ES2352225T3 - Tratamiento de la tuberculosis usando derivados de pleuromutilina. - Google Patents

Tratamiento de la tuberculosis usando derivados de pleuromutilina. Download PDF

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ES2352225T3 ES07012020T ES07012020T ES2352225T3 ES 2352225 T3 ES2352225 T3 ES 2352225T3 ES 07012020 T ES07012020 T ES 07012020T ES 07012020 T ES07012020 T ES 07012020T ES 2352225 T3 ES2352225 T3 ES 2352225T3
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Rosemarie Mang
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Heinz Berner
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos de fórmulas como se exponen en la tabla 1: TABLA 1 **(Ver fórmula)**TABLA 1 **(Ver fórmula)**

Description


La presente invención se refiere al tratamiento de la tuberculosis, tal como tratamiento de enfermedades mediadas por Mycobacterium, por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis, con un número de pleuromutilinas definidas.
10 La tuberculosis es una enfermedad infecciosa crónica mediada por la infección con Mycobacterium tuberculosis. La tuberculosis es una enfermedad importante en países en desarrollo, así como un problema creciente en áreas desarrolladas del mundo. Aunque la infección puede ser
15 asintomática durante un periodo de tiempo considerable, la enfermedad se manifiesta de forma más común como una inflamación aguda de los pulmones, que produce fiebre y una tos seca. Si no se trata, típicamente se producen complicaciones serias y la muerte. La tuberculosis se puede controlar en general mediante
20 terapia con antibióticos, tal como mediante tratamiento con isoniacida, véase, por ejemplo, El Índice Merck, 12ª edición, artículo 5203; rifampicina (Rifampicin®), véase, por ejemplo, El Índice Merck, 12ª edición, artículo 8382, estreptomicina, véase, por ejemplo, El Índice Merck, 12ª edición, artículo 8983; pero
25 un problema principal es el desarrollo de resistencia a fármacos en cepas contra tales antibióticos.
En WO 00/71560 se indica especulativamente que las bacterias que son activas en el sistema de prueba como se describe en D3 pueden ser, además de un gran número de otras,
30 organismos de Mycobacterium tuberculosis. Pero el sistema de prueba descrito en D3 no da ninguna evidencia para eso porque no se ha probado en absoluto ningún Mycobacterium y en ningún caso Mycobacterium tuberculosis.
En WO 02/044414 y en WO 02/222580 se divulgan 35 pleuromutilinas y su actividad antimicrobiana. Sin embargo, no
divulga actividad de Mycobacterium y en particular de Mycobacterium tuberculosis. Se han encontrado ahora ciertas pleuromutilinas que muestran actividad sorprendente en el tratamiento de
5 enfermedades causadas por Mycobacterium, tal como Mycobacterium tuberculosis, por ejemplo, incluso contra cepas resistentes a fármacos.
Mycobacterium incluye M. tuberculosis. Las enfermedades mediadas por Mycobacterium incluyen infecciones de
10 micobacterias. Una pleuromutilina para tratamiento incluye una o más pleuromutilinas, por ejemplo una combinación de diferentes pleuromutilinas. Tratamiento incluye tratamiento y profilaxis. Una pleuromutilina para su uso según la presente invención
o para tratar enfermedades según la presente invención se 15 designa de aquí en adelante como “una pleuromutilina(s) de (según) la presente invención”.
Una pleuromutilina de la presente invención incluye una pleuromutilina en forma de una base libre y, si existe, en forma de una sal, en forma de un solvato y en forma de una sal y un
20 solvato, por ejemplo y en forma de un complejo, tal como un complejo de ciclodextrina. Una pleuromutilina de la presente invención puede existir en forma de isómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo, incluyendo diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Las mezclas isoméricas se pueden separar como sea
25 apropiado, por ejemplo, según un método convencional, para obtener isómeros puros. La presente invención incluye una pleuromutilina según la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica, tal como se describe en la bibliografía de patentes citada posteriormente,
30 bibliografía de patentes que se introduce aquí mediante referencia con respecto a formas isoméricas de pleuromutilinas. Preferiblemente la configuración en el anillo de mutilina es la misma que en la mutilina natural.
La pleuromutilina, un compuesto de fórmula
imagen1
es un antibiótico natural, por ejemplo, producido por el basidiomiceto Pleurotus mutilus y P. passeckerianus, véase, por ejemplo, El Índice Merck, 12ª edición, artículo 7694.
5 Se han desarrollado un número de pleuromutilinas adicionales que tienen el principio de la estructura de anillo de pleuromutilina y que tienen, por ejemplo, actividad antibacteriana.
Una pleuromutilina de la presente invención incluye una 10 pleuromutilina que tiene los elementos estructurales básicos como se exponen en la fórmula
imagen1
en donde R es vinilo o etilo y la línea de puntos es un enlace o
no es enlace.
En la presente solicitud se usa el siguiente sistema de
numeración:
En la presente solicitud se usa el siguiente sistema de
numeración:
imagen1
La línea de puntos entre las posiciones 19 y 20 (y entre las posiciones 1 y 2) es un enlace o no es enlace. En un
compuesto de fórmula A o de fórmula PLEU se puede cambiar un átomo de hidrógeno en las posiciones 4, 7 y/o 8 del sistema de anillo por deuterio, y si la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 no es enlace (enlace sencillo entre las
5 posiciones 1 y 2) el sistema de anillo puede estar sustituido además en las posiciones 1 y/o 2, por ejemplo, por halógeno, deuterio o hidroxi. El grupo –O-en la posición 14 está sustituido adicionalmente, preferiblemente por un grupo carbonilo sustituido.
10 En un aspecto, la presente invención proporciona una pleuromutilina, que se selecciona del grupo que consiste en compuestos de fórmulas
imagen2
en donde REX es como se expone en la tabla 1. En todos los ejemplos en la tabla 1, los compuestos son de fórmula IEX, con la
15 excepción del ejemplo 12 en el que el compuesto es de fórmula I’EX. Los datos de 1H-RMN de los compuestos descritos y obtenidos según, por ejemplo, de forma análoga, a un método descrito en los ejemplos, también se indican en la tabla 1.
20 TABLA 1
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Ejemplo 3a 14-O-[(2-(R*)-Metilamino-ciclohexan-1-(S*)-il)-sulfanil acetil)]-mutilina
(d6-DMSO): Diastereoisómeros: 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3,45 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,25 (m, 2H, H22), 3,25 (m, 1H, CHN), 2,82 (m, 1H, CHS), 2,38 (d, 3H, CH3NH, J=5,1Hz), 1,3, 1,34) 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz).
Ejemplo 3b 14-O-[(2-(R*)-Metilamino-ciclohexan-1-(R*)-il)-sulfanil acetil)]-mutilina
(d6-DMSO): Diastereoisómeros: 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,50 (d, 1H, OH, J=5Hz),
3,45 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,25 (m, 2H, H22), 3,25 (m, 1H,CHN), 2,65 (m, 1H, CHS), 2,43 (d, 3H, CH3NH, J=5,1Hz), 1,3, 1,34) 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
Ejemplo 4 (14-O-[4-((R)-Valil-amino-ciclohexano-1-il)-sulfanil)acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato(CD3OD): 8,3 (d, 1H, NH),8,1 (b, 3H, NH3), 6,15 (m, 1H,H19), 5,55 (d, 1H, H14), 5,05 (m, 2H, H20), 3,75 (m, 1H, NCHCO), 3,3 (m, 1H, NCH), 3,42 (d, 1H, H11), 3,25 (m, 2H,SCH2CO), 2,98 (m, 1HCHS), 0,9 (d, 6H, (CH3)2CH), 1,08, 1,36 (2xs, 6H, (CH3)18, (CH3)15), 0,65, 0,83 (2xd, 6H, (CH3)16, (CH3)17)
Ejemplo 7 14-O-[(3-(R/S)-Guanidino-ciclohexan-1-(R/S)-il)-acetil]mutilina-clorhidrato (d6-DMSO): 6,8-7,4 (b, 3H, NH3 +), 7,65, 7,7 (2xm, 1H, NH), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,5 (d, 1H, OH, J=6Hz), 3,1 (m1H, CHNH), 3,4 (t, 1H, H11, J=6Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 2,7 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
Ejemplo 7 14-O-[(3-(R/S)-Guanidino-ciclohexan-1-(R/S)-il)acetil]mutilina-clorhidrato(d6-DMSO): 6,8-7,4 (b, 3H, NH3 +), 7,65, 7,7 (2xm, 1H, NH), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,5 (d, 1H, OH, J=6Hz), 3,1 (m1H, CHNH), 3,4 (t, 1H, H11, J=6Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 2,7 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
Ejemplo 8a 14-O-[3-(R*)-((R)-Valil-amino-ciclopentan-1-(S*)-il)sulfanil)-acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato(DMSO-d6): 8,5 (d, 1H, NH, J=7,2Hz), 8,1 (bs, 3H, NH3 +), 6,15, 5,06, 5,02 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,2Hz), 4,05 (m, 1H, H-alfa-valilo), 3,15 (m, 1H, H1’), 3,2-3,5 (m,H-3’, H11, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,91, 0,88 (d, (CH3)2CH, J=6,8Hz), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz) Ejemplo 8b14-O-[3-(S*)-((R)-Valil-amino-ciclopentan-1-(R*)-il)sulfanil)-acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato(DMSO-d6): 8,5 (d, 1H, NH, J=7,2Hz), 8,1 (bs, 3H, NH3 +),6,15, 5,06, 5,02 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,2Hz), 4,05 (m, 1H, Ha-valilo), 3,15 (m, 1H, H-1’), 3,2-3,5 (m, H-3’, H11, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,91, 0,89 (d, (CH3)2CH, J=6,9Hz), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz). Ejemplo 8c14-O-[3-(S*)-((R)-Valil-amino-ciclopentan-1-(S*)-il)sulfanil)-acetil]-mutilina y 14-O-[3-(R*)-((R)-valilamino-ciclopentan-1-(R*)-il)-sulfanil)-acetil]-mutilinaen la forma de un clorhidrato (mezcla de transdiastereoisómeros)(DMSO-d6): 8,52, 8,53 (2xd, 1H, NH, J=6,9Hz), 8,1 (bs,
3H, NH3 +), 6,15, 6,12, 5,0-5,1 (6xm, H19, H20, H21), 5,54, 5,55 (2xd, 1H, H14, J=8,2Hz), 4,15 (m, 1H, Ha-valilo), 3,1-3,5 (m, H-1’, H3’, H11, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,91, 0,88 (d, (CH3)2CH, J=6,8Hz), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
Ejemplo 9 14-O-[((3-(R/S)-Amino-ciclopentil)-sulfanil)-acetil]mutilina-clorhidrato (DMSO-d6): 8,03 (bs, 3H, NH3 +), 6,13, 5,05 (2xm, 3H, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,0Hz), 3,2-3,6 (m, H-3’, H11, H22), 3,14 (m, 1H, H-1’) 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd,( CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
Ejemplo 10 14-O-[(2-(R*)-((R)-Valil)-metilamino-ciclohexan-1-(R*)il)-sulfanil acetil)]-mutilina en la forma de un clorhidrato (d6-DMSO): Diastereoisómeros: 8,0 (m, 3H, NH3 +), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,50 (m,1H, OH), 4,2 (m, 1H, a-H-valina), 3,45 (m, 1H, H11), 3,25 (m, 2H, H22), 3,25, (m, 1H, CHN), 2,82 (m, 1H, CHS), 2,88, 2,94 (2xs, 3H, CH3N), 1,3, 1,34), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,5Hz)
Ejemplo 11 14-O-[(3-Guanidino-fenilsulfanil)-acetil]mutilina en la forma de un clorhidrato (CDCl3): 0,58 (d, 3H, H16, J=7,2Hz), 0,81 (d, 3H, H17, J=7,3Hz), 1,02 (s, 3H, H18), 1,32 (s, 3H, H15), sistema ABX (νA= 1,2, νB= 1,88, H13a, H13b, J=16,1Hz, J=9,1 Hz), 2,08 (d, 1H, H4, J=2,1Hz), sistema ABXY (νA= 2,23, νB= 2,19, H2a, H2b, J=16,2Hz, J=9,1Hz, J=1,8Hz), 2,3 (m, 1H, H10), 3,4 (d, 1H, H11, J=5,98Hz), sistema AB (νA= 3,81, νB= 3,89, 2H, H22, J=14,1 Hz), 5,18 (dd, 1H, H20a, J=17,5Hz, J=1,6Hz), 5,29 (dd, 1H, H20b, J=11 Hz, J=1,6Hz), 5,51 (d,1H, H14, J=8,3Hz), 6,05 (dd, 1H, H19, J=11Hz, J=17,5Hz), 7,0 (m,1H, H arom.), 7,18 (m2H, H arom.), 7,3t, 1H, arom. H5, J=8Hz
Ejemplo 12 14-O-[(N-(3-Metil-2(R)-amino-butiril)-piperidina-3(S)il)-sulfanilacetil]-2(S)-fluoro-mutilina en la forma de un clorhidrato (DMSO-d6): Rotámeros: 7,95 (bs, 3H, NH3 +), 6,12, 5,05 (2xm, H19, H20, H21), 5,56, 5,52 (2xd, 1H, H14, J=8,3Hz), 4,92 (ddd, 1H, H2, J=51,3, 8,4, 8,0Hz), 4,7, 4,69 (2xd,1H, 11-OH, J=6,1Hz), 4,06 (m, 1H, Ha-valilo), 4,3, 4,25, 3,91, 3,88, 2,6-3,6 (m, 4xCH2N, SCH, H11, H22), 1,39, 1,06 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,99, 0,9, 0,84, 0,64 (4xd, (CH3)2CH, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
Ejemplo 13 14-O-[((Piperidin-3(S)-il)metil-sulfanil)-acetil]mutilina en la forma de un clorhidrato (d6-DMSO, 350K): 6,15, 5,05 (2xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, 5,2Hz, H14), 3,4 (d, 1H, H11, J=5,2Hz), 3,05, 2,95, 2,52, 2,31, 2,09, (5xm, 4H, CH2NCH2), 3,2 (m, 2H, SCH2C=O), 2,48 (m, 2H, CHCH2S), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88,(2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
Ejemplo 14 14-O-[((Azepan-4-(R/S)-il)-sulfanil acetil)]-mutilina en la forma de un clorhidrato 400 mg de 14-O-[((N-BOC-azepan-4-(R/S)-il)-sulfanil acetil)-mutilina (d6-DMSO): 8,2-8,5 (b, 2H, NH2 +), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,52 (d, 1H, OH, J=6,2Hz) 3,4 (t, 1H, H11, J=6,2Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 2,9-3,2 (2xm, 3H, SCH, CHNCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz
Ejemplo 17 14-O-[((N-(R)-Pipecolil-piperidin-4-il)metil-sulfanil)acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato1H-RMN (d6-DMSO, 350K): 6,15, 5,05 (2xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, 5,2Hz, H14), 3,35 (d, 1H, H11, J=5,2Hz), 4,3 (m, α-H-pipecol), 4,2, 4,05, 3,75 (4xm, CH2NCH2), sistema AB: 3,12, 3,18, J=14,7Hz, H22),), 2,8 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
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5 en donde
-la línea de puntos no es enlace (enlace sencillo entre las posiciones a-b) y R1A y R2A son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o deuterio,
R3A es alquilo (C1-6),
10 R4A es hidrógeno, alquilo (C1-6), un grupo –C(=NH)-NH2 o el residuo de un aminoácido, R5A es hidrógeno, o R4A y R5A juntos son un grupo =CH-NH2, R6A es hidrógeno o deuterio, y
15 mAes 2 o 3. En un compuesto de fórmula IA preferiblemente -la línea de puntos no es enlace
-R1A es hidrógeno, -R2A es hidrógeno, -R3A es alquilo (C1-4), tal como metilo -R4A y R5A son como se ha definido anteriormente, -R6A es hidrógeno, y -mAes2o3;
por ejemplo, incluyendo las pleuromutilinas, que se seleccionan del grupo que consiste en compuestos de fórmula
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10 en donde REX es como se expone en la tabla 2. Los datos de 1H-RMN de los compuestos descritos y obtenidos según, por ejemplo, de forma análoga, a un proceso descrito en los ejemplos, también se indican en la tabla 2.
