KR20060129069A - 카스파제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 카스파제 억제제로서 유용한 화합물 및 이의 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당해 화합물의 제조방법에 관한 것이기도 하다.
추가로, 본 발명은 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 카스파제-매개 상태와 관련된 질환 및 장애를 치료하기 위한 당해 화합물 및 이의 조성물의 용도에 관한 것이다.
카스파제는 염증의 주요 매개인자인 시스테인 프로테아제 효소 계열이다. 카스파제-1(ICE)은 pre-IL-1을 프로세싱하여 IL-1β의 활성 형태를 생성한다[국제 공개공보 제WO 99/47545호]. ICE는 또한 프로-IGIF에서 IGIF로의 전환 및/또는 IFN-γ의 생성에도 관련된다[Id.]. IL-1β와 IFN-γ 둘 다는 염증, 감염 및 자기면역 질환과 관련된 병변에 기여한다[문헌 참조; 국제 공개공보 제WO 99/47545호; J. Invest. Dermatology, 120(1), pp. 164-167 (2003); Br. J.Dermatology, 141, pp. 739-746 (1999); Science, 282, pp. 490-493 (1998); Schweiz. Med. Wochenschr., 130, pp. 1656-1661(2000)].
카스파제는 또한 아포프토시스 및 세포 분해를 위한 시그널링 경로에서도 중요한 매개인자이다[문헌 참조; N. A. Thornberry, Chem. Biol., 5, pp. R97-R103 (1998)]. 이러한 시그널링 경로는 세포 유형 및 자극에 따라 다양하지만, 모든 아포프토시스는 공통의 효과기(effector) 경로로 모여서 주요 단백질의 단백질 분해를 야기하는 것으로 보인다. 카스파제는 시그널링 경로의 효과기 단계 및 이의 개시시의 추가의 업스트림 둘 다에 관련된다. 개시 단계에 관여하는 업스트림 카스파제가 활성화되면, 아포프토시스의 후 단계에 관여하는 다른 카스파제를 활성화시킨다.
세포 아포프토시스 증가와 관련된 각종 포유류 질환을 치료하기 위한 카스파제 억제제의 효능이 펩타이드성 카스파제 억제제를 사용하여 입증되었다. 예를 들면, 설치류 모델에서, 카스파제 억제제가 심근경색 후 경색 크기를 감소시키고 심근세포의 아포프토시스를 억제하며, 심장마비로부터 야기되는 병변 용적 및 신경이상을 감소시키고, 외상성 뇌 손상에서의 외상후 아포프토시스 및 신경이상을 감소시키며, 전격성 간 파괴를 치료하는 데 효과적이고, 내독성 쇼크 후의 생존율을 향상시키는 것으로 나타났다[문헌 참조; H. Yaoita et al., Circulation, 97, pp. 276-281 (1998); M. Endres et al., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, pp. 238-247, (1998); Y. Cheng et al., J. Clin. Invest., 101, pp. 1992-1999 (1998); A. G. Yakovlev et al., J. Neurosci., 17, pp. 7415-7424 (1997); I. Rodriquez et al., J. Exp.Med., 184, pp. 2067-2072 (1996); Grobmyer etal., Mol. Med., 5, p. 585 (1999)].
그러나, 이러한 억제제는, 이들의 펩타이드성 성질로 인해, 전형적으로 바람직하지 않은 약리학적 특성, 예를 들면, 불량한 세포 투과성 및 세포 활성, 불량한 경구 흡수성, 불량한 안정성 및 급속한 대사를 특징으로 한다[문헌 참조; J. J. Plattner and D. W. Norbeck, in Drug Discovery Technologies, C. R. Clark and W. H. Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990), pp. 92-126]. 이는 이들을 효과적인 약제로 개발하는 것을 방해한다. 펩타이드성 카스파제 억제제에 관한 이러한 연구 및 기타의 연구들에서 아스파르트산 잔기가 카스파제 효소와의 주요한 상호작용에 관여한다는 것이 입증되었다[문헌 참조; K. P. Wilson et al., Nature, 370, pp. 270-275 (1994); Lazebnik et al., Nature, 371, p. 346 (1994)].
따라서, 펩티딜 및 비-펩티딜 아스파르트산 화합물이 카스파제 억제제로서 유용하다.
그럼에도 불구하고, 카스파제 억제제, 특히 특정 카스파제에 대해 선택적인 활성을 갖는 카스파제 억제제로서 작용할 수 있는 능력을 갖는 화합물이 필요하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
라디칼들은 본원에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 당해 화합물, 조성물, 약제학적 조성물의 제조방법 및 카스파제를 억제하기 위한 당해 화합물 및 조성물의 사용방법을 제공한다. 당해 화합물은 선택적인 카스파제-1/카스파제-8 억제제로서 특히 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 R3C(O)-, HC(O), R3SO2-, R3OC(O), (R3)2NC(O), (R3)(H)NC(O), R3C(O)C(O)-, R3-, (R3)2NC(O)C(O), (R3)(H)NC(O) C(O) 또는 R30C(O)C(O)이고,
R1은 H, 지방족, 지환족, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬-지방족-, 사이클로알케닐-지방족-, 아릴-지방족-, 헤테로사이클릴-지방족- 또는 헤테로아릴-지방족-(여기서, 수소원자는 임의로 및 독립적으로 R8로 대체되고, 동일 원자에 결합된 2개의 수소원자는 임의로 및 독립적으로 카보닐로 대체된다)이고,
R3은 지방족, 지환족, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 지환족-지방족-, 아릴-지방족-, 헤테로사이클릴-지방족- 또는 헤테로아릴-지방족-이거나, 동일 원자에 결합된 두 개의 R3 그룹은, 당해 원자와 함께, 3원 내지 10원 방향족 또는 비방향족 환(여기서, 환은 임의로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴에 융합되며, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 0, N, NR9, S, SO 및 S02로부터 선택된 그룹으로 대체될 수 있고, R3은 R8로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체로 치환된다)을 형성하고,
R4는 할로겐, -OR9, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R9, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R9)2, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2N(R9)2, -SO3R9, -C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)C(O)OR9, -C(O)C(O)N(R9)2, -C(O)CH2C(O)R9, -C(S)R9, -C(S)OR9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -C(O)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -(CH2)0-2NHC(O)R9, -N(R9)N(R9)COR9, -N(R9)N(R9)C(O)OR9, -N(R9)N(R9)CON(R9)2, -N(R9)S02R9, -N(R9)S02N(R9)2, -N(R9)C(0)OR9, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)C(S)R9, -N(R9)C(0)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R)2, -N(COR9)COR9, -N(OR9)R9, -C(=NH)N(R9)2, -C(O)N(OR9)R9, -C(=NOR9)R9, -OP(O)(OR9)2, -P(O)(R9)2, -P(O)(OR9)2 또는 -P(O)(H)(OR9)이고,
R2는 -C(R5)(R6)(R7), 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-7 사이클로알킬이고,
R5는 H 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R6은 H 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R7은 -CF3, -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬의 각각의 탄소원자는 임의로 및 독립적으로 R10으로 치환된다)이거나,
R5 및 R7은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 3원 내지 10원 지환족을 형성하고,
R8 및 R8'는 각각 독립적으로 할로겐, -OR9, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R9, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R9)2, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2N(R9)2, -SO3R9, -C(O)R9, -C(0)C(0)R9, -C(O)C(O)OR9, -C(0)C(0)N(R9)2, -C(0)CH2C(0)R9, -C(S)R9, -C(S)OR9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -C(O)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -(CH2)0-2NHC(O)R9, -N(R9)N(R9)COR9, -N(R9)N(R9)C(O)OR9, -N(R9)N(R9)CON(R9)2, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2N(R9)2, -N(R9)C(O)OR9, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)C(S)R9, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R9)2, -N(COR9)COR9, -N(OR9)R9, C(=NH)N(R9)2, -C(O)N(OR9)R9, -C(=NOR9)R9, -OP(O)(OR9)2, -P(O)(R9)2, -P(O)(OR9)2 또는 -P(O)(H)(OR9)이고,
R9는 수소, 지방족, 지환족, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 지환족-지방족-, 아릴-지방족-, 헤테로사이클릴-지방족- 또는 헤테로아릴-지방족-(여기서, 수소원자는 임의로 및 독립적으로 R8로 대체되고, 동일 원자에 결합된 2개의 수소원자는 임의로 및 독립적으로 카보닐로 대체된다)이고,
R10은 할로겐, -OR11, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R11 또는 -SR11(여기서, R11은 C1-4-지방족-이다)이다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
위의 화학식 II에서,
R1은 H, 지방족, 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로펜틸), 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬-지방족-, 사이클로알케닐-지방족-, 아릴-지방족-, 헤테로사이클릴-지방족- 또는 헤테로아릴-지방족-(여기서, 수소원자는 임의로 및 독립적으로 R8로 대체되고, 동일 원자에 결합된 2개의 수소원자는 임의로 및 독립적으로 카보닐로 대체된다)이고,
환 A는 (여기서, 각 환에서, 수소원자는 임의로 및 독립적으로 R4로 대체되고, 동일 원자에 결합된 2개의 수소원자는 임의로 및 독립적으로 카보닐(또는, 또 다른 양태에서, 카보닐 또는 (C3-C6) 스피로사이클)로 대체된다)이고,
R4는 할로겐, -OR9, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R9, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R9)2, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2N(R9)2, -SO3R9, -C(O)R9, -C(0)C(0)R9, -C(O)C(O)OR9, -C(0)C(0)N(R9)2, -C(0)CH2C(0)R9, -C(S)R9, -C(S)OR9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -C(O)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -(CH2)0-2NHC(O)R9, -N(R9)N(R9)COR9, -N(R9)N(R9)C(O)OR9, -N(R9)N(R9)CON(R9)2, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2N(R9)2, -N(R9)C(O)OR9, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)C(S)R9, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R9)2, -N(COR9)COR9, -N(OR9)R9, C(=NH)N(R9)2, -C(O)N(OR9)R9, -C(=NOR9)R9, -OP(O)(OR9)2, -P(O)(R9)2, -P(O)(OR9)2 또는 -P(O)(H)(OR9)이고,
R2는 -C(R5)(R6)(R7), 아릴, 헤테로아릴 또는 -C3-7 사이클로알킬이고,
R5는 H 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R6은 H 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R7은 -CF3, -C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬의 각각의 탄소원자는 임의로 및 독립적으로 R10으로 치환된다)이고,
(또는, 또 다른 양태에서, R5 및 R7은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 3원 내지 10원 지환족을 형성한다)
R3은 페닐, 티오펜 또는 피리딘(여기서, 각 환은 임의로 R8'로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 그룹으로 치환되고, 결합 x에 인접하는 페닐, 티오펜 또는 피리딘 상의 하나 이상의 위치는 R12로 치환되며, 여기서, R12는 5개 이하의 직쇄 원자를 갖는다)이고,
R8 및 R8'는 각각 독립적으로 할로겐, -OR9, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R9, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R9)2, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2N(R9)2, -SO3R9, -C(O)R9, -C(0)C(0)R9, -C(O)C(O)OR9, -C(0)C(0)N(R9)2, -C(0)CH2C(0)R9, -C(S)R9, -C(S)OR9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -C(O)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -(CH2)0-2NHC(O)R9, -N(R9)N(R9)COR9, -N(R9)N(R9)C(O)OR9, -N(R9)N(R9)CON(R9)2, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2N(R9)2, -N(R9)C(O)OR9, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)C(S)R9, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R9)2, -N(COR9)COR9, -N(OR9)R9, C(=NH)N(R9)2, -C(O)N(OR9)R9, -C(=NOR9)R9, -OP(O)(OR9)2, -P(O)(R9)2, -P(O)(OR9)2 또는 -P(O)(H)(OR9)이고,
R9는 수소, 지방족, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 지환족-지방족-, 아릴-지방족-, 헤테로사이클릴-지방족- 또는 헤테로아릴-지방족-[특정 양태에서, R9의 수소원자는 임의로 및 독립적으로 R8로 대체되고, 동일 원자에 결합된 2개의 수소원자는 임의로 및 독립적으로 카보닐로 대체되며, R9가 R8(여기서, R8은 R9 치환체를 포함한다)로 치환되면, R9 치환체는 R8로 치환되지 않는다]이고,
R10은 할로겐, -OR11, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R11 또는 -SR11이고,
R11은 C1-4-지방족-이고,
R12는 할로겐, -OR11, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R11 또는 -SR11이다.
R12의 정의에서 사용되는 "직쇄 원자"는 당해 원자가 측쇄 방식으로 결합된 원자를 갖는지에 관계없이 선형으로 결합된 원자를 나타낸다. 이러한 정의에 따르면, 에틸 그룹 및 트리플루오로메톡시 그룹은 각각 3개의 직쇄 원자를 갖고, 메틸 그룹은 2개의 직쇄 원자를 갖는다. 상기한 양태에서, R12는 5개 이하의 직쇄 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, R12는 4개의 직쇄 원자 및 3개 이하의 직쇄 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, R12는 2개의 직쇄 원자 또는 1개의 직쇄 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는, 결합 x에 인접한 위치는 x가 결합되어 있는 위치 바로 다음에 위치하는 위치를 나타낸다. 아릴 환에서, 이러한 위치는 종종 "오르토 위치"라고 불리거나, 페닐 환의 경우에는 "2-위치"라고 불릴 수 있다. 예를 들면, 바로 아래의 구조식에서, R12는 "결합 x에 인접한 위치"에서 페닐, 티오펜 및 피리딘에 결합된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R은 R3C(O)-이다.
몇몇 양태에서, R3은 임의로 치환된 C6-10아릴 또는 헤테로아릴이다. 또 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 양태에서, R3은 8원 내지 10원의 임의로 치환된 헤테로아릴(즉, 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 퀴나졸린)이다. 또 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴(즉, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴)이다.
몇몇 양태에서, R3은 임의로 및 독립적으로 0 내지 5개의 R8' 그룹으로 치환된다.
한 가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II로 나타내어진다:
화학식 II
위의 화학식 II에서,
a) R3은 페닐, 티오펜 또는 피리딘이고,
b) 각 환은 R8'로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 그룹으로 임의로 치환되고,
c) 결합 x에 인접한 페닐, 티오펜 또는 피리딘 상의 하나 이상의 위치는 R12(여기서, R12는 5개 이하의 직쇄 원자를 갖는다)로 치환된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R1은 카보닐 및 R8로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에서, R1은 C1-12지방족 또는 C3-10사이클로알킬(여기서, R1은 각각 R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)이다. 또 다른 양태에서, R1은 R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬이다.
