p底喃葡糖基，且&amp; 為Η ; -一種如在US4129721中所揭示之化合物，例如具有下式
1331916 與其19,20-二氫衍生物，及其四（C2-6)烷醯基衍生物； -一種如在EP0013768中所揭示之化合物，例如具有下式
其中Ri為乙烯基或乙基，m為0或1，及R2為雜環基，其 中含有一或多個選自0、S及N雜原子之5-或6-員不飽和 或飽和」雜環，係連接至-S(CH2)m-基團； -一種如在EP0153277中所揭示之化合物，例如N-醯基-14-0-[(l-胺基-2-甲基丙-2-基）硫乙醯基]-截短素或19,20-二氫截短素 ，譬如具有下式
其中心為乙烯基或乙基（位置19與20)，且R2為視情況經羥 基取代之胺基烷基或5-員飽和雜環，例如包括具有下式 之華臬目林(Valnemulin)(Econor®)
84364 -12- 1331916 -一種如在US516526中所揭示之化合物，例如具有下式
其中&amp;與R2係互相獨立為Η、烷基、烯基、環烷基、芳 基或芳燒基； -一種如在W09322288中所揭示之化合物，例如具有下式
其中心與R2係互相獨立為Η、烷基，或&amp;與R2和彼等所連 接之碳原子一起為環烷基；且R3與心係互相獨立為Η、 烷基或經取代之燒基； -一種如在WO9725309中所揭示之化合物，例如具有下式
其中Υ為胺甲醯基氧基，其中Ν-原子為未經取代或經單-或二-取代，譬如下式化合物 84364 -13- 1331916
其中Ri為乙烯基或乙基’〜與心係互相獨立為Η，或視情 況經取代之 -飽和或不飽和（Ci·6)烴或（&lt;::3_8)環狀烴， -雜環基或芳基，或 - R2與1_一起形成3至8個環原子之視情況經取代之環狀基 團， 視情況含有一個選自N、〇及s之其他雜原子，且視情況 稠合至烴環、雜環族基團或芳族基團；或 尺2為上又單價基團之一，且化為選自s〇2R4、c〇R5、〇r5 及之基團；其中 ·- I為視情況經取代之 -飽和或不飽和（C丨_0)烴或（c3_8)環狀烴， -雜環基、芳基、（Cu)烷胺基或芳胺基； R5為視情況經取代之 -飽和或不飽和（&lt;：卜6)烴或（c3-8)環狀烴， _雜每基或芳基， h與R·/係互相獨立為Η或視情況經取代之 -飽和或不飽和（Cu)烴或（c3_8)環狀烴， _雜環基或芳基，或 心與R?和彼等所連接之氮原子—起形成视情況經取代之 84364 -14- (C3-8)環狀基團，視情況含有一個選自N、0或S之其他雜 原子，且視情況稠合至烴環、雜環或芳族基團； -一種如在WO9805659中所揭示之化合物，例如具有下式
其中心為乙烯基或乙基，且R2為基團R3、R4CH2-或RsR^CI^Cii-，其中4 R3與R4為氮雙環狀環系統，或R5與心和彼等所 連接之碳原子一起形成氮雙環狀環系統； -W09821855之一種化合物；例如具有下式
其中11與111係互相獨立為0、1或2; X為Ο、S、S(O)、S02 、-COO-、-NH-、-CONH-、-NHCONH-或一個鍵結；K 為乙 烯基或乙基；R2為非芳族單環狀或雙環狀基團，含有一 或兩個驗性氮原子，並經過環碳原子連接，例如R2為視 情況經取代之喵啶基、氮雙環并[2.2.1]庚基、氮雙環并[4·3·0] 壬基、氮雙環并[3.2.1]辛基、氮雙環并[3.3.0]辛基、氮雙環 并[2.2.2]辛基、氮雙環并[3.2.1]辛烯基、氮雙環并[3.3.1]壬基 或氮雙環并[4.4.0]癸基；R3為Η、ΟΗ ;或在ΙΑ或ΙΒ之14位 置處之部份基團 R2 (CH2 )m X(CH2 )n CH2 COO 係被 &amp; Rb C=CHCOO 84364 -15- 1331916 置換，其中Ra或Rb之一為氫，而另一個為R2 ;或Ra與Rb 一起形成R2 ; -一種如在W00007974中所揭示之化合物，例、如具有2-氟基 取代基之截短素或19,20,二氫截短素之14-醯氧基衍生-物， 譬如具有下式
其中R!為乙烯基或乙基（位置19與20)，且R2COO-為醯氧 基，例如 H0CH2C02-或 R-X-CH2C02，其中 X為 Ο、S或NR' ，且R與R'係互相獨立為脂族或芳族基團，R2COO-較佳 為胺甲嬷基，譬如基團R3R4NC02-，其中R3與R4具有不·同 意義（例如R3與R4具有如在WO9725309中所揭示關於R2與R3 之意義）； -一種如在W00027790中所揭示之化合物，例如下式化合物
其中&amp;為RA(CH2)n(CH2)m、RA(CH2)p或下式基團 84364 -16- 1331916 &lt;vv H2其中R為螺·稠合單-或雙環狀環，含有一或兩 ㈣性N_原子；Xlh可為相同或不同，各為偶-或= ’其條件是m2之至少—個為.㈣；且y為视、,、 或-CH2 _CH2 - ; RA為视情況經取代之芳基或經由碳原子連 結之雜芳基；例如，Ra為視情況經取代之苯基”塞吩基 、吡啶基、呋喃基、嘍唑基、異噚唑基、苯并咪唑基： 峻0林基、1，2,3,4-四氳-異„奎„林基或苯并p塞峻基： m為1、_2或3; η為〇、lil2; ρΛ1至4;匕為乙缔基或己 基；及R3為Η、0H或F，且心為！！；或R3*H，且心為^ 一種如在W00037074中所揭示之化合物，例如下式化合物
cr 其中&amp;為視情況經取代之雜芳基，其包含5_員雜芳族環 ，其具有至少一個N-原子，例如p比洛、p比嗤、咪峻、} 2 3_ 三唑、1，2,4-三唑、吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、2_氮⑷ 哚或6-氮啕哚；且其係經由N-原子連結；&amp;為乙埽基或乙 基；R3為Η、0H或F，且R4為H;或尺3為Η，且&amp;為 -一種如在WO0073287中所揭示之化合物，例如下式化合物 84364 -17- 1331916
其中R!為視情況經取代之芳基，例如氮雙環并·辛基；或 視情況經取代之含氮環’例如六氫p比咬基；R2為乙缔其 或乙基，R3為Η、0H或F ’且心為！};或R3gH，且1^為|?. -一種如立W00114310中所揭示之化合物，例如下式化人物 ' .、'、ch,〇h
其中.為含氮雜環、視情況經取代之芳基或視情況經取 代之雜芳基，或CH2R5， 例如R!為視情況經取代之苯基、3-吡啶基、4-吡咬基、响 唉-2-基、l，3,4-p塞二嗤-2-基、苯并p塞峻-2-基。2H-1，2,4-三吨·3_ 基、氮雙環庚基、氮雙環辛基或六氫吡啶基；尺2為乙少希 基或乙基；R3為Η、0Η或F，且心為Η;或R3為Η，且^ 為F，&amp;為鹵素或SR^ ;及為胺基坑基' 含氮雜環或視 情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；例如，&amp; 為視情況經取代之苯基、3-p比咬基、4-p比咬基、喝咬_2_基 、1，3,4-嘧二唑-2-基、苯并嘍唑_2-基、2H-1，2,4-三唑_3·基、 亂雙壤庚基、氮雙環辛基或六氮比咬基； 84364 -18- 1331916 -一種如在W00109095中所揭示之化合物，例如下式化合物
其中R為氫或烷基；心為氫或下式基團 其中X為S、0或NR1() 其中R10為Η或烷基，或 Ν+(Ι^ 〇)2，其中R’1()為烷基，於適當陰離子存在下；且&amp; 為胺基 '烷基、芳基、雜環基或巯基；及若X為氧，則^ 另外為氫’ &amp;為次芳基’例如次苯基；或次雜環基；心 為虱或·燒基；R5為氫或燒基；R3、r3 '、心、r7及&amp;係.互 相獨立為氫或氘；或R與Rz和彼等所連接之氮原子一起形 成非芳族次雜環基，及R!為下式基團 其中X與均如上文定義；例如下式化合物
84364 -19- 1331916 其中Rls為氫或下式基團
其中R05為氫或氘；Rh為氫、甲I 4 〃 允 . &gt; u y基或第三·丁基 ，Rh為氫或曱基；且Rh、1^及1^為氫或氘. 一種如在WO0174788中所揭示之化合物，右丨’ 口物，例如下式化合物
例如吡啶、嗒畊、嘧啶、吡畊、異噚唑、嘍唑 '咪唑' 吡唑、1，2,3-二唑、1，2,4-三唑、苯并咪吐、3_酮基-3,4二氫 峨啶并{2,3-冲比畊或吡唑并[l，5-a]嘧啶；及r2為乙烯基或-乙 基； 其中心為5-或6-員視情況經取代之雜芳基； -一種如在W00204414中所揭示之化合物，例如選自以下之 化合物，14-0-[(環烷基-硫基）乙醯基]截短素；14-〇-[(環烷基 -烷基-硫基）乙醯基]截短素；14-0-[(環烷氧基）乙醯基]截短 素；或14-0-[(環烷基-烷氧基）乙醯基]截短素，譬如具有下式
84364 -20- 1331916 其中R為氯；Rl為氫或下式基團
X II 其中X為硫、氧或m ，並 為胺基、燒基H〜二:1Q為氫或垸基；且119 為氮.Y… 環基；及若X為氧，則巧另外 = :: R2為氫或一或多個取代基，〜為氫 或:ί元基’ 115為風或燒基 R » ρ Α ^ -Κ - 3為虱、汛或鹵素，116、 8 ；&quot;;m4選自G至4之數目；η為選自0至1〇 數目及ρ為選自〇至1〇之數目；其附帶條件是，η如 上ρ為至少1 ;例如下式化合物
其中Rlp為氫或胺基酸之殘基； -一種如在W00212199中所揭示之仆人札 .,, 吓勻〈化σ物，例如下式化合物
其中心為： -經由環碳原+連接之5_或6_員彡族或雜芳族環，較佳 為峨症基，且包含選自自基、R7〇·、R?s或㈣Ν之 84364 -21 - 取代基，於鄭近連接碳之環碳上；或 -5-或6-員二氫雜芳族環，經由環碳原子連接，並包含 一個氧或一或兩個氮原子，且視情況稠合至苯基，5_ 或6-貝雜芳基環’其包含—或雨個氮原子，或5_或6_員 雜環基環，其包含硫、氧或氮原子，且進一步包含選 自銅基或硫酮基之取代基，於鄰近連接碳之環碳上； _經由環碳原子連接之6-員四氫雜芳族環，其包含一或 兩個氮原子’且進一步包含兩個獨立選自酮基或硫ΐ同 基之·取代基’其中取代基之一係在鄰近連接碳之環碳 上；或 -雙環狀雜芳基環，經由環碳原子連接，並包含九或十 個環原子及一至四氮原子； 其中I之環可視情況進一步被取代；r2為乙烯基或乙基 ;R3為η、0H或F ’且R4為η，或R3為Η，且心為卩；及R5 與化一起形成酮基；或仏與^各為Η ’且心為^或OH， 及為Η，或心為！！，且心為Η或OH;尺7為視情況經取代 之（Cl - 6 )燒基，及R8與Rg係獨立選自氫或視情況經取代之 (q-6)烷基。 -一種如在W00222580中所揭示之化合物，具有下式
84364 • 11 · 1331916 其中R與&amp;和彼等所連接之氮原子一起形成四氫吡咯基戈 六氫吡啶基，Ri為下式基團 ~一 4,r I及I為虱、汛或鹵素，心為氫或烷基，心為氦 或燒基，心、心及尺8為氫或気；心為胺基、烷基、芳基 、雜環基或毓基；且若X為氧，則Rp另外為氫；心〇1畫 或烷基，R，! 〇為烷基，X為硫、氧、服 、’ ’ ‘飞 適當陰離子存在下，γ為硫或氧，及 其附帶滌件是’當MR2和彼等所連接之氮原子一起 六氫吨咬基，爪為0 ’ Y為S，Η係連接在該六氫一 之位置3上時，經由殘基γ連接至六氫吡啶環之該式!： 團，係無論是呈⑻-組態或呈Κ態，較佳係呈孙組能 ;較佳為下式化合物
—Μ ^ i 為氳或-或多個取代基，及若經由硫原子連接至六u 啶環之基團係在該六氫吡啶環之位置3上， 且K5 ρ為風時 Ρ 吡 ，則連接至硫原子之基團係Α β β 因你共6田疋呈（S)-組態或呈（R). 84364 •23· 1331916 態； 下式化合物
lq-WO〇222580 其中 R3q、R'3q、R^q、R7q 及 R8q 為相應於 &amp;、％、&amp;、&lt; 及Rs之讨旨數，如關於式I-W00222580化合物所定義者.r 為氫或一或多個取代基’較佳為氫；及\為若幾基被分 裂開來，而仍然留下之胺基酸部份； 下式化合物
其中R3r、R’3r、kk、^及‘為相應於R3、％、&amp; 、心、R7及Rs之指數，如式W00222580化合物所定義者； RSrS氫或一或多個取代基，及Rlr為若羧基被分裂開來， 而仍然留下之胺基酸部份’或下式化合物 84364 •24- 1331916
I.-W00222580 ^ 其中R3s、R，3S、R4S、、r7s及r8s個別為相應於R3、R，3、心 、R6、R7及RS之指數，如關於式〖·彻啦細化合物所定義者 ;R5s為氫或-或多個取代I ’較佳為氫；及Ris為 分裂開來」而仍然留下之胺基酸部份；例如，其中在式^化 合物中’刚原子連接至六氮咐咬環之基團係心呈 (S)-組態或呈（R)-组態；例如，其中， … 成甘、、# ^ 在基團中’胺基酸 殘基孓胺基係揲論是呈（s)_組態或呈讲)_組熊。 再者，吾人已發現新穎截短侧耳素，兑 抵抗結核分枝桿菌之活性。 ' 〜不“田菌活性與 於另一方面，本發明係提供截短 式化合物 耳素，其係選自包括下
CH3〇H
或R,
•CH3〇h εχ Λ·~--ί
其中RE X係如表1中所列示者。在表^、 〇 F 合物係具有式IEX，惟實例12除外，其 貫例中，此 。所描述及根據例如類似如鲁7 i 化合物係具有 如貫例中所述之古、 &lt;万去所獲得 84364 •25 1331916 合物，其1H-NMR數據亦顯示於表1中： 表1 實例1
Rex
14-0-【4-胺基-環己小基-硫基)_乙醯基截短 素，呈鹽酸鹽形式 (d6-DMSO): 7.9(1)，311，：^3)，/^-系統〇八=3.23, = 3.29, 2H, H2 2, J=15.2Hz), 3.03 (m, 1H, SCH), 3.10 (m, 1H, CHN)_ 實例2 14-0[(2-(R*)-((R)-组胺醯基)-胺基-環己 _i_(s*&gt; 基)-硫基乙酼基)]-截短素，呈鹽酸里形式 (d6 -DMSO):非對映異構物：8·4,9.0 (2xm，2H， NH)，7.5, 8.7 (2xb，2H,咪峻）,6.15, 5.1 (2xm，Η] 9， H2 〇, H2 !), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, H14), 4.2 (m, 1H, a-H-組胺酸），3.45 (m, 1H，H!〗），3_3 (m, 2H, H2 2 )， 2.7 (m，1H，CHS)，1·18, 1·45 (2xs，（CH3L 5，（013)! 8) ，0.75, 0.88 (2xd，（CH3 6，(CH3)! 7，J=5.4Hz) 實例3a14_CH(2-(R*)-曱胺基-環己-1-(S*)-基)-硫基乙 醯基)】-截短素 (d6-DMSO):非對映異構物：6.15, 5.1 (2xm, A 9，H2 〇，H2 2 )，5.52 (d，1H，J=5.2Hz，① 4 )，4.50 (d， 1H, OH, J=5Hz), 3.45 (t, 1H, ^ ^, J=5Hz), 3.25 (m, 2H, H2 2), 3.25 (m, 1H, CHN), 2.82 (m, 1H, CHS), 2.38 (d, 3H, CH3NH, J=5.1Hz), 1.3, 1.34) 1.18, 1.45 (2xs9 (CH3)! 5, (CH3)! 8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 )j 6, (CH3)17, J=5.4Hz). 實例3b 14_0-[(2-(R*)-甲胺基環己基）硫基乙 醯基)】-截短素 (d6-DMSO):非對映異構物：6.15, 5.1 (2xm，