15 TABLA 2
Ejemplo 18
Ejemplo 18a 14-O-[(3-(R*)-Amino-1-metil-ciclopentan-1-(R*)-il)sulfanil)-acetil]-mutilina y 14-O-[(3-(S*)-amino-1metil-ciclopentan-1-(S*)-il)-sulfanil)-acetil]-mutilinaen la forma de un clorhidrato (mezcla de transdiastereoisómeros)(DMSO-d6): 7,98 (bs, 3H, NH3 +), 6,13, 5,06, 5,03 (3xm,H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,2Hz), 3,56 (m, 1H, H3’), 3,3-3,3 (m, H11, H22), 1,36, 1,30, 1,29, 1,05 (4xs,9H, CH3CS, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,9Hz)
Ejemplo 18b14-O-[(3-(R*)-Amino-1-metil-ciclopentan-1-(S*)-il)sulfanil)-acetil]-mutilina y 14-O-[(3-(S*)-amino-1metil-ciclopentan-1-(R*)-il)-sulfanil)-acetil]-mutilinaen la forma de un clorhidrato (mezcla de cisdiastereoisómeros)(DMSO-d6): 8,03 (bs, 3H, NH3 +), 6,13, 5,06, 5,03 (3xm,H19, H20, H21), 5,53 (d, 1H, H14, J=8,0Hz), 4,52 (bs, 1H
11-OH), 3,51 (m, 1H, H-3’), 3,2-3,4 (m, H11, H22), 1,41, 1,40, 1,35, 1,05 (4xs, 9H, CH3CS (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,9Hz)
Ejemplo 19
Ejemplo 19a 14-O-{[(1S*,3S*)-3-((R)-2-Amino-3-metil-butirilamino)-1metil-ciclopentilsulfanil]-acetil}-mutilina en la forma de un clorhidrato Rotámero 1: (DMSO-d6): 8,48 (d, 1H, NH, J=7,1Hz), 8,1 (bs, 3H, NH3 +), 6,11, 5,06, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,5Hz), 4,15 (m, 1H, Ha-valilo), 3,1-3,5 (m, H-1’, H-3’, H11, H22), 1,35, 1,32, 1,05 (3xs, CH3CS, (CH3)15, (CH3)18), 0,91, 0,88 (d, (CH3)2CH, J=6,8Hz), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz). Rotámero 2: (DMSO-d6): 8,48 (d, 1H, NH, J=7,1Hz), 8,1 (bs, 3H, NH3 +), 6,11, 5,06, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,5Hz), 4,5 (bs, 1H, 11-OH), 4,15 (m, 1H, Ha-valilo), 3,1-3,5 (m, H-1’, H-3’, H11, H22), 1,35, 1,32, 1,05 (3xs, CH3CS, (CH3)15, (CH3)18), 0,91, 0,88 (d, (CH3)2CH, J=6,8Hz), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
Ejemplo 19b 14-O-{[(1R*,3R*)-3((R)-2-Amino-3-metil-butirilamino)-1metil-ciclopentilsulfanil]-acetil}-mutilina-clorhidrato(DMSO-d6): Rotámeros: 8,53 (d, 1H, NH, J=7,2Hz), 8,1 (bs, 3H, NH3 +), 6,12, 5,06, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,4Hz), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J=6,1Hz), 4,25 (m, 1H, Ha-valilo), 3,2-3,5 (m, H-1’, H-3’, H11, H22), 1,42, 1,39, 1,35, 1,05 (4xs, 9H, CH3CS, (CH3)15, (CH3)18), 0,91, 0,88 (d, (CH3)2CH, J=6,8Hz), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
Ejemplo 19c 14-O-{[(1R*,3S*)-3-((R)-2-Amino-3-metil-butirilamino)-1metil-ciclopentilsulfanil]-acetil}-mutilina y 14-O{[(1S*,3R*)-3-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-1metil-ciclopentilsulfanil]-acetil}-mutilina en la forma de un clorhidrato (mezcla de cis-diastereoisómeros)(DMSO-d6): 8,4, 8,3 (2xd, 1H, NH, J=7,2Hz), 8,17 (bs, 3H, NH3 +), 6,12, 5,06, 5,02 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,3Hz), 4,53 (bs, 1H, 11-OH), 4,15 (m, 1H, Havalilo), 3,2-3,5 (m, H-1’, H-3’, H11, H22), 1,36, 1,35, 1,32, 1,05 (4xs, 9H, CH3CS, (CH3)15, (CH3)18), 0,92, 0,91, 0,89, 0,88 (2xd, 6H, (CH3)2CH, J=6,8Hz), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
Ejemplo 20 14-O-[((3-(R/S)-Amino-ciclohexan-1-(R/S)-metil-1il)sulfanil) acetil]mutilina en la forma de un clorhidrato (d6-DMSO): Rotámeros: 7,90 (b, 3H,,NH3 +), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,5 (2xd, 1H, OH, J=6Hz), 3,4 (t, 1H, H11, J=6Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 3,1 (m, 1H, NCH), 1,2, 1,25 (2xs, 3H, CH3CS)-1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,9 (m, 6H, CH(CH3)2), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
Ejemplo 21a 14-O-[(3-(R*)-Guanidino-ciclohexan-1-(R*)-metil-1-il)acetil]mutilina en la forma de un clorhidrato + 14-O[(3-(S*)-guanidino-ciclohexan-1-(S*)-metil-1-il)acetil]mutilina en la forma de un clorhidrato(d6-DMSO): 10,7, 8,6, 7,65, (3xm, 2H, NH), 6,7-7,5 (b, 2HNH), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 5,5 (d, 1H, OH, J=6Hz), 3,9, 3,6 (2x, m1H, CHNH), 3,4 (t, 1H, H11, J=6Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 1,4, 1,45 (2xs, 3H, CH3CS), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz). Ejemplo 21b14-O-[(3-(R*)-Guanidino-ciclohexan-1-(S*)-metil-1-il)acetil]mutilina en la forma de un clorhidrato + 14-O[(3-(S*)-guanidino-ciclohexan-1-(R*)-metil-1-il)acetil]mutilina en la forma de un clorhidrato(d6-DMSO): 10,7, 8,6, 7,65, (3xm, 2H, NH), 6,7-7,5 (b, 2HNH), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 5,5 (d, 1H, OH, J=6Hz), 3,9, 3,6 (2x, m1H, CHNH), 3,4 (t, 1H, H11, J=6Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 1,4, 1,45 (2xs, 3H, CH3CS), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
Ejemplo 22a 14-O-[(3-(R*)-(R)-Valilamino-1-(R*)-metil-1-il)sulfanil)-acetil]mutilina y 14-O-[(3-(S*)-(R)valilamino-1-(S*)-metil-1-il)sulfanil)-acetil]mutilinaen la forma de un clorhidrato (mezcla diastereoisomérica)(d6-DMSO): 8,3 (m, 1H, NHC=O), 8,1 (b, 3H, NH3 +), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 3,9 (m, 1H, a-H-valilo), 3,3-3,1 (4xm, 4H, H11, H22, CHNH3 +), 4,5 (b, 1H, OH), 1,25 (b, 3H, CH3CS), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,9 (m, 6H, CH(CH3)2), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz) Ejemplo 22b14-O-[(3-(R*)-(R)-Valilamino-1-(S*)-metil-1-il)sulfanil)-acetil]mutilina y 14-O-[(3-(S*)-(R)valilamino-1-(R*)-metil-1-il)sulfanil)-acetil]mutilinaen la forma de un clorhidrato (mezcla diastereoisomérica)(d6-DMSO): 8,35 (m, 1H, NHC=O), 8,1 (b, 3H, NH3 +), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 3,95 (m, 1H, a-H-valilo), 3,75 (m, 1H, CHNH), 3,2-3,5 (3xm, 3H, H11, H22,), 4,5 (b, 1H, OH), 1,25 (b, 3H, CH3CS), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15,(CH3)18), 0,9 (m, 6H, CH(CH3)2), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
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Ejemplo 23 14-O-[(3-(R/S)-Dimetilamino-metilenimino-ciclohexan-1(R/S)-metil-1-il)-acetil]mutilina en la forma de un clorhidrato
(d6-DMSO): 9,2, 8,1 (2xb, 2H, NH), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,5 (d, 1H, OH, J=6Hz), 3,7 (,m1H, CHNH), 3,4 (t, 1H, H11, J=6Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 3,1 (b, 6H, N(CH3)2), 1,4, 1,45 (2xs, 3H, CH3CS), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
En otro aspecto la presente invención proporciona 14-O(oximino-cicloalquilo (C3-8)-sulfanilmetilcarbonil)pleuromutilinas y 14-O-(hidrazono-cicloalquilo (C3-8)-sulfanilmetilcarbonil)-pleuromutilinas, tal como un compuesto de fórmula
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en donde, -la línea de puntos es un enlace (doble enlace entre las posiciones a=b), R1B es hidrógeno y R2B no está presente. 10 o
-la línea de puntos no es enlace (enlace sencillo entre las posiciones a-b) y R1B y R2B independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno o deuterio,
R10B tiene el significado de R6A definido anteriormente,
15 mBes 0, 1, 2, 3, 4 o 5, R3B es hidrógeno o alquilo (C1-6), XB es –O-R4B o –NR5BR6B, R4B es hidrógeno o alquilo (C1-6), opcionalmente sustituido por un grupo –NR7BR8B,
20 R5B y R6B son independientemente entre sí alquilo (C1-4), R7B y R8B son independientemente entre sí alquilo (C1-4), o
R7B y R8B junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo alifático, que tiene de 5 a 8 miembros de anillo, y R9B es hidrógeno o alquilo (C1-4).
5 En un compuesto de fórmula IB preferiblemente -R1B es hidrógeno, -R2B es hidrógeno, -la línea de puntos no está presente (enlace sencillo) -mBes2o3,
10 -R3B es hidrógeno o alquilo (C1-4), tal como metilo, -XB es como se ha definido anteriormente -R4B es hidrógeno o alquilo (C1-4), tal como etilo,
sustituido por un grupo –NR7BR8B, -R5B y R6B son como se ha definido anteriormente,
15 -R7B y R8B son independientemente entre sí alquilo (C1-4), por ejemplo etilo, o R7B y R8B junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman pirrolidina o piperidina,
-R9B es como se ha definido anteriormente, y -R10B es hidrógeno;
20 por ejemplo, incluyendo 14-O-(oximino-cicloalquilo (C3-8)sulfanilmetilcarbonil)-pleuromutilinas y 14-O-(hidrazonocicloalquilo (C3-8)-sulfanilmetilcarbonil)-pleuromutilinas, que se seleccionan del grupo que consiste en compuestos de fórmula
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25 en donde REX es como se expone en la tabla 3. Los datos de 1H-RMN de los compuestos descritos y obtenidos según, por ejemplo, de forma análoga, a un proceso descrito en los ejemplos, también se indican en la tabla 3.