한 가지 양태에서, R1은 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬(예를 들면, 에틸, 이소프로필, n-프로필 또는 n-부틸)이다. 또 다른 양태에서, R1은 에틸이다.
이러한 양태에서, R8은 할로겐, -OR9, -CN, -CF3, -OCF3 또는 -R9이다. 또 다 른 양태에서, R8은 -R9이고, R9는 벤질이다.
또 다른 양태에서, 환 A는 카보닐 및 R4로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹(바람직하게는 1개의 그룹)으로 치환된다.
당해 양태의 또 다른 형태에서, 환 A는 치환되지 않은 프롤린(즉, R4는 수소이다)이다.
이들 양태에서, R4는 할로겐, -OR9, -CF3, -OCF3, -R9 또는 -SR9이다. 특정 양태에서, R4는 H이다.
한 가지 양태에서, R2는 C3-4 측쇄 알킬 그룹이다.
또 다른 양태에서, R5는 H 또는 -CH3이고, R6은 -CH3이며, R7은 -CH3이다.
또 다른 양태에서, R12는 -OCF3, -OCH3, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -Cl 또는 -F이다.
또 다른 양태에서, R12는 -CF3, -CH3, -Cl 또는 -F이다.
또 다른 양태에서, R12는 -CH3, -Cl 또는 -F이다.
또 다른 양태에서, R8'는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 할로겐, -OR9, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R9, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R9)2, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2N(R9)2, -C(O)R9, -C(O)C(O)N(R9)2, -C(O)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -(CH2)0-2NHC(O)R9, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2N(R9)2, -N(R9)C(0)OR9, -N(R9)C(0)R9 또는 -N(R9)C(O)N(R9)2이다.
또 다른 양태에서, R8'는 -NH2, -N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -OCF3, -OR9, -CF3, -R9, -SR9 또는 할로이다. 당해 양태에서, 할로는 바람직하게는 Cl 또는 F이고, R9는 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬이다.
한 가지 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제공한다.
위의 화학식 III에서,
라디칼들은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다.
당해 양태의 한 가지 형태에서, 화합물은 아래에 제시된 입체화학(여기서, 라디칼들은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다)을 갖는다:
당해 양태의 다른 형태에서, 화합물은 아래에 제시된 입체화학(여기서, 라디칼들은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다)을 갖는다:
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
위의 화학식 IV에서,
라디칼들은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다.
당해 양태의 한 가지 형태에서, 화합물은 아래에 제시된 입체화학(여기서, 라디칼들은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다)을 갖는다:
본원의 양태들은 본 발명에 따르는 화합물을 제공하기 위해 조합할 수 있다.
한 가지 양태에 따르면, 본 발명은 하기 표 1로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 표 2로부터 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태에서, 라디칼의 정의는 표 1 및/또는 표 2의 화합물에 명시되어 있는 것으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 특정 원자수는 정수를 포함한다. 예를 들면, 1개 내지 4개의 원자를 갖는 그룹은 1개, 2개, 3개 또는 4개 원자를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 지방족 그룹은 명시된 원자수를 갖는 직쇄 및 측쇄 그룹을 포함한다. 원자수가 명시되어 있지 않은 경우, 지방족 그룹은 1개 내지 12개의 탄소원자를 갖는다. 알 수 있는 바와 같이, 알케닐 및/또는 알키닐 지방족 그룹은 최소 2개의 탄소원자를 갖는다. 바람직한 지방족 그룹은 알킬 그룹(바람직하게는 1개 내지 6개의 원자를 갖는 것)이다.
사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹은 3개 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 선형으로 융합되거나 가교된 것을 포함한 모노사이클릭 또는 비사이클릭이거나 스피로사이클릭이다.
본원에서 사용되는 "방향족 그룹" 또는 "아릴"은 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 6원 내지 10원 환 시스템을 나타낸다. 방향족 환의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 N, N(R9), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 환 시스템[여기서, 1개의 환은 헤테로방향족(예를 들면, 피리딜, 티오펜 또는 티아졸이다)이다]을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클"은 N, N(R9), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 환 시스템을 나타내며, 여기서 어떠한 환도 방향족이 아니다(예를 들면, 피페리딘 및 모르폴린).
헤테로아릴 환의 추가의 예는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4- 이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 5-옥사졸, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4- 피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
헤테로사이클릭 환의 추가의 예는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리닐, 3-티아졸리닐, 4-티아졸리닐, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 5-이미다졸리닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.
상기한 지방족, 아릴, 지환족, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은, 예를 들면, 카보닐 및 R8로부터 독립적으로 선택된 적당한 치환체(바람직하게는 5개 이하)를 함유할 수 있다. 바람직한 치환체는 할로겐, -OR9, -NO2, -CF3, -OCF3, -R9, 옥소, -OR9, -O-벤질, -O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R9)2, -C(O)R9, -COOR9 또는 -CON(R9)2(여기서, R9는 본원에서 정의한 바와 같다(바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬 또는 (C2-C6)-알케닐 및 알키닐이고, 가장 바람직하게는 (C1-C6)-알킬이다))이다. 상기한 정의는 퍼플루오르화 알킬 그룹을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 특정 화합물은 토토머 형태 또는 수화 형태로 존재할 수 있으며, 화합물의 이러한 모든 형태도 본 발명의 범위내에 포함된다는 것은 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 명시된 구조는 구조의 모든 입체화학적 형태를 포함하는 것을 의미하며, 즉 각 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배위를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머 및 부분입체이성체 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 명시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중 수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부한 탄소로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 유사 화합물에 대해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 일반적인 합성방법을 포함한 어떠한 방법으로도 수득할 수 있다(예를 들면, 국제 공개공보 제WO 99/47545호 참조). 예시를 목적으로 하여, 본 발명의 화합물의 합성을 위해 다음의 반응식이 제공된다.
다음의 약어가 사용된다:
EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드이다.
HOBt는 1-하이드록시벤조트리아졸이다.
THF는 테트라하이드로푸란이다.
TFA는 트리플루오로아세트산이다.
DCM는 디클로로메탄이다.
DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이다.
DIPEA는 디이소프로필에틸아민이다.
DMF는 디메틸포름아미드이다.
TFA는 트리플루오로아세트산이다.
Z는 벤질옥시카보닐이다.
1H NMR은 핵 자기 공명이다.
TLC는 박층 크로마토그래피이다.
반응식 1은 본 발명에 기재된 화합물 E 및 F를 제조하기 위한 일반적인 경로를 도시하고 있다. 아스파르트산(에스테르로서의 PG1로 보호됨)의 α-카복실산 그룹의 환원으로부터 용이하게 수득되는 화학종 A의 아미노 그룹을 화학종 B(PG2로 N-보호됨)의 카복실산 잔기에 커플링시켜 화학종 C를 수득한다. PG1 및 PG2는 직각 보호 그룹이다(즉, 보호 그룹이 또 다른 보호 그룹의 존재하에서 선택적으로 제거될 수 있는 보호 그룹. 이상적으로, PG1은 PG2를 제거하지 않고도 제거될 수 있어야 하며, 그 반대로 가능해야 한다). 여기서, 분자의 아스파르테이트 부분을 산화/케탈화/탈보호/폐환 순서로 조작하여 화학종 D를 수득한다. 이어서, D의 환 A 부분을 추가로 관능화시켜, 본 발명의 일부인 화학종 E를 수득한다. 케탈을 탈보호하여, 본 발명의 또 다른 일부를 나타내는 화학종 F를 수득한다.
본 발명의 다양한 양태에서, PG2는 문헌[참조; T. W. Greene & P. G. M Wutz,"Protective 그룹s in Organic Synthesis", 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999 and other editions) ("Greene")]에 기재된 아민 보호 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 아민 보호 그룹이다. "Z" 보호 그룹(벤질옥시카보닐)은 본 발명과 관련하여 사용하기에 특히 유용한 N-보호 그룹이다. PG2가 프롤린의 질소를 보호하는 화합물에서, PG2는 바람직하게는 Z이다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 방법과 관련하여 사용되는 개질된 Z 그룹("Z-타입 보호 그룹")도 본 발명의 범위내에 포함된다. 예를 들면, Z는 CH2 그룹 또는 페닐 그룹에서 R8(바람직하게는 할로 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬)로 치환되어, Z-타입 보호 그룹을 제공한다.
본 발명의 다양한 양태에서, PG1은 문헌[참조; Greene]에 기재된 산 보호 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 카복실산 보호 그룹이다. 특정 양태에서, PG1은 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. t-부틸 그룹이 본 발명과 관련하여 사용하기에 특히 유용한 산 보호 그룹이다.
반응식 1에서, 화합물 A는 개질된 아스파르트산 잔기이다. 화합물 A 이외에, 다음을 포함하는 다른 개질된 아스파르트산 잔기가 보고된 바 있다:
여기서, PG3 및 PG4는 적당한 보호 그룹이다. 이러한 개질된 아스파르트산은 숙련가들에게 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다[문헌 참조; 미국 특허공보 제US 2002/0042376호(특히 제9면, [0121]단락 및 제21-22면, [0250]단락 및 [0123]단락에 인용된 문헌) 및 미국 특허 제6,235,899호. C. Gros etal. "Stereochemical control in the preparation of a-amino N-methylthiazolidine Masked Aldehydes used for Peptide AldehydeSynthesis" Tetrahedron, 58, pp. 2673-2680 (2002); K. T.Chapman, "Synthesis of a Potent Reversible Inhibitor ofInterleukin-β Converting Enzyme Bioorg. Med. Chem. Letts., 2, pp. 613-618 (1982); M. D. Mullican et al. "The Synthesis and Evaluation of Peptidyl Aspartyl Aldehydes as Inhibitors of ICE'" 4, pp. 2359-2364 (1994); M. H. Chen, et al. "An EfficientStereoselective Synthesis of [3S (lS, 9S)]-3-[[[9-(Benzoylamino)octahydro-6,10-Dioxo-6H-pyridazino-(1,2-a)(1,2)-Diazepin-1-yl]-carbonyl] amino]-4-oxobutanoic acid, an interleukin converting enzyme(ICE) Inhibitor" 9, pp. 1587-1592 (1999)]. 따라서, 반응식 1(및 또한 하기 반응식 3)을 변경하여 이러한 다른 아스파르트산 잔기를 사용할 수 있다.
시약 및 조건 : (a) R3COOH, HOBt, DMAP, EDC, THF; (b) R3CONHCH(R2)COOH, HOBt, DMAP, EDC, THF; (c) 2M HCl, MeCN.
반응식 2는 환 A가 치환되지 않은 프롤린인 화학식 I 및 II의 화합물의 형성을 도시하고 있다. 여기서, 본 발명의 화합물의 사이클릭 아세탈 형태는 화학식 I로 도시되어 있고, 알데히드 형태는 화학식 II로 도시되어 있다. 치환되지 않은 프롤린 이외의 환 A를 갖는 화합물은 반응식 1에 도시된 방법으로 치환될 수 있다.
반응식 2는 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하는 데 사용되는 경로를 도시하고 있다. 화학식 I의 화합물은 화합물(1) 중의 아미노 그룹을 적당하게 관능화된 카복실산(또는 유도체)와 축합시킴으로써 화합물(1)로부터 제조할 수 있다. 이 단계에는, 아미드 결합을 형성하기 위한 표준 커플링 시약이 도시되어 있으며, 아미드 결합을 형성하기 위해 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 조건을 사용할 수도 있다.
숙련가들에게 공지되어 있는 바와 같이, 카복실산(-C(O)OH)을 아민 및 카복 실산을 커플링시키기 위한 적당한 조건하에서 아민에 커플링시킬 수 있다. 또는, 이러한 커플링에서, 카복실산 대신에 카복실산 유도체(-C(O)X)를 사용할 수 있다. 아민과 카복실산 유도체를 커플링하는 맥락에서, 유도체가 산을 활성화시켜 아민에 대한 커플링을 촉진시키는 것으로 이해해야 한다. 적당한 X 그룹은 본질적으로 이탈 그룹이며, 숙련가들에게 공지되어 있다[문헌 참조; "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed. , Ed.: Smith, M. B. and March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001].
아민과 산을 커플링시키기 위한 전형적인 조건은 적당한 용매, 카복실산, 염기 및 펩타이드-커플링제를 배합함을 포함한다. 적당한 조건의 예가 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 제US2002/0042376호 및 제WO 01/81330호에 기재되어 있다. 특정 양태에서, 조건은 본원의 반응식 및 실시예에 기재되어 있는 바와 같다.
적당한 유도체의 예는 화학식 RX의 화합물[여기서, X는 Cl, F, OC (=O)R"(여기서, R"는 지방족 또는 아릴이다), SH, SR, SAr 또는 SeAr이다]을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, R은 C(=O)이다. 이러한 적당한 유도체를 사용하는 데 적합한 조건은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
시약 및 조건 : (a) Cbz-Pro-OH, EDC, HOBt, DMAP, DIPEA, THF; (b) Swern; (c) R1OH, 3Å 체, DCM, TsOH; (d) TFA, DCM; (e) H2, Pd(OH)2, EtOAc, DMF, Et3N; (f) EDC, HOBt,Et3N, EtOAc, DMF; (g) H2, Pd/C, 시트르산.