84364 -26- 1331916 H! 9, H2 〇, H2!), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, ^ 4), 4.50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3.45 (t, 1H, Ηχ 2, J=5Hz), 3.25 (m, 2H, H22), 3.25 (m, 1H, CHN), 2.65 (m, 1H, CHS), 2.43 (d, 3H, CH3NH, J=5.1Hz), 1.3, 1.34) 1.18, 1.45 (2xs, (CH3)! 5, (CH3)! 8,0.75, 0.88 (2xd, (CH3)! 6, (CH3)17,J=5.4Hz) rex 實例4 (14-0-[4-((R)_異纈草胺醯基-胺基-環己烷-1- HN^^CH / 3 基)-硫基）乙醯基】-截短素，呈鹽酸鹽形式 nh2 (CD3 OD) ： 8.3 (d, 1H, NH), 8.1 (b, 3H, NH3), 6.15 (m, 1H, H19), 5.55 (d, 1H, H14), 5.05 (m, 2H, H20), 3.75 (m, 1H, NCHCO), 3.3 (m, 1H, NCH), 3.42 (d, 1H, HI 1), 3.25 (m, 2H, SCH2 CO), 2.98 (m, 1H, CHS), 0.9 (d, 6H, (CH3 )2 CH), 1.08, 1.36 (2xs, 6H, (CH3 )i 8, (CH3 )i 5), 0.65, 0.83 (2xd, 6H, (CH3), 6, (CH3 7) Rex 實例5a 14_0-[((3-(R*)-胺基-環庚基)硫基）乙醯 基】-截短素與14-0-[((3-(S*)-胺基-環庚-1(S*)_ 基)-硫基)-乙醯基】截短素，呈鹽酸鹽形式 NH2 (非對映異構混合物） (d6-DMSO) ： 8.0 (b,3H,NH3 + ), 6.15, 5.1 (2xm, Hi 9, H2 〇, H2!), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, 4), 3.1, 3.2 (2xm, 1H, CHNH3 + ), 3.4 (m, 1H, H! t), 3.3 (m, 2H, H22), 2.9 (m, 1H，SCH), 1.18,1.45 (2xs, (CH3L 5， (CH3)! 8 ), 0.9 (m, 6H, CH(CH3 )2), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3)16，(CH3)17，J=5_4Hz) 實例5b 14-0-[((3-(R*)-胺基-環庚-1(S*)-基）硫基）乙醯 基】-截短素與14-0-[((3-(S*)-胺基-環庚 基)硫基）乙醯基]-截短素，呈鹽酸鹽形式（ 非對映異構混合物） (d6-DMSO) ： 7.8 (b, 3H,NH3 + ), 6.15,5.1 (2xm, 84364 -27- 1331916
Hi 9, H2 〇, H2!), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, Η2 4), 3.15 (2xm, 1H, CHNH3 +), 3.4 (m, 1H, t), 3.3 (m, 2H, H22), 2.95 (111, 1H, SCH), 1.18,1.45 (2xs, (CH3)15, (CH3)! 8), 0.9 (m, 6H, CH(CH3 )2,0.75, 0.88 (2xd, (CH3)16,(CH3)17,J=5.4Hz) 實例6 14-0-[(3-(R/S)-(R)-異纈草胺醯基胺基-1-(R/S)-基)硫基）乙醯基】截短素，呈鹽酸鹽形式 (d6 -DMSO) ： 8.4 (m, 1H, NHC=0), 8.1 (b, 3H, NH3 + )，6.15, 5.1 (2xm，氏 9，H2。，H2 ! )，5.52 (d, 1氏 J=5.2Hz，氏 4 )，3.5,3·9 (2x11^ 1H，a-H-異纈草胺醯 - 基），3_15 (2xm, 1H，CHNH3 + )，3.4 (m，1H，Η!! )，3.3 (m, 2H, H22), 2.95 (m, 1H, SCH), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3)15, (CH3)! 8), 0.9 (m, 6H, CH(CH3 )2), 0.75, _0.88 (2xd, (CH3 6, (CH3 7, J=5.4Hz)_ Rax 實例7 14-0-[(3-(R/S)-胍基-環己-1-(R/S)-基)-乙醯基】 截短素-鹽酸鹽 (d6 -DMSO) ： 6.8-7.4 (b, 3H, NH3 +), 7.65,7.7 (2xm, 1H, NH), 6.15, 5.1 (2xm, Η! 9, H2〇, H21), 5.52 (d9 1H, J=5.2Hz, H! 4), 4.5 (d, 1H, OH, J=6Hz), 3.1 (m, 1H, CHNH), 3.4 (t, 1H, Hx l, J=6Hz), 3.3 (m, 2H, H22), 2.7 (m, 1H, SCH), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3)! 5, (CH3)! 8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 ), 6, (CH3 h 7, J=5.4Hz) _
Rex
CH 3 實例8a 14-0-[3-(R*)-((R)-異纈草胺醯基-胺基-環戊-1· (S*)-基)-硫基)-乙醯基]-截短素，呈鹽酸鹽 形式 (DMSO-d6) ： 8.5 (d, 1H, NH, J=7.2Hz), 8.1 (bs, 3H, NH3 + )，6_15, 5.06, 5.02 (3xm，9，H2 〇，H2 j )，5.55 (d，1H，呒 4，J=8.2Hz), 4.05 (m，1H，H- a-異纈草胺 84364 -28- 1331916 84364 醯基）,3·15 (m，1Η，Η-Γ)，3.2-3.5 (MH-3，，％ !， H2 2), 1.35,1.05 (2xs, (CH35, (CH38 )s 0.91, 0.88 (d，(CH3 )2 CH，J=6.8Hz)，0.8, 0.62 (2xd，(CH3)! 6， (CH3)17, J=6.8Hz) 實例8b 14-0-[3-(S*)-((R)-異纈草胺醯基-胺基-環戊-1· (R*)-基）-硫基)-乙醯基】-截短素，呈鹽酸鹽 形式 (DMSO-d6) ： 8.5 (d, 1H, NH, J=7.2Hz), 8.1 (bs, 3H, NH3 + )，6.15, 5.06, 5.02 (3xm，^ 9，H2 〇，H2 i )，5·55 (d，1H，H! 4，J=8.2Hz)，4.05 (m, 1H, HD異纈草胺 醯基），3·15 (m，1H，Η-Γ)，3.2-3.5 (m，H3，，i， H2 2 )，1.35,1.05 (2xs，（CH3 h 5，（CH3)! 8 )，0.91，0.89 (d, (CH3 )2 CH, J=6.9Hz), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3 )j 6, (CH3)17, J=6.8Hz). 實例8c 14-0-[3-(S*)-((R)-異纈草胺醯基-胺基-環戊-1-(S*)-基)-硫基)_乙醯基】-截短素與14-0-[3-体*)_ ((R)_異纈草胺醯基-胺基-環戊基）-‘ 基)·乙醯基】-截短素，呈鹽酸鹽形式（反式 非對映異構物之混合物） (DMSO-d6) ： 8.52, 8.53 (2xd, 1H, NH, J=6.9Hz), 8.1 (bs, 3H, NH3 + ), 6.15,6.12,5.0-5.1 (6xm, H19, H2 〇, H2!), 5.54, 5.55 (2xd, 1H, Hi 4, J=8.2Hz), 4.15 (m，1H，HD異纈草胺醯基），3.1-3.5 (m，Η-Γ， H3’，^ i，H2 2 )，1.35, 1.05 (2xs, (CH3 久 5，（CH3)! 8 )， 0.91,0.88 (d, (CH3 )2 CH, J=6.8Hz), 0.8,0.62 (2xd, (CH3)16,(CH3)17&gt;J=6.8Hz) -29·
Rex
Rex
HN、/NH2 T NH 實例914-0-【((3-(R/S)-胺基-環戊基)-硫基)-乙醯基】-截短素-里酸鹽 (DMSO-d6) ： 8.03 (bs, 3H,NH3 + ), 6.13, 5.05 (2xm, 3H，H19，H2〇，H21)，5.55(d，lH,H14，J=8.0Hz)，3.2-3.6 (m, H-3', H! t, H22), 3.14 (m, 1H, H14), 1.35,1.05 (2xs, (CH3 ^ 5, (CH3 )2 8), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3 h 6，(CH3 h 7，J=6.8Hz)_ 實例10 14-0-[(2-(R*M(R)-異纈草胺醯基)-曱胺基-辕 己基)-硫基乙醯基)】截短素，呈鹽 酸鹽形式 (d6 -DMSO):非對映異構物：8.0 (m，3H，NH3 + )， 6.15,5.1 (2xm，H19，H20，H21)，5.52(d，1H，J= 5.2Hz，氏 4 )，4.50 (m，1H，OH)，4.2 (m，1H，a-H-纈胺 酸），3.45 (m，1H，&amp; 丨），3.25 (m，2H，H2 2 )，3.25,（m， 1H, CHN), 2.82 (m, 1H, CHS), 2.88, 2.94 (2xs, 3H, CH3N), 1.3, 1.34)，1.18, 1.45 (2xs，(CH3)15，(CH3)18) ，0.75, 0.88，(2xd，（CH3 h 6，（CH3 )! 7，J=5.4Hz) 實例1114-〇-[(3-胍基-苯基硫基)-乙醯基]截短素， 呈鹽酸鹽形式 (CDC13) ： 0.58 (d, 3H, Hj 6, J=7.2Hz), 0.81 (d, 3H, 7，J=7.3Hz)，1.02 (s，3H，8 )，1.32 (s, 3H,氏 5 )， ABX-系統（i^a=1.2，Η131)，】= 16.1Hz, J=9.1Hz), 2.08 (d, 1H, H4, J=2.1Hz), ABXY-系統（Va=2.23, VB=2-19，H2a，H2b，J=16.2Hz，J= 9.1Hz，J=1.8Hz)，2.3 (m，1H，H! 〇)，3.4 (d，1H，％ i，J= 5.98Hz), AB-系統（1/*α=3·81，Vb=3.89,2H，H22， J=14.1Hz), 5.18 (dd, lH,H20a, J=17.5Hz, J=1.6Hz), 5.29 (dd, 1H, H20b5 J=11HZ) J=l.6Hz), 5.51 (d, 1H, 84364 -30- 1331916
Rex
H2 4, J=8.3Hz), 6.05 (dd, 1H, Hj 9, J=llHz, J=17.5 Hz), 7·0 (m，1H，芳族 H)，7.18 (m，2H，芳族 H), 7.3t, 1H，芳族 H5，J=8Hz _ 實例12 14-0-[(N-(3-甲基-2(R)-胺基-丁醯基)-六氫吡 啶-3(S)-基)-硫基乙醯基]_2(S)_氟-截短素，呈 鹽酸鹽形式 (DMSO-d6):旋轉異構物：7.95(bs，3H,NH3 + )， 6.12, 5.05 (2xm, Hi 9, H2 〇, H2 }), 5.56, 5.52 (2xd, 1H, Hj 4, J=8.3Hz), 4.92 (ddd, 1H, H2, J=51.3, 8.4, 8.0Hz) ,4.7,4.69 (2xd, 1H, 11-OH, J=6.1Hz), 4.06 (m, 1H, HQ異纈草胺醯基）,4.3,4.25, 3.91，3.88,2.6-3,6 (m, 4xCH2N, SCH, Hj t, H22), 1.39, 1.06 (2xs, (CH3)! 5, (CH3 )i 8), 0.99, 0.9, 0.84, 0.64 (4xd, (CH3 )2 CH, (CH3), 6, (CH3 )t 7, J=6.8Hz)_ 實例1314-0-[((六氫吡啶-3⑶-基）甲基-硫基）-乙醯基 】-截短素，呈鹽酸鹽形式 (d6 -DMSO, 350K): 6.15, 5.05 (2xm，&amp; 9，H2 〇，H2 i )， 5.55 (d，1H，5,2Hz，叫 4 )，3.4 (d, 1H，氏 i，J=5.2Hz)， 3.05, 2.95, 2.52, 2.31，2.09, (5xm, 4H，CH2NCH2)， 3.2 (m，2H，SCH2 C=0)，2.48 (m，2H，CHCH2 S)，1.18, 1.45 (2xs, (CH3)! 5, (CH3)! 8), 0.75, 0.88,(2xd5 (CH3)16,(CH3)17,J=5.4Hz)_ 實例1414-0-[((—氮七園烷-4-(R/S)-基)-硫基乙醯基 )】-截短素，呈鹽酸鹽形式 400 毫克 14-0-[((N-B0C—氮七圜烷-4-(R/S)-基 )-硫基乙醯基）-截短素（d6-DMSO) : 8.2-8.5 (b， 2H, NH2 +), 6.15, 5.1 (2xm, Η! 9, H2 〇, H2 j), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, Hj 4), 4.52 (d, 1H, OH, J=6.2Hz) 3.4 (t, 1H, H!!, J=6.2Hz), 3.3 (m, 2H, H22), 2.9-3.2 (2xm, 84364 -31 - 1331916
Rex
Rex
Rex
〇 3H, SCH, CHNCH), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3 )2 5, (CH3 8 )，0.75,0.88 (2xd，（CH3 h 6，（CH3 7，J=- 5.4Hz_ 實例1514-0-丨((N-(R)-異纈草胺醯基一氮七園烷-4-(R/S)-基)-硫基乙醯基)】-截短素-鹽酸鹽 (d6-DMSO) ： 7.7-8.0 (b, 3H, NH3 + ), 6.15, 5.1 (2xm, Hi 9, H2 〇, H21), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, 4 ), 4.52 (d, 1H, OH, J=6.2Hz), 3.4 (t, 1H, Hj {, J=6.2Hz), 4.1 (m, α-H-纈胺酸），3.4, 2.6 (2xm, 4H, CH2NCH2) 3.3. (m, 2H, H22), 2.9 (m, 1H, SCH), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3), 5, (CH3 )x 8 ), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3), 6, (CH3)17, J=5.4Hz)_ 實例1614-0-[(N-(R)-異纈草胺醯基-四氫吡咯-3(S)-基 )-硫基-乙醯基]-截短素-鹽酸鹽 (CD3 OD):旋轉異構物 8.1 (b, 3H，NH3), 6.3-6.4 (m, 1H, H19), 5.75 (d, 1H, H14), 5.15 (m, 2H, H20&gt;, 4.15 (m, 1H, NCHCO), 3.9 (m, 1H, NCH), 3.6 (m, 1H, NCH), 3.42 (d, 1H, Hll), 3.28-3.35 (m, 2H, SCH2 CO), 0.95, 0.98 (2xd, 6H, (CH3 )2 CH), 1.08, 1.36 (2xs, 6H, (CH3 8, (CH3 5), 0.65, 0.83 (2xd, 6H，(CH3)16，(CH3)17)_ 實例17 14-0-[((N-(R)-六氫吡啶甲醯基-六氫吡啶-4-基）甲基-硫基）-乙醯基】-截短素，呈鹽酸鹽 形式 1H-NMR (d6 -DMSO, 350K) ： 6.15,5.05 (2xm, Hj 9, H2 〇, H2!), 5.55 (d, 1H, 5,2Hz, H! 4 ), 3.35 (d, 1H, 4 丨，J=5.2Hz), 4.3 (m, α-H-六氫 p比咬曱酿），4.2, 4.05, 3.75 (4xm，CH2NCH2)，AB-系統：3.12,3.18, J=14.7Hz, H22), 2.8 (m, 1H, SCH), 1.18, 1.45 (2xs,
84364 -32- 1331916 (CH3)! 5, (CH3)! 8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3){6, _(CH3 )λ 7, J=5.4Hz)__ 於另一方面，本發明係提供下式化合物
-虛線為一個鍵結（雙鍵介於位置a=b之間），Ria為氫，而R2a 不存在 戒 •虚線為無鍵結（單鍵介於位置a_b之間），且R1A與係互 相獨立為氫、函素或氘， 1^3八為（匸1-6)燒1基， R4A為氫、（A _6)院基、基團或胺基酸之殘基， Κ·5Α為氫，或 心八與RSA—起為基團，
RfiA為氫或氘，及 為0、1、2、3、4或5。 在式IA化合物中，較佳情況是 ••虛線為無鍵結； -R1A為氫， -R&gt;2a為氫， 84364 -33- 1331916 -Rm為（clM)燒基，譬如甲基， _ ^4A與如上文定義， • &amp;A為氫，及 πιΑ 為 2、3 或 4 ; 例如包括截短側耳素，其係選自包括下式化合物
其中REX係如表2中所列示者。所描述及根據例如類似如實 例中所述之方法所獲得之化合物，其1H-NMR數據亦顯示於 表2中： 表2 ——.