30 TABLA 3
Ejemplo 24 14-O-{[(3-Hidroxiimino-ciclopentan-(R/S)-il)-sulfanil]acetil}-mutilina (formas syn y anti)Forma Syn*: (DMSO-d6): 10,33 (s, 1H, =NOH), 6,15, 5,07, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,3Hz), 4,5 (d, 1H, 11-OH, J=6,1Hz), 3,25-3,45 (m, SCH, H11, H22), 2,67 (m, 1H, H-2a’), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=7Hz).Forma anti: (DMSO-d6): 10,36 (s, 1H, =NOH), 6,15, 5,07, 5,02 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,3Hz), 4,5 (d, 1H, 11-OH, J=6,1Hz), 3,25-3,45 (m, SCH, H11, H22), 2,74 (m, 1H, H-2a’) 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16 (CH3)17, J=6,8Hz)
Ejemplo 25a 14-O-{[(3-(E/Z)-Hidroxiimino-1-metil-ciclopentan-(R*)-il)sulfanil]-acetil}-mutilina1HRNM(DMSO-d6): 10,33, 10,28 (2xs, 1H, =NOH), 6,15, 5,07, 5,02 (3xm, H19, H20, H21), 5,55, 5,53 (2xd, 1H, H14, J=8,3Hz), 4,5, 4,48 (2xd, 1H, 11-OH, J=6,0Hz), 3,20-3,45 (m, SCH, H11, H22), 1,35, 1,05 (3xs, CH3CS, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16,(CH3)17, J=6,9Hz) Ejemplo 25b14-O-{[(3-(E/Z)-Hidroxiimino-1-metil-ciclopentan-(S*)-il)sulfanil]-acetil}-mutilina(DMSO-d6): 10,32, 10,27 (2xs, 1H, =NOH), 6,15, 5,07, 5,02 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,3Hz), 4,5 (d, 1H, 11-OH, J=6,1Hz), 3,20-3,45 (m, SCH, H11, H22), 1,35, 1,05 (3xs, CH3CS, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
Ejemplo 26 14-O-{[(3-(2-Dietilamino-etoxiimino)-ciclopentan-(R/S)-il)sulfanil]-acetil}-mutilina en la forma de un clorhidrato (mezcla syn/anti)(DMSO-d6): 9,9 (bs, 1H, NH+), 6,15, 5,07, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,1Hz), 4,3 (m, 2H, OCH2), 3,1-3,4 (m, NCH2, H11, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
Ejemplo 27a 14-O-[((E*-Hidroximino-ciclohexan-3-(R*)-il)-sulfanil)acetil]-mutilina(d6-DMSO): 10,31 (s, 1H, HON=C), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,55 (d, 1H, OH, J=5Hz) 3,4 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 2,95 (m, 1H, SCH), 2,78, 1,95 (2xm, 2H, CH2C=N), 2,57, 2,09 (2xm, 2H, CH2=C=N), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz). [a]D=15,87º (c=1, MeOH)Ejemplo 27b14-O-[((E*-Hidroximino-ciclohexan-3-(S*)-il)-sulfanil)acetil]-mutilina(d6-DMSO): 10,31 (s, 1H, HON=C), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,50 (d, 1H, OH, J=5Hz) 3,4 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 2,95 (m, 1H, SCH), 2,78, 1,95 (2xm, 2H, CH2C=N), 2,57, 2,09 (2xm, 2H, CH2=C=N), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz). [a]D=38,5º (c=1, MeOH) Ejemplo 27c
14-O-[((Z*-Hidroximino-ciclohexan-3-(R*)-il)-sulfanil)acetil]-mutilina(d6-DMSO): 10,31 (s, 1H, HON=C), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3,45 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 2,90 (m, 1H, SCH), 3,05, 2,05 (2xm, 2H, CH2C=N), 2,2 (m, 2H, CH2=C=N), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz). [a]D=13,62º (c=1, MeOH) Ejemplo 27d14-O-[((Z*-Hidroximino-ciclohexan-3-(S*)-il)-sulfanil)acetil]-mutilina(d6-DMSO): 10,31 (s, 1H, HON=C), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3,45 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 2,90 (m, 1H, SCH), 3,05, 2,05 (2xm, 2H, CH2C=N), 2,2 (m, 2H, CH2=C=N), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz). [a]D=42,83º (c=1, MeOH)
Ejemplo 28a 14-O-[((E-Hidroximino-ciclohexan-3-(R/S)-metil-1-il)sulfanil)-acetil]-mutilina(d6-DMSO): 10,31 (s, 1H, HON=C), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3,45 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,25 (m, 2H, H22), 1,25 (s, 3H, CH3, CH3CS) 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz) Ejemplo 28b14-O-[((Z-Hidroximino-ciclohexan-3-(R/S)-metil-1-il)sulfanil)-acetil]-mutilina(d6-DMSO): 10,31 (s, 1H, HON=C), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3,45 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,25 (m, 2H, H22), 2,7 (d, 1H, CHC=N, J=12Hz), 1,25 (s, 3H, CH3, CH3CS) 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
Ejemplo 29 14-O-[((Z/E-Hidroximino-ciclohexan-3-(R/S)-metil-5-(R/S)metil-1-il)-sulfanil)-acetil]-mutilina(d6-DMSO): Diastereoisómeros: 10,2, 10,28 (3xs, 1H, HON=C), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3,45 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,25 (m, 2H, H22), 3,25, 1,7 (2xm, 2H, CH2C=N), 1,3, 1,34 (2xs, 3H, CH3, CH3CS), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz). MS-ESI: 534 (M+1)
Ejemplo 30 14-O-{[(3-(2-Dietilamino-etoxiimino)-ciclohexan-(R/S)-il)sulfanil]-acetil}-mutilina clorhidrato (mezcla E/Z)(DMSO-d6): 9,7 (bs, 1H, NH+), 6,15, 5,07, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,0Hz), 4,5, 4,25 (2xm, 2H, OCH2), 3,0-3,45 (m, NCH2, H11, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
Ejemplo 31 14-O-[(((E/Z)-Dimetilaminimino-ciclohexan-3-(R/S)-1-il)sulfanil)-acetil]-mutilina(d6-DMSO): Diastereoisómeros: 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3,45 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 3,2, 2,8 (2xm, 1H, CHS), 2,95, 1,85 (2xm, 2H, CH2C=N), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
Ejemplo 32a 14-O-[((E*-Hidroximino-cicloheptan-3-(R/S)-il)-sulfanil)acetil]-mutilinaRMN(d6-DMSO): 10,35 (s, 1H, HON=C), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,5 (d, 1H, OH, J=6,1 Hz), 3,4 (t, 1H, H11, J=6,1Hz)), 3,3 (m, 2H, H22), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz).Ejemplo 32b14-O-[((Z*-Hidroximino-cicloheptan-3-(R/S)-il)-sulfanil)acetil]-mutilina(d6-DMSO): 10,35 (s, 1H, HON=C), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,5 (d, 1H, OH, J=5Hz) 3,4 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 3,05 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
Ejemplo 33 14-O-{[(3-(2-Dietilamino-etoxiimino)-ciclohept-(R/S)-il)sulfanil]-acetil}-mutilina clorhidrato (mezcla E/Z)(DMSO-d6): 9,85 (bs, 1H, NH+), 6,15, 5,06, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,5Hz), 4,52, 4,53 (2xd, 1H, 11-OH, J=6,2Hz), 4,28 (m, 2H, OCH2), 3,0-3,45 (m, NCH2, H11, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
Ejemplo 34 14-O-{[(3-(2-Pirrolinina-1-il-etoxiimino)-ciclohept-1-(R/S)il)-sulfanil]-acetil}-mutilina clorhidrato (mezcla E/Z)(DMSO-d6): 10,2 (bs, 1H, NH+), 6,15, 5,08, 5,05 (3xm, H19, H20, H21), 5,58 (d, 1H, H14, J=8,3Hz), 4,53, 4,57 (2xd, 1H, 11-OH, J=6,1Hz), 4,26 (m, 2H, OCH2), 3,0-3,45 (m, NCH2, H11, H22), 1,38, 1,08 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,83, 0,64 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz).
Ejemplo 35 14-O-{[(3-(2-Piperidina-1-il-etoxiimino)-ciclohept-(R/S)il)-sulfanil]-acetil}-mutilina en la forma de un clorhidrato (mezcla E/Z)1HRMN(DMSO-d6): 10,0 (bs, 1H, NH+), 6,15, 5,06, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,4Hz), 4,5, 4,55 (2xd, 1H, 11-OH, J=6,2Hz), 4,32 (m, 2H, OCH2), 2,8-3,5 (m, NCH2, H11, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
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en donde -la línea de puntos es un enlace (doble enlace entre las posiciones a=b), R1C es hidrógeno y R2C no está presente, o
5 -la línea de puntos no es enlace (enlace sencillo entre las posiciones a-b) y R1C y R2C son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o deuterio,
R4C tiene el significado de R6A como se ha definido anteriormente, y 10 R3C es amino, alquil(C1-4)amino, dialquil(C1-4)amino, el residuo de un aminoácido, hidroxi o alcoxi (C1-4).
En un compuesto de fórmula IC preferiblemente -R1C es hidrógeno, -R2C es hidrógeno,
15 -R4C es hidrógeno, -la línea de puntos no está presente (enlace sencillo), y -R3C es amino, dialquil(C1-4)amino o el residuo de un aminoácido; por ejemplo, incluyendo pleuromutilinas que se seleccionan del grupo que consiste en compuestos de fórmula
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en donde REX es como se expone en la tabla 4. Los datos de 1H-RMN de los compuestos descritos y obtenidos según, por ejemplo, de forma análoga, a un proceso descrito en los ejemplos, también se indican en la tabla 4.
TABLA 4
Ejemplo 36a 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-Amino-hexahidro-furo[3,2-b]furan3-ilsulfanil]-acetil}-mutilina en la forma de un clorhidrato – (DMSO-d6): 8,3 (bs, 3H, NH3 +), 6,15, 5,05, 5,02 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, 8,2Hz, H14), 4,65, 4,55 (2xm, H11-OH, H-3a’, H6a’), 3,6-4,1 (m, 5H, H-2’, H-5’, H-6’), 3,3-3,5 (m, 4H, H11, H-3 ’ , H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,5Hz) Ejemplo 36b14-O-{[(3R,3aS,6S,6aR)-6-Amino-hexahidro-furo[3,2-b]furan3-ilsuifanil]-acetil}-mutilina-clorhidrato(DMSO-d6): 8,3 (bs, 3H, NH3 +), 6,15, 5,07, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,2Hz), 4,60, 4,7 (2xm, H-3a’, H6a'), 3,6-4,1 (m, 5H, H-2’, H-5’, H-6’), 3,3-3,5 (m, 4H, H11, H-3’, H22), 1,35, 1,05, (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,9Hz) Ejemplo 36c14-O-{[(3S,3aS,6R,6aR)-6-Amino-hexahidro-furo[3,2-b]furan3-ilsulfanil]-acetil}-mutilina-clorhidrato(DMSO-d6): 8,25 (bs, 3H, NH3 +), 6,15, 5,06, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,4Hz), 4,60 (m, 2H, H-3a',H6a'), 3,55-4,2 (m, 5H, H-2', H-5', H-6’), 3,35-3,5 (m, 4H, H11, H-3’, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62(2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,9Hz)
Ejemplo 37 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-Dimetilamino-hexahidro-furo[3,2b]furan-3-ilsulfanil]-acetil}-mutilina en la forma de un clorhidrato (DMSO-d6): 11,25 (bs, 1H, NH+), 6,15, 5,06, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H„ H14, J=8,2Hz), 4,60 (m, 1H, H3a’), 3,3-4,1 (m, H-2’, H-5’, H-6’, H-6a’, H11, H-3’, H22), 2,8, 2,7 (2xd, 6H, NH+(CH3)2, J=4,5Hz), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,9Hz)
Ejemplo 38a 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-((R)-Amino-3-metil-butirilamino)hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ilsulfanil]-acetil}-mutilinaen la forma de un clorhidrato (DMSO-d6): 8,65 (d, 1H, NH, J=8,2Hz), 7,8 (bs, 3H, NH3 +), 6,15, 5,07, 5,02 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, 5,2Hz, H14), 4,55, 4,45 (2xm, 3H, H11-OH, H-3a’, H6a’), 3,6-4,2 (m, 5H, H-2’, H-5’, H-6’), 3,4-3,5 (m, 4H, H11, H-3’, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,88, 0,92 (2xd, (CH3)2CH, J=6,8Hz), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz) Ejemplo 38b14-O-{[(3R,3aS,6S,6aR)-6-((R)-Amino-3-metil-butirilamino)hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ilsulfanil]-acetil}-mutilinaen la forma de un clorhidrato (DMSO-d6): 8,8 (d, 1H, NH, J=7,1Hz), 8,15 (bs, 3H, NH3 +), 6,15, 5,07, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, 7,9Hz, H14), 4,6, 4,4 (2xm, 2H, H-3a’, H6a’), 3,6-4,2 (m, 5H, H-2’, H-5’, H-6’), 3,2-3,5 (m, 4H, H11, H-3’, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,89, 0,91 (d, (CH3)2CH, J=6,8Hz),
0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)Ejemplo 38c14-O-{[(3S,3aS,6R,6aR)-6-((R)-Amino-3-metil-butirilamino)hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ilsulfanil]-acetil}-mutilinaen la forma de un clorhidrato (DMSO-d6): 8,4 (d, 1H, NH, J=7,8Hz), 8,1 (bs, 3H, NH3 +), 6,15, 5,06, 5,02 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, 8,2Hz, H14), 4,6, 4,5 (2xm, 2H, H-3a’, H6a’), 3,6-4,4 (m, 5H, H-2’, H-5’, H-6’), 3,3-3,5 (m, 4H, H11, H-3’, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,94, 0,90 (d, (CH3)2CH, J=6,8Hz), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
Ejemplo 39a 14-O-{[(3S,3aS,6R,6aR)-6-Hidroxi-hexahidro-furo[3,2b]furan-3-ilsulfanil]-acetil}-mutilina(DMSO-d6): 6,15, 5,07, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,3Hz), 4,85 (d, 1H, 6'-OH, J=6,4Hz), 4,5 (d, 1H, 11-OH, J=6,1 Hz), 3,65-4,45 (m, H-3a', H-6a', H-2', H-5', H-6'), 3,3-3,45 (m, H-5', H11, H-3', H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,9Hz) Ejemplo 39b14-O-{[(3R,3aS,6R,6aR)-6-Hidroxi-hexahidro-furo[3,2b]furan-3-ilsulfanil]-acetil}-mutilina(DMSO-d6): 6,15, 5,06, 5,03 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,3Hz), 4,8 (d, 1H, 6’-OH, J=5,7Hz), 4,5 (d, 1H, 11-OH, J=6,1Hz), 3,7-4,45 (m, H3a', H-6a', H-2', H-5', H6'), 3,2-3,5 (m ,H-5', H11, H-3’, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62, (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz) Ejemplo 39c14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-Hidroxi-hexahidro-furo[3,2b]furan-3-ilsulfanil]-acetil]-mutilina(DMSO-d6): 6,1, 5,07, 5,02 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H H14, J=8,3Hz), 5,2 (d, 1H, 6’-OH), 3,55-4,55 (m, 11-OH, H3a’, H-6a’, H-2', H-5', H-6'), 3,3-3,45 (m, H11, H-3', H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
En otro aspecto la presente invención proporciona 14-O(hidroxi-u oxo-)-(heterociclil-sulfanilmetilcarbonil)pleuromutilinas, en donde heterociclilo es un anillo alifático de 4 a 8 miembros de anillo, preferiblemente de 5 a 7, que comprende un nitrógeno como el heteroátomo, es decir, un compuesto de fórmula
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en donde,
-la línea de puntos es un enlace (doble enlace entre las posiciones a=b), R1D es hidrógeno y R2D no está presente, o -la línea de puntos no es enlace (enlace sencillo entre las
5 posiciones a-b) y R1D y R2D son independientemente entre sí
hidrógeno, halógeno o deuterio, R4D tiene el significado de R6A como se ha definido anteriormente, la línea de puntos tiene el significado que se ha definido
10 anteriormente, y R3D es un heterociclilo alifático de 4 a 8 miembros de anillo y comprende un átomo de nitrógeno como el heteroátomo, o cicloalquilo (C4-8), heterociclilo o cicloalquilo que está sustituido por hidroxi u oxo.
15 En un compuesto de fórmula ID preferiblemente -R1D es hidrógeno o deuterio, -R2D es hidrógeno o deuterio, -la línea de puntos no está presente (enlace sencillo). -R3D es como se ha definido anteriormente, por ejemplo, el
20 heterociclilo tiene preferiblemente de 5 a 7 miembros de anillo, por ejemplo, el heterociclilo está unido al azufre en un compuesto de fórmula ID a través de un enlace carbono; tal como hidroxipirrolidino, hidroxipiperidino, oxo-perhidroazepinilo; y el cicloalquilo es preferiblemente cicloalquilo (C5-6), por
25 ejemplo, ciclopentanonilo, -R4D es hidrógeno o deuterio, por ejemplo, incluyendo 14-O-(hidroxi-u oxo-heterociclilsulfanilmetilcarbonil)-pleuromutilinas, en donde heterociclilo es un anillo alifático de 4 a 8 miembros de anillo,
30 preferiblemente de 5 a 7, que comprende un nitrógeno como el heteroátomo, que se seleccionan del grupo que consiste en por ejemplo, incluyendo pleuromutilinas que se seleccionan del grupo que consiste en compuestos de fórmulas
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en donde REX es como se expone en la tabla 5. Los compuestos de la tabla 5 son compuestos de fórmula IEX, con la excepción del compuesto del ejemplo 41 que es un compuesto de fórmula I’’EX. Los datos de 1H-RMN de los compuestos descritos y obtenidos según, por ejemplo de forma análoga a, un proceso descrito en los ejemplos también se indican en la tabla 5.