반응식 3은 반응식 1에 도시되어 있는 화합물(7) 및 화합물(1)을 제조할 수 있는 가능한 경로를 도시하고 있다. 아스파르트산의 α-카복실산 그룹의 환원으로부터 용이하게 수득되는 화합물(2)를 N-보호된 프롤린(또는 환 A가 치환되지 않은 프롤린 이외의 것인 다른 환)에 커플링시켜 화합물(3)을 형성한다. 여기서, 프롤린은 Z(벤질옥시카보닐) 그룹으로 N-보호된다. 이어서, 화합물(3)을 알데히드(4)로 산화시키며, 알데히드는 동일 반응계내에서 아세탈화하여 아세탈(5)을 제공한다. 아세탈은 R1-OH(또는 적당한 아세탈 형성제), 양성자산(예를 들면, TsOH) 또는 루이스산 및 적당한 용매의 존재하에서 형성될 수 있다. R1이 에틸이 되는 화합물을 형성하는 적당한 아세탈 형성제의 예로는 에탄올 등가물을 고려할 수 있으며, 트리에틸오르토포르메이트 또는 디에틸아세탈, 예를 들면, (CH3)2C(OCH2CH3)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 용매는 CH2Cl2, 톨루엔 또는 클로로벤젠이다. 적당한 양성자산은 TFA, p-TsOH를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적당한 루이스산은 TiCl4, MgBr2 및 ZnCl2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
반응식 3에서, 화합물(3)에서 화합물(4)로의 산화는 스원(Swern) 조건하에서 수행되는 것으로 도시되어 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 다른 산화 조건을 사용할 수도 있다. 바람직한 산화 조건은 개질된 아스파르트산 잔기의 산 측쇄에서 에피머화를 중간 내지 비교적 신속하게 최소화하는 조건이다. 한 가지 양태에서, 산화 단계는 TEMPO 산화(하기 실시예 I-1, 방법 C 참조). 다른 산화 조건은 데스-마틴 산화(Dess-Martin oxidation) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP) 산화를 포함한다.
알데히드(4)를 분리할 수 있지만, 분리하지 않고 직접 화합물(5)로 되도록 수행하는 것이 바람직하다. (화합물(5)에서) 3급 부틸 에스테르의 탈보호가 자발적인 폐환에 의해 동반되어 부분입체이성체의 혼합물이 수득되며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 에난티오머적으로 순수한 syn 케탈(6) 및 anti 케탈을 수득한다(당해 반응식에는 도시되어 있지 않음). 탈보호는 적당한 용매 속에서 양성자산 또는 루이스산 조건하에서 수행할 수 있다. 적당한 용매는 톨루엔, 클로로벤 젠 및 DCM을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적당한 양성자산은 TFA, p-TsOH를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적당한 루이스산은 TiCl4, MgBr2 및 ZnCl2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 반응식을 명료하게 하기 위해, 단지 syn 케탈만을 다음 단계에 나타내어 화합물(7) 및 (1)을 형성하지만, 동일한 순서를 사용하여 anti 케탈을 형성할 수 있다. 화합물(6)을 가수소분해하여 생성된 화합물(7)을 당해 기술분야에 공지되어 있는 조건을 사용하여 Z-보호된 아미노산과 반응시켜 아미드 결합을 생성함으로써 화합물(9)를 생성한다. 화합물(7)은 동일 반응계내에서 제조하고 사용할 수 있다. 분리된다면, 생성한 후 비교적 바로 화합물(7)을 사용하는 것이 바람직하다. 화합물(9)를 최종적으로 가수소분해하여 화합물(1)을 수득하며, 이를 반응식 2에 도시되어 있는 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 직접 사용할 수 있다.
또한, 화합물(7)을 사용하여, 반응식 2에 도시되어 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 제조에서, 아미노산 잔기 및 목적하는 N-말단 그룹은 1단계로 제조된다[반응식 2, 반응(b) 참조].
반응식 1과 관련하여 기재한 바와 같이, 화합물(2) 이외의 아스파르트산 유도체를 사용하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
시약 및 조건 : (a) ROH/HOBt/DMAP/EDC/THF 또는 RCl/Et3N/DCM; (b) RNHCH(R2)COOH, HOBt, DMAP, EDC, THF; (c) 2M HCl, MeCN.
반응식 4는 환 A가 2-아자-비사이클로[2.2.1]-헵탄-3-카복실산인 화학식 III 및 IV의 화합물의 형성을 도시하고 있다. 여기서, 본 발명의 화합물의 사이클릭 아세탈 형태가 화학식 III으로 도시되어 있고, 알데히드 형태가 화학식 IV로 도시되어 있다. 반응식 4는 화학식 III 및 IV의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 경로를 도시하고 있다. 화학식 III의 화합물은 적당하게 관능화된 카복실산(또는 유도체), 설폰산(또는 유도체), 클로로포르메이트 또는 카바모일 클로라이드(또는 이소시아네이트)와 같은 목적하는 R 그룹을 제공하기 위한 조건하에서, 예를 들면, 적당한 반응 조건하에서 화합물(11) 중의 아미노산 그룹을 축합시킴으로써 화합물(11)로부터 제조할 수 있다. 이 단계에는, CO-NH 결합을 형성하기 위한 표준 커플링 시약이 도시되어 있으며, CO-NH(또는 알킬-N 또는 SO2-N) 결합을 형성하기 위 해 당해 기술분야에 공지되어 있는 기타의 조건을 사용하여 R-N을 포함하는 목적하는 화합물을 제공할 수도 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 화합물(17) 중의 아미노 그룹을 적당하게 관능화된 카복실산(또는 유도체), 설폰산(또는 유도체), 클로로포르메이트 또는 카바모일 클로라이드(또는 이소시아네이트)와 축합시킴으로써 화합물 17로부터 제조할 수 있다. 이 단계에는, CO-NH 결합을 형성하기 위한 표준 커플링 시약이 도시되어 있으며, CO-NH 결합을 형성하기 위해 당해 기술분야에 공지되어 있는 기타의 조건을 사용할 수도 있다.
시약 및 조건 : (a) EDC, HOBt, DMAP, DIPEA, THF; (b) Swern; (c) R1OH, 3Å 체, DCM, TsOH; (d) TFA, DCM; (e) H2, Pd(OH)2, EtOAC, DMF, Et3N; (f) EDC, HOBt, Et3N, EtOAc, DMF; (g) H2, Pd/C, 시트르산.
반응식 5는 반응식 3에 도시되어 있는 화합물(17) 및 화합물(11)을 제조할 수 있는 가능한 경로를 도시하고 있다. 아스파르트산의 α-카복실산의 환원으로부터 용이하게 수득되는 화합물(2)를 N-보호된 2-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(10)[문헌(참조; Tetrahedron: Asymmetry, 13,2002, 25-28)에 기재된 바와 같이 제조함]에 커플링시켜 화합물(13)을 형성한다. 이어서, 화합물(13)을 알데히드(14)로 산화시키고, 알데히드를 동일 반응계내에서 아세탈화시켜 아세탈(15)을 수득한다. 3급 부틸 에스테르의 탈보호가 자발적인 폐환에 의해 동반되어 부분입체이성체의 혼합물이 수득되며, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 에난티오머적으로 순수한 syn 케탈(16) 및 anti 케탈을 수득한다(당해 반응식에 도시되어 있지는 않음). 환 A 그룹은 시판되는 것이거나, 문헌에 보고되어 있거나, 문헌에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식을 명료하게 하기 위해, 단지 syn 케탈만을 다음 단계에 나타내어 화합물(17) 및 (11)을 형성하지만, 동일한 순서를 사용하여 anti 케탈을 형성할 수 있다. 화합물(16)을 가수소분해하여 생성된 화합물(17)을 당해 기술분야에 공지되어 있는 조건을 사용하여 Z-보호된 아미노산과 반응시켜 아미드 결합을 생성함으로써 화합물(19)를 생성한다.
또한, 화합물(17)을 사용하여, 반응식 4에 도시되어 있는 바와 같이, 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다. 화합물(19)를 최종적으로 가수소분해하여, 화합물(11)을 수득하고, 이를 반응식 4에 도시되어 있는 바와 같이 화학식 III의 화합 물을 제조하는 데 직접 사용할 수 있다.
반응식 2에서 사용된 R3COOH는 시판되는 것이거나, 문헌에 보고되어 있거나, 문헌에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 II-30의 경우, 2-클로로-3-메톡시벤조산은 문헌[참조; J. Org. Chem, 59,1994, 2939-2944]에서와 같이 제조된다.
화합물 II-32의 경우, 2-클로로-3-트리플루오로메톡시벤조산은 문헌[참조; J. Org. Chem, 59,1994, 2939-2944]에 보고된 것과 실질적으로 유사한 방법에 따라 클로로에 의한 아미노 그룹의 샌드마이어 치환(Sandmeyer replacement)을 사용하여 2-아미노-3-트리플루오로메톡시벤조산[문헌(참조; J. Org. Chem, 68, 2003, 4693-4699)에서와 같이 제조함]으로부터 제조한다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
한 가지 양태에서, 화학식 1의 화합물을 아민과 산을 커플링시키기 위한 조건(X가 OH인 경우) 또는 아민과 적당한 산 유도체를 커플링시키기 위한 조건(X가 OH가 아닌 경우(즉, 이탈 그룹, 예를 들면, Cl))의 존재하에서 화학식 RX의 화합물[여기서, X는 OH 또는 적당한 유도체(즉, 이탈 그룹)이다]와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법이 제공된다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
다른 라디칼들은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다.
위의 화학식 1에서,
라디칼들은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태는 화학식 7의 화합물을 아민과 산을 커플링시키기 위한 조건(X가 OH인 경우) 또는 아민과 적당한 산 유도체를 커플링시키기 위한 조건(X가 OH가 아닌 경우; 예를 들면, X가 Cl인 경우)의 존재하에서 화학식 RNHCH(R2)C(O)X의 화합물(여기서, X는 OH 또는 적당한 유도체이다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
다른 라디칼들은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다.
위의 화학식 7에서,
라디칼들은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 Y가 (여기서, R 및 R1은 각각 독립적으로 본원의 양태에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 가수분해 조건하에서 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
화학식 IV
위의 화학식 IV에서,
라디칼들은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다.
특정 양태에서, R은 R3C(=O)이다. 또 다른 양태에서, A가 프롤린인 경우, R은 R3C(=O)이다. 화학식 I을 화학식 II로 전환시키기 위한 가수분해 조건은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다[문헌 참조; Greene]. 이러한 조건은 적당한 용매(예를 들면, 아세토니트릴) 및 수성 산(예를 들면, 2M HCl)을 포함한다.
또 다른 양태는 화학식 5A의 화합물을 적당한 폐환 조건하에서 반응시켜 화학식 6A의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 6A의 화합물의 제조방법을 제공한다. 적당한 폐환 조건은 산 및 적당한 용매, 예를 들면, DCM 중의 TFA를 포함한다.
위의 화학식 6A에서,
PG2는 적당한 질소 보호 그룹이고,
R1은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태는 화학식 4A의 화합물을 R1-OH(또는 적당한 아세탈 형성제), 양성자산 또는 루이스산(예를 들면, TsOH) 및 적당한 용매의 존재하에서 반응시켜 화학식 5A의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 5A의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 5A
또 다른 양태는 화학식 3A의 화합물을 적당한 산화 조건[문헌 참조; 스원 산화: Mancuso, A. J.; Swern, D. Synthesis, 1981, 165-185]하에서 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 4A의 화합물의 제조방법을 제공한다. 바람직한 산화 조건은 TEMPO 산화를 포함한다[실시예 I-1, 방법 C 참조].
화학식 4A
또 다른 양태는 화학식 2의 화합물을 아민과 카복실산(X가 OH인 경우) 또는 아민과 적당한 카복실산(X가 OH가 아닌 경우)을 커플링시키기 위한 조건하에서 화학식 20A의 화합물과 반응시켜 화학식 3A의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 3A의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 3A
또 다른 양태는 화학식 5의 화합물을 적당한 폐환 조건하에서 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 6의 화합물의 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 6에서,
PG2는 적당한 질소 보호 그룹이고,
R1은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태는 화학식 4의 화합물을 R1-OH(또는 적당한 아세탈 형성제), 양성자성 또는 루이스 산(예를 들면, TsOH) 및 적당한 용매의 존재하에서 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 5의 화합물의 제조방법을 제공한 다. 바람직하게는, 용매는 CH2Cl2, 톨루엔 또는 클로로벤젠이다.
화학식 5
또 다른 양태는 화학식 3의 화합물을 적당한 산화 조건(예를 들면, 스원 산화) 하에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 4의 화합물의 제조방법을 제공한다. 바람직한 산화 조건은 TEMPO 산화를 포함한다(하기 실시예 I-1, 방법 C 참조).
화학식 4
또 다른 양태는 화학식 2의 화합물을 아민과 카복실산(X가 OH인 경우) 또는 아민과 적당한 카복실산(X가 OH가 아닌 경우)을 커플링시키기 위한 조건하에서 화학식 20의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 3의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 2
화학식 3
또 다른 양태는 화학식 15의 화합물을 적당한 폐환 조건하에서 반응시켜 화학식 16의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 16의 화합물의 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 16에서,
PG2는 적당한 질소 보호 그룹이고,
R1은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태는 화학식 14의 화합물을 R1-OH(또는 적당한 아세탈 형성제), 양성자성 또는 루이스 산(예를 들면, TsOH) 및 적당한 용매의 존재하에서 반응시켜 화학식 15의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 15의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 15
또 다른 양태는 화학식 13의 화합물을 적당한 산화 조건(예를 들면, 스원 산화) 하에서 반응시켜 화학식 14의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 14의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 14
또 다른 양태는 화학식 2의 화합물을 아민과 카복실산(X가 OH인 경우) 또는 아민과 적당한 카복실산(X가 OH가 아닌 경우)을 커플링시키기 위한 조건하에서 화학식 21의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 13의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 2
화학식 13
또 다른 양태는 화학식 23의 화합물을 R1-OH(또는 적당한 아세탈 형성제), 양성자성 또는 루이스 산(예를 들면, TsOH) 및 적당한 용매의 존재하에서 반응시켜 화학식 22의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 22의 화합물의 제조방법을 제공한다. 아세탈 형성제는 트리에틸오르토포르메이트, 디에틸아세탈, 예를 들면, (CH3)2C(OCH2CH3)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 용매는 CH2Cl2, 톨루엔 또는 클로로벤젠이다.