Rex % / H2N 實例18 Rex 實例18a 14-0-[(3-(R*)-胺基-1-甲基-環戊基)··硫 ΗΧ cr 基)-乙醯基】-截短素與14-〇-【(3-(S*)-胺基-1-甲 基-環戊-1-(S*)-基)-硫基)-乙醯基】-截短素’ )— h2n 呈鹽酸鹽形式（反式非對映異構物之混合 物） (DMSO-d6) ·· 7.98 (bs, 3H,NH3 + ), 6.13, 5.06, 5.03 (3xm，％ 9，H2 q，H2 1 )，5.55 (d，1H，A 4，J=8.2Hz)， 3.56 (m, 1H，H-3')，3.3-3.3 (m，!，H2 2)，1.36, 1.30， 84364 -34- 1331916 1.29,1.05 (4xs, 9H, CH3 CS, (CH3 \ 5, (CH3 \ 8), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3)16?(CH3)17,J=6.9Hz)__
Rex d. h2n 實例1肋 14_〇-丨(3-(R*)-胺基-1-甲基-環戊基）-硫 基)-乙醯基】-截短素與14-0-丨(3-(S*)-胺基-1甲 基-環戊基)-硫基）-乙醯基】-截短素， 呈鹽酸鹽形式（順式·非對映異構物之混合 物） (DMSO-d6) ： 8.03 (bs33H,NH3 + ), 6.13, 5.06, 5.03 (3xm, Hi 9, H2 〇, H2 1), 5.53 (d, 1H, Hj 4, J=8.0HzX 4.52 (bs, 1H-11-0H), 3.51 (m, 1H, H-3'), 3.2-3.4 (m, Hi i, H2 2), 1.41, 1.40,1.35, 1.05 (4xs, 9H, CH3CS, (CH3 h 5, (CH3 h 8), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3 h 6, (CH3)17, J=6.9Hz) _
實例19
實例19a 14-0-{[(lS*，3S*)-3-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基 胺基)-1-甲基-環戊基硫基】-乙醯基}-截短素 ，呈鹽酸鹽形式 旋轉異構物 1 : (DMSO-d6) : 8.48 (d, 1H，NH, J=7.1Hz), 8.1 (bs, 3H,NH3 + )5 6.11, 5.06, 5.03 (3xm, Hi 9，H20，H2 i )，5.55 (d，1H，氏 4，J=8.5Hz)，4.15 (m， 1H，HD異纈草胺醯基），3.1-3.5 (m，Η-Γ，H-3’， Hn,H22), 1.35, 1.32, 1.05 (3xs, CH3CS, (CH3)15, (CH3)18), 0.91,0.88 (d, (CH3)2CH, J=6.8Hz), 0.8, 0.6 2 (2xd, (CH3 ), 6, (CH3 h 7, J=6.8Hz). 旋轉異構物 2 : (DMSO-d6) : 8.48 (d，1H，NH, 84364 •35- 1331916 J=7.1Hz), 8.1 (bs, 3H,NH3 + ), 6.11, 5.06, 5.03 (3xm, Hi 9, H2〇, H21), 5.55 (d, 1H, H! 4s J=8.5Hz), 4.5 (bs, 1H, 11-OH)，4.15 (m, 1H, H□異纈草胺醯基）， 3.1-3.5 (m,H-l',H-3',Hn,H22), 1.35, 1.32,1.05 (3xs, CH3 CS, (CH3 &gt;! 5, (CH3 \ 8), 0.91, 0.88 (d, (CH3 )2 CH, J=6.8Hz), 0.8,0.62 (2xd, (CH3 )λ 6, (CH3)17, J=6.8Hz) ^ . Rec 實例19b &lt;x / nh2 14-0-{[(lR*，3R*)-3-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基 胺基)-1-甲基-環戊基硫基卜乙醯基}-截短素- HN、； 鹽酸里 F VcH3 (DMSO-d6):旋轉異構物：8.53 (d，1H，NH，J= H30 7.2Hz), 8.1 (bs, 3H, NH3 + ), 6.12, 5.06, 5.03 (3xm, H! 9, H2 〇, H2!), 5.55 (d, 1H, H! 4, J=8.4Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH，J=6.1Hz)，4.25 (m，1H，H|3異纈草胺 醯基），3.2-3.5 (m，·，H-3·，氐 i，H22)，1_42,1.39， 1.35, 1.05 (4xs, 9H, CH3 CS, (CH3 h 5, (CH3), 8), - 0.91, 0.88 (d, (CH3 )2 CH, J=6.8Hz), 0.8, 0.62 (2xd,-(CH3)165(CH3)17jJ=6.8Hz)
實例 19c
14-0-{[(lR*，3S*)-3-((R)_2-胺基-3-曱基-丁醯基 胺基)-1-甲基·環戊基硫基]-乙醯基}-截短素 與 14-0-{[(lS*,3R*)-3-((R)-2·胺基-3-甲基-丁醯 基胺基)-1-甲基-環戊基硫基]-乙醯基}-截短 素，呈鹽酸鹽形式（順式非對映異構物之 混合物） (DMSO-d6) ： 8.4, 8.3 (2xd, 1H, NH, J=7.2Hz), 8.17 (bs, 3H, NH3 + )，6.12, 5.06, 5.02 (3xm, &amp; 9，H2 〇， H2!), 5.55 (d, 1H, Hi 4, J=8.3Hz), 4.53 (bs, 1H, 11-OH)，4.15 (m, 1H，HD異纈草胺醯基），3.2-3.5 (m, H-l', H-3',H11sH22), 1.36, 1.35, 1.32, 1.05 (4xs, 9H, CH3 CS5 (CH3)! 5, (CH3 8), 0.92, 0.91,0.89, 84364 -36- 1331916
Rex
0.88 (2xd, 6H, (CH3 )2 CH, J=6.8Hz), 0.8,0.62 (2xd, (CH3)16,(CH3)17&gt;J=6.8Hz)_— 實例20 14-CH((3-(R/S)-胺基-環己-1-(R/S)-甲基-1-基)硫 基）乙醯基】截短素，呈鹽酸鹽形式 (d6 -DMSO):旋轉異構物：7.90 (b，3H，NH3 + )， 6.15, 5·1 (2xm，％ 9，H2 〇，H2 i )，5.52 (d，1H，J=5_2 Hz, &amp; 4 )，4.5 (2xd，1H，OH，J=6Hz)，3.4 (t，1H，印 i， J=6Hz)，3.3 (m，2H，H22)，3.1 (m，1H，NCH)，1.2， 1.25 (2xs, 3H, CH3CS)- 1.18, 1.45 (2xs, (CH3)15,. (CH3)! 8), 0.9 (m, 6H, CH(CH3 )2), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3)16,(CH3)17,J=5.4Hz)_ 實例21a 14-0-[(3-(R*)-胍基-環己甲基-1-基）-乙 醯基】截短素，呈鹽酸鹽形式+ 14-0-[(3-(S*)· 脈'基-環己-1-(S*)-甲基-1-基)-乙酿基】截短素 ，呈鹽酸鹽形式 (d6 -DMSO) ： 10.7, 8.6, 7.65, (3xm, 2H, NH), 6.7-7.5 (b, 2H, NH), 6.15, 5.1 (2xm, Η! 9, H2 〇, H21), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, H! 4), 5.5 (d, 1H, OH, J=6Hz), 3.9, 3.6 (2xm, 1H, CHNH), 3.4 (t, 1H, H:}, J=6Hz), 3.3 (m, 2H, H2 2), 1.4, 1.45 (2xs, 3H, CH3 CS), 1.18,1.45 (2xs, (CH3 h 5, (CH3)! 6), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3), 6, (CH3)17} J=5.4Hz). 實例21b 14-0-[(3-(R*)-胍基-環己-1-(S*)-甲基-1-基）-乙 醯基】截短素，呈鹽酸鹽形式+ l4-〇-【(3-(S*)-胍基-環己甲基-1-基）乙醯基】截短素 ，呈鹽酸鹽形式 (d6 -DMSO) ： 10.7, 8.6, 7.65, (3xm, 2H, NH), 6.7-7.5 (b, 2H, NH), 6.15, 5.1 (2xm, H! 9, H2 〇, H2 !), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, Hj 4), 5.5 (d, 1H, OH, J=6Hz), 3.9, 3.6
84364 -37- rI331916
Rex
(2xm, 1H, CHNH), 3.4 (t, 1H, Η2!, J=6Hz), 3.3 (m, 2H, H22), 1.4, 1.45 (2xs, 3H, CH3 CS), 1.18,1.45 (2xs, (CH3)! 5, (CH3), 8 )5 0.75, 0.88 (2xd, (CH3), 6, (CH3)17, J=5.4Hz)_ 實例22a 14-0-[(3_(R*)-(R)-異纈草胺醯基胺基 甲基-1-基)硫基）-乙醯基】截短素與14-0-[(3-(S*)-(R)_異纈草胺醯基胺基-1-(S*)-甲基-1-基) 硫基)-乙醯基】截短素，呈鹽酸鹽形式（非 對映異構混合物） (d6-DMSO) ： 8.3 (m, 1H, NHC=0), 8.1 (b, 3H, NH3 + )，6.15, 5.1 (2xm, 9，H2 〇，H2 i )，5.52 (d, 1H， J=5.2Hz,叶 4)，3.9 (m，1H，a-H-異纈草胺醯基）， 3.3-3.1 (4xm，4H，力！，H2 2，CHNH3 + )，4.5 (b，1H， OH), 1.25 (b, 3H, CH3 CS), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3 \ 5, (CH3)! 8), 0.9 (m, 6H, CH(CH3 )2 ), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3)16，(CH3)17，J=5.4Hz) 實例22b l4-0-[(3-(R*)-(R)-異纈草胺醯基胺基-l-(S*；j-甲 基-1-基)硫基）乙醯基】截短素與l4_0-[(3-(S*)-(R)-異纈草胺醯基胺基曱基1_基）硫 基)·乙醯基】截短素，呈鹽酸鹽形式（非對 映異構混合物） (d6-DMSO) ： 8.35 (m, 1H, NHC=0), 8.1 (b, 3H, NH3 + )，6.15, 5_ 1 (2xm，氏 9，H2 〇，H2 丨），5·52 (d, 1H， J=5.2Hz，Hi 4), 3.95 (m, 1H，a-H-異纈草胺醯基）， 3.75 (m，1H，CHNH)，3.2-3.5 (3xm，3H，① i，H2 2 )， 4.5 (b, 1H, OH), 1.25 (b, 3H, CH3CS), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3), 5, (CH3), 8 )5 0.9 (m, 6H, CH(CH3 )2), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3)! 6, (CH3 ^ 7, J=5.4Hz)
84364 -38- 1331916
Rex
實例23 14-0-[(3-(R/S)-二甲胺基-亞甲亞胺基-環己-1-(R/S)-甲基·1_基)-乙醯基】截短素，呈鹽酸里 形式 (d6-DMSO) ： 9.2, 8.1 (2xb, 2H, NH), 6.15, 5.1 (2xm, Hi 9, H2 〇, H2!), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, H! 4), 4.5 (d, 1H, OH, J=6Hz), 3.7 (m, 1H, CHNH), 3.4 (t, 1H, Hj!, J=6Hz), 3.3 (m, 2H, H22), 3.1 (b, 6H, N(CH3)2)5 1.4, 1.45 (2xs, 3H，CH3 CS)，1.18, 1.45 (2xs, (CH3 5， (CH3 h 8 )，0.75, 0.88 (2xd，（CH3 久 6，（CH3 h 7，J= ' 5.4Hz)_ _ 於另一方面，本發明係提供14-0-(羥亞胺基-(C3-8)環烷基-硫 基甲基羰基）-截短側耳素與14-0-(亞肼基-(C3_8)環烷基-硫基甲 基羰基）-截短側耳素，譬如下式化合物
其中 R1B具有如上文定義之RlA之意義， Kb具有如上文定義之r2a之意義， R1〇B具有如上文定義之心八之意義， 虛線具有如上文定義之意義， 叫具有如上文定義之叫之意義， R3B為氫或(U燒基， 84364 -39- XB 為-O-R4 B 或 _nr5 B % b， ^為氫或(Cl.6)燒基，視情況被基H-nr7bR8B取代，' R5B與係互相獨立為（Ci4)烷基， R*7B與心1係互相獨立為（(：卜4成基，或 R7B與R8B和彼等所連接之氮原子—起形成具有5至8 之脂族雜環基，及 月
R9 B為氫或（Ci · 4 )燒&gt; 基P 在式IB化合物中’較佳情況是 -R1B為氫， -β·2Β為氫， -虛線不存在（單鍵）， mB 為 2、3 或 4， • R3B為氫或（Ο!·#)烷基，譬如甲基， -Xb係如·上文定義， _ R4B為氫或（C1M)烷基，譬如乙基，被基團取代， _ R5B與R^B均如上文定義， • 與係互相獨立為（Cl_4)烷基，例如乙基，或R7b與Km 和彼等所連接之氮原子一起形成四氫吡咯或六氫吡啶， • ^9Β係如上文定義，及 • Rl 0B為氣； 例如，包括14-0-(羥亞胺基_(C3-8)環烷基_硫基甲基羰基）_截短 側耳素與14_〇-(亞肼基-(C3-8)環烷基-硫基甲基羰基）-截短侧耳 素’其係選自包括下式化合物， 84364 1331916
其中REX係如表3中所列示者。所描述及根據例如類似如實 例中所述之方法所獲得之化合物，其1H-NMR數據亦顯示於 表3中： _ 表3
實例24 14-0-{[(3-羧亞胺基-環戊-(R/S)-基)-硫基]•乙 醯基}-截短素（同側與對側形式） 同側 *-形式：（DMSO-d6) : 10.33 (s，1H，=N0H)， 6.15, 5.07, 5.03 (3xm, 9, H2 〇, H2 !), 5.55 (d, 1H, H14, J=8.3Hz), 4.5 (d, 1H, 11-OH, J=6.1Hz), 3.25-. 3.45 (m, SCH, Hj!, H22), 2.67 (m, 1H, H-2a'), 1.35, 1.05 (2xs, (CH3)! 5, (CH3)! 8), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3)16,(CH3)17,J=7Hz). 對側 *-形式：（DMSO-d6): 10.36(s，1H，=NOH), 6.15,5.07,5.02 (3xm, ^ 9, H2〇, H2 ! ), 5.55 (d, 1H, H14, J=8.3Hz), 4.5 (d, 1H, 11-OH, J=6.1Hz), 3.25- 3.45 (m，SCH，&amp; i，H22), 2.74 (m, 1H，H-2a，）1.35， 1.05 (2xs, (CH3 )i 5, (CH3)! 8), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3)! 6, (CH3)! 7, J=6.8Hz) 84364 • 41 · 1331916
Rex 實例25a -14-0-{【(3-(E/Z)·經亞胺基-1-曱基-環戊-(R*)-基 )-硫基】-乙醯基}-截短素 1HNMR(DMSO-d6): 10.33, 10.28 (2xs，1H,=N0H)， 6.15, 5.07, 5.02 (3xm, Hj 9, H2 〇, H2 i), 5.55, 5.53 (2xd, 1H, H! 4, J=8.3Hz), 4.5, 4.48 (2xd, 1H, 11-OH, J=6.0Hz), 3.20-3.45 (m, SCH，叫丨，H22)，1.35, 1.05 (3xs, CH3 CS, (CH3)! 5, (CH3)! 8), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3 )j 6, (CH3)! 7, J=6.9Hz) 實例25b 14-0-{[(3-(E/Z)·羥亞胺基-1-甲基環戊-(S*)-基 )-硫基]-乙醯基}-截短素 (DMSO-d6) ： 10.32,10.27 (2xs, 1H, =NOH), 6.15, 5.07, 5.02 (3xm, Hj 9, H2 〇, H2 !), 5.55 (d, 1H, Hj 4, J=8.3Hz), 4.5 (d, 1H, 11-OH, J=6.1Hz), 3.20-3.45 (m, SCH, H!!, H2 2), 1.35, 1.05 (3xs, CH3 CS, (CH3 ^ 5, (CH3 8), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3), 6, (CH3 )j 7, J= 6.8Hz) Rex 實例26 14-0_{[(3-(2-二乙胺基-乙氧基亞胺基）-環戊-(R/s)-基）-硫基]乙醯基}-截短素，呈鹽酸鹽 %/\^n(c2hs)2 形式（同侧/對側混合物） (DMSO-d6) ： 9.9 (bs, 1H,NH+)S 6.15, 5.07, 5.03 (3xm, Η! 9, H2 〇, H2 !), 5.55 (d, 1H, H! 4, J=8.1Hz), 4.3 (% 2H, OCH2 )，3.1-3.4 (m, NCH2，氏！，H2 2 )， 1.35, 1.05 (2xs, (CH3 )i 5, (CH3 )i g), 0.8, 0.62 ( 2xd, (CH3)16，(CH3)17，J=6.8Hz) 84364 -42- 1331916
Rex H0&lt; 實例27a14-0-[((E*-肟基-環己-3-(R*)-基)-硫基)-乙醯 基】截短素 T J (d6-DMSO) : 10.31 (s，1Η, HON=C)，6.15, 5.1 (2xm， Η! 9, H2〇, H2!), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, 4), 4.55 (d, 1H, OH, J=5Hz) 3.4 (t, 1H, 2, J=5Hz), 3.3 (m, 2H, H22), 2.95 (m, 1H, SCH), 2.78, 1.95 (2xm, 2H, CH2C=N), 2.57, 2.09 (2xm, 2H, CH2=C=N), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3 )t 5, (CH3)! 8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3)! 6, (CH3), 7, J=5.4Hz). [ o:]D=15.87° (c=l,' MeOH) 實例27b l4-0-[((E*-肪基-環已-3-(S*)-基)-硫基）-乙醯基 ]截短素 (d6-DMSO) ： 10.31 (s, 1H, HON=C), 6.15, 5.1 (2xm, H! 9, H2 〇, H2!), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, H! 4), 4.50 (d, 1H，OH，J=5Hz) 3.4 (t，1H，％ i，J=5Hz), 3.3 (m, 2H, - Η22), 2.95 (m, 1H, SCH), 2.78, 1.95 (2xm, 2H, CH2C=N), 2.57, 2.09 (2xm, 2H, CH2=C=N), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3 )j 5, (CH3 )j 8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3), 6, (CH3)! 7, J=5.4Hz). [ a]D =38.5° (c=l, MeOH) 實例27c14-0-[((Z*-肪基-環己-3-(R*)-基）-硫基）-乙贐 基】截短素 (d6 -DMSO) ： 10.31 (s, 1H, HON=C), 6.15, 5.1 (2xm, Hi 9, H2 〇, H2 !), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, H! 4), 4.50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3.45 (t, 1H, x, J=5Hz), 3.3 (m, 2H, H2 2 ), 2.90 (m, 1H, SCH), 3.05, 2.05 (2xm, 2H, CH2C=N), 2.2 (m, 2H, CH2=C=N), 1.18, 1.45 (2xs, _(CH3)t 5,(^3)! 8), 0.75,0.88 (2xd, (CH3)i6,