TABLA 5
Ejemplo 40 14-O-[(3-R*-Hidroxipirrolidina-4-(R*)il)-sulfanil-acetil]mutilina y 14-O-[(3-S*-hidroxipirrolidina-4-(S*)il)-sulfanilacetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato (mezcla diastereoisomérica)(d-6-DMSO): 9,4, 9,65 (2xb, 2H, NH2 +), 3,6, 3,2 (2xm, 4H, CH2NCH2), 4,45 (m, 1H, CHO), 3,45-3,32 (m, 3H, H11H22), 3,95 (m, 1H, CHS), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz 0,98)
Ejemplo 41 2,2,4-Trideutero-14-O-[((3-(S*)-hidroxi-piperidina-4-(S*)il)-sulfanil)-acetil]-mutilina en la forma de un clordeuterato (d-6-DMSO, 350K): 8,05 (b, 3H, NH3 +), 4,25-4,1 (m, 3H, CH2N, NHCHC=O), 3,75 (m, 1H, CHO), 3,45-3,32 (m, 3H, H11H22), 2,89 (m, 1H, CHS), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,9 (m, 6H, CH(CH3)2), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz 0,98). Las señales de los protones 2, 2’ y 4 del grupo tricíclico faltan en ese espectro.Espectroscopía de masas (MS): m/e: 496
Ejemplo 42 14-O-[(3R*-Hidroxipiperidin-4-(R*)il)-sulfanil-acetil]mutilina en la forma de un clorhidrato + 14-O-[(3S*hidroxipiperidin-4(S*)il)-sulfanil-acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato (d-6-DMSO, 350K): 8,05 (b, 3H, NH3 +), 4,25-4,1 (m, 3H, CH2N, NHCHC=O), 3,75 (m, 1H, CHO), 3,45-3,32 (m, 3H, H11H22), 2,89 (m, 1H, CHS), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15,(CH3)18), 0,9 (m, 6H, CH(CH3)2), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz 0,98)
Ejemplo 43 14-O-[((Azepan-2-ona-4-(R/S)-il)-sulfanil acetil)]-mutilina(d6-DMSO): 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 3,4 (m, 1H, H11,), 3,3 (m, 2H, H22), 3,1 (m, 2H, SCH, CHN), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
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Ejemplo 44 14-O-{[(3-Oxo-ciclopentan-(R/S)-il)-sulfanil]-acetil}mutilina (CDCl3): 6,45, 5,35, 5,2 (3xm, H19, H20, H21), 5,8 (d, 1H, H14, J=8,4Hz), 3,6 (m, 1H, SCH), 3,35 (m, 1H, 11-OH), sistema AB (νA= 3,25, νB= 3,17, 2H, H22, J=14,8Hz), 2,65 (m, 1/2H, H2a’), 2,6 (m, 1/2H, H-2a’), 1,45, 1,18 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,9, 0,75 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz)
Los nuevos compuestos proporcionados por la presente invención, incluyendo los compuestos cuyas fórmulas se exponen en la tabla 1 a la tabla 5, y los compuestos de fórmulas IA, IB, IC, ID, IEX, I’EX e I’’EX se designan aquí como “(nuevos)
5 compuesto(s) de (según) la presente invención”. “El residuo de un aminoácido”, cuando se define en cualquiera de los nuevos compuestos de la presente invención incluye esa parte de un aminoácido, por ejemplo, incluyendo aminoácidos sintéticos o naturales, por ejemplo, valina y otros aminoácidos como se
10 definen aquí, lo más preferiblemente valina; lo que permanece si el grupo hidroxi se separa del grupo ácido carboxílico, por ejemplo en el caso de valina [HO-CO-CH(NH2)-CH(CH3)2] el residuo –CO-CH(NH2)-CH(CH3)2.
En un compuesto novedoso de la presente invención cada 15 sustituyente único definido puede ser un sustituyente preferido, por ejemplo, sustituyente definido independientemente entre sí.
Un compuesto novedoso de la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo, en forma libre, en forma de una sal, en forma de un solvato y en forma de una sal y
20 un solvato.
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto novedoso de la presente invención en forma de una sal. Una sal de un compuesto novedoso de la presente invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, 25 incluyendo una sal metálica o una sal de adición ácida. Las sales metálicas incluyen por ejemplo, sales alcalinas o
alcalinotérreas; las sales de adición ácida incluyen sales de un compuesto de fórmula I con un ácido, por ejemplo, ácido hidrogenofumárico, ácido fumárico, ácido naftalin-1,5-sulfónico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 5 clorhídrico, ácido clordeutérico; preferiblemente ácido clorhídrico. Un compuesto novedoso de la presente invención en forma libre se puede convertir en un compuesto correspondiente en la forma de una sal y viceversa. Un compuesto novedoso de la presente invención en forma libre o en la forma de una sal y en
10 la forma de un solvato se puede convertir en convertir en el correspondiente compuesto en forma libre o en la forma de una sal en forma no solvatada y viceversa.
Un compuesto novedoso de la presente invención puede existir en forma de isómeros y mezclas de los mismos; por 15 ejemplo, isómeros ópticos, diastereoisómeros, confórmeros cistrans. Un compuesto de la presente invención puede, por ejemplo, contener átomos de carbono asimétricos y puede existir por tanto en forma de diastereoisómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos. Por ejemplo, un compuesto novedoso de la 20 presente invención puede comprender el residuo de un aminoácido. En tal residuo de aminoácido el átomo de carbono al que está unido el grupo amino puede ser un átomo de carbono asimétrico y el grupo amino unido puede estar por tanto en la configuración R
o S. Un compuesto novedoso de la presente invención puede
25 comprender un cicloalquilo, por ejemplo, unido al grupo sulfanilo, cicloalquilo que puede estar adicionalmente sustituido, y dichos sustituyentes pueden existir en la conformación cis o trans. Por ejemplo, el átomo de carbono de un grupo cicloalquilo al que está unido el grupo sulfanilo puede
30 ser asimétrico, por ejemplo, si dicho cicloalquilo está adicionalmente sustituido, y los sustituyentes unidos a dicho grupo cicloalquilo pueden estar en la configuración R o en la S. Por ejemplo, un compuesto novedoso de la presente invención también puede comprender un grupo oxima. El grupo hidroxi unido
35 al grupo imino puede estar en la configuración syn o anti. Las mezclas isoméricas se pueden separar según sea apropiado, por
ejemplo, según, por ejemplo de forma análoga a, un método convencional, para obtener isómeros puros. La presente invención incluye un compuesto novedoso de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica. La
5 presente invención también incluye tautómeros de un compuesto novedoso de la presente invención donde tales tautómeros puedan existir.
Cualquier compuesto descrito aquí, por ejemplo un compuesto novedoso de la presente invención, se puede preparar según sea
10 apropiado, por ejemplo, según un método convencional, por ejemplo de forma análoga a, por ejemplo o como se especifica aquí. En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula
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en donde, R1P tiene el significado de R1A como se ha definido anteriormente, R2P tiene el significado de R2A como se ha definido
20 anteriormente, R3P tiene el significado de R6A como se ha definido anteriormente, la línea de puntos tiene el significado que se ha definido anteriormente, y
25 RP tiene el significado como se explica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 de la patente, que comprende los pasos de
a. hacer reaccionar un compuesto de fórmula
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en donde R1P y R2P son como se han definido anteriormente y la línea de puntos tiene el significado que se ha definido anteriormente, con tiourea y posterior reducción para obtener un compuesto de fórmula
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en donde R1P y R2P son como se han definido anteriormente,
b. hacer reaccionar el compuesto de fórmula IIP obtenido en el 10 paso a, con un compuesto de fórmula
RP-H en donde RP es como se ha definido anteriormente, en una forma reactiva, por ejemplo, un mesilato o un tosilato, opcionalmente en una forma protegida,
15 para obtener un compuesto de fórmula IP (es decir, compuesto novedoso de la presente invención), o para obtener una preforma de un compuesto de fórmula IP,
c. opcionalmente hacer reaccionar adicionalmente una pre-forma obtenida en el paso b. para obtener un compuesto de fórmula
20 IP, es por ejemplo, introducir deuterio para obtener un compuesto de fórmula IP en donde los sustituyentes son como se ha definido anteriormente,
y
d. aislar un compuesto de fórmula IP obtenido en el paso b. o en el paso c, de la mezcla de reacción. Un proceso proporcionado por la presente invención se puede, por ejemplo, llevar a cabo de forma análoga a procesos
5 como se explican en cualquiera de las referencias de patentes citadas aquí, por ejemplo, de forma análoga a un proceso para la producción de compuestos como se describe en la bibliografía de patentes citada aquí, tal como en WO0109095, WO0204414 y WO0222580 o como se describe aquí.
10 Una pleuromutilina de la presente invención incluye los nuevos compuestos de la presente invención de fórmula IP. Una pleuromutilina de la presente invención incluye una o más, preferiblemente una, pleuromutilinas de la presente invención, por ejemplo, una pleuromutilina o una combinación de diferentes
15 pleuromutilinas de la presente invención. Se ha encontrado que los nuevos compuestos de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula IP, muestran actividad farmacológica similar a pleuromutilinas en indicaciones similares como se describe en WO0109095, WO0204414
20 y WO0222580, por ejemplo en sistemas de prueba similares a los descritos en WO0109095, WO0204414 y WO0222580 y además en sistemas de prueba descritos aquí. Los compuestos de fórmula IP son por tanto útiles como fármacos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un
25 compuesto de fórmula IP para su uso como un fármaco, preferiblemente como un antimicrobiano, tal como un antibiótico, por ejemplo, y como un anti-anaeróbico, incluyendo el uso como un fármaco en el tratamiento de enfermedades mediadas por Mycobacterium, tal como Mycobacterium tuberculosis.
30 En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IP para su uso la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo de enfermedades mediadas por bacterias, por ejemplo, seleccionadas de estafilococos, estreptococos, enterecocos,
35 Mycobacterium, por ejemplo Mycobacterium tuberculosis; por
ejemplo, y de enfermedades mediadas por micoplasmas, clamidia y
anaerobios obligatorios. Tratamiento incluye tratamiento y profilaxis. Para tal tratamiento, la dosis apropiada, por supuesto,
5 variará dependiendo de, por ejemplo, la naturaleza química y los datos farmacocinéticos de un compuesto de la presente invención empleado, el huésped individual, el modo de administración y la naturaleza y gravedad de las afecciones que se tratan. Sin embargo, en general, para resultados satisfactorios en mamíferos
10 más grandes, por ejemplo seres humanos, una dosis diaria indicada está en el intervalo desde alrededor de 0,05 g hasta alrededor de 5,0 g, de un compuesto nuevo de la presente invención; administrado de forma conveniente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día.
15 Para el tratamiento de enfermedades mediadas por Mycobacterium con una pleuromutilina de la presente invención aplican consideraciones similares.
Se puede administrar un compuesto novedoso de la presente invención por cualquier vía convencional, por ejemplo por vía 20 entérica, por ejemplo incluyendo administración nasal, bucal, rectal, oral; por vía parenteral, por ejemplo, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, subcutánea; o por vía tópica, por ejemplo, incluyendo administración epicutánea, intranasal, intratraqueal; por ejemplo, en forma en comprimidos 25 recubiertos o sin recubrir, cápsulas, soluciones o suspensiones inyectables, por ejemplo, en la forma de ampollas, viales, en forma de cremas, geles, pastas, polvo inhalador, espumas, tinturas, barras de labios, gotas, aerosoles o en forma de supositorios. Para la administración de una pleuromutilina de la
30 presente invención en enfermedades mediadas por Mycobacterium, aplican similares consideraciones, con la excepción de la administración tópica.
Los nuevos compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por 35 ejemplo, una sal de adición ácida o sal metálica; o en forma libre; opcionalmente en forma de un solvato. Los nuevos
compuestos de la presente invención en forma de una sal muestran el mismo orden de actividad que los nuevos compuestos de la presente invención en forma libre; opcionalmente en forma de solvato.
5 Para la administración de una pleuromutilina de la presente invención en enfermedades mediadas por Mycobacterium aplican consideraciones similares.
Se puede usar un compuesto novedoso de la presente invención para tratamiento farmacéutico según la presente
10 invención solo o en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos. Tales otros agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo, incluyen otros antimicrobianos, por ejemplo, incluyendo antibióticos, por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, eritromicinas, tetraciclinas.
15 Consideraciones similares aplican para una pleuromutilina de la invención en enfermedades mediadas por Mycobacterium, pero otros agente farmacéuticamente activos apropiados incluyen agentes que se sabe son activos en el tratamiento de enfermedades mediadas por Mycobacterium, tales como rifampicina
20 (Rifampicin®), estreptomicina (Streptomycin®), etambutol (Ethambutol®), pirizinamida (Pyrizanamid®). Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en las que dos o más agentes farmacéuticamente activos están en la misma formulación; kits, en los que dos o más agentes
25 farmacéuticamente activos en formulaciones separadas se venden en el mismo paquete, por ejemplo, con instrucciones para la coadministración; y combinaciones libres en las que los agentes farmacéuticamente activos se empaquetan por separado, pero se dan instrucciones para la administración simultánea o
30 secuencial.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto nuevo de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de fórmula IP, en asociación con al menos un excipiente farmacéutico, por ejemplo 35 soporte y/o diluyente apropiado, por ejemplo, incluyendo rellenos, aglutinantes, disgregantes, acondicionadores de flujo,
lubricantes, azúcares y edulcorantes, fragancias, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones; por ejemplo, que comprende además otro agente
5 farmacéuticamente activo.
La composición farmacéuticas que comprende pleuromutilinas de la presente invención para administrar en enfermedades mediadas por Mycobacterium puede comprender excipientes similares a los descritos anteriormente.
10 En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una pleuromutilina de la presente invención en asociación con al menos un excipiente farmacéutico y que comprende además otro agente farmacéuticamente activo útil en el tratamiento de infecciones
15 de Mycobacterium, por ejemplo, M. tuberculosis, tal como rifampicina (Rifampicin®), estreptomicina (Streptomycin®), etambutol (Ethambutol®), pirizinamida (Pyrizanamid®). Tales composiciones se pueden fabricar según, por ejemplo, de forma análoga a un método convencional, por ejemplo, mediante
20 procesos de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización. Las formas farmacéuticas unitarias pueden contener, por ejemplo, desde alrededor de 0,5 mg hasta alrededor de 1500 mg, tal como desde 1 mg hasta alrededor de 500 mg. Las pleuromutilinas de la presente invención para
25 administrar en enfermedades mediadas por Mycobacterium tuberculosis se pueden administrar de una manera similar y en dosis similares a rifampicina o estreptomicina. Una pleuromutilina de la presente invención se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un compuesto de la
30 tabla 1, un compuesto de fórmula IB o de fórmula ID; por ejemplo, incluyendo -un compuesto de fórmula
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por ejemplo, en la forma de un clorhidrato, -un compuesto de fórmula
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5y -un compuesto de
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por ejemplo, en la forma de clorhidrato. Se puede determinar la actividad contra cepas de 10 Mycobacterium, por ejemplo, M. tuberculosis según el siguiente procedimiento general de prueba.