또 다른 양태는 화학식 2의 화합물을 적당한 산화 조건(예를 들면, 스원)하에서 반응시켜 화학식 23의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 23의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 2
또 다른 양태는 화학식 20A의 화합물을 아민과 카복실산(X가 OH인 경우) 또는 아민과 적당한 카복실산(X가 적당한 이탈 그룹인 경우)을 커플링시키기 위한 조건하에서 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 5A의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 5A의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 5A
위의 화학식 5A에서,
PG1은 적당한 카복실산 보호 그룹이고,
PG2는 적당한 질소 보호 그룹이며,
R1은 청구항 1항 또는 5항 내지 9항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
화학식 20A
화학식 22
또 다른 양태는 화학식 20의 화합물을 아민과 카복실산(X가 OH인 경우) 또는 아민과 적당한 카복실산(X가 OH가 아닌 경우)을 커플링시키기 위한 조건하에서 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 5의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 5
화학식 20
화학식 22
또 다른 양태는 화학식 21의 화합물을 아민과 카복실산(X가 OH인 경우) 또는 아민과 적당한 카복실산(X가 OH가 아닌 경우)을 커플링시키기 위한 조건하에서 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 5A의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 5A의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 5A
화학식 21
화학식 22
본 발명에 따르면, 당해 방법은 단독으로 사용되거나 함께 사용되어 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 구체적인 특정 양태는 본원에 기재되어 있는 방법에 따라 화합물(3)으로부터 화합물(4)를 제조하는 방법(화합물(4)가 분리되는 양태에서); 화합물(3)으로부터 화합물(5)를 제조하는 방법(화합물(4)가 분리되지 않고 직접 수행되는, 예를 들면, 동일 반응계내에서 생성되는 양태에서); 화합물(4)으로부터 화합물(5)를 제조하는 방법; 및 화합물(5)로부터 화합물(6)을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 화합물(6)은 화합물(5)로부터 제조되고; 화합물(5)는 화합물(4)로부터 제조되며(분리되건 그렇지 않건 간에); 화합물(4)는 화합물(3)으로부터 제조된다. 바람직하게는, 화합물(6)은 프롤린 함유 카스파제 억제제를 제조하는 데 사용된다. 이러한 프롤린 함유 카스파제 억제제는 국제 공개공보 제WO 95/35308호, 제WO 99/47545호, 제WO 01/81330호 및 제WO 01/90063호(모두 전문이 본원에 참고로 인용되어 있음)에 기재되어 있는 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 01/90063호(본원에 참고로 구체적으로 인용되어 있음)의 화합물 IA(및 이의 입체이성체)는 본원에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다(제13면 참조). 의심을 피하기 위해, 이러한 프롤린 함유 화합물은 환 A가 피롤리딘 (즉, 프롤린으로부터 유도됨)인 것을 제외하고는 화학식 I로 나타낼 수 있음을 이해해야 한다.
화합물(6)을 프롤린 함유 카스파제 억제제로 전환시키기 위한 방법은 바람직하게는 본원에 기재되어 있는 바와 같다. 화합물(3)의 제조방법도 바람직하게는 본원에 기재되어 있는 바와 같다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 다른 방법들을 사용하여 화합물(6)을 프롤린 함유 카스파제 억제제로 전환시키고/시키거나, 화합물(3)을 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 3 내지 6, 3A 내지 6A 및 13 내지 16의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 가지 양태는 화학식 4A의 화합물을 제공한다.
화학식 4A
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 4의 화합물을 제공한다.
화학식 4
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 14의 화합물을 제공한다.
화학식 14
본 발명의 한 가지 양태는 화학식 5A의 화합물을 제공한다.
화학식 5A
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 5의 화합물을 제공한다.
화학식 5
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 15의 화합물을 제공한다.
화학식 15
본 발명의 한 가지 양태는 화학식 3A의 화합물을 제공한다.
화학식 3A
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 3의 화합물을 제공한다.
화학식 3
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 13의 화합물을 제공한다.
화학식 13
상기한 모든 양태에서, 라디칼들은 본원의 양태에서 정의한 바와 같다. 화합물(3)의 바람직한 형태에서, 단독으로 또는 조합하여, PG2는 Z이고, PG1은 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(바람직하게는 t-부틸 그룹)이다.
당해 기술분야의 숙련가들에 의해 인지되는 바와 같이, 특정 공정 단계를 별도의 단계로 또는 동일 반응계내에서 달성할 수 있다. 예를 들면, 탈보호 및 이에 이은 아민의 반응을 단계별로(아민을 분리함으로써) 달성하거나, 일단계 과정으로(아민을 분리하지 않고서) 달성할 수 있다.
특정 양태에서, 상기 공정들은 본원에(예를 들면, 반응식, 실시예 및 첨부된 설명에서) 기재된 바와 같이 수행한다.
화합물, 예를 들면, 화합물(3)을 카스파제 억제제와 같은 프롤린 함유 화합물을 제조하기 위한 방법에 사용할 수 있다. 프롤린 함유 카스파제 억제제는 국제 공개공보 제WO 95/35308호, 제WO 99/47545호, 제WO 01/81330호 및 제WO 01/90063호(모두 전문이 본원에 참고로 인용되어 있음)에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 01/90063호(구체적으로 본원에 참고로 인용되어 있음)의 화합물 1A(및 이의 입체이성체)는 본원에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다(제13면 참조).
본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 또한 선택적인 생물학적 특성을 증가시키기 위해 적당한 관능기를 추가함으로써 개질시킬 수 있다. 이러한 개질방법은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 소정의 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 투과를 증가시키고, 경구 이용효율을 증가시키며, 용해도를 증가시켜 주사로 투여할 수 있게 하고, 대사를 변화시키며, 배설률을 변화시키는 것을 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 화합물 중의 카복실산은, 예를 들면, 에스테르로서 유 도체화될 수 있다. 바람직한 에스테르는 다음의 것으로부터 유도된 것이다:
C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐(여기서, 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 C6-10 아릴, CF3, Cl, F, OME, OEt, OCF3, CN 또는 NMe2로 치환된다);
C1-6 사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬의 1개 내지 2개의 탄소원자는 임의로 -O- 또는 -NR9-로 대체된다).
카보닐 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 아세탈, 케탈, 옥심(=NOR9), 하이드라진(=NN(R9)2), 티오아세탈 또는 티오케탈로서 유사하게 유도체화될 수 있다.
아민의 적당한 유도체가 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기한 특정 유도체는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 보호 그룹을 포함한다[문헌 참조; Greene]. 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 인지되는 바와 같이, 이러한 보호 그룹도 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이들의 아포프토시스, IL-1β의 방출 또는 카스파제 활성을 억제하는 능력에 대해 직접 평가할 수 있다. 각각의 활성의 분석법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 프로드럭 화합물은 프로드럭 잔기가 전형적으로 생체내 분석 에서 분해되는 분석에서만 활성이어야 한다.
카스파제 활성에 대한 분석법은 국제 공개공보 제WO 99/47545호에 기재되어 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본원에 정의된 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(a)과 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제(b)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 당해 조성물에 사용되는 경우, 이들 염은 바람직하게는 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도된다. 이러한 산 염에는 다음의 것이 포함된다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염 기와의 염, 예를 들면, 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민 및 아미노산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 포함한다.
또한, 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제로 사급화될 수 있다. 이로써, 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
이러한 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 성분, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 성분, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유동물, 바람직하게는 사람에게 약제학적으로 투여하기 위해 제형화된다.
이러한 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 "비경구"라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 협막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여되거나 정맥내 투여된다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사성 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 기법에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사성 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 부형제 및 용매에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 블랜드 고정유를 사용할 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 특히 폴리옥시에틸화 형태에서 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유이기 때문에, 주사성 제제에서 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 투여 형태를 제형화하는 데 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 그외의 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, 트윈, 스판, 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태를 제조하는 데 통상적으로 사용되는 기타의 유화제 또는 생체이용효율 증진제도 제형화를 위해 사용 될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여할 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트도 전형적으로 첨가된다. 캡슐제 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도를 위해 요구되는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 경우에 따라, 특정 감미제, 방향제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
또는, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이들은 제제를 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약제를 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 배합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 국소 투여할 수 있으며, 이는 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 소화관의 질환을 포함한 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 장기를 포함하는 경우이다. 적합한 국소 제형은 이러한 각각의 부위 또는 장기에 대해 용이하게 제조한다.
하부 소화관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기한 바와 같음) 또는 적합한 관장 제형으로 수행할 수 있다. 국소-경피 패치도 사용할 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해 된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또는, 약제학적 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 로션제 또는 크림제로 제형화할 수 있다. 적당한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
안과 용도를 위해, 약제학적 조성물을 등장성 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분된 현탁액 또는 바람직하게는, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 함유하거나 함유하지 않는 등장성 pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 제형화할 수 있다. 또는, 안과 용도를 위해, 약제학적 조성물을 바셀린과 같은 연고로 제형화할 수 있다. 한 가지 양태에서, 조성물은 미국 특허 제6,645,994호 및/또는 제6,630,473호에서와 같이 제형화한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에 널리 공지되어 있는 기법에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용효율을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타의 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
상기한 화합물 및 조성물은 IL-1 매개 질환, 아포프토시스 매개 질환, 염증 질환, 자기면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염 질환(예를 들면, 박테리아 감염, 바람직하게는 안구 감염), 퇴행성 질환, 세포사와 관련된 질환, 과도한 식이 알콜 섭취 질환, 바이러스 매개 질환, 망막 장애, 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 갑상선기능항진증(Grave's disease), 자기면역 위염, 당뇨병, 자기면역 용혈성 빈혈, 자기면역 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 아토피 피부염, 반흔(scarring), 이식편대숙주 질환, 장기 이식 거부, 화상 후의 장기 아포프토시스, 골다공증, 백혈병 및 관련 장애, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종-관련 골 장애, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종(Kapos's sarcoma), 다발성 골수종, 출혈성 쇼크, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 화상, 세균성 이질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 케네디병(Kennedy's disease), 프리온 질환(prion disease), 뇌허혈, 간질, 심근 허혈, 급성 및 만성 심장 질환, 심근 경색, 울혈성 심부전, 죽상경화증, 관상동맥 우회 이식술, 척수성 근육 위축, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, HIV-관련 뇌염, 노화, 탈모증, 발작에 의한 신경 손상, 궤양성 결장염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅기열, 일본 뇌염, 다양한 형태의 간 질환, 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 헬리코박터 파일로리(H. pylori)-관련 위궤양 및 십이지장 궤양 질환, HIV 감염, 결핵, 수막염, 중독성 표피 융해(toxic epidermal necrolysis), 천포창 및 자가염증 질환(종종 자가염증 열 증후군이라 함) 및 관련 증후군, 예를 들면, 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells Syndrome)(MWS), 가족성 한냉에 의한 두드러기(Familial Cold Urticaria)(FCU), 가족성 지중해 열(Familial Mediterranean Fever)(FMF), 만성 유아 신경 피부 및 관절 증후군(CINCAS), a. k. a. 신생아형 다발성 전신 감염 질환(Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease)(NOMID), TNFR1-관련 주기적 증후군(TRAPS) 및 고-IgD 주기적 열 증후군(HIDS)과 관련된 치료 용도에서 특히 유용하다. 화합물 및 조성물은 또한 관상동맥 우회 이식술과 관련된 합병증을 치료하는 데에도 유용하다. 화합물 및 조성물은 또한 IGIF(IL-18로도 공지되어 있음) 또는 IFN-γ 생산을 감소시키는 데에도 유용하다. 화합물 및 조성물은 또한 면역치료법에서 암 치료제로서 유용하다.
또한, 화합물 및 조성물은 세포를 보존하기 위한 방법에도 사용될 수 있다. 이러한 방법은 장기, 특히 이식용 장기 또는 혈액 산물을 보존하는 데 유용하다.
본 발명의 화합물은 이중 카스파제-1 및 카스파제-8 억제제로서 유용하다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물의 R2 및 R3 그룹이 이러한 놀라운 활성에 관련되는 것으로 보인다. 본 발명의 화합물의 브릿징된 A 그룹, 예를 들면, 도 이러한 놀라운 활성에 관련되는 것으로 보인다. 이와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물은 염증 상태를 치료하거나 예방하는 데 특히 유용하다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 또 다른 치료제(즉, 하나 이상의 추가의 제제)를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제제는 혈전용해제, 예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성화제 및 스트렙토키나아제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가의 제제가 사용되는 경우, 이들은 별도의 투여 형태로서 또는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 갖는 단독 투여 형태의 일부로서 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물 중에 존재하는 화합물의 양은, 당해 기술분야에 공지된 분석법으로 측정하여, 질환의 중증도 또는 카스파제 활성 및/또는 세포 아포프토시스를 검지 가능할 정도로 감소시키기에 충분해야 한다.
1일 체중 kg당 약 0.01 내지 약 50 또는 약 100mg, 바람직하게는 0.5 내지 약 75mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 25 또는 약 50mg의 활성 성분 투여량 수준이 단일요법에서 유용하다.
전형적으로, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 1일 약 1회 내지 약 5회 투여하거나, 연속 주입에 의해 투여한다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95%(w/w) 함유할 것이다. 바람직하게는, 이러한 제제는 활성 성분을 약 20 내지 약 80% 함유한다.
본 발명의 조성물이 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와의 배합물을 포함하는 경우, 화합물과 추가의 제제는 둘 다 통상적으로 단일요법 섭생으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 약 100%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 80%의 투여량 수준으로 존재해야 한다.
환자의 상태가 호전되면, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 용량을 필요에 따라 투여할 수 있다. 이어서, 투여량 또는 투여 빈도 또는 이들 둘 다를, 증상의 함수로서, 호전된 상태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있으며, 증상이 목적하는 수준으로 완화되는 경우, 치료를 중단해야 한다. 그러나, 환자는 질환 증상의 재발시 장기간에 기초하여 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들이 인지하는 바와 같이, 상기한 양보다 낮거나 높은 투여량이 요구될 수 있다. 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 섭생은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약제 배합, 특정 질환의 중증도 및 경과, 치료하고자 하는 질환에 대한 환자의 성향 및 치료 담당의의 판단을 포함한 각종 요인에 따라 좌우될 것이다. 또한, 활성 성분의 양도 특정 화합물 및, 조성물 중에 존재하는 경우, 기타의 치료제에 따라 좌우될 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 상기한 질환 중의 하나를 갖는 환자에게 상기한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기한 질환 중의 하나를 갖는 환자, 바람직하게는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 양태에서, 환자에게 다른 치료제 또는 카스파제 억제제를 투여하는 경우에는, 이를 단일 투여 형태로 또는 별도의 투여 형태로서 본 발명의 화합물과 함께 전달할 수 있다. 별도의 투여 형태로서 투여하는 경우 다른 카스파제 억제제 또는 제제를 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하기 전, 투여함과 동시에 또는 투여한 후에 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터와 같은 이식 가능한 의료 장치 피복용 조성물에 혼입시킬 수 있다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 이식 가능한 장치를 피복시키는 데 적합한 담체를 포함하는, 이식 가능한 장치를 피복시키기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 이식 가능한 장치를 피복시키는 데 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복된 이식 가능한 장치를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 카스파제 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 "생물학적 샘플"이라는 용어는 세포 배양물 또는 이의 추출물, 포유동물로부터 수득된 생체조직편 또는 이의 추출물 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
생물학적 샘플에서 카스파제 활성을 억제하는 것은 당해 기술분야의 숙련가들 중의 하나에 공지되어 있는 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 혈액 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 분석을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 장기 이식에 필요할 수 있는 것과 같은 세포를 보존하거나 혈액 산물을 보존하기 위한 방법에서 유용하다. 카스파제 억제제에 대한 유사한 용도가 보고된 바 있다[문헌 참조; Schierle etal., Nature Medicine, 5, 97 (1999)]. 당해 방법은 보존하고자 하는 세포 또는 조직을 카스파제 억제제를 포함하는 용액으로 처리함을 포함한다. 필요한 카스파제 억제제의 양은 아포프토시스 세포사로부터 세포를 보존하는 데 필요한 시간의 길이 및 주어진 세포 유형에 대한 억제제의 효능에 따라 좌우될 것이다.