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(CH3 )ι 7, J=5.4Hz). [ a]O =13.62° (c=l, MeOH) 實例27d 14-0-[((Z*-肘基-環己-3-(S*)-基)-硫基）乙醯基J 截短素(d6-DMSO) ： 10.31 (s, 1H, HON=C), 6.15, 5.1 (2xm, Hi 9, H2 〇, H2 !), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, R, 4), 4.50 (d, 1H，OH，J=5Hz)，3.45 (t，1H，&amp; 丨，J=5Hz)，3.3 (m， 2H, H2 2), 2.90 (m, 1H, SCH), 3.05, 2.05 (2xm, 2H, CH2C=N), 2.2 (m, 2H, CH2=C=N), 1.18,1.45 (2xs, (CH3 5, (CH3 )! 8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3){ 6, (CH3 7, J=5.4Hz). [ a]D =42.83° (c=l, MeOH) 實例28a 14-0-[((E-肟基-環己-3-(R/S)-甲基-1-基)-硫基） 乙醯基】截短素 (d6-DMSO) ： 10.31 (s, 1H, HON=C), 6.15, 5.1 (2xm, Hi 9, H2 〇, H2 j ), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, H! 4), 4.50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3.45 (t, 1H, H! t, J=5Hz), 3.25 (m, 2H, H2 2), 1.25 (s, 3H, CH3, CH3 CS) 1.18, 1.45 (2xs, (CH3)! 5, (CH3 )i 8 )5 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 )γ 6,' (CH3)17, J=5.4Hz) 實例28b 14-0-[((1肋基-環己-3-(R/S)-甲基-1-基）硫基） 乙贐基】截短素 (d6-DMSO) ： 10.31 (s, 1H, HON=C), 6.15, 5.1 (2xm, H! 9, H2 〇, H2!), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, 4), 4.50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3.45 (t, 1H, H! t, J=5Hz), 3.25 (m, 2H, H22), 2.7 (d, 1H, CHC=N, J=12Hz), 1.25 (s, 3H, CH3, CH3 CS) 1.18, 1.45 (2xs, (CH3 )l5i (CH3 )j 8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 6, (CH3 )x 7, J=5.4Hz)
84364 -44 - 1331916
Rex ch3 II 實例29 14-0_[((Z/E-肟基-環己-3-(R/S)-曱基-5-(R/S)-甲 基-1-基)-硫基）乙酿基]截短素 (d6-DMSO):非對映異構物：10.2, 10.28 (3xs，1H， 1 OH HON=C)，6.15, 5_1 (2xm，Η! 9, H20, H2 !)，5.52 (d， 1H, J=5.2Hz, Hi 4), 4.50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3.45 (t, 1H, Hi!, J=5Hz), 3.25 (m, 2H, H22), 3.25, 1.7 (2xm, 2H, CH2 C=N), 1.3, 1.34 (2xs, 3H, CH3, CH3 CS), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3 )l5, (CH3 )t 8 ), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5.4Hz)· * MS-ESI ： 534 (M+l) Rex N&gt;〇/-v^N(C2H5)2 實例30 14-0-{【(3-(2-二乙胺基-乙氧基亞胺基)-環己· (R/S)-基)-硫基]-乙醯基}-截短素鹽酸鹽(E/Z 混合物） (DMSO-d6) ： 9.7 (bs, 1H, NH+), 6.15, 5.07, 5.03 (3xm，9，H2 〇，H2! )，5.55 (d，1H，此 4，J=8.0Hz)， 4.5, 4.25 (2xm，2H，OCH2 ), 3.0-3.45 (m，NCH2，Hi i， H2 2 )，1.35,1.05 (2xs，（CH3 h 5，（CH3 h 8 )，0.8,0.62 (2xd, (CH3 )t 6, (CH3)! 7, J=6.8Hz) Rex ςτ 實例31 14-0-[(((E/Z)-二甲基胺基亞胺基·環己-3-(R/S)-l-基）-硫基）乙醯基】截短素 h3c、n^n (d6-DMSO):非對映異構物：6.15, 5.1 (2xm，氏 9, H2 〇，H2 i )，5.52 (d，1H，J=5.2Hz，Η! 4 )，4·50 (d，1H， OH, J=5Hz), 3.45 (t, 1H, Hj!, J=5Hz), 3.3 (m, 2H, H22), 3.2, 2.8 (2xm, 1H, CHS), 2.95, 1.85 (2xm, 2H, CH2 C=N), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3), 5, (CH3 8 ), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 )t 6, (CH3 )x 7, J=5.4Hz) 84364 • 45- 1331916
Rex 實例32a 14-0-[((E*-肟基-環庚-3-(R/S)-基)-硫基)-乙醢 基】截短素 NMR(d6-DMSO) ： 10.35 (s, 1H, HON=C), 6.15, 5.1 VH (2xm, Hi 9, H2 〇, H2 !), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, H! 4), &quot; 4.5 (d, 1H, OH, J=6.1Hz), 3.4 (t, 1H, H!!, J=6.1Hz)), 3.3 (m, 2H, H2 2), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3 )x 5, (CH3 \ 8) ,0.75, 0.88 (2xd, (CH3): 6, (CH3 7, J=5.4Hz). 實例32b 14-0-[((Z*-肟基-環庚-3-(R/S)-基）-硫基）乙酿 基】截短素 一 (d6-DMSO) ： 10.35 (s, 1H, HON=C), 6.15, 5.1 (2xm, Hi 9, H2 〇, H2 !), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, H! 4), 4.5 (d5 1H，OH，J二5Hz) 3.4 (t，1H，H! i，J=5Hz)，3.3 (m，2H, H2 2 )，3_05 (m，1H，SCH)，1.18, 1.45 (2xs，（CH3 h 5， (CH3 h 8 )，0.75, 0.88 (2xd，（CHJ 6，（CH3 h 7，J=
Rex
O 5.4Hz)_ 實例33 14-0-{[(3-(2-二乙胺基-乙氧基亞胺基)-環庚_ (R/S)-基)-硫基】-乙酼基}-截短素鹽酸鹽（E/Z 混合物） (DMSO-d6) ： 9.85 (bs, 1H, NH+), 6.15, 5.06, 5.03 (3xm, Hi 9, H2 〇, H2!), 5.55 (d, 1H, Hj 4, J=8.5Hz), 4.52, 4.53 (2xd, 1H, 11-OH, J=6.2Hz), 4.28 (m, 2H, OCH2 )，3.0-3.45 (m, NCH2，&amp; i，H2 2 )，1.35, 1.05 (2xs5 (CH3 5, (CH38 )5 0.8, 0.62 (2xd, (CH3 )x 6, (CH3)17j J=6.8Hz)
84364 46- 1331916
實例34 14-0-{[(3-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基亞胺基）-環庚-1-(R/S)-基）-硫基】-乙醯基}-截短素鹽酸 鹽（E/Z混合物）- (DMSO-d6) ： 10.2 (bs, 1H, ΝΗ+), 6.15, 5.08, 5.05 (3xm, Η! 9, Η2 〇, Η2,), 5.58 (d, 1Η, Η! 4, J=8.3Hz), 4.53,4.57 (2xd, 1Η, 11-ΟΗ, J=6.1Hz), 4.26 (m, 2H, 00^),3.0-3.45(111^^2,^^¾ 2 ), 1.38, 1.08 (2xs, (CH3 5, (CH3)! 3 ), 0.83, 0.64 (2xd, (CH36, (CH3)17&gt; J=6.8Hz). '
實例35 14-0-{[(3-(2-六氫吡啶-1-基-乙氧基亞胺基）-環庚-(R/S)-基)-硫基】-乙醯基}-截短素，呈鹽 酸鹽形式（E/Z混合物） 1HNMR(DMSO-d6)： 10.0 (bs, 1H, NH+), 6.15, 5.06, 5.03 (3xm, Hj 9, H2〇, H21), 5.55 (d, 1H, H! 4, J=8.4 Hz), 4.5, 4.55 (2xd, 1H, 11-OH, J=6.2Hz), 4.32 (m, 2H, OCH2 )，2.8-3.5 (m, NCH2，H!!，H2 2 )，1.35, 1-05 (2xs, (CH3 )! 5, (CH3 )! 8 ), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3 ^ 6, (CH3)17, J=6.8Hz) _ 於另一方面，本發明係提供下式化合物
其中 R1C具有如上文定義之R1A之意義， S4364 •47- 1331916 R2C具有如上文定義之r2a之意義， 虛線具有如上文定義之意義， R4C具有如上文定義之&amp;A之意義，及 he為胺基' (C1M)烷胺基、二（(^·4)烷胺基、胺基酸之殘基 、喪基或（C1-4)燒氧基。 在式1C化合物中’較佳情況是 ~ Rl c為氫，
虛線不存在（單鍵） R3 C為胺基、二 早鍵），及 一（Cl-4)燒胺基或胺基酸之殘基； 例如’包括截短側耳素，其係選自包括下式化合物
表4中： 示者。所描述及根據例如類似如實 t化合物，其1H-NMR數據亦顯示於 84364 -48- 1331916 表4 R©c
實例36a 14-0-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-胺基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硫基】-乙醯基}-截短素，呈II酸 鹽形式- (DMSO-d6) ： 8.3 (bs, 3H, NH3 + ), 6.15, 5.05, 5.02 (3xm, Η! 9, H2 〇, H2 !), 5.55 (d, 1H, 8.2Hz, H! 4), 4.65, 4.55 (2xm, Ht! -OH, H-3a', H6a'), 3.6-4.1 (m, 5H, H-2', H-5', H-6'), 3.3-3.5 (m, 4H, Η! l, H-3', H22), 1.35, 1.05 (2xs，(CH3)15，(CH3)18)，0.8,0.62(2xd，(CH3)16，-(CH3)17, J=6.5Hz) 實例36b14-0-{[(3R，3aS，6S,6aR)-6-胺基六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硫基]-乙醯基}-截短素-鹽酸鹽 (DMSO-d6) ： 8.3 (bs, 3Η,ΝΗ3 + ), 6.15, 5.07, 5.03 (3xm, H19,H20,H21), 5.55 (d, 1H, ^4, J=8.2Hz), 4.60, 4.7 (2xm, H-3a', H6a'), 3.6-4.1 (m, 5H, H-2', H-5', H-6')，3·3-3.5 (m，4H，①！，H-3，，H22)，1.35, 1.05, (2xs， (CH3): 5, (CH3)! 8), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3 )i 6, (CH3)17, J=6.9Hz) 實例36c 14-0-([(3S，3aS,6R，6aR)-6-胺基-六氫-呋喃并[3,2-叫呋喃-3-基硫基卜乙醯基}-截短素-里酸鹽 (DMSO-d6) ： 8.25 (bs, 3H, NH3 + ), 6.15, 5.06, 5.03 (3xm, Hj 9, H2 〇, H2 1), 5.55 (d, 1H, Hj 4, J=8.4Hz), 4.60 (m, 2H, H-3a', H6a'), 3.55-4.2 (m, 5H, H-2', H-5', H-6，)，3.35-3.5 (m，4H，Η!!，H-3'，H22)，1.35,1.05 (2xs, (CH3)! 5, (CH3), 8,0.8, 0.62 (2xd, (CH3), 6, (CH3 7, J=6.9Hz)
84364 -49- 1331916 實例37
Rex
14-0-([(3S，3aS,6S，6aR)-6-二甲胺基-六氫呋喃 并[3,2-b]呋喃-3-基硫基】-乙醯基}-截短素，呈 鹽酸鹽形式 (DMSO-d6) ： 11.25 (bs, 1H,NH+), 6.15, 5.06, 5.03 (3xm, Hj 9, H2 〇, H2 !), 5.55 (d, 1H, H! 4 ,J=8.2Hz), 4.60 (m, 1HS H3a'), 3.3-4.1 (MH-21, H-5', H-6', H-6a', Η!!, H-3', H2 2), 2.8, 2.7 (2xd, 6H, NH+ (CH3 )2, J= 4.5Hz), 1.35, 1.05 (2xs, (CH3 \ 5, (CH3 8 ), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3 )i 6, (CH3)! 7, J=6.9Hz) · 實例38a
Rex-
l4-0-{[(3S，3aS,6S,6aR)-6-((R)_胺基-3-甲基-丁醯 基胺基)-六氫-呋喃并[3,24&gt;】呋喃_3-基硫基]-乙醯基}-截短素，呈鹽酸鹽形式 (DMSO-d6) ： 8.65 (d, 1H, NH, J=8.2Hz), 7.8 (bs, 3H, NH3 + )，6.15, 5.07, 5.02 (3xm，氏 9，H2 〇，H2 i )，5.55 (d，1H，5,2Hz，4 )，4.55,4.45 (2xm，3H，i -OH, H-3a，，H6a')，3.6-4.2 (m，5H，H-2’，H-5'，H-6')，3·4-3.5· (m，4H，i，H-3，，H2 2 )，1.35, 1.05 (2xs，（CH3 )i 5， (CH3 \ 8), 0.88, 0.92 (2xd, (CH3 )2 CH, J=6.8Hz)； 0.8, 0.62 (2xd, (CH3 )j 6, (CH3 7, J=6.8Hz) 實例38b 14-0-{[(311，338,68,6311)-6-((11)-胺基-3-曱基-丁醯 基胺基)-六氫-咳喃并[3,2-b]呋喃-3-基硫基卜 乙醯基}-截短素，呈鹽酸鹽形式 (DMSO-d6) ： 8.8 (d, 1H, NH, J=7.1Hz), 8.15 (bs, 3H, NH3 + )，6.15, 5.07, 5.03 (3xm，Η! 9，H2 〇，H2 i )，5.55 (d, 1H, 7.9Hz, Hj 4), 4.6, 4.4 (2xm, 2H,, H-3a', H-6a'), 3.6-4.2 (m，5H，H-2'，H-5，，H-6’)，3.2-3.5 (m，4H，Η!!， H_3，，H2 2 )，1.35, 1.05 (2xs，（CH3)! 5，（CH3 h 8 )，0.89, 0.91 (d, (CH3 )2 CH, J=6.8Hz), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3 )Y 6,
84364 -50- 1331916
Rex
(CH3)18jJ=6.8Hz) 實例38c 14-0-{[(3S,3aS,6R，6aR)-6-((R)-胺基-3-曱基-丁醯 基胺基)-六氫-吱喃并[3,2-b】呋喃-3-基硫基]-乙醯基}-截短素，呈鹽酸鹽形式 (DMSO-d6) ： 8.4 (d, 1H, NH, J=7.8Hz), 8.1 (bs, 3H, NH3 + )，6.15, 5.06, 5.02 (3xm,呒 9，H20，H2 , )，5.55 (d，1H，8.2Hz，4 )，4.6,4.5 (2xm，2H，，H3a'，H6a，)， 3.6-4.4 (m, 5H, H-2', H-5', H-6'), 3.3-3.5 (m, 4H, ^ l, H-3', H2 2), 1.35, 1.05 (2xs, (CH3 \ 5, (CH3), 8 ), 0.94. 0.90 (d, (CH3 )2 CH, J=6.8Hz), 0.8, 0.62 (2xd, (CH3 &gt;! 6, (CH3)17,J=6.8Hz)_ 實例39a M-CKPSJaSAR^aRH-羥基-六氫·呋喃并[3,2-叫呋喃-3-基硫基】-乙醯基}-截短素 (DMSO-d6) ： 6.15,5.07,5.03 (3xm,H19,H2〇,H21), 5.55 (d, 1H, Η! 4, J=8.3Hz), 4.85 (d, 1H, 6r-OH, J= 6.4Hz), 4.5 (d, 1H, 11-OH, J=6.1Hz), 3.65-4.45 (m, Hr 3a', H-6a', H-2', H-5', H-6'), 3.3-3.45 (MH-5'} Η!!, H-3·，H2 2 )，1.35, 1.05 (2xs，（CH3 h 5，（CH3 \ 8 )，0.8, 0.62 (2xd，(CH3)16，(CH3)17，J=6.9Hz) 實例39b l4-0_{[(3R,3aS,6R，6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]*1夫喃-3-基硫基】-乙酿基}-截短素 (DMSO-d6) : 6.15,5.06,5.03 (3xm，H19，H2〇，H21)， 5.55 (d, 1H, Hi 4, J=8.3Hz), 4.8 (d, 1H, 6'-OH, J= 5.7Hz), 4.5 (d, 1H, 11-OH, J=6.1Hz), 3.7-4.45 (m, H-3a'，H-6a'，H-2·，H-5·，H-6')，3.2-3.5 (MH-5'，l5 H-3，， H22)，1.35, 1.05 (2xs，（CHJ 5,（CHA 8)，0.8, 0.62， (2xd，(CH3)16，(CH3)17，J=6.8Hz) 實例39c 14-0-([(3S，3aS，6S，6aR)-6-羥基-六氫-咬喃并[3,2-
84364 -51 - 1331916 b]呋喃-3·基硫基卜乙醯基}-截短素 (DMSO-d6) : 6.1，5.07,5.02(3xm，H19，H2G，H21): 5.55(d，lH，H14，J=8_3Hz)，5_2(d，lH，6’-OH)，3.55-4.55 (m，11-OH，H-3a，，H-6a'，H2'，H-5，，H-6，)，3.3-3.45 (m, H}!, H-3', H2 2), 1.35, 1.05 (2xs, (CH3 )l5, _(CH3 )i 8，0.8, 0.62 (2xd，（CH3 h 6，（CHA 7，J=6.8Hz) 於另一方面，本發明係提供14_〇-傳基-或酮基）_(雜環基_硫 基甲基羰基）-截短侧耳素，其中雜環基為4至8個環員，較佳 為5至7個環員之脂族環，包含一個氮作為雜原子，例如下 式化合物