Procedimiento general de prueba
Se lleva a cabo según la prueba de dilución de agar 15 conocida y apropiada.
Se usa agar como sustrato. Poco antes de la solidificación del agar se añaden COMPUESTOS DE PRUEBA en diferentes concentraciones y se mezclan en la masa de agar aún líquida (según la prueba de dilución del agar). También se preparan
5 controles sin COMPUESTOS DE PRUEBA para determinar la capacidad de crecimiento de la cepa. Los agares así preparados se inoculan después de solidificar con cepas de Mycobacterium tuberculosis. La incubación se lleva a cabo en incubadores normales a 37ºC. Como medio de nutrición se usa Middelbrook 7H10 +
10 enriquecimiento OADC (oleico, albúmina, dextrosa, catalasa) (pH 6,71-6,73). Se determina la concentración de inhibición mínima (CIM) que es la concentración del compuesto en el agar que inhibe el 99% del crecimiento de la cepa, después de 3 semanas, 4 semanas
15 y 5 semanas después de la inoculación. Las pleuromutilinas de la presente invención muestran actividad contra cepas de Mycobacterium, por ejemplo, M. tuberculosis y son por tanto útiles en el tratamiento de infecciones causadas por Mycobacterium. Las pleuromutilinas de
20 la presente invención sorprendentemente son incluso activas contra cepas de M. tuberculosis resistentes y multirresistentes, por ejemplo cepas que son resistentes contra tratamiento con fármacos conocidos útiles en el tratamiento de la tuberculosis, por ejemplo, isoniacida, rifampicina, estreptomicina.
25 En los siguientes ejemplos todas las temperaturas están en grados centígrados y están sin corregir. Se usan las siguientes abreviaturas: BOC: tert-butoxicarbonilo DCC: diciclohexilcarbodiimida DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido
30 EDC: clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida EtAc:acetato de etilo EtOH:etanol HOBT:1-hidroxibenzotriazol MeOH: metanol MS: espectrometría de masas RT: temperatura ambiente TBAF:fluoruro de tetra-n-butilamonio
35 TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano La cromatografía se lleva a cabo en gel de sílice.
Ejemplos de preparación
I. Preparación de (nuevas) pleuromutilinas de la presente invención
5
Ejemplo I-A 14-O-[(N-(3-Metil-2(R)-amino-butiril)-piperidina-3-il)-sulfanil acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato
I-AA) 14-O-[(N-BOC-Piperidin-3(S)-il)-sulfanilacetil]-mutilina
10 Método 1: Se añaden 532 mg de 22-O-tosil-pleuromutilina a una solución de 217 mg de N-BOC-piperidina-3(S)-tiol y 112 g de tert-butilato de potasio en 10 ml de THF, la mezcla obtenida se agita durante 3 horas, la mezcla obtenida se distribuye entre
15 EtAc y salmuera, la fase orgánica obtenida se seca, el solvente se evapora y el residuo de evaporación obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O-[(N-BOC-piperidin-3(S)-il)sulfanilacetil]-mutilina. Método 2:
20 Una solución de 1,97 g de 22-mercapto-pleuromutilina, 1,39 g de N-BOC-3(R)-metilsulfoniloxi-piperidina y 0,12 g de sodio en 50 ml de EtOH se calienta a 90ºC durante 12 horas, de la mezcla obtenida se evapora el solvente y el residuo de evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O-[(N-BOC-piperidin-3(S)
25 il)-sulfanilacetil]-mutilina. 1H-RM (CDCl3): 6,45, 5,35, 5,2 (3xm, H19, H20, H21), 5,74 (d, 1H, 5,2Hz, H14), 3,35 (d, 1H, H11, J=5,2Hz), sistema AB: 3,12, 3,18, J=14,7Hz, H22), 3,2, 2,95, 2,65, 2,6 (4xm, CH2NCH2), 2,85 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16,
30 (CH3)17, J=5,4Hz)
I-AB) 14-O-[(N-(3-Metil-2(R)-amino-butiril)-piperidina-3-il)sulfanilacetil-mutilina en la forma de un clorhidrato
Una solución de 280 mg de 14-O-[(N-BOC-piperidin-3(S)-il)35 sulfanilacetil]-mutilina en 20 ml de CH2Cl2 y 1 ml de TFA se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y de la mezcla
obtenida se evapora el solvente. El residuo de evaporación obtenido se trata con 40 ml de CH2Cl2, se añaden 55 mg de Nmetil-morfolina, 110 g de N-BOC-(R)-valina y 105 mg de DCC y la mezcla obtenida se agita durante 3 horas. De la mezcla obtenida 5 se filtra la diciclourea precipitada y el filtrado obtenido se somete a cromatografía. La 14-O-[(N-(3-metil-2(R)-aminobutiril)-piperidina-3-il)-sulfanilacetil-mutilina obtenida se trata con TFA en CH2Cl2, el solvente se evapora y el residuo de evaporación obtenido se trata con HCl etérico. Se obtiene 14-O
10 [(N-(3-metil-2(R)-amino-butiril)-piperidina-3-il)-sulfanil acetil-mutilina en la forma de un clorhidrato. 1H-RMN(d-6-DMSO, 330K): 6,45, 5,35, 5,2 (3xm, H19, H20, H21), 5,74 (d, 1H, 5,2Hz, H14), 5,45 (d, 1H, NH, J=7,8Hz), 4,1 (m, 1H, NHCHCO), 3,35 (d, 1H, H11, J=5,2Hz), sistema AB: 3,12, 3,18,
15 J=14,7Hz, H22), 3,2, 2,95, 2,65, 2,6 (4xm, CH2NCH2), 2,8 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz), 0,78, 0,84 (2xd, (CH3)2CHJ=6,8Hz)
Ejemplo I-B
20 14-O-[(N-(3-Metil-2(R)-amino-butiril)-piperidina-3(S)-il)sulfanilacetil]-2(S)-fluoro-mutilina en la forma de un clorhidrato IBA) 14-O-(Tosiloxiacetil)-2(S)-fluoro-mutilina A una solución de 500 mg de 14-O-(hidroxiacetil)-2(S)
25 fluoro-mutilina (véase, por ejemplo, Vyplel H., et al J Fluorine Chem; 23, 482 (1983)), en 5 ml de CH2Cl2 se añaden 450 mg de ácido tolueno sulfónico anhídrido y 0,21 ml de piridina y la mezcla así obtenida se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se diluye con CH2Cl2 y se extrae con
30 HCl 1 N, NaHCO3 acuoso y H2O. La fase orgánica obtenida se seca, el solvente se evapora y el residuo de evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O-(tosiloxiacetil)-2(S)-fluoromutilina.
IBB) 14-O-[(N-(3-Metil-2(R)-amino-butiril)-piperidina-3(S)-il)sulfanilacetil]-2(S)-fluoro-mutilina en la forma de un clorhidrato se obtiene empezando de 14-O-(tosiloxiacetil)-2(S)-fluoro
5 mutilina de forma análoga al método del ejemplo IAB). Datos de caracterización, véase la tabla 1, ejemplo 12.
Ejemplo I-C 14-O-[(3-Guanidino-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina en la forma 10 de un clorhidrato ICA) 14-O-[(3-Amino-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina
Se añade una solución de 0,92 g de sodio y 5 g de 3-aminotiofenol en 100 ml de EtOH seco a una solución de 21,3 g de 22O-tosil-pleuromutilina (véase, por ejemplo, H. Egger et al.,
15 J.Antibiotics 29, 923 (1976)) en 250 ml de etilmetilcetoma a 25ºC con control cuidadoso de la temperatura. La mezcla obtenida se mantiene durante 15 horas a 25ºC, se filtra y el filtrado obtenido se concentra a presión reducida y se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O-[(3-amino-fenilsulfanil)-acetil]
20 mutilina. 1H-RMN (CDCl3): 0,58 (d, 3H, H16, J=7,2Hz), 0,81 (d, 3H, H17, J=7,3Hz), 1,02 (s, 3H, H18), 1,32 (s, 3H, H15), sistema ABX (νA= 1,2, νB= 1,88, H13a, H13b, J=16,1 Hz, J=9,1Hz), 2,08 (d, 1H, H4, J=2,1Hz), sistema ABXY (νA= 2,23, νB= 2,19, H2a, H2b, J=16,2Hz, J=9,1 Hz, J=1,8Hz), 2,3 (m, 1H, H10), 3,4 (d, 1H, H11,
25 J=5,98Hz), sistema AB (νA= 3,81, νB= 3,89, 2H, H22, J=14,1 Hz), 5,18 (dd, 1H, H20a, J=17,5Hz, J=1,6Hz), 5,29 (dd, 1H, H20b, J=11Hz, J=1,6Hz), 5,51 (d, 1H, H14, J=8,3Hz), 6,05 (dd, 1H, H19, J=11 Hz, J=17,5Hz), 7,0 (m, 1H, arom. H), 7,18 (m2H, arom.H), 7.3t, 1H, arom.H5, J=8Hz).
30 ICB) 14-O-[(3-Guanidino-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato
Una solución de 2,4 g de 14-O-[(3-amino-fenilsulfanil)acetil]-mutilina, 1,5 g de cianamida y 0,44 ml de HCl conc. en 35 20 ml de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 28 horas. Se obtiene 14-O-[(3-guanidino-fenilsulfanil)-acetil]
mutilina en la forma de un clorhidrato en forma cristalina. Datos de caracterización, véase en las tablas anteriormente.
Ejemplo I-D
5 14-O-[(3R*-Hidroxipiperidin-4-(R*)il)-sulfanil-acetil]mutilina y 14-O-[(3S*-hidroxipiperidin-4-(S*)il)-sulfanil-acetil]mutilina en la forma de un clorhidrato (mezcla diastereoisomérica)
Se añaden lentamente 1,06 g de 22-O-tosilato de pleuromutilina disuelta en 1 ml de 2-butanona a una solución de 10 466 mg de N-BOC-3-hidroxi-piperidin-4-tiol y 224 de tertbutilato de potasio en 20 ml de THF, la mezcla obtenida se agita durante 2 horas, la mezcla obtenida se distribuye entre salmuera y EtAc, se extrae con HCl 0,1 N, y las fases obtenidas se separan. La fase orgánica obtenida se seca, y el residuo de 15 evaporación obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene una mezcla de 14-O-[(3R*-hidroxipiperidin-4-(R*)il)-sulfanilacetil]mutilina y 14-O-[(3S*-hidroxipiperidin-4-(S*)il)sulfanil-acetil]mutilina que se trata con HCl etérico para obtener el correspondiente clorhidrato. Datos de
20 caracterización, véase en la tabla 5, ejemplo 42.
Ejemplo I-E 2,2,4-Trideutero-14-O-[((3-(S*)-hidroxi-piperidina-4-(S*)-il) sulfanil)-acetil]-mutilina en forma de un clordeuterato
25 Una solución de 300 mg del compuesto obtenido en el ejemplo ID en 30 ml de dioxano con 5 ml de DCl (20% en D2O) se mantiene durante 6 días a 25ºC. De la mezcla obtenida el solvente se evapora y el residuo de concentración se somete a liofilización. Se obtiene 2,2,4-trideutero-14-O-[((3-(S*)-hidroxi-piperidina-4
30 (S*)-il) sulfanil)-acetil]mutilina en forma de un clordeuterato. Datos de caracterización, véase la tabla 5, ejemplo 41.
Ejemplo I-F — Ejemplo de referencia 14-O-[3-(R*)-((N-BOC-(R)-Valil-amino-ciclohexan-1-(R*)-il)
35 sulfanil)-acetil]-mutilina (a) 14-O-[3-(S*)-((N-BOC-(R)-valilamino-ciclohexan-1-(S*)-il)sulfanil)-acetil]-mutilina (b) 14-O [3-(S*)-((N-BOC-(R)-valil-amino-ciclohexan-1-(R*)-il)sulfanil)acetil]-mutilina (c) 14-O-[3-(R*)-((N-BOC-(R)-valil-aminociclohexan-1-(S*)-il)sulfanil)-acetil]-mutilina (d)
Se añaden lentamente 2,66 g de 22-O-tosilato de
5 pleuromutilina disuelta en 10 ml de THF a una solución de 1,65 g de 3-(N-BOC-(R)-valil-amino)-ciclohexano-(R/S)-tiol y 560 mg de tert-butilato de potasio en 25 ml de THF, la mezcla obtenida se agita durante 2 horas y se distribuye entre salmuera y EtAc. La mezcla obtenida se extrae con HCl 0,1 N, la fase orgánica
10 obtenida se seca, el solvente se evapora y el residuo de evaporación obtenido se somete a cromatografía. Se obtienen (a) 14-O-[3-(R*)-((N-BOC-(R)-valil-amino-ciclohexan-1-(R*)-il) sulfanil)-acetil]-mutilina, (b) 14-O-[3-(S*)-((N-BOC-(R)-valilamino-ciclohexan-1-(S*)-il)sulfanil)-acetil]mutilina (c) 14-O
15 [3-(S*)-((N-BOC-(R)-valil-amino-ciclohexan-1-(R*)-il)sulfanil)acetil]mutilina y (d) 14-O-[3-(R*)-((N-BOC-(R)-valil-aminociclohexan-1-(S*)-il)sulfanil)-acetil]mutilina puras. 1H-RMN (d6DMSO): (a): 6,5 (d, 1H, NH, J=8,1Hz), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21),
20 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 3,4 (m, 1H, H11), 3,55 (m, 1H, CHN), 3,7 (m, α-valilo), 3,2 (m, 2H, H22), 2,7 (m, 1H, SCH), 1,4 (s, 9H, tert-butilo), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz). (b): 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14),
25 3,4 (m, 1H, H11,), 3,55 (m, 1H, CHN), 3,70 (m, α-valilo), 3,2 (m, 2H, H22), 2,7 (m, 1H, SCH), 1,4 (s, 9H, tert-butilo), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz). (c): 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14),
30 3,4 (m, 1H, H11,), 3,9 (m, 1H, CHN), 3,75 (m, α-valilo), 3,2 (m, 2H, H22), 3,15 (m, 1H, SCH), 1,4 (s, 9H, tert-butilo), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz). (d): 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14),
35 3,4 (m, 1H, H11,), 3,9 (m, 1H, CHN), 3,70 (m, α-valilo), 3,2 (m, 2H, H22), 3,15 (m, 1H, SCH), 1,4 (s, 9H, tert-butilo), 1,18, 1,45
(2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz).