이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 출원인의 사이클릭 아세탈 화합물은 프로드럭인 것으로 믿어진다. 즉, 아세탈 부분은 생체내에서 분해되어 상응하는 산-알데히드 화합물을 생성한다. 당해 기술분야의 숙련가에 의해 인지되는 바와 같이, 화학적 화합물은 생체내에서, 예를 들면, 프로드럭 분해 부위 이외의 부위에서 대사될 수 있다. 이러한 대사산물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명이 보다 충분히 이해되도록 하기 위해, 하기 제조 실시예 및 시험 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것일 뿐, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 I-1
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
방법 A
(S)-3-아미노-4-하이드록시-부티르산 3급 부틸 에스테르
에틸 아세테이트(15ml) 중의 (S)-벤질옥시카보닐아미노-4-하이드록시-부티르산 3급 부틸 에스테르[문헌(참조; Micheletal, Helvetica Chimica Acta 1999, 1960)에 기재된 바와 같이 제조함](0.94g)의 용액을 팔라듐 하이드록사이드/탄소(20% w/w, 160mg)에서 수소화시켰다. 촉매를 셀리트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜, 부제(subtitle) 화합물을 무색 오일(486mg, 91%)로서 수득하였다; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.95 (3H, brs), 2.28(1H, dd), 2.46(1H, dd), 3.29(1H, brm), 3.42 (1H, m), 3.60(1H, m).
방법 B
(1S)-2-((S)-2-3급 부톡시카보닐-1-하이드록시메틸-에틸카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
THF(30ml) 중의 (S)-3-아미노-4-하이드록시-부티르산 3급 부틸 에스테르(800mg, 4.57mmol) 및 Z-Pro-OH(1.14g, 4.57mmol)의 교반 용액에 2-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(741mg, 1.2eq.), DMAP(698mg, 1.25eq.), 디이소프로필에 틸아민(1.03ml, 1.3eq.) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(EDC, 1.05g, 1.2eq.)를 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(60% 에틸 아세테이트/석유)로 정제하여, 부제 화합물을 무색 고체(1.483g, 90%)로서 수득하였다; MS ES (+) 407.3.
방법 C
(1S)-2-((S)-2-3급 부톡시카보닐-1-포밀-에틸카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
DCM(100ml) 중의 (1S)-2-((S)-2-3급 부톡시카보닐-1-하이드록시메틸-에틸카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(10g)의 용액을 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시(TEMPO, 38mg)를 가한 다음, 트리클로로이소시아누르산(6g)을 30분에 걸쳐 소량씩 나누어 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀리트를 통해 여과하였다. 여액을 물, 1M 나트륨 티오설페이트 용액 및 물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 감 압하에 농축시켜, 부제 화합물을 담황색 오일(9.92g, 99%)로서 수득하였다; 1H NMR (400MHz, d-6 DMSO) δ 1.38 (9H, d), 1.79-1.86 (3H, m), 2.08-2.23(1H, m), 2.36-2.51 (1H, 2 x dd), 2.61-2.86 (1H, 2 x dd), 3.88-3.46 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 5.05 (2H, quin), 7.28-7.37 (5H. m), 8.59-8.64 (1H, 2 x d), 9.21 (0.57H, s), 9.37 (0.43H, s).
방법 D
(1S)-2-((S)-1-3급 부톡시카보닐메틸-2,2-디에톡시-에틸카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
디클로로메탄(70ml) 중의 (1S)-2-((S)-2-3급 부톡시카보닐-1-포밀-에틸카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(4.98g)의 용액에 트리에틸오르토포르메이트(6.2ml) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(47mg)를 가하였다. 생성된 혼합물을, 알데히드가 TLC에 의해 잔류하지 않을 때까지, 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄(35ml)에 재용해시켰다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 수용액(35ml)을 가하고, 유기 상을 제거하였다. 이를 물과 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키며, 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 이로써, 부제 화합물을 담황색 오일(4.85g, 82%)로서 수득하였다; 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 1.04-1.11 (6H, m), 1.35-1.37 (9H, m), 1.73-1.89 (3H, m), 2.01-2.49 (3H, m), 3.43-3.52 (6H, m), 4.05-4.29 (3H, m), 4.96-5.06 (2H, m), 7.27-7.38 (5H, m), 7.80 (0.5H, d), 7.88 (0.5H, d).
방법 E
(1S)-2-((2R,3S)-2-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 6.1
(1S)-2-((2S,3S)-2-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 6.2
디클로로메탄(25ml) 중의 (1S)-2-((S)-1-3급 부톡시카보닐메틸-2,2-디에톡시-에틸카바모일)-피롤리딘- 1-카복실산 벤질 에스테르(4.85g)의 용액을 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산(6ml)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하여, 반응이 TLC에 의해 완료될 때까지, 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄(90ml) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(130ml)으로 희석시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 유기 상을 제거하고, 1:1 포화 수성 중탄산나트륨/염수(100ml)로 세척하고, 합한 수성 세척물을 DCM(100ml)로 재추출하고, 합한 유기 층을 건조(황산마그네슘)시키고, 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 이로써, 부제 화합물을 케탈 중심(C2)에서의 에피머의 혼합물로서 수득하였다. 에피머를 30% 아세톤/석유로 용출시키면서 실리카겔 상에서 분리하였다. Syn-이성체 6.1 (백색 고체); 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 1.08-1.17 (3H, m), 1.78-2.01 (3H, m), 2.08-2.12(1H, m), 2.37-2.57 (1H, 2 x dd), 2.61-2.79 (1H, 2 x dd), 3.35-3.51 (2H, m), 3.55-3.68 (1H, m), 3.71-3.82 (1H, d), 4.20-4.32 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.98-5.11 (2H, m), 5.53-5.58 (1H, m), 7.24-7.42 (5h, m), 8.25-8.31(1H, m); MS ES + 377.3 (100%), ES-375.3 (10%) ; Anti-이성체 6.2 (무색 오일); 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 1.08-1.19 (3H, m), 1.78-1.89 (3H, m), 2.10-2.34 (1H, m), 2.92-3.07 (1H, 2 x dd), 3.36-3.51 (3H, m), 3.62-3.78 (2H, m), 4.12-4.21 (2H, m), 4.97-5.12 (3H, m), 7.28-7.40 (5H, m), 8.51-8.58(1H, m); MS ES + 377.4 (100%), ES-375.3 (10%).
(1S)-2-((2R,3S)-2-메톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 6.3
(1S)-2-((2S,3S)-2-메톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 6.4
단계 D에서 트리메틸오르토포르메이트를 사용하여 방법 A-E에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하여, 부제 화합물을 에피머 6.3과 6.4의 혼합물로서 수득하였다. 에피머를 30% 내지 40% 2-부타논/석유 내지 70% 아세톤/석유로 용출시키면서 실리카겔 상에서 분리하였다. Syn-이성체 6.3 (점성 무색 오일); 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 1.77-1.89 (3H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 2.32-2.43 (1H, 2 x d), 2.55-2.61 (1H, 2 x d), 2.71-2.81 (1H, 2 x d), 3.39-3.62 (4H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.57-4.64 (1H, m), 5.01-5.09 (2H,m), 5.42-5.47 (1H, m), 7.27-7.42 (5H, m), 8.24-8.31 (1H, m); Anti-이성체 6.4 (백색 고체); 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 1.79-1.90 (3H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 2.23-41 (1H, 2 x d), 2.91-3.05 (1H, 2 x dd), 3.35-3.71 (5H, m), 4.09-4.21 (2H, m), 4.98-5.19 (3H, m), 7.28-7.41 (5H, m), 8.51-8.58(1H, m).
(1S)-2-((2R,3S)-2-이소프로폭시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 6.5
(1S)-2-((2S,3S)-2-이소프로폭시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 6.6
단계 D에서 트리이소프로필오르토포르메이트를 사용하여 방법 A-E에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하여, 부제 화합물을 에피머 6.5와 6.6의 혼합물로서 수득하였다. 에피머를 30% 내지 40% 2-부타논/석유로 용출시키면서 실리카겔 상에서 분리하였다. Syn-이성체 6.5 (무색 검); 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 1.07-1.16 (6H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.37-2.71 (2H, m), 3.35-3.53 (2H, m), 3.86-3.90 (1H, m), 4.18-4.24 (1H, m), 4.46-4.55 (1H, m), 4.95-5.10 (2H, m), 5.63 (1H, d), 7.27-7.38 (5H, m), 8.22-8.30 (1H, m); MS ES + 391.3 (100%); Anti-이성체 6.6 (백색 고체); 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 1.07-1.15 (6H, m), 1.78-1.82 (3H, m), 2.07-2.41 (2H, m), 2.87-3.01(1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.74-3.96(1H, m), 4.07-4.18 (2H, m), 4.95-5.11 (2H, m), 5. 22 (1H, 2 x s), 7.24-7.39 (5H, m), 8.48-8.53(1H, m); MS ES + 391.4 (100%).
(1S)-2-((2R,3S)-2-프로폭시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 6.7
(1S)-2-((2S,3S)-2-프로폭시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 6.8
단계 D에서 트리프로필오르토포르메이트를 사용하여 방법 A-E에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하여, 부제 화합물을 에피머 6.7과 6.8의 혼합물로서 수득하였다. 에피머를 30% 내지 40% 2-부타논/석유로 용출시키면서 실리카겔 상에서 분리하였다. Syn-이성체 6.7 (무색 검); 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 0.84-0.93 (3H, m), 1.55 (2H, m), 1.81-1.89 (3H, m), 2.08-2.22(1H, m), 2.37-2.61 (1H, 2 x dd), 2.71-2.80 (1H, 2 x dd), 3.31-3.53 (2H, m), 3.60-3.69(1H, m), 4.20-4.29(1H, m), 4.52-4.61(1H, m), 4.95-5.11 (2H, m), 5.50(1H, m), 7.27-7.36 (5H, m), 8.27 (1H, m); Anti-이성체 6.8 (무색 오일); 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 0.82-0.90 (3H,m), 1.46-1.57 (2H, m), 1.77-1.89 (3H, m), 2.06-2.41(1H, m), 2.90-3.05 (1H, 2 x dd), 3.33-3.66 (5H, m), 4.11-4.20 (2H, m), 4.94-5.10 (3H, m), 7.28-7.37 (5H, m), 8.51(1H, m).
(1S)-2-((2R,3S)-2-부톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 6.9
(1S)-2-((2S,3S)-2-부톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 6.10
단계 D에서 트리부틸오르토포르메이트를 사용하여 방법 A-E에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하여, 부제 화합물을 에피머 6.9와 6.10의 혼합물로서 수득하였다. 에피머를 30% 내지 40% 2-부타논/석유로 용출시키면서 실리카겔 상에서 분리하였다. Syn-이성체 6.9 (무색 검); 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 0.86-0.92 (3H, m), 1.28-1.37 (2H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.79-1.88 (3H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 2.35-2.78 (2H, m), 3.31-3.54 (2H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 4.21-4.29 (1H, m), 4.51-4.61 (1H, m), 4.95-5.09 (2H, m), 5.50 (1H, m), 7.27-7.37 (5H, m), 8.25 (1H, m); Anti-이성체 6.10 (무색 오일); 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 0.85-0.93 (3H, m), 1.26-1.36 (2H, m), 1.44-1.56 (2H, m), 1.77-1.90 (3H, m), 2.08-2.40 (1H, m), 2.89-3.05 (1H, 2 x dd), 3.34-3.70 (5H, m), 4.08-4.19 (2H, m), 4.95-5.10 (3H, m), 7.28-7.39 (5H, m), 8.53(1H, m).
방법 F
{(S)-1-[(1R,3S,4S)-3-((2R,3S)-2-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3일카바모일)-2-피롤리딘-2-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 벤질 에스테르
에틸 아세테이트(160ml) 및 DMF(25ml) 중의 (1S)-2-((2R,3S)-2-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 6.1(4.68g)의 용액에 트리에틸아민(2.5g)을 가한 다음, 팔라듐 하이드록사이드/탄소(20% w/w, 1g)를 가하였다. 혼합물을 수소 대기하에서, 출발 물질이 TLC에 나타나지 않을 때까지, 교반하였다. 촉매를 셀리트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여액에 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티르산(4.93g), 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(2.01g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(EDC, 2.85g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 수용액(180ml)을 가하고, 유기 상을 제거하였다. 이를 포화 수성 염화암모늄(180ml)에 이어 염수(180ml)로 세척하고, 건조시키며(황산마그네슘), 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 40-75% 에틸 아세테이트/석유로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하였다. 부제 화합물을 백색 포말(4.02g, 66%)로서 수득하였다; 1H NMR (400MHz, CDC13) δ 0.97 (9H, s), 1.14 (3H, t), 1.79-1.94 (3H, m), 2.02-2.10(1H, m), 2.44(1H, dd), 2.75(1H, dd), 3.52-3.66 (2H, m), 3.70-3.79 (2H, m), 4.22 (1H,d), 4.38-4.41 (1H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.03 (2H, q), 5.56 (1H, d), 7.26 (1H, d), 7.29-7.40 (5H, m), 8.24(1H, d); MS ES + 490.6 (100%), ES - 488.8 (10%).