其中
Rid具有如上文定義之R1A之意義，
Kd具有如上文定義之R2A之意義， ^4D具有如上文定義之hA之意義， 虚線具有如上文定義之意義，及 反3〇為4至8個環員之脂族雜環基，且包含一個氮原子作為雜 原子’或（C4 - s)環燒基’該雜環基或環規基係被超基气自同基 取代。 在式ID化合物中，較佳情況是 • Ri d為氫或氘， 84364 -52- R2 D為氫或氣， 虛線不存在（單鍵）， * R3D係如上文定義，例如雜環基具有較佳為5至7個環員 ’例如雜環基係經由碳鍵連接至式ID化合物中之硫；譬 如羥，四虱吡咯、羥基六氫吡啶、酮基-全氫-氮七圜基 及環烷基較佳為（q _ d環烷基，例如環戊酮基， R4 D為氫或I， . 例如，包括14-0伤基.或_基_雜環基_硫基甲基羰基截短例 耳素，其牛雜環基為4至8個環員之脂族環，較佳為…個 2含一個氮作為雜原+，其係選自包括例如包含截短側 耳素，其係選自包括下式化合物
0
其中REf如表5中所列示者。表5之化合物係為式1£化合 物，惟貫例41化合物除外，其係為式^化合物。所^及 根據例如類似如實例中所述之方法所獲得之化 :
NMR數據亦顯示於表5中： 。物，其H 84364 -53- 1331916 表5 Rex HO ir 實例40 14-0-[(3-R*-羥基四氫吡咯-4-(R*)基）-硫基乙 醯基I-截短素與14-0-丨(3-S*-瘦基四氫吡咯-4-(s*)基）-硫基-乙醯基]-截短素，呈鹽酸鹽形式 (非對映異構混合物） (d-6-DMSO)： 9.4, 9.65 (2xb, 2H, NH2 + ), 3.6, 3.2 (2xm, 4H, CH2NCH2), 4.45 (m, 1H, CHO), 3.45-3.32 (m, 3H, Hi i H22), 3.95 (m, 1H, CHS), 1.18,1.45 (2xs, (CH3), 5, (CH3)! 8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 ^ 6, (CH3 h 7, J=5.4Hz 0.98) Rex OH σ H 實例41 2,2,4-三氘-14-0-[((3_(S*)-羥基六氫吡啶-4-(S*)-基)硫基)-乙醯基】截短素，呈氣化氘形式 (d-6-DMSO, 350K) ： 8.05 (b, 3H, NH3 +), 4.25-4.1 (m, 3H, CH2N, NHCHC=0), 3.75 (m, 1H, CHO), 3.45-3.32 (m, 3H, H!! H22), 2.89 (m, 1HS CHS), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3 )2 5, (CH3)! g), 0.9 (m, 6H, CH(CH3 )2), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 h 6，（CH3 )丨 7，J=5.4Hz 0.98).三環狀部份 基團之2,2'-與4-質子信號係在該光譜中消失 。質量光譜（MS) : m/e : 496 Rex 實例42 A 14-0-[(3R*-樂基六氫吡啶-4_(R*)基）-硫基-乙醯 :基I截短素，呈鹽酸鹽形式+ 14-0-[(3S*-羥基 六氫吡啶_4_(S*)基)-硫基-乙醯基】截短素，呈 鹽酸鹽形式 (d-6-DMSO, 350K) ： 8.05 (b, 3H, NH3 + ), 4.25-4. l(m, 3H, CH2N, NHCHC=0), 3.75 (m, 1H, CHO), 3.45-3.32 (m, 3H, j H22), 2.89 (m, 1H, CHS), 1.18,1.45 (2xSj (CH3 5, (CH3 )t 8), 0.9 (m, 6H, CH(CH3 )2), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 h 6，(CH3 h 7，J=5_4Hz 0.98)
84364 • 54- ^31916
實例43 14_0-丨((一氮七園烷-2-酮-4_〇R/S)-基）-硫基乙醯 基)】-截短素 (d6-DMSO) : 6.15,5.1 (2xm，H19，H20，H2i)，5.52(d， 1H, J=5.2Hz, Η! 4), 3.4 (m, 1H, !), 3.3 (m, 2H, H2 2), 3.1 (m, 2H, SCH，CHN)，1.18, 1.45 (2xs，(CHA 5, (CH3 )t 8), 0.75,0.88 (2xd, (CH3 \ 6, (CH3), 7, J=5.4Hz) 實例44 14-〇-{[(3-嗣基-環戊-(R/S)-基)-硫基】-乙醯基}-截短素 (CDC13) : 6.45, 5.35, 5.2 (3xm, Η! 9，H2 〇，H2 i )，5.8 (d, 1H, H! 4, J=8.4Hz), 3.6 (m, 1H, SCH), 3.35 (m, 1H, ll-OH)，AB-系統（~=3.25，vb=3.17,2H，H22，J= 14.8Hz), 2.65 (m, 1/2H, H-2a'), 2.6 (m, 1/2H, H-2a'), 1.45,1.18 (2xs，(CH3 h 5，(CH3 h 8), 0.9, 0.75 (2xd， (CH3 5, (CH3 7, J=6.8Hz) ____ 本發明戶斤提供之新穎化合物’包括在表1至表5中所列示 义化合物’其化學式’及式Ia、Ib、Ic、1〇、&amp;、〗,以及 δ物’係於本文稱為&quot;（根據）本發明之新賴化合物&quot;。&quot;胺 基酸之殘基&quot;，無論何時被定義於任一種本發明之新穎化合 物中，係包括胺基酸部份，例如包括天然與合成胺基酸， 例如纈胺酸，及如本文中定義之其他胺基酸，最佳為纈胺 酸，其係為若來自羧酸基之羥基被分裂時仍然留下者，例 如在纈胺酸[HO-CO-CHCNH^CiKCH3)2]之情況下，殘基為_c〇 CH(NH2)-CH(CH3)2。 在本發明之新穎化合物中，各單獨定義之取代基可為較佳 取代基，例如互相獨立之經定義取代基。 84364 -55- 1331916
物形式。
新穎化合物， ;且反 丁烯一酸、萘-1，5_磺酸、磷酸、酒石酸、檸榼 氯酸，較佳為鹽酸。呈自由態形式之本發明 可被轉化成其呈鹽形式之相應化合物； &lt;亦然。呈自由態形式或呈鹽形式及呈溶劑合物形式之本 發明新穎化合物，可被轉化成其呈自由態形式或呈鹽形式 、呈未溶劑化合形式之相應化合物；且反之亦然。 本發明之新穎化合物可以其異構物及混合物形式存在；·例 如光學異構物，非對映異構物，順式_、反式構形異構物 。本發明之化合物可例如含有不對稱碳原子，且因此可以 其非對映異構物及混合物形式存在，例如外消旋物。例如 ’本發明之新穎化合物可包含胺基酸之殘基。在此種胺基 fee殘基中’胺基所連接之碳原子可為不對稱碳原子，且所 連接之胺基可因此呈R-或S-組態》本發明之新穎化合物可包 含環烷基’例如連接至硫基，該環烷基可進一步被取代， 且該取代基可以順式或以反式構形存在。例如，硫基所連 接之環燒基之碳原子可為不對稱’例如，若該環燒基係進 一步被取代，且連接至該環烷基之取代基可呈R_或呈s_組態 84364 -56· 基例明之新穎化合物亦可包含肟基。連接至亞胺 、=各可王同側-或呈對側_組態。異構混合物可按適當 私+ 頒似€用艾万法分離，以獲得純異構 % β本發明係包括呈弘 ,^ 二k ··* Κ構形式與呈任何異構混合物之 t發明新顆化合物。本發明亦包括本發明新類化合物之互 又異構物，在此種互變異構物可存在之情況中。 、文中所述（任何化合物’例如本發明之新穎化合物，可 々適田万式I成’例如，根據例如習用方法例如類似方 式，或按本文所指定之方式。 ;另方面，本發明係提供一種製造下式化合物之方法
其中 R1P具有如上文定義之Ria之意義， R2P具有如上文定義之R2A之意義， R3P具有如上文定義之之意義， 虛線具有如上文定義之意義，及
Rp具有如申請專利範圍第6至u項中任一項所陳述之意義 其包括以下步驟 84364 •57- 1331916 使下式化合物
其中R1P與I^p均如上文定義，且虛線具有如上文定義之 意義， - 與硫脲立應，接著還原’以獲得下式化合物
其中R1P與R2P均如上文定義， b.使步驟a.中獲得之式lip化合物，與下式化合物反應
Rp-H 其中RP係如上文定義，呈反應形式，例如甲烷磺酸根或 甲苯磺酸根，視情況呈經保護形式， 以獲得式Ip化合物（意即本發明之新穎化合物），或獲得式 Ip化合物之預先形式， c.視情況進一步使步驟b.中獲得之預先形式反應，以獲得 式Ip化合物，例如引進氘，以獲得式Ip化合物，其中取代 基均如上文定義， 84364 -58 - 及 d·使步騾b.或步驟c.中獲得之式j化a - ρΊϋ D物’自反應混合物單 離。 心係為 '經取代之（C4-8)環烷基， •經取代之苯基， _經取代之脂族雜環基，具有4至8 卜 個每具’並包含1或2個 氮原子作為雜原子， 燒基’破（經取代）胺基取代， •烷基，被雜環基取代，或 -經取代之雙環狀脂族雜環基， 個氧雜原子， 於“中包含5個環員及一 例如在本發明新顆截短側耳素中包含％之意義 清專利範圍第6至11項中所陳述者。 本發明所提供之方法可例如 束去am山 以類似本又所引用之任何專利 參考資料中所陳述之方法推 j寻旧 万，去進仃，例如類似本文所引用之春 利又獻中所述化合物之製 &lt; 專 % I 法譬如在 W0〇l〇_5、 及 W00222580 中，&lt; 如太 + + &lt; 04414 甲 本又中所述者。於本文中引用夕阱古 專利參考資料係被引進 斤有 圍與取代λ之以 尤其是關於巾請專利範 製造方Γ ,包括取代基之較佳意義，及關於
:發明之截短侧耳素包括具有式4 本發明之截短側耳争包括+ ^ H 截短側耳素，例 η &amp; #本發明之 種截短側耳素，或本發明不同截短側 84364 •59- 1331916 耳素之組合。 · 吾人已發現本發明之新穎化合物，包括式。化合物，在類 似適應徵上，顯示類似截短側耳素之藥理學活性，如在 W00109095、W〇〇2〇4414 及 w〇〇22258〇 中所述者例如在‘ 麵麵、W002044l4及w〇〇22258〇中戶斤述之類似試驗系= 中’此外為在本文中所述之讀玄 下H工Λ驗系統中。因此，式Ip化合 可作為醫藥使用。 於另万面’本發明係提供式Ip化合物作為醫藥使用，較 佳係作為抗微生物劑，譬如抗生素，及作為抗厭氧劑，包 括作為醫藥，用於治療藉由分枝捍菌屬譬如結 所媒介之疾病。 _ 於另-方面，本發明係提供式Ip化合物於藥劑製備上之用 途:該樂劑係用於治療微生物疾病，例如藉由細菌所媒介 屬、八枝ϋ例如選自葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球.菌 如結核分枝捍菌；及藉由枝原體屬、 衣原體屬及必須厭氧菌所媒介之疾病。 例t另、万本發明係提供一種治療微生物疾病之方法， 例如精由細逵所媒j i '、 、鐘… 菌例如選自葡萄球菌屬 鏈球因屬、腸球菌屬、分枝桿菌屬，例如4分 ，及藉由枝原體屬、衣原體屬及、干菌 ，哕女土肩厭虱菌所媒介之疾病 新：:：要此種治療之病患投予有效量之本發明 二化』，例如包括式,化合物；例如鳴組合物之形 防 冶療作業包括治療與預 84364 1331916 對此種治療而言，適當劑量當然係依例如所採用本發明化 合物《化學性質與藥物動力學數據、個別宿主、投藥模式 及被治療症狀之性質與嚴重性而改變。但是，一般而士， 在：大哺乳為物，例如人類中’為獲得令人滿意：結：： ::::之曰服劑量為在約〇.〇5克至約5〇克範圍之本發明新穎 H可合宜地以例如—天高達四次之分離劑量投予。 屬量適用於以本發明之截短側耳素治療藉由分枝桿菌 屬所媒介之疾病。 丁田 、：發明之新顆化合物可藉任何習用途徑投予，例如 』如包括鼻、面頰、直腸、口服投藥；以 式，例如包括靜脈内、肌内' ，二 例如包格皮上、鼻内、氣J 4以局部方式， 塗覆片，…、 樂；例如呈經塗覆或未經 說瓶、小破瓶之形&lt;，呈乳暮、=〈形式’例如呈安 '泡沐物、町劑…、滴；：糊劑、吸入器粉-末 Q m /罔劑、喷露逾丨I + _L. 形式。_似者吾.高ffl认士改 ^式’或呈栓劑 硕似考篁適用於本發明截短側 屬所媒介疾病中乏浐莖...&amp; '、在藉由分枝桿菌 屄病中ϋ又樂，惟局部投藥除外。 本發明之新穎化合物可以藥學上可 如酸加成鹽或金屬鹽；或呈自由 “ 3式投藥’例 物形式。呈睡形式之太菸Β日、〜/ A，硯情況呈溶劑合 王现形式之本發明新穎化合物， 形式之本發明新類化合物相同之活性級次與呈自由態 :::式。類似考量適用於本發明截短:耳溶劑 柃菌屬所媒介疾病中之投藥。 耳素在藉由分枝 本發明之新穎化合物可單獨 汗用或多種其他醫藥活性 84364 1331916 劑，使用於根據本發明之醫藥治療。此種其他醫藥活性劑 ，例如包括其他抗微生物劑，例如包括抗生素，例如頭孢 菌素、青黴素、紅黴素、四環素。 類似考量適用於本發明截短側耳素在藉由分枝桿菌屬所媒 介疾病之使用上，但適當之其他醫藥活性劑，包括已知在 藉由分枝桿菌屬所媒介疾病之治療上，具有活性之藥劑， 譬如利福平（Rifampicin®)、鏈黴素（Strept〇mycin®)、乙杉布醇 (Ethambutol)®) ' 吡畊蜜得(Pyrizinamid&lt;g))。 _ ，且 包括固疋組合，其中兩種或多種醫藥活性劑係在相同 配方中，套件，其中在個別配方中之兩種或多種醫藥活性 劑，係以相同包裝銷售，例如伴隨著共同投藥之說明書； 及自由組合，其中醫藥活性劑係.個別地包裝，但給予同時 或相繼投藥之說明書。 、另方面本發明係提供一種醫藥組合物，其包含本 明之新穎化合物’例如式Ip化合物，伴隨著至少一種醫藥賦 形劑，例士口適當载劑A /或稀釋冑，例如包括填料、黏合劑 、崩解劑、流動調節劑、潤滑劑、糖類與增甜劑' 芳香劑 方腐d安定劑、潤濕劑及/或乳化劑、增溶劑、調節与 透壓用及/或緩衝劑；例如進一步包含另一種醫藥活必 劑。 包含本發明截短侧耳素以在藉由分枝捍菌屬所媒介之疾; 上用讀藥之醫藥組合物，彳包含如上述之類似賦形劑。 ;方面本發明係提供__種醫藥組合物，其包含本$ 明之截短側耳素’伴隨著至少一種醫藥賦形劑，、且進… 84364 •62- 1331916 包含另一種可用於治療分枝桿菌屬，例如結核分枝桿菌感 染之醫藥活性劑，譬如利福平(Rifampicin® )、鏈黴素（Streptomycin®) 、乙杉布醇(Ethambutol)®)、p比 p井蜜得（Pyrizinamid®)。 此種組合物可根據（例如類似）習用方法製造，例如經由混 合、粒化、塗覆、溶解或凍乾方法。單位劑量形式可含有 例如約0.5毫克至約1500毫克，譬如1毫克至約500毫克。 本發明之截短側耳素在藉由結核分枝桿菌所媒介疾病上之 投藥，可以如利福平或鏈黴素之類似模式與類似劑量投藥、 本發明之截短側耳素較佳係選自包括式I-US4278674化合物 、式I-EP0153277 化合物、式I-W00109095 化合物、式I-W00204414 化合物、式I-W00222580化合物、表I化合物、式Ib化合物或 式ID化合物； 例如包括 -式I-提耳目林(Tiamulin)化合物 · -式I-華臬目林(Valnemulin)化合物，例如呈鹽酸鹽形式； -下式化合物
例如呈鹽酸鹽形式； -下式化合物 84364 -63- 1331916
例如呈鹽酸鹽形式， -下式化合物
例如呈鹽酸鹽形式， -下式化合物
例如呈鹽酸鹽形式， -下式化合物 -64 84364 1331916
H3c/N
o ch3
I-PREF5 例如呈鹽酸鹽形式， -下式化合物
0 ch3 I-PREF6 例如呈鹽酸鹽形式， -下式化合物
I-PREF7 及 -以下化合物 -65- 84364 丄331916
例如呈鹽酸鹽形式。 抵柷分枝桿菌屬菌株例如結核分枝桿菌之活性，可根據下 文一般試驗程序測得： _ 一般試驗程序 其係根據已知及適當遭脂稀釋試驗進行。遭脂係作為受質 使用。在瓊脂固化之前不久，添加不同濃度之淨麻合场 並此入仍為液體之瓊脂團料（根據瓊脂稀釋試驗）中。亦 製備未具有#麻㈣之對照組，以敎”生長能力。 將如此製成〈瓊脂，^固化後，以結核分枝桿菌菌株接種 。在-般培養器中，於3rc下進行培養。使用沾一 :ADC(油酸 '白蛋白、右旋糖、過氧化幻濃化物 (pH 6.71-6.73)作為營養培養基。 取低抑㈣很度(MIC) ’其係為瓊脂中抑制Μ 合物濃度、，其㈣接種後之3週、4週及5週後測定生長《化 二明《截短側耳素顯示抵抗分枝桿菌屬之菌株例如結核 U本：Γ生’因此可用於治療因分枝桿菌屬所造成之 性&quot;重二藥：截短側耳素令人驚訏地甚至具有對於抗藥 可用::::::核分枝桿菌菌株之活性，例如對於使用 。4〈已知醫藥治療具抗藥性之菌株，該醫 84364 -66- 1331916 藥例如異於酸Sr、利福平、鏈黴素。 【實施方式】 於下述實例中，所有溫度均以攝氏度數表示，而未經校正 。使用下列縮寫： BOC ： 第三丁氧羰基 DCC : 二環己基碳化二亞胺 DMF ： Ν,Ν-二曱基甲醯胺 DMSO :二甲亞颯 EDC ： Ν-(3-二曱胺基丙基）-Ν'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EtAc : 醋酸乙酯 EtOH : 乙醇 HOBT ： 1-羥基苯并三唑 MeOH ： 曱醇 MS ： 質量光譜 RT ： 室溫 TBAF ： 敦化四-正-丁基按 TFA : 三氟醋酸 THF ： 四氫吱喃 層析係於矽膠上進行。 製備實例 I.本發明（新穎）截短側耳素之製備 實例Ι-Α 14-0-[(Ν-(3-甲基-2(R)-胺基-丁醯基）-六氫吡啶-3-基）-硫基乙醯基 ]-截短素，呈鹽酸鹽形式 I-AA) 14-0-ITN-B0C-六氫吡啶-3(^)-基）-硫基乙醯基1-截短素 方法1 · 將532毫克22-0-甲苯磺醯基-截短侧耳素添加至217毫克N-B0C-六氫吡啶-3(S)-硫醇與112毫克第三-丁醇鉀在10毫升THF 中之溶液内，將所得混合物攪拌3小時，使所得混合物在EtAc 與鹽水之間分配，使所得有機相脫水乾燥，蒸發溶劑，並 84364 -67- 1331916 使所得之蒸發殘留物接受層析。獲得14-0-[(N-B0C-六氫吡啶_ 3(S)-基）-硫基乙酿基]-截短素。 方法2 : 將1.97克22‘基-截短侧耳素、1.39克N-B0C-3(R)-甲磺醯基氧 基-六氫吡啶及0.12克鈉在50毫升EtOH中之溶液，加熱至90° ，歷經12小時，使溶劑自所得混合物中蒸發，並使蒸發殘 留物接受層析。獲得14-〇[(N-BOC-六氫吡啶-3-基）-硫基乙醯基 ]-截短素。 &quot; 1H-NMR(CDC13)： 6.45, 5.35, 5,2 (3xm, Ul9,R20,U2l), 5.74 (d, 1H, 5,2Hz, 1114)，3.35((1，111，1111，1=5.2叫，处-系統：3.12,3.18，】=14_71^,1122)， 3.2,2.95, 2.65,2.6 (4xm, CH2NCH2), 2.85 (m, 1H, SCH), 1.18,1.45 (2xs, (CH3 )x 5, (CH3 8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 )j 6, (CH3 )j 7, J=5.4Hz) 甲基-2(R)-胺基-丁醯基）_六氤吡啶_3_基硫某乙 醯基1-截短素，呈镑.酸鹽形式 將280毫克14-0-[(N-B0C-六氫吡啶_3_基）_硫基乙醯基]_截短素 在20宅升CH2 CL與1毫升TFA中之溶液，於室溫下攪拌3〇分 鐘，並使溶劑自所得混合物中蒸發。將所得蒸發殘留物以4〇 毫升CK^Cl2處理’添加55毫克N-甲基-嗎福啉、11〇毫克N-BOC-(R)-纈胺酸及1〇5毫克DCC，並將所得混合物攪拌3小時 °自所得混合物中濾出已沉澱之二環己基脲，並使所得濾 液接受層析。將所得已純化之14&lt;Η(ν_(3-甲基_2(R)_胺基-丁醯 基）-六氫比咬-3-基）_硫基乙醯基]_截短素，以wa在ch2C12中 處理，瘵發溶劑，並將所得之蒸發殘留物以含醚HC1處理。 獲得14-0-[(N-(3-甲基_2(R)-胺基-丁醯基）·六氫吡啶冬基）硫基乙 84364 -68- 1331916 醯基]-截短素，呈鹽酸鹽形式》 _ 1H-NMR (d-6-DMSO, 330K): 6.45, 5.35, 5,2 (3xm，① 9，H2 0，H21 )，5.74 (d， 1H, 5,2Hz, H! 4), 5.45 (d, 1H, NH, J=7.8Hz), 4.1 (m, 1H, NHCHCO), 3.35 (d, 1H，Hu，J=5.2Hz)，ABU^:3.12,3.18，J=14.7Hz，H22)，3.2,2.95,2.65， 2.6 (4xm，CH2 NCH2 )，2.8 (m，1H, SCH)，1 · 18, 1.45 (2xs，（CH3)! 5, (CH3 )】8 )， 0.75,0.88 (2xd, (CH3)l6, (CH37, J=5.4Hz), 0.78.0.84 (2xd, (CH3) 2CH,