Ejemplo I-G — Ejemplo de referencia
5 14-O-[3-(R*)-((R)-Valil-amino-ciclohexan-1-(R*)-il)-sulfanil)acetil]-mutilina y 14-O-[3-(S*)-((R)-valil-amino-ciclohexan-1(S*)-il)-sulfanil)-acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato (mezcla de trans-diastereoisómeros)
620 mg de una mezcla 1:1 de 14-O-[3-(R*)-((N-BOC-(R)-valil
10 amino-ciclohexan-1-(R*)-il)sulfanil)-acetil]-mutilina y 14-O-[3(S*)-((N-BOC-(R)-valil-amino-ciclohexan-1-(S*)-il)sulfanil)acetil]-mutilina se disuelven en una mezcla de 10 ml de HCl etérico seco y 10 ml de CH2Cl2. La mezcla se agita durante 5 horas y se obtiene y aísla una mezcla de trans-diastereoisómeros
15 de 14-O-[3-(R*)-((R)-valil-amino-ciclohexan-1-(R*)-il)sulfanil)-acetil]-mutilina y 14-O-[3-(S*)-((R)-valil-aminociclohexan-1-(S*)-il)-sulfanil)-acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato. 1H-NMR (d6-DMSO,): Rotámero. 8,4 (m, 1H, C=ONH), 8,15 (b, 3H, NH3+), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H,
20 J=5,2Hz, H14), 3,95 (m1H, CHNH3+, 3,4 (m, 1H, H11,), 3,55 (m, αvalilo), 3,2-3,3 (m, 2H, H22), 3,18 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,9 (m, 6H, CH(CH3)2), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
25 Ejemplo I-H — Ejemplo de referencia 14-O-[3-(R*)-((R)-Valil-amino-ciclohexan-1-(S*)-il)-sulfanil)acetil]-mutilina y 14-O-[3-(S*)-((R)-valil-amino-ciclohexan-1(R*)-il)-sulfanil)-acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato (mezcla de cis-diastereoisómeros)
30 se obtiene de forma análoga al método del ejemplo I-G, pero usando una mezcla 1:1 de 14-O-[3-(R*)-((N-BOC-(R)-valil-aminociclohexan-1-(S*)-il)sulfanil)-acetil]-mutilina y 14-O-[3-(S*)((N-BOC-(R)-valil-amino-ciclohexan-1-(R*)-il)sulfanil)-acetil]mutilina como material de partida. 1H-RMN (d6-DMSO): Rotámeros.
35 8,52 (m, 1H, C=ONH), 8,2 (b, 3H, NH3+), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 3,58 (m1H, CHNH3+, 3,4 (m, 1H,
H11,), 3,48 (m, α-valilo), 3,2-3,3 (m, 2H, H22), 2,75 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,9 (m, 6H, CH(CH3)2), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
5 Ejemplo I-I — Ejemplo de referencia 14-O-[((N-(R)-Valil-azepan-4-(R/S)-il)-sulfanil-acetil)]mutilina en la forma de un clorhidrato
I-IA) 4-(R/S)-(2,4,6-Trimetil-bencil-sulfanil)-azepan-2-ona Una solución de 828 mg de 3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil
10 sulfanil)-ciclohexanona-oxima y 570 mg de cloruro de toluenosulfonilo en 5 ml de piridina se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y 2 horas adicionales a 60ºC. La mezcla obtenida se distribuye entre ácido sulfúrico diluido (2 ml de H2SO4 conc. en 15 ml de H2O) y CH2Cl2, la fase orgánica obtenida
15 se seca, el solvente se evapora y el residuo de evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene 4-(R/S)-(2,4,6-trimetilbencil-sulfanil)-azepan-2-ona. 1H-RMN (d-6-DMSO): 7,5 (m, 1H, NHCO), 6,8 (s, 2H, arom.H), 3,75 (s, 2H, C6H5CH2S-), 3,2 (m, 1H, CHN), 3,1 (m, 3H, CH2NH, CHS) sistema AB: νA= 2,72, νB=2,65 (2H,
20 CH2C=O, J=13,4Hz, J=4,5Hz) 2,13 2,15, 2,3( 9H, 3xCH3)
I-IB) 4-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil-sulfanil)-azepano Se añaden 3,3 g de 4-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencilsulfanil)-azepan-2-ona a una mezcla de 15 ml de una solución 1 M
25 de LiAlH3 y se añaden 50 ml de THF. La mezcla obtenida se calienta durante 1 hora a 80ºC, se echa en 200 ml de una solución acuosa de NH4Cl al 20% y la mezcla obtenida se extrae con EtAc. La fase orgánica obtenida se seca y el solvente se evapora. Se obtiene 4-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil-sulfanil)
30 azepano.
I-IC) N-BOC-(4-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil-sulfanil))-azepano
Una solución de 2,63 g de 4-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencilsulfanil)-azepano, 2,18 g de BOC-anhídrido y 1 g de trietilamina 35 en 100 ml de THF se agita a 25ºC durante 12 horas y de la mezcla obtenida se evapora el solvente. El residuo de evaporación
obtenido se distribuye entre CH2Cl2 y HCl 1 M. El solvente de la fase orgánica obtenida se evapora y el residuo de evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene N-BOC-(4-(R/S)-(2,4,6trimetil-bencil-sulfanil))-azepano. 1H-NMR (d6-DMSO): 6,8 (s, 2H,
5 arom.H), 3,75 (s, 2H, C6H5CH2S-), 3,2-3,5 (m, 4H, CH2NHCH2), 2,9 (m, 1H, CHS), 2,13 2,15, 2,3 (9H, 3xCH3)
I-IC) N-BOC-4-(R/S)-azepan-tiol se obtiene de forma análoga al método del ejemplo II-D, pero
10 usando los materiales de partida adecuados.
I-ID) 14-O-[((N-BOC-azepan-4-(R/S)-il)-sulfanil acetil]-mutilina Una solución de 1,06 g de 22-O-tosilato de pleuromutilina disuelta en 10 ml de THF se añade lentamente a una solución de 15 420 mg de N-BOC-(4-(R/S)-azepano-tiol y 220 mg de tert-butilato de potasio en 25 ml de THF y la mezcla obtenida se agita durante 2 horas. La mezcla obtenida se distribuye entre salmuera y EtAc, la mezcla obtenida se extrae con HCl 0,1 N, la fase orgánica obtenida se seca, el solvente se evapora y el residuo de 20 evaporación obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O[((N-BOC-azepan-4-(R/S)-il)-sulfanil acetil]-mutilina. 1H-RMN (d6-DMSO): 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,52 (d, 1H, OH, J=6,2Hz) 3,4 (t, 1H, H11, J=6,2Hz), 3,13,4 (m, 6H, H22, CH2NCH2), 2,9 (m, 1H, SCH), 1,4 (s, 9H, tert
25 butilo), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
I-IE) 14-O-[((Azepan-4-(R/S)-il)sulfanil) acetil)]-mutilina en la forma de un clorhidrato
30 400 mg de 14-O-[((N-BOC-azepan-4-(R/S)-il)-sulfanil acetil]-mutilina se disuelven en una mezcla de 10 ml de HCl etérico seco y 10 ml de CH2Cl2. La mezcla obtenida se agita durante 5 horas y se aísla 14-O-[((azepan-4-(R/S)-il)sulfanil) acetil)]-mutilina en la forma de un clorhidrato. Datos de
35 caracterización, véase la tabla 1, ejemplo 14.
I-IF) 14-O-[((N-(R)-Valil-azepan-4-(R/S)-il)-sulfanil-acetil)]mutilina en la forma de un clorhidrato Una mezcla de 245 mg de 14-O-[((azepan-4-(R/S)-il)sulfanil) acetil)]-mutilina en la forma de un clorhidrato, 110 mg de BOC
5 R-valina, 95 mg de EDC y 100 mg de trietilamina en 10 ml de THF se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla obtenida se distribuye entre salmuera y EtAc, la fase orgánica obtenida se seca, el solvente se evapora y el residuo de evaporación obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O
10 [((N-BOC-(R)-valil-azepan-4-(R/S)-il)-sulfanil-acetil)]mutilina-clorhidrato. El grupo protector BOC se corta mediante tratamiento con 5 ml de HCl etérico y se obtiene 14-O-[((N-(R)Valil-azepan-4-(R/S)-il)-sulfanil-acetil)]-mutilina en la forma de un clorhidrato. Datos de caracterización, véase la tabla 1,
15 ejemplo 15.
Ejemplo I-J
14-O-[((Azepan-2-ona-4-(R/S)-il)-sulfanil acetil)]-mutilina
se obtiene de forma análoga al método del ejemplo IAB),
20 empezando de 4-(R/S)-mercapto-azepan-2-ona. Datos de caracterización, véase la tabla 5, ejemplo 43.
Ejemplo I-K
14-O-{[(3-Oxo-ciclopentan-(R/S)-il)-sulfanil]-acetil}-mutilina
25 Una solución de 3,95 g de 14-mercapto-acetil-mutilina en 5 ml de piridina se trata con 0,81 g de ciclopent-2-enona y una cantidad catalítica de trietilamina. La mezcla obtenida se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se diluye con EtAc y se extrae con HCl 1 N y H2O. La fase orgánica obtenida se seca, el
30 solvente se evapora y el residuo de evaporación obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O-{[(3-oxo-ciclopentan(R/S)-il)-sulfanil]-acetil}-mutilina. Datos de caracterización, véase en la tabla 5, ejemplo 44.
35 Ejemplo I-L
14-O-{[(3-Hidroxiimino-ciclopentan-(R/S)-il)-sulfanil]-acetil}
mutilina (formas syn y anti)
Se agitan durante la noche 3,88 g de 14-O-{[(3-oxociclopentan-(R/S)-il)-sulfanil]-acetil}-mutilina con 566 mg de 5 clorhidrato de hidroxilamina y 1,13 ml de trietilamina en 40 ml de DMF. De la mezcla obtenida se destila el solvente, el residuo de destilación obtenido se recoge en EtAc y la mezcla obtenida se extrae con HCl 0,1 N y salmuera. La fase orgánica obtenida se seca y el solvente se evapora. Se obtiene una mezcla de 14-O
10 {[(3-hidroxiimino-ciclopentan-(R/S)-il)-sulfanil]-acetil}mutilina en la forma syn* y la anti*, mezcla que o bien se separa mediante cromatografía para obtener las forma syn pura y anti pura, o bien se usa en forma de la mezcla obtenida en pasos de reacción adicionales. Datos de caracterización, véase la
15 tabla 3, ejemplo 24.
Ejemplo I-M 14-O-{[(3-(Dietilamino-etoxiimino)-ciclopentan-(R/S)-il)sulfanil]-acetil}-mutilina en la forma de un clorhidrato
20 200 mg de 14-O-{[(3-hidroxiimino-ciclopentan-(R/S)-il)sulfanil]-acetil}-mutilina y 70 mg de cloruro de dietilaminoetilo clorhidrato se agitan en 5 ml de CH2Cl2, se añaden 90 mg de tert-butóxido de potasio y se continua agitando durante 2 días a temperatura ambiente. De la mezcla obtenida se
25 evapora el solvente, el residuo de evaporación se somete a cromatografía, las fracciones cromatográficamente relevantes obtenidas se distribuyen entre Et2O y HCl 0,1 N y la fase acuosa se liofiliza. Se obtiene 14-O-{[(3-(dietilamino-etoxiimino)ciclopentan-(R/S)-il)-sulfanil]-acetil}-mutilina clorhidrato
30 (mezcla syn/anti). Datos de caracterización, véase la tabla 3, ejemplo 26.
Ejemplo I-N — Ejemplo de referencia 14-O-[(2-(R*)-((R)-Valil)-amino-ciclohexan-1-(R*)-il)sulfanil
35 acetil)]-mutilina-clorhidrato
I-NA) 14-O-[((2-(R*)-Aminociclohexan-1-(R*)-il)sulfanil acetil)]-mutilina Se añaden lentamente 1,06 g de 22-O-tosilato de pleuromutilina disueltos en 5 ml de THF a una solución de 334 mg
5 de 2-(R*)-aminociclohexan-(R*)-tiol en la forma de un clorhidrato (véase, por ejemplo G. Kavadias y R. Droghini, Can.J.Chem. 1978,56, 2743) y 92 mg de sodio en 50 ml de EtOH, la mezcla obtenida se agita durante 2 horas, se distribuye entre salmuera y EtAc, se extrae con HCl 0,1 N y se seca. De la mezcla
10 obtenida se evapora el solvente y el residuo de evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O-[((2-(R*)- aminociclohexan-1-(R*)-il)sulfanil acetil)]-mutilina. 1H-RMN (d6DMSO): 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 2,45 (m, 1H, CHNH), 3,21 (s, 2H, H22), 3,4 (d, 1H, H11, J=5Hz),
15 2,55 (m, 1H, CHS), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,9 (m, 6H, CH(CH3)2), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz).
I-NB) 14-O-[(2-(R*)-((R)-Valil)-amino-ciclohexan-1-(R*)il)sulfanil acetil)]-mutilina en la forma de un clorhidrato
20 Una mezcla de 245 mg de 14-O-[((2-(R*)-aminociclohexan-1(R*)-il)sulfanil acetil)]-mutilina, 110 mg de BOC-(R)-valina, 95 mg de EDC y 68 mg de HOBT en 10 ml de THF se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla obtenida se distribuye entre salmuera y EtAc, la fase orgánica obtenida se seca, el solvente
25 se evapora y el residuo de evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O-[(2-(R*)-(N-BOC-(R)-valil)-aminociclohexan-1-(R*)-il)sulfanil acetil)]-mutilina. El protector BOC se corta mediante tratamiento con 5 ml de HCl etérico y se obtiene 14-O-[(2-(R*)-((R)-valil)-amino-ciclohexan-1-(R*)
30 il)sulfanil acetil)]-mutilina en la forma de un clorhidrato. 1HRMN (d6-DMSO): Diastereoisómeros): 8,45 (m, 1H, NHC=O), 8,1 (b, 3H, NH3+), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 3,55 (m, 1H, a-H-valilo), 3,60 (m, 1H, CHNH), 3,26-3,35 (m, 2H, H22), 3,4 (m, 1H, H11), 4,5 (d, 1H, OH, J=6,2Hz), 2,6, 2,75
35 (2xm, 1H, CHS), 1,25 (b, 3H, CH3CS), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15,
(CH3)18), 0,9 (m, 6H, CH(CH3)2), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
Ejemplo I-O 5 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-Amino-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3ilsulfanil]-acetil}-mutilina clorhidrato
I-OA) Éster (3R, 3aS, 6R, 6aR)-6-hidroxi-hexahidro-furo[3,2b]furan-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico Una solución de 5 g de (3R, 3aS, 6R, 6aR)-hexahidro
10 furo[3,2-b]furan-3,6-diol en 50 ml de piridina se agita durante 16 horas con 7,8 g de cloruro de toluenosulfonilo. De la mezcla obtenida se destila el solvente y el residuo de destilación obtenido se disuelve en EtAc y se extrae con HCl 1 N, solución acuosa saturada de NaHCO3 y H2O. La fase orgánica obtenida se
15 seca, el solvente se evapora y el residuo de evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene éster (3R, 3aS, 6R, 6aR)-6hidroxi-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-íloco del ácido tolueno-4sulfónico. 1HRMN (DMSO-d6): 7,8 (d, 2H, Ar-H, J=8,6Hz), 7,5 (d, 2H, Ar-H, J=8,6Hz), 4,8-4,9 (m, 2H, H-3, 6-OH), 4,4 (dd, 1H, H
20 3a, J=4,7 y 5,0Hz), 4,2 (dd, 1H, H-6a, J=4,7 y 4,8Hz), 3,9-4,0 (m, 1H, H-6), 3,7-3,8 (m, 2H, H-2 y H-5), 3,6 (d, 1H, H-2, J=9,3 y 7,1Hz), 3,2-3,4 (m, 1H, H-5), 2,4 (s, 3H, Ar-CH3).