방법 G
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
에틸 아세테이트(20ml) 중의 {(S)-1-[(1R,3S,4S)-3-((2R,3S)-2-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3일카바모일)-2-피롤리딘-2-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(344mg)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드/탄소(20% w/w, 74mg)를 가하였다. 혼합물을 수소 대기하에, 출발 물질이 TLC에 나타나지 않을 때까지, 교반하였다. 촉매를 셀리트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 아민을 갈색 포말(260mg)로서 수득하였다. 이러한 물질의 일부(153mg)를 THF에 용해시키고, 3-메톡시-2-메틸 벤조산(146mg), 디이소프로필아민(191㎕), 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(77mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(EDC, 109mg)를 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석시켰다. 유기 상을 제거하고, 포화 수성 염화암모늄에 이어 염수로 세척하며, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하였다. 이로써, 부제 화합물을 백색 고체(138mg, 62%)로서 수득하였다; 분석 데이타는 표 3에 요약되어 있다.
화학식 I-2 내지 I-58의 화합물은 실시예 I-1에 기재된 바와 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 I-2
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)- 카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-3
(S,S,S,R)-1-[3-메틸-(2S)-(2-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-4
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(3-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-5
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(3-아미노-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리 딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-6
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-7
(S,S,S,R)-N-{(1S)-[(2S)-((2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일카바모일)-피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필}-2-메틸-니코틴아미드
실시예 I-8
(S,S,S,R)-N-{(1S)-[(2S)-((2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일카바모일)-피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필}-4-메틸-니코틴아미드
실시예 I-9
(S,S,S,R)-1-{3-메틸-(2S)-[(3-메틸-티오펜-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-10
(S,S,S,R)-2,3-디클로로-N-{(1S)-[(2S)-((2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일카바모일)-피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필}-이소니코틴아미드
실시예 I-11
(S,S,S,R)-3,5-디클로로-N-{(1S)-[(2S)-((2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일카바모일)-피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필}-이소니코틴아미드
실시예 I-12
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-13
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-메톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-14
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-이소프로폭시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-15
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[5-옥소-(2R)-프로폭시-5-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-16
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-17
(S,S,S,R)-1-[3,3-디메틸-(2S)-(2-메틸-벤조일아미노)-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-18
(S,S,S,R)-1-[3-메틸-2(S)-(2-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3(S)-일]-아미드
실시예 I-19
(S,S,S,R)-1-[2(S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-메톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-20
(S,S,S,R)-1-[3,3-디메틸-(2S)-(2-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-이소프로폭시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-21
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-22
(S,S,S,R)-1-[3,3-디메틸-(2S)-(2-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-23
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[5-옥소-(2R)-프로폭시-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-24
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-부톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-25
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-3-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-26
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)- 카복실산[5-옥소-(2R)-프로폭시-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-27
(S,S,S,S)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[5-옥소-(2S)-프로폭시-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-28
(S,S,S,S)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2S)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-29
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)- 카복실산[(2R)-부톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-30
(S,S,S,S)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2S)-부톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-31
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-이소프로폭시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-32
(S,S,S,S)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)- 카복실산[(2S)-이소프로폭시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-33
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-3-사이클로프로필옥시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-34
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-3-메틸-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-35
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-3-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-36
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-3-에틸-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-37
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-4-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-38
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-3-사이클로프로필메틸-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-39
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-3-하이드록시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-40
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-4-아세트아미도-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-41
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-3-아세트아미도-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-42
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-메틸-3-아세트아미도-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-43
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-4-아세트아미도-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-44
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-플루오로-4-아세트아미도-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-45
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-플루오로-4-아세트아미도-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-46
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-4-이소프로필옥시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-47
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-4-하이드록시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-48
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-4-메톡시메틸-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-49
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-4-이소부티릴아미도-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-50
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-4-아세트아미도-벤조일아미노)-3-사이클로헥실]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-51
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-4-메톡시카보닐아미노-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]- 아미드
실시예 I-52
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-3-페녹시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-53
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-4-티아졸릴아미노-벤조일아미노)-3,3-디메틸- 부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-54
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(3-아미노-2-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-55
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3-티아졸-4-일-프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-56
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3-티아졸-4-일-프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-57
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-3-메톡시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-58
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피페리딘-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-59
2-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
방법 H
(1R,3S,4S)-3((S)-2-3급 부톡시카보닐-1-하이드록시메틸-에틸카바모일)-2-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 벤질 에스테르
THF(18ml) 중의 (S)-3-아미노-4-하이드록시-부티르산 3급 부틸 에스테르(486mg) 및 (1R,3S,4S)-2-아자-비사이클로[2.2.l]헵탄-2,3-디카복실산 2 벤질 에스테르[문헌(참조; Tararov etal, Tett.Asw 200213 25-28)에 기재되어 있는 바와 같이 제조함](767mg)의 교반 용액에 2-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(452mg), DMAP(426mg), 디이소프로필에틸아민(631㎕) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(EDC, 641mg)를 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이 어서, 혼합물을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(60% 에틸 아세테이트/석유)로 정제하여, 부제 화합물을 무색 오일(1.1g, 91%)로서 수득하였다; 1H NMR (400MHz, d-6 DMSO) δ 1.13-1.25 (1H, m), 1.30-1.48 (9H, m), 1.49-1.88 (6H, m), 2.20-2.52 (2H, m), 3.09-3.34 (2H, m), 3.64 (1H, d), 4.00-4.16 (2H, brm), 4.80 (1H, m), 4.90-5.15 (2H, m), 7.21-7.41 (5H, m), 7.50-7.75 (1H, m) ; MS ES (+) 433.37.
방법 I
(1R,3S,4S)-3-((S)-2-3급 부톡시카보닐-1-포밀-에틸카바모일)-2-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 벤질 에스테르
DCM(10ml) 중의 (1R,3S,4S)-3((S)-2-3급 부톡시카보닐-1-하이드록시메틸-에틸카바모일)-2-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 벤질 에스테르(1.1g)의 용액을 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시(TEMPO, 4mg)를 가한 다음, 트리클로로이소시아누르산(621mg)을 30분에 걸쳐 소량씩 나누어 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀리트를 통해 여과하였다. 여액을 물, 1M 나트륨 티오설페이트 용액 및 염수로 세척하 였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 부제 화합물을 무색 오일(698mg, 64%)로서 수득하였다; 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 1.16-1.89 (16H, m), 2.30-2.80 (2H, m), 3.68-3.81 (1H, m), 4.19 (1H, brm), 4.39 (1H, m), 4.91-5.16 (2H, m), 7.21-7.43 (5H, m), 8.45 (0.4H, d), 8.60 (0.6H, d), 9.19 (0.6H, s), 9.37 (0.4H, s).
방법 J
(1R,3S,4S)-3-((S)-1-3급 부톡시카보닐메틸-2,2-디에톡시-에틸카바모일)-2-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 벤질 에스테르
디클로로메탄(10ml) 중의 (1R,3S,4S)-3-((S)-2-3급 부톡시카보닐-1-포밀-에틸카바모일)-2-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 벤질 에스테르(698mg)의 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(720mg) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(6mg)를 가하였다. 생성된 혼합물을, 알데히드가 TLC에서 잔류하지 않을 때까지, 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 유기 상을 제거하였다. 이를 물과 염수로 세척하고, 건조시키며(황산마그네슘), 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 이로써, 부제 화합물을 담황색 오일(635mg, 78%)로서 수득하 였다; 1H NMR (400MHz, d-6 DMSO) δ 0.96-1.15 (6H, m), 1.26-1.84 (16H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 3.40-3.81 (5H, m), 4.10-4.28 (2H, m), 4.37 (1H, m), 4.88-5.14 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.65 (0.5H, d), 7.80 (0.5H, d).
방법 K
(1R,3S,4S)-3-((2R,3S)-2-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-2-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 벤질 에스테르
디클로로메탄(3ml) 중의 (1R,3S,4S)-3-((S)-1-3급 부톡시카보닐메틸-2,2-디에톡시-에틸카바모일)-2-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 벤질 에스테르(635mg)의 용액을 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산(0.7ml)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하여, TLC에 의해 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄(10ml) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(14mol)으로 희석시켰다. 이어서, 유기 상을 제거하고, 1:1 포화 수성 중탄산나트륨/염수(8ml)로 세척하며, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 이로써, 부제 화합물을 케탈 중심에서의 에피머의 혼합물로서 수득하였다. 에피머를 30% 2-부타논/석유로 용출시키면서 실리카겔 상에서 분리하였다. Syn-이성체 (오일) (115mg, 23%); 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 0.80-1.91 (10H, m), 2.35-2.79 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.66-3.80 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.94-5.11 (2H, m), 5.53 (1H, d), 7.20-7.40 (5H, m), 8.18 (0.5H, d), 8.27 (0.5H, d); MS ES + 403.31(100%), ES- 401.37 (15%); Anti-이성체 (오일) (103mg, 20%); 1H NMR(400MHz,d-6 DMSO) δ0.80-1.85 (10H, m), 2.25-2.60 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.5-3.75 (2H, m), 4.88-5.15 (3H, m), 7.21-7.40 (5H, m), 8.50 (0.4H, d), 8.59 (0.6H, d).
방법 L
{(S)-1-[(1R,3S,4S)-3-((2R,3S)-2-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3일카바모일)-2-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 벤질 에스테르
에틸 아세테이트(160ml) 및 DMF(25ml) 중의 (1R,3S,4S)-3-((2R,3S)-2-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-2-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 벤질 에스테르(5g)의 용액에 트리에틸아민(2.5g)을 가한 다음, 팔라듐 하이드록사이드/탄소(20% w/w, 1g)를 가하였다. 혼합물을 수소 대기하에서, 출발 물질이 TLC에 존재하지 않을 때까지, 교반하였다. 촉매를 셀리트를 통한 여과에 의해 제 거하였다. 여액에 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티르산(4.93g), 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(2.01g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(EDC, 2.85g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 수용액(180ml)을 가하고, 유기 상을 제거하였다. 이를 포화 수성 염화암모늄(180ml)에 이어 염수(180ml)로 세척하고, 건조시키며(황산마그네슘), 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 40-75% 에틸 아세테이트/석유로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하였다. 부제 화합물이 백색 포말(5.25g, 81%)로서 수득되었다; 1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ 0.85-1.03(10H, m), 1.07-1.20 (3H, t), 1.30(1H, m), 1.40 (1H, m), 1.50-1.80 (3H, m), 1.93 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.78 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.89 (1H, s), 4. 26 (1H, d), 4.52 (2H, m), 4.96-5.12 (2H, m), 5.56 (1H, d), 7.10 (1H,d), 7.24-7.40 (5H, m), 8.27 (1H, d); MS ES + 516.93 (100%), ES-515.05 (100%).
방법 M
(1R,3S,4S)-2-[(S)-2-(3-메톡시-2-메틸벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산((2R,3S)-2-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드
에틸 아세테이트(20ml) 중의 {(S)-1-[(1R,3S,4S)-3-((2R,3S)-2-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-3일카바모일)-2-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(370mg)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드/탄소(20% w/w, 74mg)를 가하였다. 혼합물을 수소 대기하에, 출발 물질이 TLC에 존재하지 않을 때까지, 교반하였다. 촉매를 셀리트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 아민을 갈색 포말(272mg)로서 수득하였다. 이러한 물질의 일부(167mg)를 THF에 용해시키고, 3-메톡시-2-메틸 벤조산(146mg), 디이소프로필아민(191㎕), 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(77mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(EDC, 109mg)를 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석시켰다. 유기 상을 제거하고, 포화 수성 염화나트륨에 이어 염수로 세척하며, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하였다. 이로써, 부제 화합물을 백색 고체(121mg, 52%)로서 수득하였다; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10 (9H,s), 1.28 (3H, t), 1.43-1.56 (1H, m), 1.79-1.86 (3H, m), 1.99 (1H, brd), 2.29 (3H,s), 2.30-2.37(1H, m), 2.83 (1H, dd), 3.02 (1H, brs), 3.66-3.74 (1H, m), 3.87 (3H,s), 3.88-3.94 (1H, m), 4.16 (1H, brs), 4.54 (1H, brs), 4.66-4.74(1H, m), 4.97 (1H, d), 5.46 (1H, d), 6.44 (1H, brd), 6.93 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.78 (1H, brd) ; IR (고체) cm-1 2960,1791, 1624,1505, 1438,1261, 1115,975; MS ES + 530; ES - 528.
화학식 I-60 내지 I-73의 화합물은 실시예 I-59에 기재된 바와 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 I-60
2-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-61
2-[(2S)-(4-아세틸아미노-2-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-62
2-[(2S)-(2-클로로-4-프로피오닐아미노-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-63
2-[(2S)-(2-클로로-3-이소부티릴아미노-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-64
2-[(2S)-(2-플루오로-3-메톡시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-65
2-[(2S)-(2-플루오로-3-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-66
2-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2S)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-67
2-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사 이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2S)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-68
2-[(2S)-(4-아세틸아미노-3-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-69
2-[(2S)-(3-클로로-4-프로피오닐아미노-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-70
2-[(2S)-(이소퀴놀린-1-일카보닐아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-71
2-[(2S)-(4-아미노-3-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]아미드
실시예 I-72
2-[(2S)-(4-아미노-3-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 I-73
2-[(2S)-(이소퀴놀린-1-일카보닐아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카복실산[(2S)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드
실시예 II-1
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
방법 I
(S,S,S,R)-1-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-피롤리딘]-(2S)-카복실산[(2R)-에톡시-5-옥소-테트라하이드로-푸란-(3S)-일]-아미드(97.6mg, 0.20mmol)를 2M HCl(2ml)과 MeCN(2ml)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 조 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하여, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/석유로 동시증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(81.3mg, 88% 수율)로서 수득하였다.