J=6.8Hz) 實例I-B 14-0-[(N-(3^甲基-2(R)-胺基-丁酿基）·六氫峨唆_3(s)_基）硫基乙酿 基】-2(S)_氟-截短素，呈鹽酸鹽形式
IBA) 14-0-(甲苯續酿基氧基乙酿基籲,-截短素 於500毫克14-0-(經乙醯基）-2(S)-氟-截短素（參閱，例如Vypld H 等人，C/zem. ; 23, 482 (1983))在 5 毫升 CH2 α2 中之溶液内 ，添加450毫克曱苯磺酸酐與0.21毫升吡啶，並將所得混·合 物於室溫下攪拌4小時。將所得混合物以CH2Cl2稀釋，並二 iNHCi、NaHC〇3水溶液及％〇萃取。使所得有機相脫水乾燥 ，蒸發溶劑，並使蒸發殘留物接受層析。獲得14〇_[甲苯磺 醯基氧基乙醯基]-2⑶-氟-截短素。 ’ 祖迎腿3二甲基_2⑻-胺 二酿基1-2(S)-氟-截短素，呈_酩鹽形式
實例I-C 其係自M-Ο-[甲苯續酿基氧基乙酿基]娜氣-截短素開始， ，似實例IAB)之方法獲得，特徵蓉定數據參閱幻，實例η。 呈鹽酸鹽形式 14-0·[(3-狐基-苯基硫基)-乙醯基】截短素 84364 -69· 1331916 ICA) 14-0-ΙΪ3-胺某-茉基疏某V乙醯基1-截短素 將0.92克鈉與5克3-胺基-硫酚在1〇〇毫升無水EtOH中之溶液 ，於25。下，在小心溫度控制下，添加至21.3克22-0-甲苯磺醯 基-截短側耳素（參閱，例如H· Egger等人，J. Antibiotics 29, 923 (1976))在250毫升乙基甲基酮中之溶液内。將所得混合物於25。 下保持15小時，過濾，並使所得濾液在減壓下濃縮，且使 其接受層析。獲得14-0-[(3·胺基-苯基硫基）-乙醯基]-截短素。 1H-NMR (CDC13) : 0.58 (d，3H，&amp; 6，J=7.2Hz)，0.81 (d，3H，① 7，J=7.3Hz)， 1.02(8,3氏1118)，1.32(8,311，1115)，八8\-系統（2^=1.2，1^=1.88，11133，
Hi 3b, J=16.1Hz，J=9.1Hz)，2.08 (d，1H，H4, J=2.1Hz)，ABXY-系統 〇a = 2.23, i；B=2.19，H2a，H2b，J=16.2Hz，J=9.1Hz，J=1.8Hz)，2.3 (m，1H，H10)， 3.4 (d，lH，Hn，1==5.981^:), AB-系統（Va=3.81，2&gt;*b=3.89, 2H，H22,J=14.1 Hz), 5.18 (dd, 1H, H20a, J=17.5Hz, J=1.6Hz), 5.29 (dd5 1H, H20b, J=llHz, J= 1.6Hz), 5.51 (d, 1H, H! 4, J=8.3Hz), 6.05 (dd, 1H, Η2 9, J=llHz, J=17.5Hz),; 7·〇 (m，1H,芳族 H)，7.18 (m，2H,芳族 H)，7.3t，1H，芳族 H5, J=8Hz). KB) 14-0-ΙΪ3-胍基-笨基硫某V乙醯基1截短素，呈鹽酸鹽形式 將2.4克14-0-[(3-胺基-苯基硫基）-乙醯基]截短素、1.5克氰胺 及0.44毫升濃HC1在20毫升二氧陸圜中之溶液，於室溫下攪 拌28小時《獲得14-0-[(3-胍基-苯基硫基）-乙醯基]截短素，呈 鹽酸鹽結晶形式。特徵鑒定數據參閱上表。
實例I-D 14-0-[(3R*-幾基六氫吡啶-4-(R*)基）-硫基乙醯基]截短素與14-0-[(3S*-樂基六氫吡啶-4-(S*)基）-硫基-乙醯基】截短素，呈鹽酸鹽 形式（非對映異構混合物） 84364 • 70- 1331916 將已溶於1毫升2- 丁酮中之ΐ·06克截短側耳素·22·〇_甲苯磺 酸酯，慢慢添加至466毫克N-BOC-3-羥基-六氫吡啶斗硫醇與 224毫克第三-丁醇鉀在2〇毫升THF中之溶液内，將所得混合 物攪拌2小時，使所得混合物於鹽水與EiAc之間分配，以 0.1NHC1萃取，並分離所得液相。使所得有機相脫水乾燥， 並使所彳于之蒸發殘留物接受層析。將所得之14_〇_[(3r*_經基 7T氫吡啶-4-(R*)基）-硫基-乙醯基]截短素與14_〇_[(3S*_經基六氫 外匕淀-4-(S*)基）-硫基-乙酿基]截短素之混合物，以含鍵hci處j里
’獲得其相應之鹽酸鹽。特徵鑒定數據參閱表5，實例42。 實例I-E 2,2,4_三氘-14-0-[((3-(S*)-羥基-六氫吡啶-4-(S*)-基）硫基）_乙醯基】 截短素，呈氣化氘形式
將實例ID中獲得之300毫克化合物在30毫升二氧陸圜與5毫 升DC1(20% ’在D2〇中）中之溶液，於250下保持6天。使溶-劑 自所得混合物中蒸發，並使濃縮殘留物接受冷滚乾燥。獲 得2,2,4-三氣-14-0-[((3-(S*)-幾基-六氫吡咬-4-(S*)-基）硫基）-乙醯基] 截短素’呈氣化氘形式。特徵鑒定數據參閱表5，實例41。 實例I_F l4-0-[3-(R*H(N-BOC-(R)-異纈草胺醯基•胺基-環己基）硫 基)-乙醯基】截短素⑻ 14_0-[3-(S*)-((N-B0C-(R)-異纈草胺醯基-胺基-環己小⑻卜基）硫基 )乙醯基]截短素（b) 14-0-[3-(S*)-((N-B0C-(R)-異纈草胺醯基-胺基-環己)硫基 )-乙醯基]截短素⑻ 84364 -71 - 1331916 14_0_[3_(r*H(N_boc讲異媒草胺醯基·胺基環己^料基)硫基 )_乙醯基】截短素⑼ 一 將已溶於U)毫升THF中之2.66克截短側耳素_22〇_甲苯磺酸 酯，慢慢添加至1.65克3-(N-B0C-(R)-異纈草胺醯基_胺基）環己 烷-(R/S)-硫醇與560毫克第三-丁醇鉀在25毫升ΤΗρ中之溶液内 ，將所得混合物攪拌2小時，並於鹽水與EtAc之間分配。以 0.1NHC1萃取所得混合物，使所得有機相脫水乾燥，蒸發溶 劑，並使所得之蒸發殘留物接受層析。獲得純 - ⑻14-0-[3-(R*H(N-B0C-(R)-異纈草胺醯基-胺基-環己基）硫 基）-乙醯基]截短素 (b) 14-0-[3-(S*)-((N-B0C-(R)-異纈草胺醯基-胺基_環己小們_基）硫 基）-乙醯基]截短素 (c) 14-0-[3-(S*)-((N-B0C-(R)-異纈草胺醯基-胺基 _環己]_(R*)基）硫 基）-乙酿基]截短素，及 - (d) 14-0-[3-(R*)-((N-B0C-(R)-異纈草胺醯基-胺基-環己小(s*)_基）硫 基）-乙醯基]截短素。1H-NMR(d6-DMSO): ⑻：6.5 (d，1H，NH，J=8.1Hz)，6.15, 5.1 (2xm，Η! 9，H2 〇，H2! )，5.52 (d，1H，J= 5·2Ηζ，4)，3.4 (m，1H，H〗！），3.55 (m，1H，CHN)，3.7 (m，. a-異纈草胺酿 基），3.2 (m，2H，H22)，2.7 (m，1H，SCH)，1.4 (s，9H，第三丁基），1.18, 1.45 (2xs, (CH3 5, (CH3 )j 8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 )t 6, (CH3 7, J=5.4Hz). (b)： 6.15,5.1 (2xm,H19,H2〇,H20,5.52(0,1H, J=5.2Hz,^4), 3.4(m, 1H, H!! )，3.55 (m, 1H，CHN)，3.70 (m，a-異纈草胺醯基）,3.2 (m, 2H, H2 2 )， 2.7 (m，1H，SCH)，1_4 (s，9H，第三丁基），1.18, 1.45 (2xs，（CH3 h 5， (CH3), 8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 )y 6, (CH3 ), 7, J=5.4Hz). 84364 -72· 1331916 (c) : 6.15,5.1 (2xm，H19，H2〇，H21)，5.52(d，lH，J=5.2Hz，H14)，3.4(m，1H， &amp; 】），13.9 (m，1H，CHN)，3.75 (m，a-異纈草胺醯基），3.2 (m，2H，H2 2)， 3.15 (m，1H，SCH)，1.4 (s，9H，第三丁基），U8,1.45 (2xs，（CHJ 5， (CH3 )i g), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 )j 6, (CH3 )j 7, J=5.4Hz). (d) ： 6.15,5.1 (2xm, Η2 9, H2〇,H2 0,5.52((1, 1H, J=5:2Hz, H! 4), 3.4 (m, 1H, % i )，3.9 (m，1H，CHN)，3_70 (m, a-異纈草胺醯基），3.2 (m，2H，H2 2), 3.15 (m，1H，SCH)，1.4 (s，9H，第三丁基），1.18, 1.45 (2xs，（CH3 h 5， (CH3), 8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 ){6, (CH3 v, J=5.4Hz). ' 實例I-G _ 14-0-[3-(R*)-((R)-異纈草胺醯基-胺基-環己基)-硫基）-乙醯 基】截短素與14-0-[3-(S*)-((R)-異纈草胺醯基-胺基-環己-1-(S*)-基 )-硫基）-乙醯基】-截短素，呈鹽酸鹽形式（反式非對映異構物 之混合物） 使620毫克14-0-[3-(R*)-((N-B0C-(R)-異纈草胺醯基-胺基-環己'1-(R*)-基）硫基）-乙醯基]截短素與14-0-[3-(S*)-((N-B0C-(R)-異纈草胺 醯基-胺基-環己-1-(S*)-基）硫基）-乙醯基]截短素之1 : 1混合物 ，溶於10毫升無水含醚HC1與10毫升CH2C12之混合物中。將 混合物攪拌5小時，獲得及分離14-0[3-(R*)-((R&gt;異纈草胺醯基 -胺基-環己-1-(R*)-基）-硫基）-乙醯基]-截短素與14-0-[3-(S*H(R)-異 顯草胺醯基-胺基-環己基）〜硫基）-乙醯基]-截短素之反式 非對映異構混合物，呈鹽酸鹽形式。1H-NMR(d6-DMSO):旋 轉異構物·8·4(πι，1H，C=0NH)，8.15 (b，3H,NH3 + )，9, H2〇5H21), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hz, H14),3.95 (m, 1H, CHNH3 + , 3.4 (m, 1H, Hu)，3.55(m，a -異纈草胺醯基）,3.2-3.3 (m，2H，H22 ),3.18 (m，lH, 84364 • 73- 1331916 SCH)，1 · 18, 1.45 (2xs，（CH3)! 5，（CH3 欠 8 )，0.9 (m，6H，CH(CH3 )2 )，0.75, 0.88 (2xd, (CH3 )x 6, (CH3), 7, J=5.4Hz)
實例I-H 異纈草胺醢基-胺基-環己-1-(S*)-基）-硫基）-乙醢 基】-截短素與14-0-【3-(S*)-((R)-異纈草胺醯基-胺基-環己 基）-硫基）-乙醯基]-截短素，呈鹽酸鹽形式（順式非對映異構 物之混合物） 類似實例I-G之方法，但使用14-0-[3-(R*)-((N-B0C-(R)-異纈章 胺醯基-胺基-環己-1-(S*)-基）硫基）-乙醯基]截短素與14-0-[3-(S*)-((N-BOC-(R)-異纈草胺醯i -胺基-環己基）硫基）·乙醯基]截 短素之1 : 1混合物作為起始物質而獲得。iH-NMR(d6-DMSO) :旋轉異構物.8.52 (m，1H，C=ONH)，8.2 (b，3H，NH3 + )，6.15, 5.1 (2xm， Hi 9，H2〇，Η】i )，5.52 (d，1H，J-5.2Hz，Η! 4)，3.58 (m，1H，CHNH3 +，3.4 (m， 1H，i )，3_48 ㈣ a-異纈草胺醯基），3.2-3.3 (m，2H，H22)，2.75 (m，ίΗ， SCH), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3 )j 5, (CH3 8 ), 0.9 (m, 6H, CH(CH3 )2 ), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 6, (CH3){7, J=5.4Hz)
實例I-I 14-0_[((N-(R)-異纈草胺醯基-一氮七圓烷_4_取8)_基硫基乙醯基 )]-截短素，呈鹽酸鹽形式 kI414-(R^):(2,4.6-三甲基-宇基-硫基）一氮七圚烷-酾 將828毫克3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-字基-硫基）·環己酮_辟與57〇毫 克氯化甲苯磺醯在5毫升吡啶中之溶液，於室溫下攪拌4小 時，及於60。下再攪拌2小時。使所得混合物於稀硫酸(2毫升 濃Ηβ〇4，在15毫升％0中）與（^(¾之間分配，使所得有機 84364 -74· 1331916 相脫水乾燥，蒸發溶劑，並使蒸發殘留物接受層析。獲得4-(R/SH2,4,6-三曱基-苄基·硫基）-一氮七圜烷-2-_〇iH-NMR(d-6-DMSO): 7_5 (m，1H，NHCO)，6.8 (s，2H，芳族 H)，3.75 (s，2H，C6H5 CH2 S-)， 3_2 (m，1H，CHN)，3·1 (m，3H, CH2NH，CHS) AB-系統：νΑ=2.72, νΒ=2·65 (2H, CH2C=0, J=13.4Hz, J=4.5Hz) 2.13, 2.15, 2.3 (9H, 3xCH3) I-ffi) 4-(R/S)-(2,4,6-三甲基-字基-硫基）-一氮七圜掠， 將13.3克4-(R/S)-(2,4,6-三甲基-节基-硫基）—氮七圜燒-2-嗣添 加至15毫升1M LiAlH3溶液之混合物内，並添加50毫升THF。 將所得混合物於80°下加熱1小時，倒入200毫升20% NH4 C1水 溶液中，並以EtAc萃取所得混合物《使所得有機相脫水乾燥 ，並蒸發溶劑。獲得4-(R/S)-(2,4,6-三甲基-爷基-硫基）一氮七圜 烷。 I-IC) N-BOC-(4-(R/S)-(2,4,6-三曱基-宇基-硫基Y)—氣七圜虎 將2.63克4-(R/S)-(2,4,6-_H·甲基-爷基-硫基）一氮七圜燒、2.18—克 BOC-酐及1克三乙胺在1〇〇毫升THF中之溶液，於25。下攪拌12 小時，並使溶劑自所得混合物中蒸發。使所得之蒸發殘留 物於CH2 CL與1M HC1之間分配。使溶劑自所得之有機相中蒸 發，並使蒸發殘留物接受層析。獲得N-BOC-(4-(R/S)-(2,4,6-三甲 基爷基-硫基）)-一氮七圜燒。1H-NMR (d6-DMSO) : 6.8 (s，2H，芳族 H), 3.75 (s, 2H, C6H5cH2 S-), 3.2-3.5 (m, 4H, CH2NHCH2), 2.9 (m, 1H, CHS), 2.13,2.15,2.3 (9H, 3xCH3) I-IC)N-BOC-4-(R7S)-—氤七圜烷-硫醇 類似實例Π-D之方法，但使用適當起始物質獲得β I-ID) 14-0-「((N-B0C-—氮七圜烷-4-(R/SV某硫某Λ醢美截钼去 84364 •75- 1331916 將已溶於10毫升THF中之1·〇6克截短侧耳素·22_〇_甲苯磺酸 醋溶液’慢慢添加至420毫克N-BOC-(4-(R/S)—氮七圜烷-硫醇 與220毫克第二-丁醇钾在25毫升THF中之溶液内，並將所得 混合物攪拌2小時=使所得混合物於鹽水與EiAc之間分配， 將所得混合物以0.1NHC1萃取，使所得有機相脫水乾燥，蒸 發溶劑，並使所得之蒸發殘留物接受層析。獲得14_〇_[(^七〇(^ 一氮七圜乾-4-(R/S)-基）-硫基乙酿基)_截短素。1凡働汉(d6 _DMS〇): 6·15’5·1 (2xm，H19, H2〇，H2 0,5.52((1, 11^=5.2¾% 4 ),4.52 (d，1H，OH, J=6.2Hz) 3.4-(t, 1H, Ht!, J=6.2Hz), 3.1-3.4 (m, 6H, H2 2, CH2NCH2), 2.9 (m, 1H，SCH), 1.4(s，9H，第三了基），L18, 0.88 (2xd, (CH3)! 6, (CH3 )j 7, J=5.4Hz)
Hg) M-〇-「(( 一氮垸-4-(R/S)-基）-硫某乙醯某η—游标辛，g _ 酸鹽形式 使400毫克14-0-[((N-B0C-—氮七圜烷-4-(R/S)-基）-硫基-乙醯‘基 )-截短素溶於10毫升無水含醚HC丨與1〇毫升CH2%之混合物中 。將所得混合物攪拌5小時，並分離14_〇_[((一氮七圜烷斗(R/s)_ 基）-硫基乙酿基）]-截短素，呈鹽酸鹽形式。特徵鑒定數據參 閱表1，實例14 » _ 14-Q-[((N·(拉』草胺醯基·一 f.七圜烷-4-Π^ν某v硫^^ Μ基）1-截短素，呈鹽龄眵彬嗥 將呈鹽酸鹽形式之245毫克14_〇_[((一氮七圜烷基硫 基乙酿基）]-截短素、110毫克BOC-R-纈胺酸、95毫克EDC及1〇〇 毫克三乙胺在10毫升THF中之混合物，於室溫下攪拌2小時 。使所得混合物於鹽水與EtAc之間分配，使所得有機相脫水 84364 -76- I331916 乾燥，蒸發溶劑，並使所得之蒸發殘留物接受層析。獲得 14-0_[(帅0(：讲異纈草胺醯基一氮七圜烷_4_购-基）硫基乙 醯基）]-截短素-鹽酸鹽。經由以5毫升含謎HC1處理，使 保護基分裂，獲得14-〇-[((N，(R)_異纈草胺醯基一氮七圜烷4 (R/S)-基）-硫基乙醯基）]_截短素，呈鹽酸鹽形式。特徵鑒定數 據參閱表1，實例15 »
實例I-J 14_〇-[((一氮七園烷-2-酮-4-(R/S)·基）_硫基乙醯基）】_截短素 類似只例IAB)之方法，自4-(R/S)-酿基一氮七圜烷《 -2-_開始 而獲得。特徵鑒定數據參閱表5，實例43。
實例I-K 14-0-{[(3-萌基-環戊-(R/S)-基)·硫基】_乙酿基}_截短素 將3.95克14-巯基-乙酿基-截短素在5毫升!7比咬中之溶液，以 0.81克環戊-2-烯酮與催化量之三乙胺處理。將所得混合物.於 室溫下揽拌3小時’以EtAc稀釋，並以IN HC1與Η2 Ο萃取。 使所得有機相脫水乾燥，蒸發溶劑，並使所得之蒸發殘留 物接受層析。獲得14-0-{[(3-酮基-環戊-(R/S)-基）-硫基乙醯基} 截短素。特徵鑒定數據參閱表5，實例44。
實例I-L 14-0-{[(3-羥亞胺基-環戊-(R/S)-基）·硫基】-乙贐基卜截短素（同側 與對側形式） 將3_88克14-0-{[(3-酮基-環戊-(R/S)-基）-硫基]-乙醯基卜截短素 與566毫克羥胺鹽酸鹽及1_13毫升三乙胺在40毫升DMF中授 拌過夜。自所得混合物中蒸餾出溶劑’使所得之蒸掏殘留 84364 -77- 1331916 物溶於EtAc中’並將所得混合物以〇 1NHC1與鹽水萃取。使 所得有機相脫水乾燥，並蒸發溶劑。獲得14_〇_{[(3_羥亞胺基_ 環戊-(R7S)-基）-硫基]•乙醯基卜截短素呈同側與呈對側形式 (混合扬’使混合物無論是藉層析分離以獲得純同側與純 對側形式，或以所得混合物之形式使用於進一步反應步輝 中。特徵鑒定數據參閱表3，實例24。 實例Ι_Μ 14-〇-{[(3-(2-二乙胺基-乙氧基亞胺基)_環戊-⑻印基）_硫基]_乙磕 基}-截短素，呈鹽酸鹽形式 將200毫克14-〇-{[(3_羥亞胺基-環戊-(R/S)_基）_硫基]_乙醯基卜 截短素與70毫克氯化二乙胺基乙烷鹽酸鹽在5毫升CH2 Cl2中 攪拌’添加90毫克第三-丁醇鉀，並於室溫下持續攪拌2天 。使溶劑自所得混合物中蒸發，使蒸發殘留物接受層析， 將所得之有關聯層析溶離份，於Et20與0.1NHC1之間分配：， 並使水層凍乾。獲得14-〇-{[(3-(2-二乙胺基-乙氧基亞胺基環 戊-(R/S)-基）硫基]-乙醯基}_截短素鹽酸鹽（同側/對側混合物） 。特徵鑒定數據參閱表3，實例26。