I-OB) (3R, 3aR, 6S, 6aR)-6-Azido-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ol
25 Una solución de 2,5 g del éster (3R, 3aS, 6R, 6aR)-6hidroxi-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-íloco del ácido tolueno-4sulfónico en 30 ml de DMF se calienta con 0,8 g de azida sódica a reflujo durante 2 horas, el solvente se destila y el residuo de destilación obtenido se disuelve en EtAc y se extrae con H2O.
30 La fase orgánica obtenida se seca y el solvente se evapora. Se obtiene (3R, 3aR, 6S, 6aR)-6-azido-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3ol.
I-OC) Éster tert-butílico del ácido {(3S, 3aR, 6R, 6aR)-635 hidroxi-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-il}-carbámico
A una solución de 1,5 g de (3R, 3aR, 6S, 6aR)-6-azidohexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ol en 25 ml de dioxano se añaden 75 mg de de paladio sobre carbón (10%) y la mezcla obtenida se somete a hidrogenación. La mezcla obtenida se filtra y se agita
5 durante la noche con 3,2 ml de etildiisopropilamina y 4,1 g de (BOC)2O. De la mezcla obtenida se evapora el solvente. El residuo de evaporación obtenido se disuelve en EtAc y se extrae con solución acuosa saturada de NaHCO3, HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica obtenida se seca, el solvente se evapora y el
10 residuo de evaporación obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene el éster tert-butílico del ácido {(3S, 3aR, 6R, 6aR)-6hidroxi-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-il}-carbámico. 1HRMN (DMSOd6): 7,1 (bs, 1H, NH), 4,8 (d, 1H, 6-OH, J=10Hz), 4,3 (dd, 1H, H-6a, J=4,6 y 4,3 Hz), 4,27 (d, 1H, H-3a, J=4,3Hz), 4,0-4,1 (m,
15 1H, H-6), 3,2-3,85 (m, 5H, 2xH-2, H-3, 2xH-5), 1,4 (s, 9H, tertbutilo).
I-OD) Éster (3R, 3aS, 6S, 6aR)-6-tert-butoxicarbonilaminohexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico 20 Una solución de 700 mg del éster tert-butílico del ácido {(3S, 3aR, 6R, 6aR)-6-hidroxi-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-il}carbámico en 10 ml de piridina se agita durante 16 horas con 785 mg de cloruro de toluenosulfonilo, el solvente se destila y el residuo de destilación se disuelve en EtAc y se extrae con HCl 1
25 N, solución acuosa saturada de NaHCO3 y H2O. La fase orgánica obtenida se seca y el solvente se evapora. Se obtiene el éster (3R, 3aS, 6S, 6aR)-6-tert-butoxicarbonilamino-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico.
30 I-OE) 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-tert-butoxicarbonilaminohexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ilsulfanil]acetil}-mutilina
Se añaden 267 mg de tert-butóxido de potasio a una solución de 950 mg del éster (3R, 3aS, 6S, 6aR)-6-tertbutoxicarbonilamino-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ílico del ácido 35 tolueno-4-sulfónico y 1032 mg de 14-mercapto-acetil-mutilina en 20 ml de DMSO. La mezcla obtenida se agita a 70ºC durante 1 hora
y se distribuye entre EtAc y salmuera. La fase orgánica obtenida se lava con H2O, se seca y el solvente se evapora. El residuo de evaporación obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-tert-butoxicarbonilamino-hexahidro-furo[3,25 b]furan-3-ilsulfanil]acetil}-mutilina. 1HRMN (DMSO-d6): 7,1 (bs, 1H, NH), 6,1, 5,05, 5,0 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,2Hz), 4,5 (m, 2H, H11-OH, H-3a’), 4,4 (d, 1H, H-6a’, J=4Hz), 3,3-4,0 (m, 9H, H-2’, H-3’, H-5’, H-6’, H11, H22), 1,36 (s, 9H, tert-butilo), 1,34, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,8, 0,62 (2xd
10 (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz).
I-OF) 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-amino-hexahidro-furo[3,2-b]furan3-ilsulfanil]acetil}-mutilina Se disuelven 950 mg de 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-tert
15 butoxicarbonilamino-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ilsulfanil]acetil}-mutilina en 20 ml de CH2Cl2 y la mezcla obtenida se agita durante 2 horas con 3 ml de TFA. La mezcla obtenida se diluye con EtAc y se extrae con solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica obtenida se seca y el solvente se evapora. Se
20 obtiene 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-amino-hexahidro-furo[3,2b]furan-3-ilsulfanil]-acetil}-mutilina.
I-OG) 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-amino-hexahidro-furo[3,2-b]furan3-ilsulfanil]-acetil}-mutilina en la forma de un clorhidrato
25 Se distribuyen 180 mg de 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-aminohexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ilsulfanil]acetil}-mutilina entre éter dietílico y HCl 0,1 N. La fase acuosa se liofiliza. Se obtiene 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-amino-hexahidro-furo[3,2b]furan-3-ilsulfanil]acetil}-mutilina en la forma de un
30 clorhidrato. Datos de caracterización, véase en la tabla 4, ejemplo 36a anteriormente.
Ejemplo I-P 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-((R)-Amino-3-metil-butirilamino)
35 hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ilsulfanil]-acetil}-mutilina en la forma de un clorhidrato
Una solución de 400 mg de 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-aminohexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ilsulfanil]-acetil}-mutilina en 20 ml de CH2Cl2 se trata con 128 mg de N-Boc-(R)-valina, 147 mg de EDC, 104 mg de HOBT y la mezcla obtenida se agita durante la
5 noche a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se diluye con CH2Cl2, se extrae con H2O, se seca y el solvente se evapora. El residuo de evaporación obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice, las fracciones cromatográficamente relevantes obtenidas se tratan de nuevo con TFA en CH2Cl2, el solvente se
10 evapora, el residuo de evaporación obtenido se distribuye entre Et2O y HCl 0,1 N y la fase acuosa obtenida se liofiliza. Se obtiene 14-O-{[(3S,3aS,6S,6aR)-6-((R)-2-amino-3-metilbutirilamino)-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ilsulfanil]-acetil}mutilina en la forma de un clorhidrato. Datos de
15 caracterización, véase en la tabla 5, ejemplo 38a.
Ejemplo I-Q — Ejemplo de referencia 14-O-[((3-(R/S)-Amino-ciclohexan-1-(R/S)-il)-sulfanil acetil)]mutilina en la forma de un clorhidrato
20 10,6 g de 22-O-tosilato de pleuromutilina disueltos en 10 ml de THF se añaden lentamente a una solución de 5,2 g de N-BOC3-(R/S)-mercapto-ciclohexilamina y 2,74 g de tert-butilato de potasio en 250 ml de THF. La mezcla obtenida se agita durante 2 horas, se distribuye entre salmuera y EtAc y se extrae con HCl
25 0,1 N. La fase orgánica obtenida se seca, el solvente se evapora y el residuo de evaporación obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O-[((N-BOC-3-(R/S)-amino-ciclohexan-1-(R/S)-il)sulfanil acetil)]-mutilina y se convierte en 14-O-[((3-(R/S)amino-ciclohexan-1-(R/S)-il)-sulfanil acetil)]-mutilina en la
30 forma de un clorhidrato mediante tratamiento con HCl etérico. 1H-RMN (d6-DMSO): 8,0 (b, 3H, NH3+), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 3,4 (m, 1H, H11,), 3,3 (m, 2H, H22), 2,9 (m, 1H, NCH), 2,7 (m, 1H, CHS), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)
35
II. Preparación de intermedios (materiales de partida) para la preparación de una (nueva) pleuromutilina de la presente invención
5 Ejemplo II-A 14-mercapto-acetil-mutilina II-AA) Tosilato de 14-O-[(carbamimidoilsulfanil)acetil]-mutilina
Una solución de 15,2 g de tiourea y 106,4 g de 22-Otosilato de pleuromutilina en 250 ml de acetona se calienta a reflujo durante 1,5 horas, el solvente se elimina y se añaden
10 100 ml de hexano. Se forma un precipitado, se filtra y se seca. Se obtiene tosilato de 14-O-[(carbamimidoilsulfanil)acetil]mutilina.
II-AB) 14-Mercapto-acetil-mutilina
15 Se añade una solución de 4,7 g de Na2S2O5 en 25 ml de H2O a una solución de 12,2 g de tosilato de 14-O[(carbamimidoilsulfanil)acetil]-mutilina en una mezcla de 20 ml de EtOH y 35 ml de H2O (calentada a aprox. 90ºC). Se añaden 100 ml de CCl4 a la mezcla de reacción obtenida y la mezcla obtenida
20 se calienta a reflujo durante aprox. 2 horas. El sistema de dos fases obtenido se separa, la fase orgánica se seca y el solvente se evapora. Se obtiene 14-mercapto-acetil-mutilina.
Ejemplo II-B N-BOC-3(R)-metilsulfoniloxi-piperidina
25 II-BA) N-BOC-3(R)-Hidroxi-piperidina Una suspensión de 3,48 g de 3-(R)-hidroxipiperidina, 8,72 g de dicarbonato de di-ter-butilo y 4 g de N-metilmorfolina en 70 ml de dioxano se agita durante de 18 horas a temperatura ambiente. De la mezcla obtenida se evapora el solvente y el
30 residuo de evaporación obtenido se disuelve en CH2Cl2 y se extrae con HCl 1 N. La fase orgánica obtenida se seca y el solvente se evapora. Se obtiene N-BOC-3(R)-hidroxi-piperidina.
II-BB) N-BOC-3(R)-metilsulfoniloxi-piperidina
35 Una solución de 5,08 g de N-BOC-3(R)-hidroxi-piperidina y 8,7 g de ácido metanosulfónico anhídrido en 100 ml de piridina
se agita a temperatura ambiente durante 22 horas, se destila la piridina, el residuo de destilación se disuelve en CH2Cl2, la mezcla obtenida se extrae con HCl 1 N, la fase orgánica obtenida se seca, el solvente se evapora y el residuo de evaporación
5 obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene N-BOC-3(R)metilsulfoniloxi-piperidina. 1H-RMN (CDCl3): 4,7 (m, 1H, CHOSO2CH3), 3,2-3,6 (m, 4H, CHN), 3,0 (s, 3H, CH3SO2), 1,4 (m, 9H, tert-butilo).
10 Ejemplo II-C N-BOC-Piperidina-3(S)-tiol II-CA) N-BOC-3-(S)-tioacetoxi-piperidina Una solución de 2,2 g de N-BOC-3-(R)-hidroxi-piperidina en 10 ml de THF se añade en argón y 1 ml de ácido tiolacético a una solución de 3,4 g de trifenilfosfina y 2,65 ml de ácido
15 azadicarbónico-isopropilato en 10 ml de THF. La mezcla obtenida se mantiene durante 18 horas a 70ºC, el solvente se evapora y el residuo de evaporación obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene N-BOC-3-(S)-tioacetoxi-piperidina. 1H-RMN (CDCl3): 3,78 (dd, 1H, NCH2CHS, J=3,1Hz, J=13,3Hz), 3,5-3,6 (m, 2H, CHSC=O,
20 NCH2CH2), 2,32 (s, 3H, SC=OCH3), 1,46 (s, 9H, tert-butilo)
II-CB) N-BOC-Piperidina-3(S)-tiol A una solución de 259 mg de N-BOC-3-(S)-tioacetoxipiperidina en 10 ml de MeOH se añade una solución de 262 mg de
25 NaSCH3 en 5 ml de MeOH y la mezcla obtenida se agita durante 2 horas, el solvente se evapora y el residuo de evaporación obtenido se distribuye entre EtAc y HCl acuoso. El solvente de la fase orgánica obtenida se evapora. Se obtiene N-BOCpiperidina-3(S)-tiol. 1H-RMN (d6-DMSO): 2,6 (d, 1H, SH, J=7,2Hz),
30 2,9-2,7 (m, 3H, NCH2, CHS), 1,35 (b, 9H, tert-butilo). MS(ESI) 457 (2M+Na).
Ejemplo II-D 3-(N-BOC-(R)-Valil-amino)-ciclohexano-(R/S)-tiol
II-DA) 3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil-sulfanil)-ciclohexanona
35 Una solución de 3,32 g de 2,4,6-trimetil-bencilmercaptano y 3,84 g de ciclohexen-3-ona en 30 ml de piridina se calienta a
40ºC durante 3 horas. La mezcla obtenida se echa en 200 ml de HCl 1 M y la mezcla obtenida se extrae con CH2Cl2. La fase orgánica obtenida se seca, el solvente se evapora y el residuo de evaporación se somete a cromatografía en gel de sílice. Se
5 obtiene 3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil-sulfanil)-ciclohexanona. 1H-RMN (d6-DMSO): 6,8 (s, 2H, arom.H), 3,8 (s, 2H, C6H5CH2S-), 3,3 (m, 1H, CHS), 3,18 (dd, 1H, CHC=NOH, J= 4Hz, 13,9Hz), 2,65-2,8, 2,44-2,49 (2xm, 4H, CH2C=OCH2), 2,15, 2,3 (9H, 3xCH3).
10 II-DB) 3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil-sulfanil)-ciclohexanonaoxima (formas syn y anti) Una solución de 5,24 g de 3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencilsulfanil)-ciclohexanona, 1,38 g de hidroxilamina en la forma de un clorhidrato y 2 g de trietilamina en 50 ml de MeOH se agita a
15 25ºC durante 12 horas, la mezcla obtenida se echa en 200 ml de salmuera y la mezcla obtenida se extrae con CH2Cl2. La fase orgánica obtenida se seca y el solvente se evapora. Se obtiene una mezcla de las formas syn y anti de 3-(R/S)-(2,4,6-trimetilbencil-sulfanil)-ciclohexanona-oxima que se somete a
20 cromatografía. Se obtiene 3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencilsulfanil)-ciclohexanona-oxima syn pura y anti pura. 1H-RMN (d6-DMSO) de la forma syn: 10,3 (s, 1H, OH), 6,8 (s, 2H, arom.H), 3,75 (s, 2H, C6H5CH2S-), 2,88 (m, 1H, CHS), 3,18 (dd, 1H, CHC=NOH, J= 4Hz, 13,9Hz), 2,13 (dd, 1H, CHC=NOH, J= 5,2Hz,
25 13,9Hz), 2,15 ,2,3 (9H, 3xCH3). 1H-RMN (d6-DMSO) de la forma anti: 10,3 (s, 1H, OH), 6,8 (s, 2H, arom.H), 3,75 (s, 2H, C6H5CH2S-), 2,92 (m, 1H, CHS), 2,58 (dd, 1H, CHC=NOH, J= 4Hz, 13,9Hz), 2,15 (dd, 1H, CHC=NOH, J= 4,2Hz, 13,6Hz), 2,15, 2,3 (9H, 3xCH3).