화학식 II-2 내지 II-61의 화합물은 실시예 II-1에 기재된 바와 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 II-2
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-3
(S,S,S)-(3S)-({1-[3-메틸-(2S)-(2-메틸-벤조일아미노)-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-4
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-5
(S,S,S)-(3S)-({1-[3-메틸-(2S)-(2-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-6
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(3-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-7
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(3-아미노-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-8
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2,3-디클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-9
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-10
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(3-클로로-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-11
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2,4-디클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-12
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2,5-디클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-13
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-14
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2,6-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-15
(S,S,S)-(3S)-[(1-{3-메틸-(2S)-[(2-메틸-피리딘-3-카보닐)-아미노]-부티릴}-피롤리딘-(2S)-카보닐)-아미노]-4-옥소-부티르산
실시예 II-16
(S,S,S)-(3S)-[(1-{3-메틸-(2S)-[(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-아미노]-부티릴}-피롤리딘-(2S)-카보닐)-아미노]-4-옥소-부티르산
실시예 II-17
(S,S,S)-(3S)-[(1-{3-메틸-(2S)-[(3-메틸-티오펜-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피롤리딘-(2S)-카보닐)-아미노]-4-옥소-부티르산
실시예 II-18
(S,S,S)-(3S)-[(1-{(2S)-[(2,3-디클로로-피리딘-4-카보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피롤리딘-(2S)-카보닐)-아미노]-4-옥소-부티르산
실시예 II-19
(S,S,S)-(3S)-[(1-{(2S)-[(3,5-디클로로-피리딘-4-카보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피롤리딘-(2S)-카보닐)-아미노]-4-옥소-부티르산
실시예 II-20
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-21
(S,S,S)-4-옥소-(3S)-({1-[4,4,4-트리플루오로-(2S)-(2-메틸-3-메톡시-벤조일아미노)-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐)-아미노)-부티르산
실시예 II-22
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-5-(메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-23
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3-티아졸-4-일-프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-24
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-4,4,4-트리플루오로-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-25
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3-티아졸-4-일-프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-26
(S,S,S)-(3S)-({1-[3,3-디메틸-(2S)-(2-메틸-벤조일아미노)-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-27
(S,S,S)-(3S)-({1-[3-메틸-(2S)-(2-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-28
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-29
(S,S,S)-(3S)-({1-[3,3-디메틸-(2S)-(2-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-30
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-3-메톡시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-31
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-플루오로-3-메톡시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-32
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-3-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-33
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-3-사이클로프로필옥시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-34
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-3-메틸-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-35
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-3-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-36
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-3-에틸-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-37
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-4-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-38
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-3-사이클로프로필메톡시벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-39
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-3-하이드록시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-40
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-4-아세트아미도-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-41
(S,S,S)-(3S)-(1-[(2S)-(2-클로로-3-아세트아미도-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-42
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-메틸-3-아세트아미도-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-43
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-4-아세트아미도-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-44
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-플루오로-4-아세트아미도-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-45
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-플루오로-4-아세트아미도-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-46
(S,S,S)-(3S)-((1-[(S)-(2-클로로-4-이소프로필옥시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-47
(S,S,S)-(3S)-({1-[(S)-(2-클로로-4-하이드록시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-48
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-4-메톡시메틸-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-49
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-4-이소부티릴아미도-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-50
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-4-아세트아미도-벤조일아미노)-3-사이클로헥실]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-51
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-4-메톡시카보닐아미노벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-52
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-3-페녹시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-53
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-6-아미노-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-54
(S,S,S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피페리딘-(2S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 I-55
(3S)-({2-[(2S)-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-56
(3S)-({2-[(2S)-(2-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-57
(3S)-({2-[(2S)-(4-아세틸아미노-2-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-58
(3S)-({2-[(2S)-(2-클로로-4-프로피오닐아미노-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-59
(3S)-({2-[(2S)-(2-클로로-3-이소부티릴아미노-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-60
(3S)-({2-[(2S)-(2-플루오로-3-메톡시-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-61
(3S)-({2-[(2S)-(2-플루오로-3-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-62
(3S)-({2-[(2S)-(4-아세틸아미노-3-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-63
(3S)-({2-[(2S)-(3-클로로-4-프로피오닐아미노-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-64
(3S)-({2-[(2S)-(이소퀴놀린-1-일카보닐아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-65
(3S)-({2-[(2S)-(4-아미노-3-클로로-벤조일아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
실시예 II-66
(3S)-({2-[(2S)-(4-아미노-3-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴]-2-(1S,4R)-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-(3S)-카보닐}-아미노)-4-옥소-부티르산
화합물 II-1 내지 II-66에 대한 특징 데이타가 하기 표 4에 요약되어 있으며, HPLC, LC/MS(실측치) 및 1H NMR 데이타를 포함한다. 1H NMR 데이타는 400MHz에서 수득되었으며, 구조와 일치하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 III
생물학적 방법
본 발명의 화합물을 아래에 기재된 방법을 사용하여 시험할 수 있다. 표 5는 화합물 II-1 내지 II-25에 대한 카스파제-1 및 카스파제-8 효소 억제 데이타를 열거한 것이다. 표에서, Ki < 10인 화합물은 카테고리 A로 하고, Ki가 10 내지 20인 화합물은 카테고리 B로 하며, Ki가 21 내지 30인 화합물은 카테고리 C로 한다.
시험관내 분석
효소 억제
시험 화합물의 카스파제-1 및 카스파제-8에 대한 Ki 값은 마르골린(Margolin) 등의 방법에 의해 수득하였다[문헌 참조; J. Biol. Chem. , 272 pp. 7223-7228 (1997)]. 다른 카스파제도 유사하게 분석할 수 있다[국제 공개공보 제WO 99/47545호 참조]. 분석은 37℃에서 10mM 트리스(제조원; Sigma Corp, St Louis MO) pH 7.5, 1mM 디티오트레이톨(제조원; DTT, Research Organic INC, Cleveland, OH) 및 0.1% CHAPS(제조원; Pierce, Rockford IL) 속에서 수행하였다. 카스파제-3에 대해서는, 효소 안정성을 향상시키기 위해 8% 글리세롤의 용액을 분석 완충액에 가하였다. 분석 완충액 65㎕ 분취량과 DMSO 중의 적당한 억제제 희석액 5㎕ 분취량을 96웰 플레이트에 피펫팅하고, 카스파제 10㎕로 처리한 다음, 분석 완충액으로 희석시켰다(활성 부위 적정에 의한 활성 단백질 0.5 내지 40nM). DMSO를 함유하되 화합물은 함유하지 않는 대조군을 각 시험에 포함시켰다. 이어서, 반응을 개시하기 위해 적당한 기질(20㎕, 최종 농도 1-4 ×KM, 최종 분석 용적 100㎕)을 첨가하지 전에, 플레이트를 37℃에서 15분 동안 배양하였다. 반응 속도를 37℃에서 405nM에서의 흡광도의 시간 의존적 증가에 의해(pNA 기질의 경우) 또는 형광(Ex 390, Em 460)에 의해(AMC 기질의 경우) 측정하였다. 수득된 속도를 경쟁 억제제에 대한 모르슨 밀접-결합 방정식(Morrison tight-binding equation)에 적합한 데이타 및 억제제 농도에 대해 플롯팅하였다[문헌 참조; Morrison, J. F., Biochem. Biophys. Acta, 185 pp. 269-286 (1969)]. 각 분석에 사용된 기질은 다음과 같다:
카스파제-1 Suc-YVAD-pNA(Bachem, King of Prussia, PA)(분석 중의 최종 농도 80μM);
카스파제-8 Ac-DEVD-pNA(Bachem, King of Prussia, PA)(분석 중의 최종 노농도 80μM).
PBMC 세포 분석
사람 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 또는 풍부한 부착성 단핵 세포(Enriched Adherent Mononuclear Cell)의 혼합된 군집을 사용한 IL-1β 분석
ICE에 의한 pre-IL-1β의 프로세싱을 각종 세포 공급원을 사용하여 세포 배양액 속에서 측정할 수 있다. 건강한 기증자로부터 수득한 사람 PBMC는 여러 종류의 생리학적 자극에 대한 반응으로 광범위한 인터루킨 및 사이토킨을 생성하는 단핵 세포 및 림프구 아형의 혼합된 군집을 제공한다. PBMC로부터의 부착성 단핵 세포는 활성화된 세포에 의한 사이토킨 생산의 선택적 연구를 위한 정상 단핵구의 풍부한 공급원을 제공한다.
실험 과정 :
DMSO 또는 에탄올 중의 시험 화합물의 일련의 초기 희석액을 제거한 다음, 각각 RPMI-10% FBS 배지(2mM L-글루타민, 10mM HEPES, 50U 및 50ug/ml pen/strep 함유)로 희석시켜, 0.4% DMSO 또는 0.4% 에탄올을 함유하는 4x 최종 시험 농도의 약제를 수득한다. DMSO의 최종 농도는 모든 약제 희석액에 대해 0.1%이다. ICE 억제 분석에서 측정된 시험 화합물에 대한 겉보기 Ki를 고려한 농도 적정이 1차 화합물 스크린을 위해 일반적으로 사용된다.
일반적으로, 5 내지 6가지 화합물 희석액을 시험하고, 분석의 세포 성분은 이중으로 수행하며, 각 세포 배양액 상청액에 대해 ELISA 측정을 이중으로 실시한다.
PBMC 분리 및 IL-1 분석:
1파인트 사람 혈액으로부터 분리한 백혈구 연층 세포(buffy coat cell)(40 내지 45ml의 최종 용적 혈장 + 세포를 생성함)를 80ml로 되도록 배지로 희석시키고, LeukoPREP 분리 튜브(제조원; BectonDickinson)를 세포 현탁액 10ml로 각각 덮는다. 1500 내지 1800xg에서 15분 동안 원심분리한 후, 혈장/배지 층을 흡인시킨 다음, 단핵 세포층을 파스퇴르 피펫으로 수집하여 15ml 원뿔형 원심분리 튜브(제조원; Corning)에 옮긴다. 15ml 용적으로 되도록 배지를 가하고, 역위에 의해 세포를 부드럽게 혼합한 다음, 300xg에서 15분 동안 원심분리한다. PBMC 펠렛을 소량의 배지에 재현탁시키고, 세포를 계수하여 6 ×106세포/ml로 되도록 조절한다.
세포 분석을 위해, 세포 현탁액 1.0ml를 24웰 평저 조직 배양 플레이트(제조원; Corning)의 각각의 웰, 0.5ml 시험 화합물 희석액 및 0.5ml LPS 용액(제조원; Sigma #L-3012 ; 완전 RPMI 배지에서 제조한 20ng/ml 용액; 최종 LPS 농도 5ng/ml)에 가한다. 시험 화합물과 LPS 0.5ml를 가하는 것만으로도 통상적으로 웰의 내용물을 혼합하기에 충분하다. LPS 단독, 용매 부형제 대조군 및/또는 최종 배양액 용적을 2.0ml로 조절하기 위한 첨가 배지를 사용하여 세 가지 대조 혼합물을 실험당 수행한다. 세포 배양물을 5% C02의 존재하에 37℃에서 16 내지 18시간 동안 배양한다.
배양 기간 말기에, 세포를 수확하여 15ml 원뿔형 원심분리 튜브에 옮긴다. 200xg에서 10분 동안 원심분리한 후, 상청액을 수확하여 1.5ml 에펜도르프 튜브에 옮긴다. 세포 펠렛을 pre-IL-1β 특이적 항혈청을 사용한 웨스턴 블롯팅 또는 ELISA에 의해 사이토솔 추출물 중의 pre-IL-1β 및/또는 성숙 IL-1β 함량을 생화학적으로 평가하는 데 사용할 수 있음을 주지해야 한다.
부착성 단핵 세포의 분리:
PBMC를 상기한 바와 같이 분리하여 제조한다. 배지(1.0ml)를 먼저 웰에 가한 다음, PBMC 현탁액 0.5ml에 가한다. 1시간 동안 배양한 후, 플레이트를 부드럽게 진탕시키고, 비부착성 세포를 각 웰로부터 흡인시킨다. 이어서, 웰을 배지 1.0ml로 3회 부드럽게 세척하여 최종적으로 배지 1.0ml에 재현탁시킨다. 부착성 세포에 대한 농축(enrichment)으로 인해 일반적으로 웰당 2.5 내지 3.0 ×105세포가 수득된다. 시험 화합물의 첨가, LPS, 세포 배양 조건 및 상청액의 가공에 대해서는 상기한 바와 같이 수행한다.
ELISA:
콴티킨 키트(Quantikine kits)(제조원; R&D Systems)를 성숙 IL-1β를 측정하는 데 사용할 수 있다. 분석은 제조업자의 지침에 따라 실시한다. PBMC 및 부착성 단핵 세포 양성 대조군 둘 다에서 약 1 내지 3ng/ml의 성숙 IL-1β 수준이 관찰된다. ELISA 분석은 시험 패널 중의 상청액에 대한 최적 희석도를 선택하기 위해 LPL-양성 대조군으로부터의 상청액을 1:5, 1:10 및 1:20 희석하여 실시한다.
화합물의 억제 효능은, 양성 대조군과 비교하여 성숙 IL-1β의 50%가 상청액 중에서 검출되는 억제제의 농도인 IC50 값으로 나타낼 수 있다.
숙련가들은 세포 분석에서 수득된 값이 다중 인자에 따라 좌우될 수 있음을 인지할 것이다. 값이 반드시 완벽한 정량 결과를 나타내지 않을 수도 있다.
본 발명의 선택된 화합물을 IC50 값이 300nM 내지 4μM인 PBMC로부터의 IL-1β 방출의 억제에 대해 시험하였다.
IL-1β 생성에 대한 전혈 분석
본 발명의 화합물에 대한 전혈 분석 IC50 값은 후술하는 방법을 사용하여 수득할 수 있다:
목적 :
전혈 분석은 IL-1β(또는 다른 사이토킨)의 생성 및 잠재적인 억제제의 활성을 측정하기 위한 간단한 방법이다. 림프액 및 염증 세포 유형의 완전한 보충, 혈장 단백질 및 적혈구 세포의 스펙트럼을 갖는 상기 분석 시스템의 복잡성은 사람 생체내 생리학적 상태를 시험관내에 표시하는 데 있어서 이상적이다.
재료 :
피로겐 비함유 시린지(~30cc)
동결된 Na2EDTA(4.5mg/10ml 튜브)를 함유하는 피로겐 비함유 멸균 진공 튜브
사람 전혈 샘플(~30 내지 50cc)
1.5ml 에펜도르프 튜브
시험 화합물 스톡 용액(DMSO 또는 다른 용매 중의 ~25mM)
내독소 비함유 염화나트륨 용액(0.9%) 및 HBSS 지다당류(제조원; Sigma; Cat. # L-3012) 스톡 용액(HBSS 중의 1mg/ml)
IL-1β ELISA 키트(제조원; R & D Systems; Cat# DLB50)
TNFα ELISA 키트(제조원; lR & D Systems; Cat # DTA50)
수욕 또는 배양기
전혈 분석 시험 과정:
배양기 또는 수욕을 30℃로 설정한다. 혈액 0.25ml 분취량을 1.5ml 에펜도르프 튜브에 넣는다. 주의 : 매 2회 분취량마다 전혈 샘플 튜브를 반드시 뒤집어 주어야 한다. 세포가 침전되고 균일하게 현탁되지 않으면, 리플리케이터에 차이가 있을 수 있다. 정변위 피펫(positive displacement pipette)을 사용하면 리플리케이트 분취량간의 차이를 최소화할 것이다.