實例I-N 14-0-[(2-(R*)-((R)-異纈草胺醯基)-胺基-環己基）_硫基乙醯 基)】_截短素鹽酸鹽 逆A) 14-〇-「((2-CR*V胺基環己-1-(R*V基）-硫基乙醯基ΥΙϋ辛 將已溶於5毫升THF中之1.06克截短側耳素-22-0-甲苯磺酸酯 ，慢慢添加至334毫克呈鹽酸鹽形式之2-(R*)-胺基環己硫 醇（參閱，例如 G.Kavadias 與 R.Droghini，Can· J. Chem. 1978, 56, 2743) 84364 -78- 1331916 與92毫克鈉在50毫升EtOH中之溶液内，將所得混合物揽掉2 小時，於鹽水與EtAc之間分配，以O.in HC1萃取，及乾燥。 使溶劑自所得混合物中蒸發，並使蒸發殘留物接受層析。 獲得14-0-[((2-(R*)-胺基環己基）-硫基乙醯基）]_截短素。 1H-NMR(d6-DMSO)： 6.15,5.1 (2xm, Hi 9, H20, H2 j), 5.52 (d, 1H, J=5.2Hzs Hi 4), 2.45 (m, 1H, CHNH), 3.21 (s2H, H2 2), 3.4 (d, 1H, Hj}, J=5Hz), 2.55 (m 1H，CHS)，1.18, 1.45 (2xs，（CH3 )丨 5，（CH3 )丨 8 )，0.9 (m, 6H, CH(CH3 )2 )，0.75, 0.88 (2xd, (CH3 )i 6, (CH3 7, J=5.4Hz). - I-NB) 14-0-[^2-(R*V(XR·)-異賴草胺醯基）-胺某·環己小某硫甚 乙酿基）1-截短素，呈鹽酸鹽形式 將245毫克14-0-[((2-(R*)-胺基環己基）_硫基乙酿基）]截 短素、110觉克BOC-(R)-顯胺酸、95毫克EDC及68毫克HOBT在 10當升THF中之混合物’於室溫下揽摔2小時。使所得混合 物於鹽水與EtAc之間分配’使所得有機相脫水乾燥，蒸發-溶 劑’並使蒸發殘留物接受層析。獲得14-〇-[((2-(R*)-(n_boc·⑻· 異纈草胺醯基）-胺基-環己-1-(R*)-基）-硫基乙醯基）]·截短素。經 由以5毫升含醚HC1處理，使BOC-保護基分裂，獲得i4-〇-[(2-(R*)-((R)-異網草胺酿基）-胺基-環己-1_(r*)_基）-硫基乙醯基）]_截 短素，呈鹽酸鹽形式。1H-NMR(d6-DMSO):非對映異構物）：8_45 (m, 1H, NHC=0), 8.1 (b, 3H, NH3 + ), 6.15,5.1 (2xm, Hi 9, H2〇, H2 !), 5.52 (d3 1H, J=5.2Hz，Hi 4 )，3.55 (m，1H，a-H-異願草胺醯基），3.6Ο (m, ih，CHNH)， 3.26-3.35 (τη，2H，H2 2)，3.4 (m，1H，&amp; i), 4.5 (d，1H，OH，J=6.2Hz)，2.6, 2.75 (2xm，1H，CHS)，1.25(b，3H，CH3CS)，1.18, 1.45(2xs，（CH3)15，（CH3)18)， 0.9 (m, 6H, CH(CH3 )2), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3 )2 6, (CH3 )λ 7, J=5.4Hz) 84364 -79- 1331916 實例ι-ο 14-0-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-胺基-六氫-呋喃并[3,2-b】呋喃-3-基硫基卜 乙醯基}-截短素鹽酸鹽 I-OA)甲苯 _4-磺酸（3R，3aS,6R，6aRV6-羥基-六氫-咕喃 # p，2_b^ 成 _ 3-基酯 將 5 克（3R，3aS，6R，6aR)-：r^ 氫-吱喃并[3,2-b]吱喃-3,6-二醇在 5〇 毫 升吡啶中之溶液，與7.8克氯化甲苯磺醯一起攪拌16小時。 自所得混合物中蒸餾出溶劑，並使所得之蒸餾殘留物溶於 EtAc中，且以1NHC1、飽和NaHC〇3水溶液及氐0萃取。使所 得有機層脫水乾燥’蒸發溶劑’並使蒸發殘留物接受層析 。獲得曱苯斗磺酸⑼邮版加❼各羥基-六氫-吱喃并阳叫呋 喃-3-基酯。iHNMR(DMSO-d6): 7.8(d，2H，Ar-H，J=8.6Hz)，7.5(d，2H， Ar-H，J=8.6Hz)，4.8-4.9 (m, 2H，H-3, 6-OH)，4.4 (dd，1H，H-3a，J=4.7 與5·0Ηζ)， 4.2 (dd，1H，H_6a，J=4.7 與 4·8Ηζ)，3.9-4.0 (m，1H，H-6), 3.7-18 (m，2H，H-2 與 H-5)，3.6 (d，1H，H-2, J=9.3 與 7.1Hz)，3.23.4 (m，1H，H-5)，2.4 (s，3H，Ar- CH3). !^&gt;B)_(3R，3aR，6S，6aRV6-疊氮基-六氫-咕喃并丨3 2伸麥n碑 將2.5克曱苯-4-磺酸（311^，队加尺)-6-羥基-六氫-呋喃并[3j2_b] 咬喃-3-基g旨在30毫升DMF中之溶液，與0.8克疊氮化鈉，於 回流下，一起加熱2小時，蒸餾出溶劑，並使蒸餾所得之殘 留物溶於EtAc中，且以40萃取。使所得有機相脫水乾燥’ 並蒸發溶劑。獲得（3R，3aR，6S，6aR)-6-疊氮基-六氫_吱喃并[3j2七] 吱喃-3-醇。 Ι.-ΏΡ).{(城3&amp;匕^6说)-6-羥基-六氫-吱喃并「3 2仲参4 J·芊卜畔甲 •80· 84364 1331916 基酸第三-丁酯 於1.5克（311，3311，63,6311)-6-疊氮基_六氫_呋喃并[3,2七]呋喃_3_醇 在25¾:升二氧陸圜中之溶液内，添加乃毫克鈀/炭)， 並使所得混合物接受氫化作用。將所得混合物過濾，並與3 2 毫升乙基二異丙基胺及4.1克（BOC)2 〇攪拌過夜。使溶劑自所 得混合物中蒸發。使所得之蒸發殘留物溶於EtAc中，並以飽 和鈉NaHC〇3水溶液、IN HC1及鹽水萃取。使所得有機相脫水 乾燥，蒸發溶劑，並使所得之蒸發殘留物接受層析。獲桴 {(3S，3aR，6R76aR)-6-：^ 基-7T 氫-ρ夫喃并[3,2-b]吱喃-3-基}_胺曱基酸 第二-丁酯。1H NMR (DMSO-d6 ) : 7.1 (bs，1HNH), 4.8 (d, 1H，6-OH，J= 10Hz)’ 4.3 (dd，lH，H-6a，J=4.6 與 4·3Ηζ)，4.27 (d，1H，H-3a，J=4.3Hz), 4.0-4.1 (m, 1H, H-6), 3.2-3.85 (m，5H，2xH-2, H-3, 2xH-5), 1.4 (s，9H,第三 丁基） I_-pD)甲苯-4二續酸（3R，3aS,6S,6aRV6-第三-丁氫羰某胺甚_ 士舒吐 喃并「3,2-b&gt;決喃-3-基酯 將700愛克{(3S，3aR，6Rj6aR)-6-起基-六氫-咬喃并夫喃-3-基} 胺甲基酸第三-丁酯在10毫升吡啶中之溶液與785毫克氯化甲 苯磺醯’一起攪拌16小時，蒸餾出溶劑，並使蒸餾殘留物 溶於EtAc中，且以1NHC1、飽和NaHC〇3水溶液及h2〇萃取。 使所得有機層脫水乾燥’並蒸發溶劑。獲得甲苯_4_續酸 (3R，3aS，6S，6aR)-6-第三-丁氧羰基胺基-六氫-呋喃并[3,2七]吱喃！ 基酉旨。 I-〇E) 14-0-{[(3S^3aS，6S，6aRV6-第三-丁氣基碳胺基-六氣-吟喃许 [3之七]呋喃-3-基硫基V乙醯某μ裁短素 將267毫克第三-丁醇钾添加至950毫克甲苯|續酸 84364 -81 - 1331916 (3R，3aS，6S，6aR)-6-第三-丁氧羰基胺基-六氫_吱喃并[3,2七]呋喃_3_ 基酯與1032耄克14-魏基-乙酿基·截短素在2〇毫升dmSO中之溶 液内。將所得混合物於70。下攪拌丨小時，並於EtAc&amp;鹽水之 間分配。將所得有機相以％0洗滌，脫水乾燥，並蒸發溶劑 。使所得之蒸發殘留物接受層析。獲得14_〇_{[(3s，3aS，6s，6aR)_6· 第二-丁氧羰基-胺基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硫基]-乙醯基 }-截釦素。1HNMR(DMSO-d6): 7.1 (bs，1HNH)，6.1，5.05,5.0^01,^9， ο &gt; H2 j), 5.55 (d, 1H, H! 4, J=8.2Hz), 4.5 (m, 2H, Hj t -OH, H-3a'), 4.4 (d,&quot; 1H, H-6a', J=4Hz), 3.3-4.0 (m, 9H, H-2', H-31, H-5', H-61, H,!, H2 2 )5 1.36 (s, 9H，第三-丁基)，1.34, 1.05 (2xs，（CH3)! 5，（CH3 )】8 )，0.8, 0.62 (2xd，（CH3)! 6， (CH3)17, J=6.8Hz). I-OF) 14-〇-{[QS，3aS，6S，6aR)-6-胺基-六氤-咬喃 #「3,2_bl咕喃冬某硫 基1-乙酿基丨-截短素 使950毫.克14-0-{[(33,333邳加11)-6-第三-丁氧羰基胺基_六氫二吱 哺并[3,2-b]吱喃-3-基硫基]•乙醯基}-截短素溶於2〇毫升CH2 Cl2 中’並將所得混合物與3毫升TFA —起撥拌2小時。將所得混 合物以EtAc稀釋，並以飽和NaHC03水溶液萃取。使所得有機 相脫水乾燥’並蒸發溶劑。獲得14-〇-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-胺基-風-咬喃并[3,2-b]咬喃-3-基硫基]-乙酿基}-截短素。 胺基-六氫-咕喃并「3.2-bl咭喃-3-基硫 基1-乙醯基丨截短素，呈镑酸鹽形式 使 180 毫克 i4-0-{[(3S，3aS，6S,6aR)-6-胺基-六氫-吃喃并[3,2-b]吱喃 -3-基硫基]-乙醯基}•截短素於乙醚與〇.1N HC1之間分配。使所 得之水層凍乾。獲得14-〇-{[(3S，3aS,6S，6aR)-6-胺基-六氫-呋喃并 84364 -82- 1331916 [3,2-b]吱喃-3-基硫基]-乙醯基截短素，呈鹽酸鹽形式。特徵 鑒定數據參閱上文表4，實例36a ^ —
實例I-P 14-0-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-((R)·胺基-3-甲基-丁醯基胺基)_六氫 _咬喃 并丨3,2-b】呋喃·3-基硫基】-乙醯基μ截短素，呈鹽酸鹽形式 將400窀克14-〇-{[(33加，63加11)-6-胺基-六氫_呋喃并[3}2七]呋喃 -3-基硫基]-乙醯基）}截短素在2〇毫升Ch2C12中之溶液，以128 毫克n-b〇c-(r)-顯胺酸、毫克EDC、104毫克H〇BT處理，並 將所得混合物於室溫下攪拌過夜。將所得混合物以CH2C12稀 釋，以％〇萃取，脫水乾燥，及蒸發溶劑。使所得之蒸發殘 留物於矽膠上接受層析，將所得之有關聯層析溶離份以 CH2 (¾中之TFA再處理一次，蒸發溶劑，使所得之蒸發殘留 物於恥〇與〇.1NHCl之間分配，並使所得之水層凍乾。獲得 【^^-{[(城祕风石说^⑻-之-胺基各甲基-丁醯基胺基卜六氫：咳 喃并[3,2-b]呋喃-3-基硫基]-乙醯基卜截短素，呈形式鹽酸鹽。 特徵鑒定數據參閱表5 ,實例38a »
實例I-Q 14-0_[((3-(R/S)-胺基-環己-i—OR/s)·基）_硫基乙醯基）】_截短素，呈 鹽酸鹽形式 將已落於10毫升THF中之10.6克截短側耳素-22-0-甲苯磺酸 酯，慢慢添加至5.2克N-BOC-3-(R/S)-巯基-環己基胺與2 74克第 二-丁醇鉀在250毫升THF中之溶液内。將所得混合物攪拌2 小時，於鹽水與EtAc之間分配，並以0.1NHC1萃取。使所得 有機相脫水乾燥，蒸發溶劑，並使所得之蒸發殘留物接受 84364 -83- 1331916 層析。獲得14-0-[((N-B0C-3(R/S)-胺基-環己小⑻扑基）_硫基乙醯 基）]-截短素’並經由以含醚HC1處理，轉化成胺 基-環己-1-(R/S)-基）-硫基乙醯基）]-截短素，呈形式鹽酸鹽。1^· NMR (d6 -DMS0) 8.0 (b, 3H, NH3 +), 6.15,5.1 (2xm, Hi 9, H2 〇, H2 *,), 5.52 (d, 1H, J-5.2Hz, H! 4), 3.4 (m, 1H, Hj Y), 3.3 (m, 2H, H2 2), 2.9 (m, 1H, NCH), 2.7 (m, 1H, CHS), 1.18, 1.45 (2xs, (CH3 )i 5 &gt; (CH3 )t 8 ), 0.75,0.88 (2xd, (CH3)16,(CH3)17,J=5.4Hz) II.用於製備本發明（新穎）截短側耳素之中間物（起始物質）乏 製備 - 實例II-A 14-鲩基-乙醯基-截短素 II-AA) 14-0-[(碳胺基亞胯基硫基）乙醯某截钽素-甲节砝齡吨 將15.2克硫脲與106.4克截短側耳素_22_〇·曱苯磺酸酯在25〇 毫升丙嗣中之溶液’於回流下加熱丨_5小時，移除溶劑，並 添加1〇〇毫.升己烷《形成沉澱物，過濾，及乾燥。獲得14_〇_[( 碳胺基亞胺基硫基）乙酿基]截短素_甲苯續酸酿。 II-AB) 14-酿基-乙醯某-截短素 將4.7克NadsO5在25毫升H：2〇中之溶液，添加至122克14 〇_[( 碳胺基亞胺基硫基）乙醯基]截短素_甲苯磺酸酯在2〇毫升Et〇H 與35毫升氏0混合物中之溶液（溫熱至約9〇0)内。將ι〇〇毫升 CCI4添加至所得反應混合物中，並將所得混合物於回流下加 熱約2小時。分離所得之兩相系統，使有機相乾燥，並蒸發 溶劑。獲得14-巯基-乙醯基-截短素。 實例II_B N-BOC-3(R)_甲磺醯基氧基·六氫吡啶 II-BA) N-BOC-3(RV與某-六氣毗冷 84364 -84- 1331916 將3·48克3-(R)-經基六氫吡啶、8.72克二碳酸二-第三丁酯及4 克N-甲基-嗎福啉在70毫升二氧陸圜中之懸浮液，於室溫下 攪拌18小時。使溶劑自所得混合物中蒸發，並使所得之蒸 發殘留物溶於CH2C12中，且以1NHC1萃取。使所得有機相脫 水乾燥，並蒸發溶劑。獲得N-BOC-3(R)-羥基-六氫吡啶。 II-BB) N-BOC-3(RV甲續酿基氣基-六氮叶匕咬 將5.08克N-BOC-3(R)-羥基-六氫吡啶與8.7克甲烷磺酸酐在100 毫升p比淀中之溶液，於室溫下揽拌22小時，蒸顧出ρ比咬， 使蒸餾殘溜物溶於CH2C12中，將所得混合物以1NHC1萃取， 使所得有機相脫水乾燥，蒸發溶劑，並使所得之蒸發殘留 物接受層析。獲得N-BOC-3(R)-甲磺醯基氧基-六氫吡啶。1!!-NMR (CDC13)： 4.7 (m, 1H, CH0S02 CH3), 3.2-3.6 (m, 4H, CHN), 3.0 (s, 3H, CH3 S02)，1.4 (m，9H，第三丁基）· 實例II-C N-BOC-六氫吡啶-3(S)-硫醇 II-CA) N-BOC-3-(Sy硫基乙酿氣基-六氫峨咬 將2.2克N-BOC-3-(R)-羥基-六氫吡啶在10毫升THF中之溶液， 於氬氣下，與1毫升硫酷酸，一起添加至3.4克三苯膦與2.65 毫升氮二碳酸酸-異丙氧基化物在1〇毫升THF中之溶液内。 將所得混合物於70。下保持18小時，蒸發溶劑，並使所得之 蒸發殘留物接受層析。獲得N-BOC-3-(S)-硫基乙醯氧基-六氫 ψ 吡啶。iH-NMRCCDCl〗）： 3_78(dd，lH，NCH2CHS，J=3.1Hz，J=13.3Hz)， 3.5-3.6 (m，2H，CHSC=ONCH2CH2)，2·32 (s，3H，SOOCH3)，1.46 (s，9H，第 三丁基） II-CB) N-BOC-六氫吡啶-3(SV硫醇 84364 -85- 1331916 於259毫克N-B0C-3-(S)-硫基乙醯氧基-六氫吡啶在10毫升 MeOH中之溶液内，添加262毫克NaSCH3在5毫升MeOH中之溶 液，並將所得混合物攪拌2小時，蒸發溶劑，及使所得之蒸 發殘留物於EtAc與HC1水溶液之間分配。使溶劑自所得之有 機相中蒸發。獲得N-BOC-六氫吡啶-3(S)-硫醇。1H-NMR (d6 -DMSO) :2.6 (d，1H, SH，J=7.2Hz), 2.9-2.7 (m, 3H，NCH2，CHS)，1.35 (b, 9H，第三 丁基）.MS (ESI) 457 (2M+Na). 實例II-D 3-(N-BOC-(R)-異纈草胺醯基-胺基)-環己烷-(R/S)-硫醇 II-DA) 3-(R/SM2,4,6-三甲基-芊基-硫基V環己酮 將3.32克2,4,6-三甲基-芊基硫醇與3.84克環己烯-3-酮在30毫 升吡啶中之溶液，於40°下加熱3小時。將所得混合物倒入200 毫升1MHC1中，並以CH2C12萃取所得混合物。使所得有機相 脫水乾燥，蒸發溶劑，並使蒸發殘留物於碎膠上接受層析 。獲得3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-苄基-硫基）-環己酮。1H-NMR(d6-DMSO) : 6.8 (s，2H，芳族 H)，3.8 (s，2H，C6H5 CH2 S-)，3.3 (m，1H，CHS)， 3.18 (dd, 1H, CHC=NOH, J=4Hz, 13.9Hz), 2.65-2.8, 2.44-2.49 (2xm, 4H, CH2C=OCH2), 2.15, 2.3 (9H, 3xCH3). II-DB) 3-(R/SH2,4.6-三甲基-芊基-硫基V環己酮-肋（同側與對側 形式） 將5.24克3-(R/S)-(2,4,6-三曱基-芊基-硫基）-環己酮、1.38克呈鹽 酸鹽形式之羥胺及2克三乙胺在50毫升MeOH中之溶液，於25° 下攪拌12小時，將所得混合物倒入200毫升鹽水中，並以 CH2C12萃取所得混合物。使所得有機相脫水乾燥，並蒸發溶 劑。使所得之3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-苄基-硫基）環己酮-肋之同側 84364 -86- 1331916 與對側形式之混合物接受層析。獲得純同側與純對側之3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-芊基-硫基）-環己酮-月亏。 同側形式之1 H-NMR (d6 -DMSO) : 10.3 (s，1Η，0H)，6.8 (s, 2H，芳族 H)， 3.75 (s, 2H, C6H5CH2S-), 2.88 (m, 1H, CHS), 3.18 (dd, 1H, CHC=NOH, J= 4Hz, 13.9Hz), 2.13 (dd, 1H, CHC=NOH, J=5.2Hz, 13.9Hz), 2.15, 2.3 (9H, 3xCH3 )· 對側形式之1 H-NMR (d6 -DMSO) : 10·3 (s，1H，OH), 6·8 (s，2H,芳族 H)， 3.75 (s, 2H, C6H5CH2 S-), 2.92 (m, 1H, CHS), 2.58 (dd, 1H, CHC=NOH, J=' 4Hz, 13.9Hz&gt;, 2.15 (dd, 1H, CHC=NOH, J=4.2Hz, 13.6Hz), 2.15, 2.3 (9H, 3xCH3). II-DC) 3-(R/SM2,4,6-三曱基-芊基-硫基V環己基-(R/SV胺 將2.7克3-(R/S)-(2,4,6-三曱基-苄基-硫基）-環己酮-Μ添加至20 毫升1Μ LiAlH3溶液與15毫升二氧陸圜之混合物中，將所得混 合物於80°·下加熱1小時，並將所得混合物倒入200毫升20% NH4C1水溶液中。以EtAc萃取所得混合物，使所得有機相脫 水乾燥，並蒸發溶劑。獲得3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-宇基-硫基）-環 己基-(R/S)胺。 II-DC) 3-(N-BOC-q〇-異纈箪胺醯基-胺基V環己-1-0R/SV基-硫基曱 某-(2A6-三甲基-笨） 將1.05克3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-宇基-硫基）-環己基-(R/S)-胺、870 毫克BOC-R-纈胺酸、760毫克EDC及404毫克三乙胺在20毫升 THF中之混合物，於室溫下攪拌2小時。使所得混合物於鹽 水與EtAc之間分配，使所得有機相脫水乾燥，蒸發溶劑，並 使蒸發殘留物接受層析。獲得3-(N-BOC-(R)-異纈草胺醯基-胺 84364 -87- 1331916 基）-環己-1-(R/S)-基-疏基曱基-(2,4,6-三曱基-苯）。iH-NMR%- DMSO):旋轉異構物，7.78, 7.3, 6.52 (3xd，2H，NH)，J=7.9Hz)，6.8, 6.82 (2xs，2H，芳族 Η), 6.55 (m，1H，NHC=0)，3.7 (m，1H，a-H-異纈草胺醯基）， 3_6 (m，1H，NHCH)，2_75, 3.0 (2xm，1H，CHS)，1.39 (s，9H，第三 丁基） 3-(N-BOC-(R)-異纈草胺醯某-胺基環己烷-(r/SV硫醉 使10毫升氨在-70。下，於600毫克3-(N-BOC-(R)-異纈草胺醯基 -胺基）-環己-1-(R/S)-基-硫基甲基_2,4,6_三曱基-苯在15毫升THF 中之溶液内凝結’並分次添加鋼，直到溶液保持深藍色、 止。將固體NI^Cl添加至所得混合物中，並使所得混合物溫 熱至室溫，以氮沖洗，濾出所得之固體殘留物，使所得遽 液濃縮，並使其於矽膠上接受層析。獲得3-(N-BOC-(R)-異纈 草胺醯基-胺基）-環己烷-(R/S)-硫醇。iH-NMRCd^DMSO):旋轉 異構物，7.75 (m，1H，NHCHC=0)，6_55 (m，1H，NHC=0)，2.75 (m，1H，CHS)， 2.58 (d，1H，SH，J=6.6Hz)，1.39 (s，9H，第三 丁基） 類似如實例II-D中所陳述之方法，但使用適當起始物質， 獲得下列化合物： 實例Π-D-l N-BOC-3-(R/S)·疏基·環己胺 實例Π-D·2 4_(R/S)-疏基-一氣七園虎-2-嗣 得自4-(R/S)-(2,4,6-三甲基-爷基-硫基）-一氮七圜烷·2-酮。4-NMR (d6 -DMSO) : 6.15, 5.1 (2xm，氏 9，Η2。，H2 i )，5.52 (d，1Η，J=5.2Hz， % 4)，3.4 (m，1H，Η! i )，3.3 (m，2H，H2 2)，2.99-3.12 (b，2H，CH2N)，3.18 (m， 1H, SCH), 2.7 (m, 1H, C=OCH), 2.67 (d, 1H, SH, J=5.5Hz), 2.58 (d, 1H, C=OCH，J=13.5Hz)，U8, 1.45 (2xs，（CH3)! 5，（CH3 h 8 )，0.75,0.88 (2xd， (CH3 )2 6, (CH3 )! 7, J=5.4Hz). 84364 •88- 1331916 實例Π-E N-BOC-3-(R/SH2,4,6-三甲基-竿基硫基)-環己基-〇R/S)-胺 將11克3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-爷基-硫基環己胺、9.15克BOC-酐及4.2克三乙胺在1〇〇毫升THF中之溶液，於25〇下攪拌12小 時’蒸發溶劑，並使已濃縮之殘留物於CH2 Cl2與1M HC1之間 分配。使溶劑自所得有機相中蒸發，並使蒸發殘留物接受 層析。獲得N-BOC-3-(R/S)-(2,4,6-三曱基-字基-硫基）-環己基-(R/S)-胺。1H-NMR(d6-DMSO): 6.81，(3，出，_^0)，6.8(3,211，芳族印，3.75(3, 2H, C6H5CH2S-), 3.2 (m, 1H, CHN), 2.70 (m, 1H, CHS), 2.13 2.15, 2.3 (9H； 3xCH3)，1.4_(s，9H，第三 丁基） 實例II-F甲苯-4-磺酸（38&gt;8,611加11)-6-羥基-六氫-咬喃并[3,2-1)] 嗅喃-3-基醋與甲苯-4-績酸（311，338,68,6211)-6-幾&gt;基，六氫-咬喃并 [3,2-b】呋喃-3-基酯 將 8.76 克（3S，3aS，6R，6aR)-六氫-吱喃并[3,2-b]吱喃-3,6-二醇在 80 毫升峨咬中之溶液’與13.7克氯化甲苯續醯，一起攪拌if小 時，蒸餾出溶劑，並使蒸餾殘留物溶於EtAc中，且以IN HC1 、飽和NaHC03水溶液及H20萃取。使所得肴機層脫水乾燥， 蒸發溶劑，並使蒸發殘留物接受層析。獲得曱苯-4-續酸 (3S，3aS，6R，6aR)-6-羥基-六氫-吱喃并[3,2-b]呋喃-3-基酯⑷與曱苯-4-績酸^尺^呂讲/设^-經基-穴氫-吱喃并^冲夫喃^-基酉旨⑼》 形式（a)之1 HNMR(DMSO-d6) : 7.8(d，2H，Ar-H，J=8.2Hz)，7.5(d，2H，