30 II-DC) 3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil-sulfanil)-ciclohexil(R/S)-amina
Se añaden 2,7 g de 3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencilsulfanil)-ciclohexanona-oxima a una mezcla de una solución 1 M 35 de LiAlH3 y 15 ml de dioxano, la mezcla obtenida se calienta durante 1 hora a 80ºC y la mezcla obtenida se echa en 200 ml de
una solución acuosa al 20% de NH4Cl. La mezcla obtenida se extrae con EtAc, la fase orgánica obtenida se seca y el solvente se evapora. Se obtiene 3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil-sulfanil)- ciclohexil-(R/S)-amina.
5 II-DC) 3-(N-BOC-(R)-Valil-amino)-ciclohexan-1-(R/S)-ilsulfanilmetil-(2,4,6-trimetil-benzol)
Una mezcla de 1,05 g de 3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil- sulfanil)-ciclohexil-(R/S)-amina, 870 mg de BOC-R-valina, 760 mg 10 de EDC y 404 mg de trietilamina en 20 ml de THF se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla obtenida se distribuye entre salmuera y EtAc, la fase orgánica obtenida se seca, el solvente se evapora y el residuo de evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene 3-(N-BOC-(R)-valil-amino)
15 ciclohexan-1-(R/S)-il-sulfanilmetil-(2,4,6-trimetil-benzol). 1HRMN (d6-DMSO): Rotámeros, 7,78, 7,3, 6,52 (3xd, 2H, NH), J=7,9Hz), 6,8, 6,82 (2xs, 2H, arom.H), 6,55 (m, 1H, NHC=O), 3,7 (m, 1H, a-H-valilo), 3,6 (m, 1H, NHCH), 2,75, 3,0 (2xm, 1H, CHS), 1,39 (s, 9H, tert-butilo).
20 II-DD) 3-(N-BOC-(R)-Valil-amino)-ciclohexano-(R/S)-tiol Se condensan 10 ml de amoniaco a -70ºC con una solución de 600 mg de 3-(N-BOC-(R)-valil-amino)-ciclohexan-1-(R/S)-ilsulfanilmetil-2,4,6-trimetil-benzol en 15 ml de THF y se añade
25 sodio en porciones hasta que la solución permanece azul intenso. Se añade NH4Cl sólido a la mezcla obtenida y la mezcla obtenida se deja calentar hasta temperatura ambiente, se limpia con un chorro de nitrógeno, el residuo sólido obtenido se filtra, el filtrado obtenido se concentra y se somete a cromatografía en
30 gel de sílice. Se obtiene 3-(N-BOC-(R)-valil-amino)-ciclohexano(R/S)-tiol. 1H-RMN (d6-DMSO): Rotámero, 7,75 (m, 1H, NHCHC=O), 6,55 (m, 1H, NHC=O), 2,75 (m, 1H, CHS), 2,58 (d, 1H, SH, J=6,6Hz), 1,39 (s, 9H, tert-butilo).
De forma análoga al método expuesto en el ejemplo II-D pero 35 usando materiales de partida adecuados se obtienen los siguientes compuestos:
Ejemplo II-D1 N-BOC-3-(R/S)-mercapto-ciclohexilamina
Ejemplo II-D2 4-(R/S)-Mercapto-azepan-2-ona
de 4-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil-sulfanil)-azepan-2-ona. 1H-RMN
5 (d6-DMSO): 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 3,4 (m, 1H, H11,), 3,3 (m, 2H, H22), 2,99-3,12 (b, 2H, CH2N), 3,18 (m, 1H, SCH), 2,7 (m, 1H, C=OCH), 2,67 (d, 1H, SH, J=5,5Hz), 2,58 (d, 1H, C=OCH, J=13,5Hz), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz).
10 Ejemplo II-E N-BOC-3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil-sulfanil)- ciclohexil-(R/S)-amina
Una solución de 11 g de 3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencilsulfanil)-ciclohexilamina, 9,15 g de BOC-anhídrido y 4,2 g de 15 trietilamina en 100 ml de THF se agita a 25ºC durante 12 horas, el solvente se evapora y el residuo concentrado se distribuye entre CH2Cl2 y HCl 1 M. De la fase orgánica obtenida se evapora el solvente y el residuo de evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene N-BOC-3-(R/S)-(2,4,6-trimetil-bencil
20 sulfanil)-ciclohexil-(R/S)-amina. 1H-RMN (d6-DMSO): 6,81, (s, 1H, NHCO), 6,8 (s, 2H, arom.H), 3,75 (s, 2H, C6H5CH2S-), 3,2 (m, 1H, CHN), 2,70 (m, 1H, CHS), 2,13 2,15, 2,3 (9H, 3xCH3), 1,4 (s, 9H, tert-butilo).
25 Ejemplo II-F Éster (3S, 3aS, 6R, 6aR)-6-hidroxi-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico y éster (3R, 3aS, 6S, 6aR)-6-hidroxi-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico Una solución de 8,76 g de (3S, 3aS, 6R, 6aR)-hexahidro
30 furo[3,2-b]furan-3,6-diol en 80 ml de piridina se agita durante 16 horas con 13,7 g de cloruro de toluenosulfonilo, el solvente se destila y el residuo de destilación se disuelve en EtAc y se extrae con HCl 1 N, solución acuosa saturada de NaHCO3 y H2O. La fase orgánica obtenida se seca, el solvente se evapora y el
35 residuo de evaporación se somete a cromatografía. Se obtienen el éster (3S, 3aS, 6R, 6aR)-6-hidroxi-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3
ílico del ácido tolueno-4-sulfónico (a) y el éster (3R, 3aS, 6S, 6aR)-6-hidroxi-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico (b). 1HRMN (DMSO-d6) de la forma (a): 7,8 (d, 2H, Ar-H, J=8,2Hz), 7,5 (d, 2H, Ar-H, J=8,6Hz), 4,95 (d, 1H, 65 OH), 4,8 (m, 1H, H-3), 4,42 (dd, 1H, H-6a, J=4,6 y 4,8Hz), 4,38 (d, 1H, H-3a, J=4,6), 4,08 (m, 1H, H-6), 3,8 (m, 2H, 2xH-2), 3,7, 3,25 (2xdd, 2H, 2xH-5), 2,4 (s, 3H, ArCH3). 1HRMN (DMSO-d6) de la forma (b): 7,8 (d, 2H, Ar-H, J=8,6Hz), 7,5 (d, 2H, Ar-H, J=8,6Hz), 5,15 (d, 6-OH, J=3,5), 4,9 (m, 1H, H-3), 4,45 (dd, 1H,
10 H-3a, J=4,3 y 4,8Hz), 4,2 (d, 1H, H-6a, J=4,3), 4,0 (m, 1H, H6), 3,7 (m, 3H, H-2 y 2xH-5), 3,5 (dd, 1H, H-2, J=9,5 y 6,3Hz), 2,4 (s, 3H, Ar-CH3).
Ejemplo II-G
15 N-BOC-4-Hidroxi-piperidin-3-tiol, N-BOC-3-hidroxi-piperidin-4tiol Una solución de 1 g de N-BOC-3,4-epoxi-piperidina, 1,9 g de trifenilsililmercaptano y 0,7 ml de trietilamina en 12,5 ml de THF se agita durante 24 horas a 70ºC, y se añaden 1,7 g de TBAF
20 y 0,9 ml de ácido acético. La mezcla obtenida se agita durante 1 hora y se distribuye entre salmuera y EtAc. La fase orgánica se seca, el solvente se evapora y el residuo de evaporación obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice. Se obtienen (a): N-BOC-4-hidroxi-piperidin-3-tiol y (b): N-BOC-3-hidroxi
25 piperidin-4-tiol. 1H-RMN (CDCl3) de (a): 4,45, 4,12, 2,8 (3xm, 3H, CH2NCH), 3,31 (dt, 1H, CHO, J=4,3Hz, J=10Hz), 2,65, 2,6 (2xm, 2H, CHN, CHS), 1,5 (s, 9H, tert-butilo). 1H-RMN (CDCl3) de (b): 4,25, 3,45 2,7, (3xm, 3H, CH2NCH), 3,2 (m,
30 1H, CHO), 2,55 (m, 2H, NCH, CHS), 1,5 (s, 9H, tert-butilo).
Ejemplos de prueba
Ejemplo A
35 Determinación de la resistencia de cepas de Mycobacterium tuberculosis
Se determinó la actividad de los compuestos conocidos isoniacida, rifampicina y estreptomicina contra las cepas 1 a 14 de M. tuberculosis como se expone en la tabla A en la prueba de la dilución de agar según el método descrito en el procedimiento 5 general. Se determina la CIM después de 3, 4 y 5 semanas. Se encontró que las cepas 1 a 7 probadas o bien eran sensibles (S)
o resistentes (R) contra isoniacida, rifampicina y/o estreptomicina. Los resultados son como se exponen en la tabla A a continuación:
10 TABLA A
M. tuberculosis
Isoniacida Rifampicina Estreptomicina
Cepa 1
S S S
Cepa 2
S S S
Cepa 3
R R S
Cepa 4
R R R
Cepa 5
R R S
Cepa 6
S S S
Cepa 7
R S R
Cepa 8
S R S
Cepa 9
R S R
Cepa 10
S S S
Cepa 11
S S S
Cepa 12
S S S
Cepa 13
S S S
Cepa 14
S S S
Cepa 15
S S S
La cepa 15 es la cepa de laboratorio 137kV. Las cepas resistentes y sensibles se aíslan de pacientes con sensibilidades/resistencia conocidas. Una cepa se designa
15 resistente si su CIM en la prueba según el procedimiento de prueba general después de 3 a 5 semanas es mayor de 20 μg/ml.
Ejemplo B
Se determina la actividad de COMPUESTOS DE PRUEBA (TC) 20 contra las cepas de M. tuberculosis 1 a 5 y 7 según se exponen en la tabla A en la prueba de dilución de agar en las
condiciones del ejemplo A en diferentes concentraciones en agar
de los COMPUESTOS DE PRUEBA.
Se determina la CIM después de 3, 4 y 5 semanas.
Se prueba la actividad de los siguientes COMPUESTOS DE
5 PRUEBA (TC):
Un compuesto de fórmula I-PREF4: TC-6
Un compuesto de fórmula I-PREF7: TC-9
Un compuesto de fórmula I-PREF8: TC-10
10 Los resultados de la prueba son como se expone en la tabla E a continuación se obtienen:
TABLA E
TC/semana
CIM (μg/ml) contra Mycobacterium tuberculosis de la cepa número
1
12 15
TC-6/2
1 1 0,5
TC-9/1
8 32 32
TC-10/2
2 16 4
15 En la tabla E en la columna “TC/semana” el término “TCnúmero” indica el COMPUESTO DE PRUEBA como se ha definido anteriormente, por ejemplo, TC-6 indica un compuesto de fórmula I-PREF4, y “/semana” indica el punto de determinación de la CIM (en semanas desde la inoculación) en el ensayo de tal COMPUESTO
20 DE PRUEBA. “TC-6/2” por ejemplo indica que la CIM de un compuesto de fórmula I-PREF4 se determinó después de 2 semanas desde la inoculación.
CIM es la concentración de inhibición mínima como se ha definido anteriormente. Los números de cepa 1, 12 y 15 indicados 25 en la tabla E se refieren a las cepas correspondientes de
Mycobacterium tuberculosis del ejemplo A.
Además, también se ha demostrado que compuestos de fórmula IEX y compuestos de fórmula I’EX en donde REX es como se define en la tabla 6 a continuación muestran actividad contra las cepas 1,
54
12 y 15 (todos clorhidrato).
los compuestos se probaron en la forma de
TABLA 6
REX
REX
REX
Compuesto
IEX

Claims (11)

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos de fórmulas como se exponen en la tabla 1:
TABLA 1
imagen1
TABLA 1
imagen2
2. Un compuesto de fórmula
imagen3
en donde la línea de puntos no es enlace (enlace sencillo entre las posiciones a-b) y R1A y R2A son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o deuterio,
10 R3A es alquilo (C1-6), R4A es hidrógeno, alquilo (C1-6), un grupo –C(=NH)-NH2 o el residuo de un aminoácido, R5A es hidrógeno, o R4A y R5A juntos son un grupo =CH-NH2,
15 R6A es hidrógeno o deuterio, y mA es 2 o 3.
3.
Una 14-O-(oximino-cicloalquil(C3-8)-sulfanilmetilcarbonil)pleuromutilina y una 14-O-(hidrazono-cicloalquil(C3-8)sulfanilmetilcarbonil)-pleuromutilina.
4.
Un compuesto de fórmula
imagen1
en donde,
-la línea de puntos es un enlace (doble enlace entre las
posiciones a=b), R1B es hidrógeno y R2B no está presente.
10
o
-la línea de puntos no es enlace (enlace sencillo entre
las posiciones a-b) y R1B y R2B son independientemente
entre sí hidrógeno, halógeno o deuterio,
R10B tiene el significado de R6A como se ha definido en la
15
reivindicación 2,
mB es 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
R3B es hidrógeno o alquilo (C1-6),
XB es –O-R4B o –NR5BR6B,
R4B es hidrógeno o alquilo (C1-6), opcionalmente sustituido
20
por un grupo -NR7BR8B,
R5B y R6B son independientemente entre sí alquilo (C1-4),
R7B y R8B son independientemente entre sí alquilo (C1-4), o
R7B y R8B junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
forman un heterociclilo alifático, que tiene de 5 a 8
25
miembros de anillo, y
R9B es hidrógeno o alquilo (C1-4).
5.
Un compuesto de fórmula
imagen1
en donde
-la línea de puntos es un enlace (doble enlace entre las
posiciones a=b), R1C es hidrógeno y R2C no está presente,
5
o
-la línea de puntos no es enlace (enlace sencillo entre
las posiciones a-b) y R1C
y R2C son independientemente
entre sí hidrógeno, halógeno o deuterio,
R4C tiene el mismo significado de R6A
como se ha definido en
10
la reivindicación 2, y
R3C es amino, alquil(C1-4)amino,
dialquil(C1-4)amino, el
residuo de un aminoácido, hidroxi o alcoxi (C1-4).
6.
Un compuesto de fórmula
imagen4
en donde -la línea de puntos es un enlace (doble enlace entre las posiciones a=b), R1D es hidrógeno y R2D no está presente, o
-la línea de puntos no es enlace (enlace sencillo entre las posiciones a-b) y R1D y R2D son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o deuterio,
R4D tiene el mismo significado de R6A como se ha definido en la reivindicación 2, y
R3D es heterociclilo alifático de 4 a 8 miembros de anillo y comprende un átomo de nitrógeno como el heteroátomo, o cicloalquilo (C3-8), heterociclilo o cicloalquilo que está sustituido por hidroxi u oxo.
5
7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la forma de una sal.
8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 10 para su uso como un fármaco.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en asociación con al menos un excipiente farmacéutico.
15
10.
Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende además otro agente farmacéuticamente activo.
11.
Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o
20 una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas.
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