일련의 희석에 의해 멸균 피로겐 비함유 염수에서 약제 희석액을 제조한다. ICE 억제 분석에서 측정한 시험 화합물에 대한 겉보기 Ki를 고려한 일련의 희석액이 일반적으로 1차 화합물 스크린에 사용된다. 매우 소수성인 화합물의 경우, 용해도를 증가시키기 위해 동일 헌혈자로부터 수득한 신선한 혈장 또는 PBS-함유 5% DMSO 속에서 화합물 희석액을 제조한다.
25㎕의 시험 화합물 희석액 또는 부형제 대조군을 첨가하고, 샘플을 부드럽게 혼합한다. 이어서, LPS 용액 5.0㎕(250ng/ml 신선하게 제조된 스톡: 5.0ng/ml 최종 농도 LPS)를 가하여 다시 혼합한다. 튜브를 임시로 혼합하면서 수욕 속에서 30℃에서 16 내지 18시간 동안 배양한다. 또는, 튜브를 동일한 배양 시간 동안 4rpm으로 설정된 회전기 속에 둘 수 있다. 이러한 분석은 다음의 대조군과 함께 이중 또는 삼중으로 설정해야 한다: 음성 대조군 - LPL 없음; 양성 대조군 - 시험 억제제 없음; 부형제 대조군 - 최고 농도의 DMSO 또는 시험에 사용된 화합물 용매. 추가의 염수를 모든 대조군 튜브에 가하여, 대조군 및 실험군 전혈 시험 샘플 둘 다에 대한 용적을 표준으로 되게 한다.
배양 시간 후, 전혈 샘플을 마이크로퓨즈에서 ~2000rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 혈장을 신건한 마이크로푸즈 튜브에 옮긴 다음, 필요에 따라 잔류 혈소판을 펠렛화하기 위해 1000xg에서 원심분리한다. 혈장 샘플을 ELISA에 의해 사이토킨 수준을 분석하기 전에 -70℃에서 동결시켜 저장할 수 있다.
ELISA:
R & D 시스템(614 McKinley Place N. E. Minneapolis, MN 55413)의 콴티킨 키트를 IL-1β 및 TNF-α를 측정하는 데 사용할 수 있다. 분석은 제조업자의 지침에 따라 실시한다. 개별적인 범위 중에서 양성 대조군에서 ~ 1 내지 5ng/ml의 IL-1β 수준이 관찰될 수 있다. 모든 샘플에 대해 혈장을 1:200으로 희석시키는 것이 통상적으로 ELISA 결과가 ELISA 표준 곡선의 직선 범위내에 들도록 실험하는 데 충분하다. 전혈 분석에 차이가 관찰된다면 표준 희석을 최적화시키는 것이 필요할 수 있다[문헌 참조; Nerad, J. L. et al. , J. Leukocyte Biol., 52, pp. 687-692 (1992)].
본 발명의 선택된 화합물을 IC50 값이 1 내지 40μM인 전혈로부터의 IL-1β 방출의 억제에 대해 시험하였다.
생체내 분석
본 발명의 화합물을 국제 공개공보 제WO 99/47545호에 기재된 바와 같은 생체내 분석법으로 시험할 수 있다.
국제 공개공보 제WO 99/47545호 및 본원에 인용된 모든 다른 문헌들은 참고로 인용된 것이다.
본 출원인이 다수의 본 발명의 양태를 기재하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태를 제공하기 위해 기본적인 실시예를 변경시킬 수도 있음이 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 실시예에 나타내어진 특정 양태에 의해서라기 보다는 첨부된 청구의 범위에 의해 정의되어야 한다는 것을 인지할 것이다.
Claims (51)
- 화학식 I의 화합물.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 H, C1-12지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, (C3-10사이클로알킬)-(C1-12지방족)-, 사이클로알케닐-(C1-12지방족)-, (C6-10아릴)-(C1-12지방족)-, (5원 내지 10원 헤테로사이클릴)-(C1-12지방족)- 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-(C1-12지방족)-(여기서, 수소원자는 임의로 및 독립적으로 R8로 대체되고, 동일 원자에 결합된 2개의 수소원자는 임의로 및 독립적으로 카보닐로 대체된다)이고,환 A가 인 경우, R은 R3C(O)-, HC(O), R3SO2-, R3OC(O), (R3)2NC(O), (R3)(H)NC(O), R3C(O)C(O)-, R3-, (R3)2NC(O)C(O), (R3)(H)NC(O)C(O) 또는 R30C(O)C(O)이고,R3은 C1-12지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, (C3-10지환족)-(C1-12지방족)-, (C6-10아릴)-(C1-12지방족)-, (5원 내지 10원 헤테로사이클릴)-(C1-12지방족)- 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-(C1-12지방족)-이거나, 동일 원자에 결합된 두 개의 R3 그룹은, 당해 원자와 함께, 3원 내지 10원 방향족 또는 비방향족 환(여기서, 환은 임의로 C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴에 융합되며, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 0, N, NR9, S, SO 및 S02로부터 선택된 그룹으로 대체될 수 있고, R3은 R8'로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체로 치환된다)을 형성하고,환 A가 인 경우, R은 화학식 II 에 나타낸 바와 같은 R3C(O)-[여기서, R3은 페닐, 티오펜 또는 피리딘(여기서, 각 환은 R8'로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 그룹으로 임의로 치환되고, 결합 x에 인접한 페닐, 티오펜 또는 피리딘 상의 하나 이상의 위치는 R12에 의해 치환되며, R12는 5개 이하의 직쇄 원자를 갖는다)이다]이고,R4는 할로겐, -OR9, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R9, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R9)2, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2N(R9)2, -SO3R9, -C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)C(O)OR9, -C(O)C(O)N(R9)2, -C(O)CH2C(O)R9, -C(S)R9, -C(S)OR9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -C(O)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -(CH2)0-2NHC(O)R9, -N(R9)N(R9)COR9, -N(R9)N(R9)C(O)OR9, -N(R9)N(R9)CON(R9)2, -N(R9)S02R9, -N(R9)S02N(R9)2, -N(R9)C(0)OR9, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)C(S)R9, -N(R9)C(0)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R)2, -N(COR9)COR9, -N(OR9)R9, -C(=NH)N(R9)2, -C(O)N(OR9)R9, -C(=NOR9)R9, -OP(O)(OR9)2, -P(O)(R9)2, -P(O)(OR9)2 또는 -P(O)(H)(OR9)이고,R2는 -C(R5)(R6)(R7), C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C3-7 사이클로알킬이고,R5는 H 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,R6은 H 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,R7은 -CF3, -C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬의 각각의 탄소원자는 임의로 및 독립적으로 R10으로 치환된다)이거나,R5 및 R7은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 3원 내지 10원 지환족을 형성하고,R8 및 R8'는 각각 독립적으로 할로겐, -OR9, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R9, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R9)2, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2N(R9)2, -SO3R9, -C(O)R9, -C(0)C(0)R9, -C(O)C(O)OR9, -C(0)C(0)N(R9)2, -C(0)CH2C(0)R9, -C(S)R9, -C(S)OR9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -C(O)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -(CH2)0-2NHC(O)R9, -N(R9)N(R9)COR9, -N(R9)N(R9)C(O)OR9, -N(R9)N(R9)CON(R9)2, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2N(R9)2, -N(R9)C(O)OR9, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)C(S)R9, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R9)2, -N(COR9)COR9, -N(OR9)R9, C(=NH)N(R9)2, -C(O)N(OR9)R9, -C(=NOR9)R9, -OP(O)(OR9)2, -P(O)(R9)2, -P(O)(OR9)2 또는 -P(O)(H)(OR9)이고,R9는 수소, C1-12지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, (C3-10지환족)-(C1-12지방족)-, (C6-10아릴)-(C1-12지방족)-, (5원 내지 10원 헤테로사이클릴)-(C1-12지방족)- 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-(C1-12지방족)-(여기서, 수소원자는 임의로 및 독립적으로 R8로 대체되고, 동일 원자에 결합된 2개의 수소원자는 임의로 및 독립적으로 카보닐로 대체된다)이 고,R10은 할로겐, -OR11, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R11 또는 -SR11(여기서, R11은 C1-4-지방족-이다)이고,R11은 C1-4-지방족-이고,R12는 할로겐, -OR11, -NO2, -CN, CF3, -OCF3, -R11 또는 -SR9이다.
- 제1항에 있어서, R이 R3C(O)-이고, R3이 C6-10아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, R3의 임의의 수소원자는 임의로 및 독립적으로 R8'로 치환된다)인 화합물.
- 제4항에 있어서, R1이 C1-12지방족 또는 C3-10사이클로알킬(여기서, 각 그룹은 R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)인 화합물.
- 제5항에 있어서, R1이 R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬인 화합물.
- 제6항에 있어서, R1이 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬인 화합물.
- 제7항에 있어서, R1이 에틸, 이소프로필, n-프로필 또는 n-부틸인 화합물.
- 제8항에 있어서, R1이 에틸인 화합물.
- 제4항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 할로겐, -OR9, -CN, -CF3, -OCF3 또는 -R9인 화합물.
- 제10항에 있어서, R8이 벤질인 화합물.
- 제13항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 할로겐, -OR9, -CF3, -OCF3, -R9 또는 -SR9인 화합물.
- 제17항에 있어서, R4가 H인 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C3-4 측쇄 알킬 그룹인 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 -CH3이고, R6이 -CH3이며, R7이 -CH3인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R12가 4개 이하의 직쇄 원자를 갖는 화합물.
- 제21항에 있어서, R12가 3개 이하의 직쇄 원자를 갖는 화합물.
- 제22항에 있어서, R12가 -OCF3, -OCH3, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -Cl 또는 -F인 화합물.
- 제23항에 있어서, R12가 -CF3, -CH3, -Cl 또는 -F인 화합물.
- 제24항에 있어서, R12가 -CH3, -Cl 또는 -F인 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R8'가 각각 독립적으로 할로겐, -OR9, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R9, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R9)2, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2N(R9)2, -C(O)R9, -C(O)C(O)N(R9)2, -C(O)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -(CH2)0-2NHC(O)R9, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2N(R9)2, -N(R9)C(O)OR9, -N(R9)C(O)R9 또는 -N(R9)C(O)N(R9)2인 화합물.
- 제26항에 있어서, R8'가 각각 독립적으로 -NH2, -N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -OCF3, -OR9, -CF3, -R9, -SR9 또는 할로인 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물(a)과 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제(b)를 포함하는 약제학적 조성물.
- 환자에게 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제29항에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 IL-1 매개 질환, 아포프토시스 매개 질환, 염증 질환, 자기면역 질환, 자기염증 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염 질환, 퇴행성 질환, 세포사와 관련된 질환, 과도한 식이 알콜 섭취 질환, 바이러스 매개 질환, 망막 장애, 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 갑상선기능항진증(Grave's disease), 자기면역 위염, 당뇨병, 자기면역 용혈성 빈혈, 자기면역 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 아토피 피부염, 반흔(scarring), 이식편대숙주 질환, 장기 이식 거부, 화상 후의 장기 아포프토시스, 골다공증, 백혈병 및 관련 장애, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종-관련 골 장애, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종(Kapos's sarcoma), 다발성 골수종, 출혈성 쇼크, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 화상, 세균성 이질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 케네디병(Kennedy's disease), 프리온 질환(prion disease), 뇌허혈, 간질, 심근 허혈, 급성 및 만성 심장 질환, 심근 경색, 울혈성 심부전, 죽상경화증, 관상동맥 우회 이식술, 척수성 근육 위축, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, HIV-관련 뇌염, 노화, 탈모증, 발작에 의한 신경 손상, 궤양성 결장염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅기열, 일본 뇌염, 다양한 형태의 간 질환, 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 헬리코박터 파일로리(H. pylori)-관련 위궤양 및 십이지장 궤양 질환, HIV 감염, 결핵, 수막염, 중독성 표피 융해(toxic epidermal necrolysis), 천포창, 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells Syndrome), 가족성 한냉에 의한 두드러기(Familial Cold Urticaria), 가족성 지중해 열(Familial Mediterranean Fever), 만성 유아 신경 피부 및 관절 증후군, 신생아형 다발성 전신 감염 질환(Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease), TNFR1-관련 주기적 증후군 및 고-IgD 주기적 열 증후군인 질환을 치료하는 방법.
- 환자에게 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제29항에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 카스파제-매개 작용을 억제하는 방법.
- 환자에게 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제29항에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 IGIF 또는 IFN-γ 생산을 감소시키는 방법.
- 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 조성물에 세포를 수영(bathing)시키는 단계를 포함하는, 세포의 보존방법.
- 제33항에 있어서, 세포가 이식용 장기(a) 또는 혈액 산물(b)인 방법.
- 면역요법이 이의 한 가지 성분으로서 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는, 면역요법을 사용하여 암을 치료하는 방법.
- 제30항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물이 추가의 치료제를 포함하는 방법.
- 화학식 1의 화합물과 화학식 RX의 화합물(여기서, X는 OH 또는 적당한 유도체 또는 이탈 그룹이다)을 아민과 산(X가 OH인 경우) 또는 적당한 산 유도체(X가 적당한 이탈 그룹인 경우)를 커플링시키기 위한 조건하에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I위의 화학식 I에서,다른 라디칼들은 제2항 내지 제11항 및 제13항 내지 제27항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.화학식 1위의 화학식 1에서,라디칼들은 제2항 내지 제11항 및 제13항 내지 제27항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
- 화학식 7A의 화합물과 화학식 RNHCH(R2)C(O)X의 화합물(여기서, X는 OH 또는 적당한 유도체 또는 이탈 그룹이다)을 아민과 산(X가 OH인 경우) 또는 적당한 산 유도체(X가 OH가 아닌 경우)를 커플링시키기 위한 조건하에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I위의 화학식 I에서,다른 라디칼들은 제1항 내지 제11항 및 제13항 내지 제27항 중의 어느 한 항 에서 정의한 바와 같다.화학식 7A위의 화학식 7A에서,라디칼들은 제1항 및 제5항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
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