Ar-H, J=8.6Hz), 4.95 (d, 1H, 6-OH), 4.8 (m, 1H, H-3), 4.42 (dd, 1H, H-6a, J= 4.6 與 4.8Hz)，4.38 (d，1H, H-3a，J=4.6), 4.08 (m，1H，H-6), 3.8 (m, 2H, 2xH-2)， 3.7, 3.25 (2xdd, 2H, 2xH-5), 2.4 (s, 3H, Ar-CH3). 形式（b)之1 HNMR(DMSO-d6) : 7.8(d，2H，Ar-H，J=8.6Hz)，7.5(d，2H， 84364 -89- 1331916
Ar-H, J=8.6Hz), 5.15 (d6-0H, J=3.5), 4.9 (m, 1H, H-3), 4.45 (dd, 1H, H-3a, J=4.3 與 4.8Hz), 4.2 (d，1H, H-6a，J=4.3), 4.0 (m, 1H, H-6), 3.7 (m, 3H, H-2 與 2xH-5), 3.5 (dd, 1H, H-2, J=9.5 ^ 6.3Hz), 2.4 (s, 3H, Ar-CH3).
實例Π-G N-BOC-4-幾基-六氫吡啶-3-硫醇、N-BOC-3·羥基-六氫吡啶_4_硫醇 將1克N-BOC-3,4-環氧基六氫ρ比咬、1.9克三苯基碎燒基硫醇 及0.7毫升三乙胺在12.5毫升THF中之溶液，於70〇下攪拌24小 時，並添加1.7克TBAF與0_9毫升醋酸。將所得混合物攪拌· 1 小時，並於鹽水與EtAc之間分配。使有機相脫水乾燥，蒸發 溶劑’並使所得之蒸發殘留物於矽膠上接受層析《獲得⑷： N-BOC-4-羥基-六氫吡啶-3-硫醇與（b): N-BOC-3-羥基-六氫吡咬_4_ 硫醇。 ⑻之1 H-NMR (CDC13) : 4.45, 4.12, 2.8 (3xm，3H，CH2NCH)，3,31 (dt，1H， CHO, J=4.3Hz，J=10Hz)，2.65, 2.6 (2xm，2H, CHN，CHS)，1.5 (s，9H,第三丁 基)· (b)之1 H-NMR (CDC13) : 4.25, 3.45 2.7,（3xm，3H, CH2NCH)，3.2 (m, 1H, CHO)，2.55 (m, 2H，NCH，CHS)，1.5 (s，9H,第三丁基）.
試驗實例 實例A 結核分枝桿菌菌株抗藥性夕浪丨宗 已知化合物’異菸酸酊 '利福平及鏈黴素，抵抗如表A中 所列示結核分枝桿菌菌株1至14之活性，係在道脂稀釋試驗 中，根據如一般程序中所述之方法測得。MIC係在3、4及5 週後測定。已發現經測試之菌株1至7，對於異菸酸酊、利 84364 -90· 1331916 福平及/或鏈黴素，係為無論是敏感性⑸或抗藥性⑻。其 結果係如下文表A中所列示：
表A
結核分枝桿菌 異於酸§1 利福平 P鏈擻素 菌株1 S S S 菌株2 S S S 菌株3 R R S 菌株4 R R R 菌株5 . R R S - 菌株6 S S S 菌株7 R S R 菌株8 S R S 菌株9 R S R 菌株10 S S S 菌株11 S S S 菌株12 S S S 菌株13 S S S 菌株14 S S S 菌株15 S S S 菌株15為生產菌株137kV。抗藥性與敏感性菌株係單離自 具有已知敏感性/抗藥性之病人。若菌株之MIC在根據一般 試驗程序之測試中，於3至5週後，係高於20微克/毫升， 則該菌株係被稱為抗藥性。
實例B #娜允合# (TC)抵抗如表A中所列示結核分枝桿菌菌株1 至5及7之活性，係於瓊脂稀釋試驗中，在如實例a之條件 下，於#娜化合场之不同瓊脂濃度中測定。MIC係在3、4及 84364 • 91 - 1331916 5週後測定。 下列#/效化合#(TC)之活性係經測試： 式I-提耳目林（Tiamulin)化合物： TC-1 式I-華臬目林（Valnemul·:!!)化合物： TC-2 式I-PREF1化合物： TC-3 式I-PREF2化合物： TC-4 式I-PREF3化合物： TC-5 式I-PREF4化合物： TC-6 式I-PREE5化合物： TC-7 式I-PREF6化合物： TC-8 式 I-PREF7 化合物·· TC-9 式I-PREF8化合物： TC-10 所獲得之試驗結果係列示於下文表B中：
表B TC/週 抵抗以下菌株編號之結核分枝桿菌之MIC (微克/毫升） 1 .2 3 4 6 7 TC-1/3 5 5 5 5 10 10 TC-1/4 5 5 5 10 10 20 TC-1/5 5 5 5 10 10 20 TC-2/3 0.5 1 1 5 5 5 TC-2/4 0.5 5 1 5 5 5 TC-2/5 0.5 5 5 5 5 10 TC-3/3 1 5 5 1 5 20 TC-3/4 1 5 5 5 10 20 TC-3/5 1 5 5 10 10 20 TC-4/3 0.5 5 1 1 5 5 TC-4/4 1 5 1 5 5 5 84364 -92- 1331916 TC-4/5 1 ___5 5 5 5 5 TC-5/3 1 ^^ —5 5 5 5 一 TC-5/4 5 __5 ----- 5 5 10 10 TC-5/5 5 5 10 10 10 實例c 根據貫例B之方法進行。所獲得之試驗結果係列示於表c 與表D及表E中：
表C TC/週 抵1抗以下菌振总换4士从/^jjr招姑A/tTr1，规· * /客斗、 —1 ----- 2 ----y4 yP^. TT&quot;网一N·» , -Ci , | / 3 4 5 6 7 8 TC-2/3 0.5 4 ----- 4 · 8 2 4 4 4 TC-2/4*) 0.5 2 8 4 4 8 8 TC-4/3 1 ----^ 4 1 4 2 4 2 2 TC-4/4 2 4 ---- 1 4 2 4 4 2 TC-4/5 2 —1 4 2 4 4 4 --------1 )於31天後測試’且因此於5週後未進一步測試。
表D TC/週 菌株編號之結核分枝棵苗之MIC(微克/奎升） 10 11 12 14 TC-2/3 4 TC-2/4*) TC-4/3 TC-4/4 TC-4/5 4 2 4 4 4 2 4 4 4 2 2 2 2 2 4 2 2 4 4 4 4 2 2 4 )於31天後剛試，且因此於5週後未進一步測試 84364 -93- 1331916
表E TC/週 --- 抵抗以下菌株編號之結核分枝桿菌之MIC (微克/毫升） 1 12 15 .TC-6/2 1 1 0.5 ______TC-7/1 2 32 32 TC-8/1 2 32 32 __TC-9/l 8 32 32 s_TC-10/2 2 16 ----- 4 於表B至E中，在&quot;TC/週I，一攔中，，,TC_編號”一詞係表示 如上文定―義之㈣允舍#，例如TCM表示式[提耳目林化合 物，而’/週”係表示在此種m合勒測試中之mic測定點 (自:種起之週數)。例如&quot;卿&quot;係表示㈣耳㈣ &lt; IC ’係自接種起3週後測得。 C為如上文定義之最低抑制濃 編號！至4及6至7，於表 、表B中心K讀祙 D中指示之菌株株編號1至9 ’及於表 及心係ft 於表E中指示之菌株編號1 M2 再者^ 相應結核分枝㈣菌株。 式1^化合物與式ΓΕχ化合物，並 所定義者，亦已”顯示抵 ：Μ-係如下表6中 經測試之化合物均呈鹽酸鹽形式)株卜12及15之活性(所有 84364 -94 - 1331916 表6
Rex Rex Rex 化合物 Ιεχ H3&lt;\ ch3 ch3 ch3 NH- 0 ch3 0〇v°h nh2 化合物 Ιεχ cr ^ NH2 〇A^YCH3 ch3 CT NH in3 V f · H〆&quot;丫〜T&quot;CH3 〇 CH3 ^匕合物 Ιεχ - cV nh2 cr 々〉 化合物 Ιεχ nh2 XT 化合物 Ι，ΕΧ XX 9H3 nh2 ch3 84364 95-

Claims (1)

  1. 公告本 1331916 第092106937號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年1 拾、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其係選自包括如表1中所列示化學式之化合 物： 表1
    84364-990127.doc 1331916
    2. —種下式化合物，
    其中 -虛線為無鍵結（單鍵介於位置3七之間），且R1A與R2A係互 相獨立為氫、鹵素或氘， 尺3八為（匚1_6)烧基， R4a為氫、（c丨_6)烷基、基團-c(=nh)-nh2，或胺基酸之殘基，
    R4A與R5A—起為基團=ch-nh2， ^6Α為氫或氛，及 mA為2或3。 3. —種14-0-(羥亞胺基_(c3_8)環烷基-硫基曱基羰基）-戴短侧耳 素與14-0-(亞胼基_(c3_8)環烷基-硫基曱基羰基)-截短側耳素。 4. 一種下式化合物， 84364-990127.doc •2- 其中
    -虛線為一個鍵結（雙鍵介於位置a==b之間 尺2 B不存在， 或 Rl B為氫，且 •虛線為無鍵結（單鍵介於位置a_b之間），且&amp;與&amp;係互 相獨立為氫、画素或氛， R10B具有如中請專利範圍第2項中所^義^之意義， mB為〇、1、2、3、4或5， R3B為氫或（Ci_6)烷基， X“-〇_R4b 或-NRsbR^， 心3為氫或(Cl_6)烧基，視情況被基團-NR7BR8B取代， R5B與R6B係互相獨立為(Ci 4)烷基， R7B#R8B&amp;相獨立為（Ch)烧基，或 R7B與R8B和彼等所連接之氮原子一起形成具有5至8個产 員之脂族雜環基，及 衣 R9B為氫或(ClM)垸基， 5. —種下式化合物， 84364-990127.doc 1331916
    其中 -虛線為一個鍵結（雙鍵介於位置a=b之間），R1C為氫，且 R2 C不存在，
    _虛線為無鍵結（單鍵介於位置a-b之間），且R1C與R2C係互 相獨立為氫、齒素或氘， 具有如申請專利範圍第2項中所定義之意義，及 R3C為胺基、（Ci_4)烷胺基、二（Cl_4)烷胺基、胺基酸之殘基 、羥基或（C1M)烷氧基。 6. —種下式化合物，
    其中 -虛線為一個鍵結（雙鍵介於位置a=b之間），R1D為氫，且 R2 D不存在* 84364-990127.doc -4- 1331916 或 虛線為無鍵結（單鍵介於位置a_b之間），且尺1 d與R2d係互 相獨立為氫、鹵素或氣， R4D具有如申請專利範圍第2項中所定義之意義’及 R3d為4至8個環員之脂族雜環基，並包含一個氮原子作為 雜原子，或（C4-8)環烷基，該雜環基或環烷基係被羥基或 綱基取代。 7·根據中請專利範圍第2至6項中任—項之化合物，其係呈 鹽形式。 8.根據申請專利範園第2 $ 6 is 士， 寸〜莉•囷弟2至6項中任一項之化合物，其係作 為醫藥使用》 9·根據f請專利範圍第7項之化合物，其係作為醫藥使用。 10.種邊藥組合物’其包含根據申請專利範圍第2至7項中 任一項之化合物以及至少一種醫藥賦形劑。 11·根據申請專利範圍第1〇項之醫藥組合物其進一步包含 另一種醫藥活性劑。 12.根據中請專利範圍第2至7項中任—項之化合物其係用 於製備治療微生物疾病之藥劑。 13·-種用於治療微生物疾病之醫藥组合物，其包含有效量之 根據申請專利範圍第2至7項中任__項之化Μ。 84364-990I27.doc
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1663220B1 (en) * 2003-09-03 2009-12-02 Glaxo Group Limited Novel process for the preparation of pleuromutilin derivatives
EP1686115A1 (de) * 2005-01-26 2006-08-02 Novartis AG Organische Säureadditionssalze von Valnemulin
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
US20080171766A1 (en) * 2005-03-10 2008-07-17 Smithkline Beecham Corporation Novel Method
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
EP2298733B1 (en) * 2005-06-27 2016-05-25 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
GB0515995D0 (en) * 2005-08-03 2005-09-07 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
EP1972618A1 (en) 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
WO2008143343A1 (ja) * 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
EP2014645A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives and their use as antimicrobials
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds
CN101690717B (zh) * 2009-09-30 2013-03-06 北京大北农动物保健科技有限责任公司 一种兽用沃尼妙林及其盐的预混剂及制备方法
EP2433926A1 (en) 2010-09-09 2012-03-28 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for use in the treatment of diseases mediated by microbes
CN103319496B (zh) * 2012-03-23 2015-06-17 中国科学院微生物研究所 来源于海洋疣孢菌的多环聚酮类化合物及其制备方法与应用
CN102675172A (zh) * 2012-04-27 2012-09-19 宁夏泰瑞制药股份有限公司 一种泰妙菌素碱的制备方法
CN105837530B (zh) * 2016-04-18 2018-07-27 华南农业大学 一种具有哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN106699690B (zh) * 2016-12-07 2019-09-10 华南农业大学 一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
WO2018152408A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 University Of Tennessee Research Foundation Pleuromutilin derivatives and uses thereof
CN117500809A (zh) 2021-04-16 2024-02-02 纳布里瓦治疗有限责任公司 新的12-差向异构-莫林化合物及其用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
CH627940A5 (de) * 1976-12-23 1982-02-15 Sandoz Ag Kokzidiostatisches kombinationspraeparat.
JPS5594359A (en) * 1979-01-12 1980-07-17 Sandoz Ag Novel pleuromutilin derivatives*their manufacture and use
CY1353A (en) * 1979-01-12 1987-04-24 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and use
JPS5696163A (en) * 1980-12-08 1981-08-04 Toyota Motor Corp Method of surface treatment for preventing radio noise from distributor
CA1183789A (en) * 1981-08-04 1985-03-12 Kiyoshi Isono Antibiotic 76-11, process for the production thereof, anticoccidiosis agent and domestic animals growth accelerator comprising the same as an effective ingredient
AT400674B (de) * 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
JP2003523729A (ja) * 1999-05-20 2003-08-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 原核生物リボソームの活性を変調する方法
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
US20050159377A1 (en) * 2000-05-04 2005-07-21 Smithkline Beecham Corporation Methods of modulating activity of prokaryotic ribosomes
GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
GB0018951D0 (en) 2000-08-03 2000-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PE20020676A1 (es) 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
AU2002217784A1 (en) 2000-11-28 2002-06-11 Promega Corporation Purification of dna sequencing reactions using silica magnetic particles

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